ES2342851T3 - Derivados de 1h-indol-6-il-piperazin-1-il-metanona para su uso como moduladores del receptor h3. - Google Patents
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Abstract
Compuestos con la fórmula general **(Ver fórmula)** en los que R1 es alquilo-C1-C7 o cicloalquilo; R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-C1-C7, halógeno-alquilo-C1-C7, -SO2-R5, en el que R1 es alquilo-C1-C7, fenilo no sustituido o fenilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano, halógeno-alquilo-C1-C7 y halógeno-alcoxi-C1-C7, -C(O)-(CH2)n-fenilo, en el que el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano, halógeno-alquilo-C1-C7 y halógeno-alcoxi-C1-C7, -(CH2)n-cicloalquilo, piridilo, y -(CH2)n-fenilo, en el que el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados entre alquilo-C1-C7, halógeno-alquilo-C1-C7, halógeno, ciano, alcoxi-C1-C7 y halógeno-alcoxi-C1-C7; n es 0, 1 o 2; R3 es hidrógeno o alquilo-C1-C7; R4 es un anillo N-hetetocíclico seleccionado de entre pirrolidina, piperidina, 1,2,3;6-tetrahidropiridina y morfolina, en el que el átomo de nitrógeno está sustituido por un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo-C1-C7, cicloalquilo, ciano-alquilo-C1-C7, halógeno-alquilo-C1-C7, alcoxi-C1-C7-alquilo-C1-C7, -SO2-R6, en el que R6 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, fenilo sin sustituir, fenilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano, halógeno-alquilo-C1-C7 y halógeno-alcoxi-C1-C7, tienilo y piridilo; -C(O)-R7, en el que R7 se selecciona de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, fenilo sin sustituir, fenilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano, halógeno-alquilo-C1-C7 y halógeno-alcoxi-C1-C7, tienilo y piridilo; -C(O)-NR8R9, en el que R8 y R9 independientemente el uno del otro se seleccionan de entre alquilo-C1-C7, fenilo, fenil-alquilo-C1-C7, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico seleccionados de entre el grupo que consiste en pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina, y -(CH2)p-fenilo, en el que el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-C7, alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano, halógeno-alquilo-C1-C7 y halógeno-alcoxi-C1-C7, y p es 0, 1 o 2; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de
1H-indol-6-il-piperazin-1-il-metanona
para su uso como moduladores del receptor H3.
La presente invención está relacionada con
nuