ES2344077T3 - Derivados de pirrolo(2,3-b)piridina como moduladores del receptor h3. - Google Patents
Derivados de pirrolo(2,3-b)piridina como moduladores del receptor h3. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2344077T3 ES2344077T3 ES06830424T ES06830424T ES2344077T3 ES 2344077 T3 ES2344077 T3 ES 2344077T3 ES 06830424 T ES06830424 T ES 06830424T ES 06830424 T ES06830424 T ES 06830424T ES 2344077 T3 ES2344077 T3 ES 2344077T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- atoms
- carbon
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Compuestos de fórmula general: **(Ver fórmula)** en donde R1 se selecciona del grupo formado por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 al 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilo de 4 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfanilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilcarbamoilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo sin substituir o sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógenoalcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono e hidroxilo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde el anillo de fenilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o dos grupos independientes seleccionados entre alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono e hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heteroarilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono en donde el anillo de heteroarilo puede estar sin substituir o substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono e hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heterociclilo en donde el anillo de heterociclilo puede estar sin substituir o substituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y heterociclilo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono en donde el anillo de heterociclilo puede estar sin substituir o substituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfanilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilcarbamoilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo sin substituir o substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono e hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono en donde el anillo de fenilo puede estar sin substituir o substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono e hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heteroarilo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono en donde el anillo de heteroarilo puede estar sin substituir o substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono e hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, heterociclilo en donde el anillo de heterociclilo puede estar sin substituir o substituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y heterociclilo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde el anillo de heterociclilo puede estar sin substituir o substituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; o R1 y R2 juntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo saturado o parcialmente sin saturar de 4, 5, 6 ó 7 miembros, el cual contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre el nitrógeno, oxígeno, o azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, en donde el anillo heterocíclico saturado o parcialmente sin saturar, está sin substituir o substituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, halógenoalquilo, ciano, hidroxilo, hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o está condensado con un anillo de fenilo, estando dicho anillo de fenilo sin substituir o substituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono y halógeno; R3 está seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo de 1 al 8 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 8 átomos de carbono, cianoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilsulfonilo en donde el anillo de fenilo puede estar sin substituir o substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halogenoalcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono e hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo sin substituir o substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halogenoalcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono e hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde el anillo de fenilo puede estar sin substituir o substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, halogenoalcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono e hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y heteroarilo sin substituir o substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o halógeno; R4 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de
pirrolo[2,3-b]piridina como
moduladores del receptor H3.
La presente invención se refiere a los nuevos
derivados de
6-piperazinil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina,
su fabricación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su
empleo como medicamentos. Los compuestos activos de la presente
invención son de utilidad en el tratamiento de la obesidad y otros
trastornos.
En particular, la presente invención se refiere
a compuestos de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} se selecciona de un grupo formado
por
alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo
inferior,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior,
hidroxialquilo inferior,
alcoxialquilo inferior,
alquilsulfanilalquilo inferior,
dialquilaminoalquilo inferior
dialquilcarbamoilalquilo inferior
fenilo sin substituir o substituido con uno o
dos grupos independientemente seleccionados de alquilo inferior,
halogenoalcoxilo inferior e hidroxialquilo inferior,
fenilalquilo inferior, en donde el anillo de
fenilo puede estar sin substituir o substituido con uno o dos
grupos independientemente seleccionados entre alquilo inferior,
halógeno, alcoxilo inferior e hidroxialquilo inferior,
heteroarilalquilo inferior, en donde el anillo
de heteroalquilo puede estar sin substituir o substituido con uno o
dos grupos independientemente seleccionados de alquilo inferior,
halógeno, alcoxilo inferior e hidroxialquilo inferior,
heterociclilo inferior, en donde el anillo de
heterociclilo puede estar sin substituir o substituido con uno o
dos grupos alquilo inferiores, y
heterociclilalquilo inferior, en donde el anillo
de heterociclilo puede estar sin substituir o substituido con uno o
dos grupos alquilo inferiores; o
R^{2} se selecciona del grupo formado por
hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior,
alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilalquilo inferior,
dialquilaminoalquilo inferior, dialquilcarbamoilalquilo
inferior,
fenilo sin substituir o substituido con uno o
dos grupos independientemente seleccionados entre alquilo inferior
halógenoalcoxilo inferior e hidroxialquilo inferior,
fenilalquilo inferior, en donde el anillo de
fenilo puede estar sin substituir o substituido con uno o dos
grupos independientemente seleccionados entre alquilo inferior,
halógeno, alcoxilo inferior, e hidroxialquilo inferior,
\newpage
heteroarilalquilo inferior, en donde el anillo
de heteroarilo puede estar sin substituir o substituido con uno o
dos grupos independientemente seleccionados entre alquilo inferior,
halógeno, alcoxilo inferior e hidroxialquilo inferior,
heterociclilo inferior en donde el anillo de
heterociclilo puede estar sin substituir o substituido con uno o
dos grupos alquilo inferiores, y
heterociclilalquilo inferior, en donde el anillo
heterociclilo puede estar sin substituir o substituido con uno o
dos grupos alquilo inferiores; o
R^{1} y R^{2}, juntamente con el átomo de
nitrógeno al cual ellos están unidos, forman un anillo heterociclilo
saturado o parcialmente sin saturar de 4, 5, 6 ó 7 miembros
opcionalmente conteniendo otro heteroátomo seleccionado entre el
nitrógeno, oxígeno, o azufre, un grupo sulfinilo o un grupo
sulfonilo, estando dicho anillo heterocíclico saturado o
parcialmente sin saturar, estando sin substituir o substituido con
uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre
alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxilo,
hidroxialquilo inferior, alcoxilo inferior, oxo, fenilo, bencilo,
piridilo y carbamoilo, o estando condensado con un anillo de fenilo,
estando dicho anillo de fenilo sin substituir o substituido por
uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre
alquilo inferior, alcoxilo inferior y halógeno.
R^{3} está seleccionado del grupo formado por
hidrógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo
inferior, halogenoalquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior,
alcanoilo inferior, cianoalquilo inferior, alquilsulfonilo
inferior, fenilsulfonilo, en donde el anillo de fenilo puede estar
sin substituir o substituido con uno o dos grupos
independientemente seleccionados entre alquilo inferior, halógeno,
alcoxilo inferior, halogenoalcoxilo inferior e hidroxialquilo
inferior,
fenilo sin substituir o substituido con uno o
dos grupos independientemente seleccionados entre alquilo inferior,
halógeno, alcoxilo inferior, halogenoalcoxilo inferior e
hidroxialquilo inferior,
fenilalquilo inferior, en donde el anillo de
fenilo puede estar sin substituir o substituido con uno o dos
grupos independientemente seleccionados entre alquilo inferior,
halógeno, alcoxilo inferior, halogenoalcoxilo inferior e
hidroxialquilo inferior, y
heteroarilo sin substituir o substituido con uno
o dos grupos independientemente seleccionados entre alquilo
inferior o halógeno;
R^{4} es alquilo inferior o cicloalquilo;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I son antagonistas y/o
agonistas inversos al receptor de la histamina 3 (receptor H3).
La histamina
(2-(4-imidazolil)etilamina) es uno de los
neurotransmisores aminérgicos que están extensamente distribuidos a
través de todo el cuerpo, por ejemplo el tracto gastrointestinal
(Burks 1994 en Johnson L.R. ed. Physiology of the Gastrointestinal
Tract ("Fisiología del tracto gastrointestinal"), Raven Press,
NY, pp 211-242). La histamina regula una variedad
de acontecimientos digestivos patofisiológicos como por ejemplo la
secreción ácida gástrica, la motilidad intestinal (Leurs et
al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179-185),
respuestas vasomotoras, respuestas inflamatorias intestinales y
reacciones alérgicas (Raithel et al., Int. Arch. Allergy
Immunol. 1995, 108, 127-133). En el cerebro de los
mamíferos, la histamina se sintetiza en los cuerpos celulares
histaminérgicos, que se encuentran centralmente en los núcleos
tuberomamilares del hipotálamo basal posterior. A partir de allí,
los cuerpos celulares histaminérgicos se proyectan a varias regiones
cerebrales (Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA
1984,81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp.
Neurol 1988, 273, 283-300).
De acuerdo con el conocimiento actual, la
histamina mediatiza todas sus acciones, tanto en el CNS como en el
sistema periférico, a través de cuatro distintos receptores de
histamina, los receptores H1, H2, H3 y H4 de la histamina.
Los receptores H3 se localizan predominantemente
en el sistema nervioso central (CNS). Como autorreceptores, los
receptores H3, inhiben constitutivamente la síntesis y secreción de
la histamina a partir de las neuronas histaminérgicas (Arrang et
al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et
al., Neuroscience 1987,23, 149-157). Como
heteroreceptores, los receptores H3 modulan también la liberación de
otros neurotransmisores como por ejemplo la acetilcolina, la
dopamina, la serotonina y la norepinefrina entre otros, tanto en el
sistema nervioso central como en los órganos periféricos, como por
ejemplo, los pulmones, el sistema cardiovascular, y el tracto
gastrointestinal (Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982,
107, 919-923; Blandina et al., en The
Histamine H3 Receptor ("El receptor H3 de la histamina")
(Leurs RL y Timmermann H eds., 1998, pp 27-40),
Elsevier, Amsterdam, The Nederlands). Los receptores H3 son
constitutivamente activos, lo cual quiere decir que incluso sin
histamina exógena, el receptor se activa tónicamente. En el caso de
un receptor inhibidor como por ejemplo el receptor H3, esta
actividad inherente ocasiona la inhibición tónica de la liberación
del neurotransmisor. Por lo tanto puede ser importante que un
antagonista H3R tenga también una actividad agonista inversa tanto
para los efectos de bloqueo de la histamina exógena como para
cambiar el receptor de su forma constitutivamente activa
(inhibidora) a un estado neutro.
La amplia distribución de los receptores H3 en
el CNS de los mamíferos, indica el papel fisiológico de este
receptor. Por esta razón se ha propuesto en varias indicaciones el
objetivo de desarrollar su potencial terapéutico como un nuevo
fármaco.
La administración de ligandos del H3R, como por
ejemplo, antagonistas, agonistas inversos, agonistas o agonistas
parciales, puede influir en los niveles de histamina o la secreción
de neurotransmisores en el cerebro y la periferia y de esta forma
poder ser útiles en el tratamiento de varios trastornos. Tales
trastornos incluyen la obesidad, (Masaki et al.; Endocrinol.
2003, 144, 2741-2748; Hancock et al.,
European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197),
trastornos cardiovasculares como por ejemplo, el infarto agudo de
miocardio, la demencia y trastornos cognitivos como por ejemplo el
trastorno de hiperactividad y déficit de atención (ADHD) y la
enfermedad de Alzheimer, trastornos neurológicos como la
esquizofrenia, la depresión, la epilepsia, la enfermedad de
Parkinson, y estremecimientos o convulsiones, trastornos del sueño,
la narcolepsia, dolor, trastornos gastrointestinales, disfunción
vestibular como por ejemplo el Morbus Meniere, abuso de fármacos y
mareos de movimiento (Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33,
4-11).
Es por lo tanto un objeto de la presente
invención, el proporcionar antagonistas o respectivamente agonistas
inversos del receptor H3, selectivos, que actúan directamente.
Dichos antagonistas/agonistas inversos son de utilidad como
substancias terapéuticamente activas, particularmente en el
tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la
modulación de los receptores H3.
En la presente descripción, el término
"alquilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a
un radical hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena
lineal o ramificada, de uno a veinte átomos de carbono, de
preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con más
preferencia de uno a diez átomos de carbono.
El término "alquilo inferior" o "alquilo
de 1 a 8 átomos de carbono", solo o en combinación, significa un
grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada con 1 a 8 átomos
de carbono, de preferencia un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, y con particular
preferencia, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a
4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos de cadena lineal y
ramificada de 1 a 8 átomos de carbono son el metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, los
pentilos isoméricos, hexilos isoméricos, los heptilos isoméricos y
los octilos isoméricos, de preferencia el metilo y el etilo y con
la mayor preferencia el
metilo.
metilo.
El término "alquenilo inferior" o
"alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono", solo o en combinación,
significa un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que
comprende un enlace olefínico y hasta 8, de preferencia hasta 6,
con particular preferencia hasta 4, átomos de carbono. Ejemplos de
grupos alquenilo son el etenilo, 1-propenilo,
2-propenilo, isopropenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
3-butenilo e isobutenilo. Un ejemplo preferido es
el 2-propenilo.
El término "alquinilo inferior" o
"alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono", solo o en combinación,
significa un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que
comprende un enlace triple y hasta 8, de preferencia hasta 6, con
particular preferencia hasta 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos
alquinilo son el etinilo, 1-propinilo ó
2-propinilo. Un ejemplo preferido es el
2-propinilo.
El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo
de 3 a 7 átomos de carbono" significa un grupo carbocíclico
saturado que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, como por ejemplo
el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo. Especialmente preferido es el ciclopentilo.
El término "cicloalquilalquilo inferior" o
"cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbonoalquilo de 1 a 8 átomos
de carbono", se refiere a grupos alquilo inferior como se han
definido más arriba, en donde por lo menos uno de los átomos de
hidrógeno del grupo alquilo inferior está reemplazado por
cicloalquilo. Un ejemplo preferido es el ciclopropilmetilo.
El término "alcoxilo" se refiere al grupo
R'-O-, en donde R' es alquilo inferior y el término
"alquilo inferior" tiene el significado dado anteriormente.
Ejemplos de grupos alcoxilo inferior son por ejemplo, metoxilo,
etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo,
n-butoxilo, isobutoxilo, butoxilo secundario y
butoxilo terciario, de preferencia metoxilo y etoxilo, y con la
mayor preferencia, el metoxilo.
El término "alcoxialquilo inferior" o
"alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbonoalquilo de 1 a 8 átomos de
carbono" se refiere a grupos alquilo inferior como se ha
definido más arriba, en donde por lo menos uno de los átomos de
hidrógeno de los grupos alquilo inferior está reemplazado por un
grupo alcoxilo, de preferencia metoxilo o etoxilo. Entre los grupos
alcoxialquilo inferiores preferidos está el
2-metoxietilo o el
3-metoxipropilo.
El término "alquilsulfanilo" o
"alquilsulfanilo de 1 a 8 átomos de carbono" se refiere al
grupo R'-S-, en donde R' es alquilo inferior y el
término "alquilo inferior" tiene el significado dado
anteriormente. Ejemplos de grupos alquilsulfanilo son por ejemplo
el metilsulfanilo o el etilsulfanilo.
El término "alquilsulfanilalquilo inferior"
o "alquilsulfanilo de 1 a 6 átomos de carbonoalquilo de 1 a 8
átomos de carbono", se refiere a grupos alquilo inferiores como
se han definido más arriba en donde por lo menos uno de los átomos
de hidrógeno de los grupos alquilo inferior está reemplazado por un
grupo alquilsulfanilo, de preferencia metilsulfanilo. Un ejemplo de
un grupo alquilsulfanilalquilo inferior preferido es el
2-metilsulfaniletilo.
El término "alquilsulfonilo" o
"alquilsulfonilo inferior" se refiere al grupo
R'-S(O)_{2}-, en donde R' es
alquilo inferior, y el término "alquilo inferior" tiene el
significado dado previamente. Ejemplos de grupos alquilsulfonilo
son por ejemplo, el metilsulfonilo o el etilsulfonilo.
El término "fenilsulfonilo inferior"
significa el grupo
"fenil-S(O)_{2}-".
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo y yodo, siendo los preferidos, el flúor, el cloro y el
bromo.
El término "halogenoalquilo inferior" o
"halógenoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono" se refiere a
grupos alquilo inferiores como se ha definido más arriba en donde
por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo
inferior está reemplazado por un átomo de halógeno, de preferencia
flúor o cloro, con mayor preferencia el flúor. Entre los grupos
alquilo inferiores halogenados preferidos están el trifluorometilo,
el difluorometilo, el trifluoroetilo, el fluorometilo y el
clorometilo, siendo el trifluorometilo especialmente preferido.
El término "halogenoalcoxilo inferior" o
"halógenoalcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono" se refiere a
grupos alcoxilo inferior como se ha definido más arriba, en donde
por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxilo
inferior está reemplazado por un átomo de halógeno, de preferencia
flúor o cloro, con mayor preferencia el flúor. Entre los grupos
alquilo inferiores halogenados preferidos están el
trifluorometoxilo, difluorometoxilo, fluorometoxilo y
clorometoxilo, siendo el trifluorometoxilo especialmente
preferido.
El término "hidroxialquilo inferior" o
"hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono", se refiere a
grupos alquilo inferiores como se ha definido más arriba, en donde
por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo
inferior está reemplazado por un grupo hidroxilo. Ejemplos de grupos
hidroxialquilo inferiores son el hidroximetilo o el
hidroxietilo.
El término "dialquilamino" se refiere al
grupo -NR'R'', en donde R' y R'' son alquilo inferior, y el término
"alquilo inferior" tiene el significado dado anteriormente. Un
grupo dialquilamino preferido es el dimetilamino.
El término "dialquilaminoalquilo inferior"
o "dialquilamino de 1 a 8 átomos de carbonoalquilo de 1 a 8 átomos
de carbono", se refiere a grupos alquilo inferior como se ha
definido más arriba, en donde por lo menos uno de los átomos de
hidrógeno del grupo alquilo inferior está reemplazado por un grupo
dialquilamino, de preferencia el dimetilamino. Un grupo
dialquilaminoalquilo inferior preferido es el
3-dimetilaminopropilo.
El término "alcanoilo inferior" se refiere
al grupo -CO-R', en donde R' es alquilo inferior
y el término "alquilo inferior" tiene el significado dado
anteriormente. Se prefiere el grupo -CO-R', en donde
R' es metilo con el significado de un grupo acetilo.
El término "carbamoilo" se refiere al grupo
-CO-NH_{2}.
El término "dialquilcarbamoilo", se refiere
al grupo -CO-NR'R'', en donde R' y R'' son
alquilo inferior, y el término "alquilo inferior" tiene el
significado dado anteriormente. Un grupo dialquilcarbamoilo
preferido es el dimetilcarbamoilo.
El término "dialquilcarbamoilalquilo
inferior" o "dialquilcarbamoilo de 1 al 8 átomos de
carbonoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono", se refiere al grupos
alquilo inferior como se ha definido más arriba, en donde por lo
menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior está
reemplazado por un grupo dialquilcarbamoilo, de preferencia
dimetilcarbamoilo.
El término "fenilalquilo inferior" o
"fenilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono" se refiere a grupos
alquilo inferior como se ha definido más arriba, en donde por lo
menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior
está reemplazado por un grupo fenilo. Grupos fenilalquilo inferior
preferidos son el bencilo o el fenetilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un
anillo aromático de 5 ó 6 miembros, el cual puede comprender uno,
dos o tres átomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre.
Ejemplos de grupos heteroarilo son por ejemplo el furilo, piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, isoxazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, o pirrolilo.
Especialmente preferidos son el piridilo, tiazolilo y oxazolilo.
El término "heteroarilalquilo inferior" o
"heteroariloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono" se refiere a
grupos alquilo inferior como se ha definido más arriba, en los
cuales por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo
alquilo inferior está reemplazado por un grupo heteroarilo como se
ha definido más arriba.
El término "heterociclilo" se refiere a un
anillo de 5 ó 6 miembros saturado o parcialmente sin saturar, el
cual puede comprender uno, dos o tres átomos seleccionados entre
nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Ejemplos de anillos heterociclilos
incluyen el piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo,
pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo,
isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo,
tiadiazolilidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo,
dihidropiranilo, tetrahidropiranilo y tiomorfolinilo. Un grupo
heterociclilo preferido es el piperidinilo o el
tetrahidropiranilo.
El término "heterociclilalquilo inferior" o
"heterociclilo-alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono", se refiere a grupos alquilo inferior como se ha
definido más arriba, en los cuales por lo menos uno de los átomos de
hidrógeno del grupo alquilo inferior está reemplazado por un grupo
heterociclilo como se ha definido más arriba.
La expresión "forma un anillo heterocíclico
saturado de 4, 5, 6 ó 7 miembros, que contiene opcionalmente otro
heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre", se
refiere a un anillo N-heterocíclico saturado, el
cual puede opcionalmente contener otro átomo de nitrógeno, oxígeno o
azufre, como por ejemplo el azetidinilo, pirrolidinilo,
imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo,
tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, o azepanilo. Un "anillo heterocíclico
de 4, 5, 6, ó 7 miembros, parcialmente sin saturar", significa
un anillo heterocíclico como se ha definido más arriba el cual
contiene un doble enlace, por ejemplo el
2,5-dihidropirrolilo o el
3,6-dihidro-2H-piridinilo.
Un "anillo heterocíclico saturado o parcialmente sin saturar, de
4, 5, 6 ó 7 miembros, el cual contiene un grupo sulfinilo o un
grupo sulfonilo" significa un anillo
N-heterocíclico que contiene un grupo -S(O)-
ó un grupo -SO_{2}-, por ejemplo el
1-oxotiomorfolinilo ó
1,1-dioxotiomorfolinilo. El anillo heterocíclico
puede estar sin substituir o substituido por uno, dos o tres grupos
independientemente seleccionados entre alquilo inferior, halógeno,
halogenoalquilo, ciano, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, alcoxilo
inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo. El anillo
heterocíclico puede estar también condensado con un anillo fenilo,
estando dicho anillo fenilo sin substituir o substituido por uno,
dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo
inferior, alcoxilo inferior y halógeno. Ejemplos de dichos anillos
heterocíclicos condensados son el
3,4-dihidro-1H-isoquinolina
ó el 1,3-dihidroisoindol.
El término "oxo" significa que un átomo de
C del anillo heterocíclico puede estar substituido por =O,
significando así que el anillo heterocíclico puede contener uno o
más grupos carbonilo (-CO-).
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a aquellas sales que retienen la
efectividad biológica y las propiedades de las bases libres o de
los ácidos libres, los cuales no son biológicamente o de otra
manera, indeseables. Las sales están formadas por ácidos
inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico,
el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico y
similares, de preferencia el ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos
tales como el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido
glicólico, el ácido pirúvico, el ácido oxílico, el ácido maleico,
el ácido malónico, el ácido salicílico, el ácido succínico, el ácido
fumárico, el ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido benzoico,
el ácido cinámico, el ácido mandélico, el ácido metansulfónico, el
ácido etansulfónico el ácido p-toluensulfónico, el
ácido salicílico, la N-acetilcisteína y similares.
Adicionalmente, estas sales pueden prepararse por adición de una
base inorgánica o de una base orgánica, al ácido libre. Sales
derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no están limitadas
a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, y
similares. Sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no
están limitadas a, sales de aminas primarias, secundarias y
terciarias, aminas substituidas incluyendo las aminas substituidas
que se encuentran en la naturaleza, aminas cíclicas y resinas
intercambiadoras de iones básicos, tales como la isopropilamina,
trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina,
etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina,
piperidina, resinas de polimina y similares. El compuesto de fórmula
I puede también estar presente en forma de iones anfóteros. Sales
farmacéuticamente aceptables particularmente preferidas de
compuestos de fórmula I, son las sales de hidrocloruro.
Los compuestos de fórmula I pueden estar también
solvatados, por ejemplo hidratados. La solvatación puede efectuarse
en el curso del procedimiento de fabricación o puede tener lugar por
ejemplo como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un
compuesto inicialmente anhidro de fórmula I (hidratación). El
término sales farmacéuticamente aceptables incluye también los
solvatos fisiológicamente aceptables.
"Isómeros" son compuestos que tienen las
fórmulas moleculares idénticas pero que difieren en la naturaleza o
la secuencia del enlace de sus átomos o en la disposición de sus
átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición
de sus átomos en el espacio reciben el nombre de
"estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes
especulares de otro, reciben el nombre de "diastereoisómeros",
y los estereoisómeros que no son imágenes especulares que se
superponen, reciben el nombre de "enantiómeros" o algunas
veces, isómeros ópticos. Un átomo de carbono unido a cuatro
substituyentes no idénticos, recibe el nombre de "centro
quiral".
En detalle, la presente invención se refiere a
compuestos de fórmula general
en
donde
R^{1} se selecciona de un grupo formado por
alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior,
alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilalquilo inferior,
dialquilaminoalquilo inferior, dialquilcarbamoilalquilo
inferior,
fenilo sin substituir o substituido con uno o
dos grupos independientemente seleccionados de alquilo inferior,
halogenoalcoxilo inferior e hidroxialquilo inferior,
fenilalquilo inferior, en donde el anillo de
fenilo puede estar sin substituir o substituido con uno o dos
grupos independientemente seleccionados entre alquilo inferior,
halogeno, alcoxilo inferior e hidroxialquilo inferior,
heteroarilalquilo inferior en donde el anillo de
heteroarilo puede estar sin substituir o substituido con uno o dos
gurpos independientemente seleccionados entre alquilo inferior,
halógeno, alcoxilo inferior e hidroxialquilo inferior,
heterociclilo inferior en donde el anillo de
heterociclilo puede estar sin substituir o substituido, con uno o
dos grupos alquilo inferior, y
heterociclilalquilo inferior en donde el anillo
de heterociclilo puede estar sin substituir o substituido con uno o
dos grupos alquilo inferior,
R^{2} se selecciona del grupo formado por
hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior,
alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilalquilo inferior,
dialquilaminoalquilo inferior, dialquilcarbamoilalquilo
inferior,
fenilo sin substituir o substituido con uno o
dos grupos independientemente seleccionados entre alquilo inferior
halógenoalcoxilo inferior e hidroxialquilo inferior,
fenilalquilo inferior, en donde el anillo de
fenilo puede estar sin substituir o substituido con uno o dos
grupos independientemente seleccionados entre alquilo inferior,
halógeno, alcoxilo inferior, e hidroxialquilo inferior,
heteroarilalquilo inferior, en donde el anillo
de heteroarilo puede estar sin substituir o substituido con uno o
dos grupos independientemente seleccionados entre alquilo inferior,
halógeno, alcoxilo inferior e hidroxialquilo inferior,
heterociclilo inferior en donde el anillo de
heterociclilo puede estar sin substituir o substituido con uno o
dos grupos alquilo inferiores, y
heterociclilalquilo inferior, en donde el anillo
de heterociclilo puede estar sin substituir o substituido con uno o
dos grupos alquilo inferiores; o
R^{1} y R^{2} juntamente con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico
saturado o parcialmente sin saturar de 4, 5, 6 ó 7 miembros
opcionalmente conteniendo otro heteroátomo seleccionado entre el
nitrógeno, oxígeno, o azufre, un grupo sulfinilo o un grupo
sulfonilo, estando dicho anillo heterocíclico saturado o
parcialmente sin saturar, sin substituir o substituido con uno, dos
o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo
inferior, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxilo,
hidroxialquilo inferior, alcoxilo inferior, oxo, fenilo, bencilo,
piridilo y carbamoilo, o
estando condensado con un anillo de fenilo, el
cual anillo de fenilo está sin substituir o substituido por uno,
dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo
inferior, alcoxilo inferior y halógeno.
R^{3} está seleccionado entre el grupo formado
por hidrógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior,
alcoxialquilo inferior, halogenoalquilo inferior, cicloalquilalquilo
inferior, alcanoilo inferior, cianoalquilo inferior,
alquilsulfonilo inferior,
fenilsulfonilo en donde el anillo de fenilo
puede estar sin substituir o substituido con uno o dos grupos
independientemente seleccionados entre alquilo inferior, halógeno,
alcoxilo inferior, halogenoalcoxilo inferior e hidroxialquilo
inferior,
fenilo sin substituir o substituido con uno o
dos grupos independientemente seleccionados entre alquilo inferior,
halógeno, alcoxilo inferior, halógenoalcoxilo inferior e
hidroxialquilo inferior,
fenilalquilo inferior, en donde el anillo de
fenilo puede estar sin substituir o substituido con uno o dos
grupos independientemente seleccionados entre alquilo inferior,
halógeno, alcoxilo inferior, halogenoalcoxilo inferior e
hidroxialquilo inferior, y
heteroarilo sin substituir o substituido con uno
o dos grupos independientemente seleccionados entre alquilo
inferior o halógeno;
R^{4} es alquilo inferior o cicloalquilo;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos preferidos de fórmula I de la
presente invención son compuestos de fórmula I, en donde
R^{1} se selecciona del grupo formado por
hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo
inferior,
alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilalquilo
inferior, dialquilaminoalquilo inferior, dialquilcarbamoilalquilo
inferior,
fenilo sin substituir o substituido con uno o
dos grupos independientemente seleccionados de alquilo inferior,
halogenoalcoxilo inferior e hidroxialquilo inferior,
fenilalquilo inferior en donde el anillo de
fenilo puede estar sin substituir o substituido con uno o dos
grupos independientemente seleccionados de alquilo inferior,
halógeno, alcoxilo inferior e hidroxialquilo inferior,
heteroarilalquilo inferior, en donde el anillo
heteroarilo puede estar sin substituir o substituido con uno o dos
grupos independientemente seleccionados entre alquilo inferior,
halógeno, alcoxilo inferior e hidroxialquilo inferior,
heterociclilo inferior en donde el anillo de
heterociclilo puede estar sin substituir o substituido con uno o
dos grupos alquilo inferior, y
heterociclilalquilo inferior, en donde el anillo
heterociclilo puede estar sin substituir o substituido con uno o
dos grupos alquilo inferior;
y R^{2} es hidrógeno o alquilo inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
Los más preferidos son aquellos compuestos de
fórmula I, en donde R^{1} es alquilo inferior o cicloalquilo, con
aquellos compuestos, en donde R^{1} se selecciona del grupo
formado por etilo, n-propilo e
i-propilo, o con aquellos compuestos en donde
R^{1} es ciclopentilo o ciclohexilo, siendo especialmente
preferidos.
Además, se prefieren los compuestos de fórmula I
de acuerdo con la presente invención, en donde R^{1} y R^{2}
juntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un
anillo héterocíclico saturado o parcialmente sin saturar, de 4, 5,
6 ó 7 miembros, opcionalmente conteniendo además un heteroátomo
seleccionado entre nitrógeno, oxígeno, o azufre, un grupo sulfinilo
o un grupo sulfonilo,
siendo dicho anillo heterocíclico saturado o
parcialmente sin saturar, sin substituir o substituido por uno, dos
o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo
inferior, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxilo,
hidroxialquilo inferior, alcoxilo inferior, oxo, fenilo, bencilo,
piridilo y carbamoilo o estando condensado con un anillo fenilo
estando dicho anillo fenilo sin substituir o substituido por uno,
dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo
inferior, alcoxilo inferior y halógeno.
Dentro de este grupo se prefieren aquellos
compuestos en donde R^{1} y R^{2} juntamente con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico
seleccionado del grupo formado por morfolina, piperidina,
2,5-dihidropirrol, pirrolidina, azepan, piperazina,
azetidina, tíomorfolina y
3,6-dihidro-2H-piridina,
estando dicho anillo heterocíclico sin substituir o substituido
con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre
alquilo inferior, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxilo,
alcoxilo inferior, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o
estando condensado con un anillo de fenilo, el cual anillo de fenilo
está sin substituir o substituido con uno, dos o tres grupos
independientemente seleccionados entre alquilo inferior, alcoxilo
inferior, y halógeno.
Especialmente preferidos son aquellos compuestos
de fórmula I en donde R^{1} y R^{2} juntamente con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico
seleccionado entre el grupo formado por la pirrolidina, piperidina,
morfolina y azepan, en donde dicho anillo heterocíclico está sin
substituir o substituido con uno, dos o tres grupos
independientemente seleccionados entre alquilo inferior, halógeno,
halógenoalquilo, ciano, hidroxilo, alcoxilo inferior, oxo, fenilo,
bencilo, piridilo y carbamoilo.
Con más preferencia, R^{1} y R^{2}
juntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un
anillo heterocíclico seleccionado entre el grupo formado por la
pirrolidina, 3-hidroxipirrolidina,
2-cianopirrolidina,
2-isopropilpirrolidina, morfolina, piperidina,
3-metilpiperidina,
2-metilpiperidina,
3,5-dimetilpiperidina,
3,3-difluorpiperidina,
4,4-difluoropiperidina,
4-metoxipiperidina,
3-hidroxipiperidina y azepan.
Además, se prefieren aquellos compuestos de
fórmula I de acuerdo con la presente invención, en los cuales
R^{3} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo
inferior, halogenoalquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior y
ciano-alquilo inferior.
Especialmente preferidos son los compuestos de
fórmula I, en los cuales R^{3} es hidrógeno.
También son preferidos los compuestos de fórmula
I de acuerdo con la presente invención, en los cuales R^{4} es
cicloalquilo. Especialmente preferidos son aquellos compuestos de
fórmula I en donde R^{4} es ciclopentilo.
Otros compuestos preferidos de fórmula I de
acuerdo con la invención, son aquellos en los que R^{4} es alquilo
inferior, siendo especialmente preferidos aquellos compuestos en
donde R^{4} es isopropilo.
Compuestos preferidos de fórmula I de la
presente invención son los siguientes:
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-piperidin-1-il-metanona,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(3-metil-piperidin-1-il)-metanona,
ciclohexilamida del ácido
6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico,
azepan-1-il-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metanona,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(2-metil-piperidin-1-il)-metanona,
ciclopentilamida del ácido
6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo
[2,3-b]
piridin-2-carboxílico,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-metanona,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-metanona,
propilamina del ácido
6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico,
(S)-1-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo
[2,3-b]piridin-2-carbonil]-pirrolidin-2-carbonitrilo,
ciclohexil-isopropil-amida
del ácido
6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-morfolin-4-il-metanona,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(2-isopropil-pirrolidin-1-il)-metanona,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-metanona,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]
piridin-2-il]-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)-metanona,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]
piridin-2-il]-(4-metoxi-piperidin-1-il)-metanona,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]
piridin-2-il]-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona,
dietilamida del ácido
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico,
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, las sales farmacéuticamente aceptables
de los compuestos de fórmula I y los ésteres farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula I, constituyen
individualmente versiones preferidas de la presente invención.
Los compuestos de fórmula I pueden formar sales
de adición ácida con ácidos, como por ejemplo ácidos convencionales
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo el hidrocloruro, el
hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, salicilato,
sulfato, piruvato, citrato, lactato, mandelato, tartrato, y
metansulfonato. Son preferidas las sales de hidrocloruro. También
los solvatos e hidratos de los compuestos de fórmula I y sus sales
forman parte de la presente invención.
Los compuestos de fórmula I pueden tener uno o
más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de
enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros como por
ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de
diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de
racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas
pueden obtenerse por ejemplo mediante resolución de los racematos
mediante síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica
(cromatografía con un adsorbente o eluyente quiral). La invención
abarca todas estas formas.
Se apreciará, que los compuestos de fórmula
general I de esta invención pueden derivatizarse en los grupos
funcionales para proporcionar derivados que son capaces de
reconvertirse en el compuesto original de fórmula general I in
vivo. Los derivados fisiológicamente aceptables y
metabólicamente lábiles, que son capaces de producir los compuestos
originales de fórmula general I in vivo, están también dentro
del ámbito de esta invención.
Otro aspecto de la presente invención es el
procedimiento para la fabricación de compuestos de fórmula I como
se ha definido más arriba, el cual procedimiento comprende:
copulación de un compuesto de fórmula II
en donde R^{4} es como se ha
definido
anteriormente,
con una amina de fórmula III
IIIH-NR^{1}R^{2}
en donde R^{1} y R^{2} son como
se ha definido
anteriormente,
en las condiciones básicas para obtener un
compuesto de fórmula IA:
en donde R^{3} es hidrógeno, y
opcionalmente transfiriendo dicho compuesto, en un compuesto de
fórmula
IB:
en donde R^{3} es un grupo como
se ha definido anteriormente, distinto de hidrógeno, y si se
desea,
convirtiendo el compuesto obtenido en una sal de
adición ácida farmacéuticamente aceptable.
La transferencia en un compuesto de fórmula IB
significa el tratamiento del compuestos de fórmula IA con una base
adecuada en un disolvente adecuado en condiciones anhidras (por
ejemplo hidruros de sodio en DMF) y haciendo reaccionar el anión
intermedio con un agente alquilante o acilante
R^{1}-X, en donde X significa un grupo lábil como
por ejemplo el yoduro, bromuro, metansulfonato o cloruro, para
obtener un compuesto de fórmula IB, en donde R^{1} significa
alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior,
halogenoalquilo inferior, hidroxihalogenoalquilo inferior,
cicloalquilalquilo inferior, alquilcarbonilo inferior,
alquilsulfonilo inferior o fenilsulfonilo.
Ejemplos típicos de un agente alquilante o
acilante R^{3}-X son, yoduro de metilo, bromuro de
bencilo,
2,2,2-trifluoro-etilmetansulfonato,
cloruro de acetilo o cloruro de
benzeno-sulfonilo.
Con más detalle, los compuestos de fórmula I
pueden fabricarse por los métodos que se dan a continuación,
mediante los métodos dados en los ejemplos o en métodos análogos. La
preparación de los compuestos de fórmula I de la presente invención
puede efectuarse en rutas sintéticas secuenciales o convergentes.
Las síntesis de la invención están mostradas en los esquemas
siguientes. La habilidad necesaria para llevar a cabo la reacción y
purificación de los productos resultantes son ya conocidos por los
expertos de la técnica. Los substituyentes e índices empleados en
la siguiente descripción de los procedimientos, tienen el
significado dado en la presente con anterioridad, a no ser que se
indique lo contrario.
Los materiales de partida son, o bien
comercialmente adquiribles, o pueden prepararse por métodos análogos
a los métodos que se dan a continuación, mediante métodos descritos
en las referencias citadas en la descripción o en los ejemplos, o
mediante métodos ya conocidos en la técnica.
Los productos intermedios de fórmula II pueden
prepararse siguiendo el procedimiento como se detalla en el esquema
1.
Esquema
1
Los compuestos de fórmula IV, en donde X es
halógeno, pueden prepararse mediante un procedimiento análogo al
descrito en la patente WO 00/447553 ó WO 03/064423, a partir de la
2-terc-butoxicarbonilamino-3-metilpiridina
y oxalato de dietilo. En presencia de una base fuerte como por
ejemplo el n-butillitio, se forma el (RS)
2-hidroxi-1-terc-butoxicarbonil-7-azaindolina-2-carboxilato
de etilo, el cual se trata a continuación con un ácido fuerte como
por ejemplo el ácido clorhídrico concentrado en un disolvente polar
como por ejemplo el etanol para obtener el éster etílico del ácido
7-azaindol-2-carboxílico.
Después de la oxidación del átomo de nitrógeno en la posición 7
("nitrógeno de la piridina") en condiciones apropiadas de
oxidación, como por ejemplo el ácido
metacloro-perbenzoico en diclorometano, el óxido de
N resultante se trata con un sistema nucleofílico, como por ejemplo
el cloroformiato de metilo o el bromoformiato de metilo, en
presencia de una base adecuada, como por ejemplo el
hexametil-disilazano en un disolvente adecuado como
por ejemplo el tetrahidrofurano. El nitrógeno del indol puede estar
opcionalmente protegido en este procedimiento, de preferencia con
un grupo BOC (terc-butoxicarbonilo).
El acoplamiento de los derivados
halogenosubstituidos de la piridina con piperazinas, está
ampliamente descrito en la literatura y los procedimientos son ya
conocidos por los expertos en la técnica (para las condiciones de
la reacción descritas en la literatura que afectan dichas
reacciones, véase por ejemplo: Comprehensive Organic
Transformations: A Guide to Functional Group Preparations
("Compendio de reacciones orgánicas: una guía para la preparación
de grupos funcionales", 2ª edición, Richard C. Larock, John Wiley
& Sons, Nueva York, NY. 1999). Los compuestos de fórmula IV
pueden ser convenientemente transformados en los respectivos
derivados de piperazinilo VI a través de la reacción con un
derivado de piperazina V (o bien disponible comercialmente o bien
accesible por métodos descritos en las referencias o mediante
métodos apropiados ya conocidos en la técnica). La reacción puede
efectuarse en presencia o ausencia de un disolvente y en presencia o
ausencia de una base. Nosotros encontramos conveniente efectuar la
reacción en un disolvente como el agua y/o la dimetilformamida
(DMF) y, si es necesario, en presencia de una base como la
trietilamina o la diisopropil-etilamina (DIPEA). No
hay ninguna particular restricción sobre la naturaleza del
disolvente que hay que emplear, a condición de que no tenga ningún
efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que se
pueda disolver en los reactivos, por lo menos en alguna extensión.
Ejemplos para disolvente adecuados, incluyen la DMF, el
diclorometano (DCM), dioxano, tetrahidrofurano (THF), y similares.
La reacción puede tener lugar en un amplio margen de temperaturas,
y la temperatura precisa de reacción no es crítica para la
invención. Es conveniente efectuar la reacción calentando desde la
temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo. El tiempo
requerido para la reacción puede también variar ampliamente en
función de muchos factores, notablemente la temperatura de la
reacción y la naturaleza de los reactivos. Un período de tiempo
desde 0,5 horas a varios días será normalmente suficiente para
obtener los piperazinilderivados de la piperidina VI.
Los compuestos de fórmula II se obtienen a
continuación a partir de los piperazinilderivados de la piridina
VI, por hidrólisis del grupo éster en condiciones básicas (por
ejemplo con hidróxido de litio en disolventes polares como por
ejemplo el tetrahidrofurano, metanol o agua o mezclas de los
mismos). Un período de tiempo desde las 12 horas a las 24 horas a
temperatura ambiente o calentando la mezcla de reacción desde la
temperatura ambiente a la temperatura de reflujo será habitualmente
suficiente para obtener los ácidos carboxílicos de fórmula II.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Los compuestos de fórmula general IA y IB pueden
prepararse de acuerdo con el esquema 2. La copulación de ácidos
carboxílicos II con aminas III (comercialmente disponibles, o bien
accesibles por métodos descritos en las referencias o mediante
métodos ya conocidos en la técnica), está ampliamente descrita en la
literatura (por ejemplo Comprehensive Organic Transformations: A
Guide to Functional Group Preparations ("Compendio de
transformaciones orgánicas: una guía para la preparación de grupos
funcionales"), 2ª edición, Richard C. Larock. John Wiley &
Sons, Nueva York, N.Y. 1999), y puede efectuarse empleando reactivos
de copulación como por ejemplo el
N,N-carbonildiimidazol (CDI),
1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol
(HOBT) ó tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,
N,N-tetrametiluronio (TBTU) en un disolvente
adecuado como por ejemplo la dimetilformamida (DMF) ó dioxano en
presencia de una base (por ejemplo trietilamina o
diisopropiletilamina).
Los productos intermedios de fórmula IB pueden
obtenerse por ejemplo mediante el tratamiento de productos
intermedios de fórmula IA con una base adecuada en un disolvente
adecuado en condiciones anhidras (por ejemplo hidruro de sodio en
DMF), y haciendo reaccionar el anión intermedio con un agente
alquilante o acilante R3-X como por ejemplo el
yoduro de metilo, 2-bromopropano,
2,2,2-trifluoroetilmetansulfonato, cloruro de
metansulfonilo o de fenilsulfonilo. En estos casos R^{3}
significa metilo, trifluorometilo, isopropilo o un grupo alquilo o
arilsulfonilo, y X significa un grupo lábil como por ejemplo yoduro,
bromuro, metansulfonato o cloruro. Los compuestos de fórmula IB, en
donde R^{3} significa un fenilo o un grupo fenilo substituido,
pueden sintetizarse mediante procedimientos ya conocidos por los
expertos en la técnica, y descritos en la literatura (por ejemplo
W.W.K.R. Mederski et al., Tetrahedron, 1999, 55, 12757). Por
ejemplo, los productos intermedios de fórmula IA se hacen
reaccionar con un ácido fenilborónico opcionalmente substituido,
empleando un catalizador apropiado (por ejemplo acetato de cobre
(II)) y una base (por ejemplo piridina) en un disolvente adecuado
como por ejemplo el diclorometano.
Como se describe más arriba, los compuestos de
fórmula I de la presente invención pueden emplearse como
medicamentos para el tratamiento y/o prevención de trastornos que
están asociados con la modulación de los receptores H3.
En este contexto, la expresión "enfermedades
asociadas con la modulación de los receptores H3" significan
enfermedades que pueden ser tratadas y/o prevenidas mediante la
modulación de los receptores H3. Dichas enfermedades abarcan, pero
no están limitadas a, la obesidad, el síndrome metabólico (síndrome
X), enfermedades neurológicas incluyendo la enfermedad de
Alzheimer, la demencia, la disfunción de la memoria asociada a la
edad, deterioro cognitivo leve, déficit cognitivo, déficit de
atención, trastorno de hiperactividad, epilepsia, dolor
neuropático, dolor inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson,
esclerosis múltiple, apoplejía, mareo, esquizofrenia, depresión,
adicción, mareo de movimiento y trastornos del sueño incluyendo la
narcolepsia, y otras enfermedades incluyendo el asma, alergia,
respuestas de las vías respiratorias inducidas por la alergia,
congestión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos
gastrointestinales.
En un aspecto preferido, la expresión
"enfermedades asociadas con la modulación del receptor H3", se
refiere a la obesidad, el síndrome metabólico (síndrome X) y otros
trastornos alimenticios, siendo la obesidad especialmente
preferida.
La invención por lo tanto, se refiere también a
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se ha
definido más arriba, y un soporte farmacéuticamente aceptable y/o un
coadyuvante.
Además, la invención se refiere a compuestos
como se han definido más arriba, para emplear como substancias
terapéuticamente activas, en particular como substancias
terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de
enfermedades que están asociadas con la modulación de los receptores
H3.
Además, la invención se refiere al empleo de
compuestos de fórmula I como se ha definido más arriba, para la
preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de
enfermedades que están asociadas con la modulación de los
receptores H3. Es preferido el empleo de los compuestos de fórmula I
como se ha definido más arriba, para la preparación de medicamentos
para el tratamiento y/o prevención de la obesidad.
Además, la presente invención se refiere al
empleo de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y prevención de la obesidad en un
paciente que está recibiendo también tratamiento con un inhibidor
de la lipasa y particularmente, en donde el inhibidor de la lipasa
es el orlistato.
Otro objetivo preferido de la presente invención
es el de proporcionar compuestos de fórmula (I) para el tratamiento
o prevención de la obesidad y los trastornos asociados a la
obesidad, los cuales comprenden la administración de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula
I, en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente
efectiva de otros fármacos para el tratamiento de la obesidad o
trastornos alimenticios de manera que, conjuntamente proporcionan
un remedio efectivo. Otros fármacos adecuados, incluyen, pero no
están limitados a, agentes anorécticos, inhibidores de la lipasa,
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) y
agentes estimuladores del metabolismo de la grasa corporal. Pueden
conseguirse combinaciones o asociaciones de los agentes anteriores,
mediante la administración separada, secuencial o simultánea.
El término "inhibidor de la lipasa" se
refiere a compuestos que son capaces de inhibir la acción de las
lipasas, por ejemplo, las lipasas gástricas y pancreáticas. Por
ejemplo el orlistato y la lipstatina como se describe en la patente
U.S: nº 4.598.089 son potentes inhibidores de las lipasas. La
lipstatina es un producto natural de origen microbiano, y el
orlistato es el resultado de una hidrogenación de la lipstatina.
Otros inhibidores de la lipasa incluyen una clase de compuestos
corrientemente llamados panclicinas. Las panclicinas son análogos
del orlistato (Mutoh et al., 1994). El término "inhibidor
de la lipasa" se refiere también a inhibidores de la lipasa
unidos a un polímero, descritos por ejemplo en la solicitud de
patente internacional WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.).
Estos polímeros se caracterizan porque están substituidos con uno o
más grupos que inhiben las lipasas. El término "inhibidor de la
lipasa" comprende también las sales farmacéuticamente aceptables
de estos compuestos. El término "inhibidor de la lipasa" se
refiere de preferencia a la tetrahidrolipstatina. La administración
de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo
con la fórmula I en combinación o asociación con una cantidad
terapéuticamente efectiva de tetrahidrolipstatina es especialmente
preferida.
La tetrahidrolipstatina (orlistato) es un
compuesto conocido de utilidad para el control o prevención de la
obesidad y la hiperlipidemia. Véase la patente U.S. nº 4.598.089,
publicada en 1 de julio de 1986 la cual describe también
procedimientos para la fabricación del orlistato, y la patente U.S.
nº 6.004.996, que describe las composiciones farmacéuticas
apropiadas. Además, adecuadas composiciones farmacéuticas se
describen por ejemplo, en las solicitudes de patente internacional
WO 00/09122 y WO 00/09123. Procedimientos adicionales para la
preparación del orlistato están descritos en la publicación de las
solicitudes de patente europea n^{os} 0 185 359, 0 189 577, 0
443 449, y
0 524 495.
0 524 495.
Agentes anorécticos adecuados para emplear en
combinación con un compuesto de la presente invención incluyen,
pero no están limitados a, APD 356, aminorex, amphechloral,
anfetamina, axokine, benzphetamine, bupropion, chlorphentermine,
clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermine, CP945598,
cyclexedrine, CYT009-GhrQb, dexfenfluramine,
dextroamphetamine, dietilpropion, difemetoxidine,
N-etilanfetamina, fenbutrazate, fenfluramine,
fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex,
furfurilmetilanfetamina, levanfetamina, levofacetoperane, mazindol,
mefenorex, metanfepramone methanfetamina, metreleptin,
norpseudoefedrinae, pentorex, phendimetrazine, phenmetrazine,
phentermine, fenilpropanolamina, picilorex, rimonabant, sibutramine,
SLV319, SNAP 7941, SR 147778 (Surinabant), extracto de planta
esteroidal (por ejemplo P57) y TM 30338 y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
mismos.
Los agentes anorécticos de mayor preferencia son
el sibutramine, el rimonabant y el phentermine.
Inhibidores adecuados de la recaptación
selectiva de la serotonina, de empleo en combinación con un
compuesto de la presente invención, incluyen: la fluoxetina, la
fluvoxamina, la paroxetina y la sertralina, y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Agentes adecuados que estimulan el metabolismo
de la grasa corporal incluyen, pero no están limitados a, el
agonista de la hormona del crecimiento (por ejemplo,
AOD-9604).
El empleo de un compuesto de fórmula I en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de
la obesidad en un paciente que está recibiendo también un
tratamiento con un compuesto seleccionado del grupo formado por un
inhibidor de la lipasa, un agente anoréctico, un inhibidor selectivo
de la recaptación de la serotonina, y un agente que estimula el
metabolismo de la grasa corporal, es también un objetivo de la
presente invención.
El empleo de un compuesto de fórmula I en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de
la obesidad en un paciente que recibe también un tratamiento con un
inhibidor de la lipasa, de preferencia con tetrahidrolipstatina, es
también un objetivo de la presente invención.
Otro objetivo preferido, es el de proporcionar
el empleo de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de la diabetes tipo II
(diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM)) en un humano, el
cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en combinación
o asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un
inhibidor de la lipasa, particularmente en donde el inhibidor de la
lipasa es la tetrahidrolipstatina. También es un objetivo de la
invención el empleo descrito anteriormente para la administración
simultánea, separada, o secuencial, de un compuesto de acuerdo con
la fórmula I y un inhibidor de la lipasa particularmente la
tetrahidrolipstatina.
Otro objetivo preferido es el de proporcionar el
empleo de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación del
medicamento para el tratamiento o prevención de la diabetes tipo II
(diabetes mellitus (NIDDM) no insulinodependiente) en un humano, el
cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en
combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva
de un agente anti-diabético.
El término "agente
anti-diabético", se refiere a compuestos
seleccionados del grupo formado por 1) agonistas PPAR\gamma tales
como el pioglitazone (actos) o rosiglitazone (avandia), y similares;
2) biguanidas tales como el metformin (glucofago), y similares; 3)
sulfonilureas como por ejemplo la glibenclamida, glimepirida
(amaryl), glipizida (glucotrol), gliburide (DiaBeta), y similares;
4) nonsulfonilureas como la nateglinida (starlix), repaglimida
(prandin), y similares; 5) agonistas PPAR\alpha/\gamma como
GW-2331, y similares 6) inhibidores
DPP-IV como LAF-237 (vildagliptin),
MK-0431, BMS-477118 (saxagliptin) ó
GSK23A y similares; 7) activadores de la glucoquinasa tales como
los compuestos descritos por ejemplo en WO 00/58293 A1, y similares;
8) inhibidores de la \alpha-glucosidasa tales
como la acarbosa (precosa) o miglitol (glyset), y similares.
Es también un objeto de la invención el empleo
como se ha descrito más arriba para la administración simultánea,
separada o secuencial de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y
una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente
anti-diabético.
El empleo de un compuesto de fórmula I en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de
la diabetes tipo II en un paciente que también está recibiendo un
tratamiento con un agente anti-diabético es también
un objetivo de la presente invención.
El término "agente para disminución de
lípidos" se refiere a compuestos seleccionados del grupo formado
por 1) secuestrantes de ácidos biliares tales como la colestiramina
(questran), colestipol (colestid) y similares; 2) inhibidores de la
reductasa HMG-CoA tales como el atorvastatin
(lipitor), cerivastatin (baycol), fluvastatin (lescol), pravastatin
(pravachol), sim vastatin (zocor) y similares; 3) inhibidores de la
absorción del colesterol como por ejemplo el ezetimibe, y
similares; 4) inhibidores del CETP como por ejemplo el torcetrapib,
JTT 705 y similares; 5) agonistas del PPAR\alpha como por ejemplo
el beclofibrate, gemfibrozil (lopid), fenofibrate (lipidil),
bezafibrate (bezalip), y similares; 6) inhibidores de la síntesis de
las lipoproteínas como por ejemplo la niacina y similares; y 7)
agonistas del receptor de la niacina como por ejemplo el ácido
nicotínico, y similares.
El empleo de un compuesto de fórmula I en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de
dislipidemias en un paciente que está también recibiendo tratamiento
con un agente para la disminución de lípidos, es también un
objetivo de la presente invención.
El término "agente
anti-hipertensivo" o "agente para la
disminución de la presión de la sangre" se refiere a compuestos
seleccionados del grupo formado por 1) inhibidores de la enzima
(ACE) convertidora de la angiotensina incluyendo el benazepril
(lotensin), captocril (capoten), enalapril (vasotec), fosinopril
(monopril), lisinopril (prinivil, zestril), moeoipril (univasc),
perindopril (coversum), quinapril (accupril), ramipril (altace),
trandolapoil (mavik), y similares; 2) antagonistas del receptor de
la angiotensina II, incluyendo el candesartan (atacand), eprosartan
(teveten), irbesartan (avapro), losartan (cozaar), telmisartan
(micadisc), valsartan (diovan), y similares; 3) bloqueadores
adrenérgicos (periféricos o centrales) como por ejemplo los
bloqueadores beta-adrenérgicos, incluyendo el
acebutolol (sectrol), atenolol (tenormin), betaxolol (kerlone),
bisoprolol (zebeta), carteolol (cartrol), metoprolol (lopressor;
toprol-XL), nadolol (corgard), penbutolol (levatol),
pindolol (visken), propranolol (inderal), timolol (blockadren) y
similares; bloqueadores adrenérgicos alfa/beta incluyendo el
carvedilol (coreg), labetalol (normodyne), y similares; bloqueadores
adrenérgicos alfa-1 incluyendo el prazosin
(minipress), doxazosin (cardura), terazosin (hytrin),
phenoxybenzamine (dibenzyline), y similares; bloqueadores
adrenérgico-neuronales periféricos incluyendo el
guanadrel (hylorel), guanethidine (ismelin), reserpine (serpasil),
y similares; bloqueadores adrenérgicos alfa-2
incluyendo el a-methyldopa (aldomet), clonidine
(catapres), guanabenz (wytensin), guanfacine (tenex), y similares;
4) dilatadores de los vasos sanguíneos (vasodilatadores) incluyendo
el hydralazine (apresoline), minoxidil (lonitren), clonidine
(catapres), y similares; 5) bloqueadores del canal del calcio
incluyendo el amlodipine (norvasc), felodipine (plendil),
isradipine (dynacirc), nicardipine (cardine sr), nifedipine
(procardia, adalat), nisoldipine (sular), diltiazem (cardizem),
verapamil (isoptil), y similares; 6) diuréticos como por ejemplo las
tiazidas y agentes similares a las tiazidas, incluyendo la
hidroclorotiazida (hydrodiuril, microzide), clorotiazida (diuril),
chlorthalidone (hygroton), indapamide (lozol), metolazone (mykrox),
y similares; diuréticos de asa, como por ejemplo el bumetanide
(bumex) y el furosemide (lasix), ácido etacrínico (edecrin),
torsemide (demadex), y similares; diuréticos ahorradores de
potasio, incluyendo el amiloride (midamor), triamterene (dyrenium),
spironolactone (aldactone), y el tiamenidine (symcor) y similares;
7) inhibidores de la tirosina hidroxilasa, incluyendo el metyrosine
(demser), y similares; 8) inhibidores neutros de la endopeptidasa,
incluyendo el BMS-186716 (omapatrilato),
UK-79300 (candoxatril), ecadotril (sinorphan),
BP-1137 (fasidotril), UK-79300
(sampatrilato) y similares; y 9) antagonistas del endothelin
incluyendo el tezosentan (RO0610612), A308165, y similares.
El empleo de un compuesto de fórmula I en la
elaboración de un medicamento para el tratamiento y prevención de
la hipertensión en un paciente que está también recibiendo un
tratamiento con un agente anti-hipertensivo, es
también un objetivo de la presente invención.
Como se ha descrito más arriba, los compuestos
de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, poseen
valiosas propiedades farmacológicas. Específicamente se ha
descubierto que los compuestos de la presente invención son buenos
antagonistas del receptor 3 de la histamina (H3R) y/o agonistas
inversos.
El siguiente ensayo se efectuó con el fin de
determinar la actividad de los compuestos de fórmula (I).
\vskip1.000000\baselineskip
Se efectuaron experimentos de unión en
saturación, empleando membranas HR3-CHO preparadas
como se describe en Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, H. (2003) J.
Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218.
Una cantidad apropiada de membrana (60 a 80
\mug proteína/pocillo) se incubó en concentraciones crecientes de
dihidrocloruro
^{3}H(R)\alpha-metilhistamina
(0,10 a 10 nM). La unión no específica se determinó empleando un
exceso de 200 veces de dihidrobromuro de
(R)\alpha-metilhistamina frío
(concentración final 500 nM). La incubación se efectuó a
temperatura ambiente (en placas con pocillos profundos y con
agitación durante tres horas). El volumen final en cada pocillo fue
de 250 \mul. La incubación fue seguida por una rápida filtración
sobre filtros GF/B (sumergidos previamente en 100 \mul de PEI al
0,5% en Tris 50 mM agitando a 200 rpm durante dos horas). La
filtración se efectuó empleando un recogedor de células y las placas
filtrantes se lavaron a continuación cinco veces con tampón de
lavado enfriado con hielo, conteniendo NaCl 0,5 M. Después de la
recogida de células, las placas se secaron a 55ºC durante 60
minutos, a continuación añadimos fluido de centelleo (Microscint
40, 40 microl en cada pocillo) y se determinó la cantidad de
radioactividad sobre el filtro con un contador Packard superior,
después de agitar las placas durante dos horas a 200 rpm a
temperatura ambiente.
Tampón de unión: 50 mM de
Tris-HCl pH 7,4 y 5 mM de MgCl_{2} x 6 H_{2}O pH
7,4. Tampón de lavado: 50 mM de Tris-HCl pH 7,4 y 5
mM de MgCl_{2} x 6 H_{2}O y 0,5 M de NaCl pH 7,4.
Medición indirecta de la afinidad de los
agonistas inversos H3R: doce concentraciones crecientes (que van
desde 10 \muM hasta 0,3 nM)) de los compuestos seleccionados
fueron ensayados cada vez en experimentos competitivos de unión
empleando la membrana de la línea celular humana
HR3-CHO. Una cantidad apropiada de proteína como
por ejemplo, aproximadamente 500 cpm de unión de RAMH a Kd, fueron
incubados durante 1 hora a temperatura ambiente en 250 \mul de
volumen final en placas de 96 pocillos en presencia de
^{3}H(R)\alpha-metilhistamina (1
nM concentración final = Kd). La unión no específica se determinó
empleando un exceso de 200 veces de dihidrobromuro de
R(\alpha)-metilhistamina.
Todos los compuestos fueron ensayados con una
concentración única por duplicado. Los compuestos que mostraron una
inhibición de la [^{3}H]-RAMH en más del 50%
fueron ensayados de nuevo para determinar el IC_{50} en un
experimento de una serie de diluciones. Se calcularon los Ki de
IC_{50} basados en la ecuación de Cheng-Prusoff
(Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22,
3099-3108).
Los compuestos de la presente invención tiene
unos valores K_{i} dentro del margen de aproximadamente 1 nM
hasta aproximadamente 1000 nM, de preferencia desde aproximadamente
1 nM hasta aproximadamente 100 nM, y con más preferencia desde
aproximadamente 1 nM hasta aproximadamente 30 nM. La siguiente tabla
muestra valores medidos para algunos compuestos seleccionados de la
presente invención.
La demostración de actividades biológicas
adicionales de los compuestos de la presente invención, puede
lograrse mediante ensayos in vitro, ex vivo, y mediante
ensayos in vivo ya bien conocidos en la técnica. Por ejemplo,
para demostrar la eficacia de un agente farmacéutico para el
tratamiento de trastornos asociados a la obesidad tal como la
diabetes, el síndrome X, ó la enfermedad aterosclerótica y
trastornos asociados como por ejemplo la hipertrigliceridemia y la
hipercolesteremia, se emplearon los siguientes ensayos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ratones db/db (adquiridos en Jackson
Laboratories, Bar Harbor, ME) fueron sangrados (bien sea por el ojo
o por la vena caudal) y se agruparon de acuerdo con el equivalente
medio de los niveles de glucosa en sangre. Se dosificaron oralmente
(mediante sonda con un vehículo farmacéuticamente aceptable) con el
compuesto del ensayo una vez al día durante 7 a 14 días. En este
punto, los animales se sangraron de nuevo por el ojo o por la vena
caudal y se determinaron los niveles de glucosa en sangre.
\vskip1.000000\baselineskip
Ratones hApoAl (adquiridos en Jackson
Laboratories, Bar Harbor, ME), fueron sangrados (bien sea por el ojo
o por la vena caudal) y se agruparon de acuerdo con el equivalente
medio de los niveles de triglicéridos en suero. Se dosificaron
oralmente (mediante sonda con un vehículo farmacéuticamente
aceptable) con el compuesto del ensayo una vez al día durante 7 a
14 días. Los animales se sangraron de nuevo por el ojo o por la vena
caudal y se determinaron los niveles de triglicéridos en suero.
\vskip1.000000\baselineskip
Para determinar los niveles de colesterol HDL en
plasma, se sangraron ratones hApoAl y se agruparon por el
equivalente medio de los niveles de colesterol HDL en plasma. Los
ratones se dosificaron oralmente una vez al día con el vehículo o
el compuesto de ensayo durante 7 a 14 días, y a continuación se
desangraron el día siguiente. El plasma se analizó para determinar
el colesterol HDL.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales y
ésteres farmacéuticamente aceptables, puede emplearse como
medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas
para administración enteral, parenteral o tópica. Pueden ser
administrados por ejemplo, peroralmente, por ejemplo en forma de
comprimidos, comprimidos lacados, grageas, cápsulas de gelatina
duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía
rectal, por ejemplo en forma de supositorios, parenteralmente, por
ejemplo en forma de soluciones para inyección o soluciones para
infusión, o tópicamente, por ejemplo en forma de ungüentos, cremas o
aceites.
La producción de preparaciones farmacéuticas
puede efectuarse de una manera que será familiar a cualquier
persona experta en la técnica, llevando los compuestos descritos de
fórmula (I) y su forma farmacéuticamente aceptable, a una forma de
administración galénica, juntamente con materiales de soporte
adecuados, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles,
sólidos o líquidos, y, si se desea, coadyuvantes farmacéuticos
habituales.
Los materiales de soporte adecuados no son
solamente materiales de soporte inorgánicos, sino también materiales
de soporte orgánicos. Así por ejemplo, la lactosa, el almidón de
maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales,
pueden emplearse como materiales de soporte para comprimidos,
comprimidos lacados, grageas y cápsulas de gelatina duras.
Materiales de soporte adecuados para cápsulas de gelatina blandas
son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles
semisólidos y líquidos (en el caso de cápsulas de gelatina blanda y
en función de la naturaleza del ingrediente activo no es necesario
sin embargo ningún soporte). Materiales de soporte adecuados para
la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua,
polioles, sucrosa, azúcar invertido y similares. Materiales de
soporte adecuados para soluciones para inyección son, por ejemplo,
agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Materiales
de soporte adecuados para supositorios son por ejemplo aceites
naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semilíquidos o
líquidos. Materiales de soporte adecuados para preparaciones
tópicas son los glicéridos, glicéridos semisintéticos y sintéticos,
aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes
grasos líquidos, esteroles, polietilenglicoles y derivados de la
celulosa.
Estabilizadores habituales, conservantes,
humectantes y agentes emulsionantes, agentes para mejorar la
consistencia, agentes para mejorar el sabor, sales para variar la
presión osmótica, substancias tampón, solubilizantes, colorantes y
agentes enmascarantes y antioxidantes entran en consideración como
coadyuvantes farmacéuticos.
La dosificación de los compuestos de fórmula (I)
puede variar dentro de amplios límites en función de la enfermedad
que hay que controlar, la edad y condición individual del paciente y
el modo de administración, y debe, por supuesto elegirse según las
necesidades individuales de cada caso particular. Para pacientes
adultos entra en consideración una dosis diaria aproximadamente de
1 mg a aproximadamente 1000 mg, especialmente aproximadamente de 1
mg, a aproximadamente 100 mg. En función de la dosificación es
conveniente administrar la dosis diaria en varias unidades de
dosificación.
Las preparaciones farmacéuticas contienen
convenientemente aproximadamente 0,1-500 mg, de
preferencia 0,5-100 mg, de un compuesto de fórmula
(I).
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
presente invención con más detalle. Sin embargo no se pretende con
ellos limitar de ninguna manera el ámbito de la misma.
Una mezcla de 1 g (3,7 mmoles) del ester etílico
del ácido
6-bromo-1H-pirrolo
[2,3-b]
piridin-2-carboxílico (preparado de
acuerdo con el método descrito en la patente WO 2003/064423 A1) y
2,8 g (18,6 mmoles) de
1-ciclopentil-piperazina
(comercialmente adquirible), se calentó a 140ºC durante 1 hora. La
mezcla se absorbió sobre isoluto y se purificó mediante
cromatografía flash de columna sobre sílica, eludiendo con un
gradiente formado con n-heptano y acetato de etilo
(0,1% de NEt_{3}). La evaporación de las fracciones del producto
rindió 501 mg (39%) del compuesto del título en
for-ma de un sólido de color blanco. MS: (m/e: 343,4
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 700 mg (2 mmoles) del ester
etílico del ácido
6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico,
y 0,43 g (10 mmoles) de LiOH x H_{2}O en 10 ml de THF, 5 ml de
metanol y 5 ml de agua, se calentó a 65ºC durante 16 horas. La
mezcla se concentró y se trató con agua en HCl acuoso (conc.). El
precipitado se separó por filtración, se lavó con éter dietílico y
se secó obteniéndose 0,63 g (88%) del compuesto del título en forma
de un sólido de color blanco. MS: (m/e): 315,3 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,63 g (1,8 mmoles) de
hidrocloruro del ácido
6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico
y 1,14 (9 mmoles) de cloruro de oxalilo en 30 ml de DCM, se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Después de eliminar todos los
volátiles se trataron 27,4 mg (0,08 mmoles) del residuo con 2 ml de
DCM, y se trataron con 20,4 mg (0,24 mmoles) de piperidina y 40,5
mg (0,4 mmoles) de NEt_{3}. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas. Después de evaporar todos los volátiles,
el residuo se trató con una mezcla de DMF/metanol/agua/NEt_{3} y
se sometió a la purificación mediante una HPLC preparativa de fase
inversa, eludiendo con un gradiente de acetonitrilo/agua (0,05% de
NEt_{3}). Después de evaporar las fracciones del producto, se
obtuvieron 4,0 mg (13%) del compuesto del título
MS (m/e): 382,4 (MH^{+}).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis del ejemplo 1 han sido sintetizados otros derivados de la
6-piperazinil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina,
a partir del hidro-cloruro del ácido
6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo
[2,3-b]piridin-2-carboxílico
(preparado en el paso 2), y la respectiva amina mencionada en la
tabla 1. Los ejemplos están resumidos en la tabla 1 y comprenden
desde el ejemplo 2 al ejemplo 20.
\newpage
Pueden prepararse comprimidos lacados
conteniendo los siguientes ingredientes, de una manera
convencional:
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con
celulosa microcristalina y la mezcla se granula con una solución de
polivinilpirrolidona en agua, El granulado se mezcla con glicolato
sódico de almidón y estearato de magnesio y se comprime para
obtener los núcleos de 120 ó 350 mg respectivamente. Los núcleos se
lacan con una solución/suspensión acuosa de la película de laca
mencionada anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden prepararse cápsulas conteniendo los
siguientes ingredientes, de una manera convencional:
Los componentes se tamizan, se mezclan y se
envasan en cápsulas de tamaño 2.
\newpage
Las soluciones para inyección pueden tener la
siguiente composición:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden elaborarse cápsulas blandas de gelatina
que contienen los siguientes ingredientes, de una manera
convencional
El ingrediente activo se disuelve en la masa
fundida de los otros ingredientes, y la mezcla se envasa en cápsulas
blandas de gelatina de tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina
blanda llenas, se tratan de acuerdo con los procedimientos
habituales.
\newpage
Pueden prepararse bolsitas que contienen los
siguientes ingredientes, de manera convencional
El ingrediente activo se mezcla con lactosa,
celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio y se
granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El granulado
se mezcla con estearato de magnesio y los aditivos saborizantes y
se envasa en bolsitas.
Claims (18)
1. Compuestos de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} se selecciona del grupo formado por
alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 al 8 átomos de
carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo,
cicloalquilo de 4 a 7 átomos de carbono-alquilo de
1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a
8 átomos de carbono, alquilsulfanilo de 1 a 8 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
dialquilamino de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo de
1 a 8 átomos de carbono, dialquilcarbamoilo de 1 a 8 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
fenilo sin substituir o sustituido con uno o dos
grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 8
átomos de carbono, halógenoalcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono e
hidroxilo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
fenilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en donde el anillo de
fenilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o dos grupos
independientes seleccionados entre alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono, halógeno, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono e
hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
heteroarilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono en
donde el anillo de heteroarilo puede estar sin substituir o
substituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados
entre alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxilo de 1 a
8 átomos de carbono e hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
heterociclilo en donde el anillo de
heterociclilo puede estar sin substituir o substituido con uno o dos
grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y
heterociclilo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono en
donde el anillo de heterociclilo puede estar sin substituir o
substituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono;
R^{2} se selecciona del grupo formado por
hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8
átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono,
cicloalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos
de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
alquilsulfanilo de 1 a 8 átomos de carbono-alquilo
de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 8 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
dialquilcarbamoilo de 1 a 8 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilo
sin substituir o substituido con uno o dos grupos
independientemente
seleccionados entre alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono, halógeno-alcoxilo de 1 a 8 átomos de
carbono e hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilalquilo
de 1 a 8 átomos de carbono en donde el anillo de fenilo puede estar
sin substituir o substituido con uno o dos grupos independientemente
seleccionados entre alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno,
alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono e hidroxialquilo de 1 a 8 átomos
de carbono,
heteroarilo-alquilo de 1 a 8
átomos de carbono en donde el anillo de heteroarilo puede estar sin
substituir o substituido con uno o dos grupos independientemente
seleccionados entre alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno,
alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono e hidroxialquilo de 1 a 8 átomos
de carbono,
heterociclilo en donde el anillo de
heterociclilo puede estar sin substituir o substituido con uno o dos
grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y
heterociclilo-alquilo de 1 a 8
átomos de carbono, en donde el anillo de heterociclilo puede estar
sin substituir o substituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 8
átomos de carbono; o
R^{1} y R^{2} juntamente con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo
saturado o parcialmente sin saturar de 4, 5, 6 ó 7 miembros, el cual
contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre el
nitrógeno, oxígeno, o azufre, un grupo sulfinilo o un grupo
sulfonilo,
en donde el anillo heterocíclico saturado o
parcialmente sin saturar, está sin substituir o substituido con
uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre
alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, halógenoalquilo,
ciano, hidroxilo, hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, oxo, fenilo, bencilo, piridilo
y carbamoilo, o
está condensado con un anillo de fenilo, estando
dicho anillo de fenilo sin substituir o substituido con uno, dos o
tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 8
átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono y
halógeno;
R^{3} está seleccionado entre el grupo formado
por hidrógeno, alquilo de 1 al 8 átomos de carbono, hidroxialquilo
de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
halógeno-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1
a 8 átomos de carbono,
alcanoilo de 1 a 8 átomos de carbono,
cianoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 8
átomos de carbono, fenilsulfonilo en donde el anillo de fenilo
puede estar sin substituir o substituido con uno o dos grupos
independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono, halógeno, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono,
halogenoalcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono e hidroxialquilo de 1 a
8 átomos de carbono,
fenilo sin substituir o substituido con uno o
dos grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 8
átomos de carbono, halógeno, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono,
halogenoalcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono e hidroxialquilo de 1 a
8 átomos de carbono,
fenilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en
donde el anillo de fenilo puede estar sin substituir o substituido
con uno o dos grupos independientemente seleccionados entre alquilo
de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxilo de 1 a 8 átomos de
carbono, halogenoalcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono e
hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y
heteroarilo sin substituir o substituido con uno
o dos grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a
8 átomos de carbono o halógeno;
R^{4} es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o
cicloalquilo;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de fórmula de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde R^{1} se selecciona del grupo formado
por hidrógeno,
alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de
2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono,
cicloalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
alcoxilo de 1 a 8 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
alquilsulfanilo de 1 a 8 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
dialquilamino de 1 a 8 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
dialquilcarbamoilo de 1 a 8 átomos de
carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
fenilo sin substituir o substituido con uno o
dos grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 8
átomos de carbono, halógenoalcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, e
hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, fenilalquilo de 1 a 8
átomos de carbono, en donde el anillo de fenilo puede estar sin
substituir o
substituido con uno o dos grupos
independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono, halógeno, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono e
hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
heteroarilo-alquilo de 1 a 8
átomos de carbono, en donde el anillo de heteroarilo puede estar sin
substituir o substituido con uno o dos grupos independientemente
seleccionados entre alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno,
alcoxilo de 1 al 8 átomos de carbono, e hidroxialquilo de 1 a 8
átomos de carbono,
heterociclilo en donde el anillo de
heterociclilo puede estar sin substituir o substituido con uno o dos
grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y
heterociclilo-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, en
donde el anillo de heterociclilo puede estar sin substituir o
substituido con uno o dos grupos alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono;
y R^{2} es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos
de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de fórmula I de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 2, en donde R^{1} es alquilo de 1 a 8 átomos
de carbono o cicloalquilo.
4. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde R^{1} y R^{2} juntamente con el
átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo
heterocíclico saturado o parcialmente sin saturar de 4, 5, 6 ó 7
miembros, opcionalmente conteniendo otro heteroátomo seleccionado
entre el nitrógeno, oxígeno, o azufre, un grupo sulfinilo o un
grupo sulfonilo,
estando dicho anillo heterocíclico saturado o
parcialmente sin saturar, sin substituir o substituido con uno, dos
o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a
8 átomos de carbono, halógeno, halogenoalquilo, ciano, hidroxilo,
hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos
de carbono, oxo, fenilo, bencilo, piridilo y carbamoilo, o estando
condensado con un anillo de fenilo, estando dicho anillo de fenilo
sin substituir o substituido por uno, dos o tres grupos
independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a 8 átomos de
carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono y halógeno.
5. Compuestos de fórmula I, de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 4, en donde R^{1} y R^{2} juntamente con
el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo
heterocíclico seleccionado del grupo formado por morfolina,
piperidina, 2,5-dihidropirrol, pirrolidina, azepan,
piperazina, azetidina, tiomorfolina y
3,6-dihidro-2H-piridina,
estando dicho anillo heterocíclico sin substituir o substituido por
uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre
alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, halogenoalquilo,
ciano, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, oxo, fenilo,
bencilo, piridilo y carbamoilo, o estando condensado con un anillo
de fenilo, estando dicho anillo de fenilo sin substituir o
substituido con uno, dos o tres grupos independientemente
seleccionados entre alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de
1 a 8 átomos de carbono y halógeno.
6. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1, 4 ó 5, en donde R^{1} y
R^{2} juntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos,
forman un anillo heterocíclico seleccionado del grupo formado por
la pirrolidina, piperidina, morfolina y azepan, en donde dicho
anillo heterocíclico está sin substituir o substituido con uno, dos
o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo de 1 a
8 átomos de carbono, halógeno, halógenoalquilo, ciano, hidroxilo,
alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, oxo, fenilo, bencilo, piridilo
y carbamoilo.
7. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4 a 6, en donde R^{1} y
R^{2} juntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos,
forman un anillo heterocíclico seleccionado del grupo formado por
la pirrolidina, 3-hidroxipirrolidina,
2-ciano-pirrolidina,
2-isopropilpirrolidina, morfolina, piperidina,
3-metilpiperidina,
2-metilpiperidina,
3,5-dimetilpiperidina,
3,3-difluoropiperidina,
4,4-difluoropiperidina,
4-metoxipiperidina,
3-hidroxipiperidina y azepan.
8. Compuestos de fórmula I, de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R^{3} es
hidrógeno.
9. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R^{4} es
cicloalquilo.
10. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R^{4} es
ciclopentilo.
11. Compuestos de fórmula I de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R^{4} es
alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
12. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, seleccionados del grupo formado por:
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-piperidina-1-il-metanona,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona,
[6-(4-ciclopentil-piperazina-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(3-metil-piperidin-1-il)-metanona,
ciclohexilamida del ácido
6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico,
azepan-1-il-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo
[2,3-b]piridin-2-il]-metanona,
[6-(4-ciclopenti1-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(2-metil-piperidin-1-il)-metanona,
ciclopentilamida del ácido
6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-metanona,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)-metanona,
propilamida del ácido
6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico,
(S)-1-[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo-[2,3-b]piridin-2-carbonil]-pirrolidin-2-carbonitrilo,
ciclohexil-isopropil-amida
del ácido
6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-morfolin-4-il)-metanona,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(2-isopropil-pirrolidina-1-il)-metanona,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-metanona,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)-metanona,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(4-metoxi-piperidin-1-il)-metanona,
[6-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona,
dietilamida del ácido
6-(4-ciclapentil-piperazin-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 12, el cual procedimiento comprende la copulación de un compuesto
de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{4} es como se ha
definido en la reivindicación
1,
con una amina de fórmula III
IIIH-NR^{1}R^{2}
en donde R^{1} y R^{2} son como
se han definido en la reivindicación 1, bajo las condiciones básicas
para obtener un compuesto de fórmula
IA:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en donde R^{3} es hidrógeno, y
opcionalmente transfiriéndose en un compuesto de fórmula
IB:
en donde R^{3} es un grupo como
se ha definido en la reivindicación 1, distinto de hidrógeno, y si
se desea, convirtiendo el compuesto obtenido en una sal de adición
ácida farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Composiciones farmacéuticas que comprenden
un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 12, así como un soporte y/o un coadyuvante farmacéuticamente
aceptables.
15. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12, para emplear como substancias
terapéuticamente activas.
16. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12, para emplear como substancias
terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de
enfermedades asociadas con la modulación de los receptores H3.
17. El empleo de los compuestos de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la preparación
de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades
asociadas con la modulación de los receptores H3.
18. El empleo de acuerdo con la reivindicación
17, para el tratamiento y/o prevención de la obesidad.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05112317 | 2005-12-16 | ||
| EP05112317 | 2005-12-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2344077T3 true ES2344077T3 (es) | 2010-08-17 |
Family
ID=37698129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06830424T Active ES2344077T3 (es) | 2005-12-16 | 2006-12-06 | Derivados de pirrolo(2,3-b)piridina como moduladores del receptor h3. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7351708B2 (es) |
| EP (1) | EP1971605B1 (es) |
| JP (1) | JP2009519293A (es) |
| KR (1) | KR101015666B1 (es) |
| CN (1) | CN101331131A (es) |
| AT (1) | ATE467632T1 (es) |
| AU (1) | AU2006326067A1 (es) |
| BR (1) | BRPI0619985A2 (es) |
| CA (1) | CA2631695A1 (es) |
| DE (1) | DE602006014305D1 (es) |
| ES (1) | ES2344077T3 (es) |
| IL (1) | IL191763A0 (es) |
| WO (1) | WO2007068641A1 (es) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| AR074466A1 (es) * | 2008-12-05 | 2011-01-19 | Sanofi Aventis | Piperidina espiro pirrolidinona y piperidinona sustituidas y su uso terapeutico en enfermedades mediadas por la modulacion de los receptores h3. |
| AR074467A1 (es) | 2008-12-05 | 2011-01-19 | Sanofi Aventis | Tetrahidropiran espiro pirrolidinonas y piperidinonas sustituidas, composiciones farmaceuticas que las contienen y uso de las mismas en el tratamiento y/o prevencion de enfermedades del snc ,tales como alzheimer y parkinson, entre otras. |
| US8222416B2 (en) * | 2009-12-14 | 2012-07-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Azaindole glucokinase activators |
| WO2012120053A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| WO2012120055A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| WO2012120056A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| WO2012120054A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| US8901114B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-12-02 | Sanofi | Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof |
| CN102952139B (zh) * | 2011-08-30 | 2016-08-10 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 反式-3a-氟吡咯烷[3,4-C]并环化合物及其制备方法 |
| AU2014249003A1 (en) | 2013-03-13 | 2015-10-15 | Forma Therapeutics, Inc. | Novel compounds and compositions for inhibition of FASN |
| KR102161787B1 (ko) * | 2018-07-02 | 2020-10-06 | 한국기초과학지원연구원 | 수면 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| TWI767148B (zh) | 2018-10-10 | 2022-06-11 | 美商弗瑪治療公司 | 抑制脂肪酸合成酶(fasn) |
| US10793554B2 (en) | 2018-10-29 | 2020-10-06 | Forma Therapeutics, Inc. | Solid forms of 4-(2-fluoro-4-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)benzoyl)piperazin-1-yl)(1-hydroxycyclopropyl)methanone |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1247547A (en) * | 1983-06-22 | 1988-12-28 | Paul Hadvary | Leucine derivatives |
| CA1270837A (en) * | 1984-12-21 | 1990-06-26 | Hoffmann-La Roche Limited | Oxetanones |
| CA1328881C (en) * | 1984-12-21 | 1994-04-26 | Pierre Barbier | Process for the manufacture of oxetanones |
| US5246960A (en) * | 1984-12-21 | 1993-09-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Oxetanones |
| CA2035972C (en) * | 1990-02-23 | 2006-07-11 | Martin Karpf | Process for the preparation of oxetanones |
| US5274143A (en) | 1991-07-23 | 1993-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of (R)-3-hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-undecyl-2H-pyran-2-one and (R)-5,6-dihydro-6-undecyl-2H-pyran-2,4(3H)-dione |
| US6004996A (en) * | 1997-02-05 | 1999-12-21 | Hoffman-La Roche Inc. | Tetrahydrolipstatin containing compositions |
| US6267952B1 (en) | 1998-01-09 | 2001-07-31 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Lipase inhibiting polymers |
| JP3774118B2 (ja) | 1998-08-14 | 2006-05-10 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | リパーゼ阻害剤を含む製薬学的組成物 |
| ATE263558T1 (de) | 1998-08-14 | 2004-04-15 | Hoffmann La Roche | Lipasehemmer und chitosan enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| GB9902047D0 (en) | 1999-01-29 | 1999-03-17 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds XI |
| GB0202015D0 (en) | 2002-01-29 | 2002-03-13 | Hoffmann La Roche | Piperazine Derivatives |
| EP1560582A4 (en) * | 2002-10-09 | 2008-03-12 | Scios Inc | AZAINDOL DERIVATIVES AS INHIBITORS OF THE p38 KINASE |
| GB0224084D0 (en) | 2002-10-16 | 2002-11-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| MXPA05012547A (es) * | 2003-05-21 | 2006-05-25 | Prosidion Ltd | Inhibidores de amida de acido pirrolopiridina-2-carboxilico de fosforilasa de glucogeno. |
| JP4777974B2 (ja) | 2004-04-01 | 2011-09-21 | イーライ リリー アンド カンパニー | ヒスタミンｈ３受容体作用物質、製剤および治療的使用 |
-
2006
- 2006-12-06 CN CNA2006800474567A patent/CN101331131A/zh active Pending
- 2006-12-06 DE DE602006014305T patent/DE602006014305D1/de active Active
- 2006-12-06 AU AU2006326067A patent/AU2006326067A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-06 JP JP2008544966A patent/JP2009519293A/ja active Pending
- 2006-12-06 EP EP06830424A patent/EP1971605B1/en not_active Not-in-force
- 2006-12-06 BR BRPI0619985-2A patent/BRPI0619985A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-12-06 AT AT06830424T patent/ATE467632T1/de active
- 2006-12-06 CA CA002631695A patent/CA2631695A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-06 WO PCT/EP2006/069390 patent/WO2007068641A1/en active Application Filing
- 2006-12-06 KR KR1020087014335A patent/KR101015666B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-12-06 US US11/634,563 patent/US7351708B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-06 ES ES06830424T patent/ES2344077T3/es active Active
-
2008
- 2008-05-27 IL IL191763A patent/IL191763A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7351708B2 (en) | 2008-04-01 |
| IL191763A0 (en) | 2008-12-29 |
| US20070142358A1 (en) | 2007-06-21 |
| EP1971605B1 (en) | 2010-05-12 |
| EP1971605A1 (en) | 2008-09-24 |
| ATE467632T1 (de) | 2010-05-15 |
| WO2007068641A1 (en) | 2007-06-21 |
| BRPI0619985A2 (pt) | 2011-10-25 |
| CA2631695A1 (en) | 2007-06-21 |
| CN101331131A (zh) | 2008-12-24 |
| JP2009519293A (ja) | 2009-05-14 |
| KR20080068132A (ko) | 2008-07-22 |
| KR101015666B1 (ko) | 2011-02-22 |
| DE602006014305D1 (de) | 2010-06-24 |
| AU2006326067A1 (en) | 2007-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2344077T3 (es) | Derivados de pirrolo(2,3-b)piridina como moduladores del receptor h3. | |
| ES2334580T3 (es) | Derivados de pirrolo(2,3-c)piridina. | |
| ES2351940T3 (es) | Derivados de azaindol-2-carboxamida. | |
| ES2359739T3 (es) | Derivados de indol-2-il-amida 1,5-sustituida. | |
| ES2327776T3 (es) | Derivados de 5-aminoindol. | |
| ES2342851T3 (es) | Derivados de 1h-indol-6-il-piperazin-1-il-metanona para su uso como moduladores del receptor h3. | |
| ES2356942T3 (es) | Derivados de 1h-indol-5-il-piperizín-1-il-metanona. | |
| ES2362929T3 (es) | Derivados de 1,1-dioxo-tiomorfolinil-indolil-metanona para uso como moduladores de h3. | |
| BRPI0619233A2 (pt) | compostos, processo para a sua manufatura, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3, uso dos compostos e método para o tratamento ou prevenção de obesidade e de diabetes do tipo ii em um ser humano ou animal | |
| ES2342235T3 (es) | Derivados de indol-2-il-piperazin-1-il-metanona. | |
| US7648979B2 (en) | 5-amido-(1H-indol-2-yl)-piperazin-1-yl-methanone derivatives | |
| MX2008007546A (es) | Derivados de pirrolo[2,3-b]piridina como moduladores del recesptor h3 | |
| MX2008007545A (es) | Derivados de pirrolo[2,3-c]piridina |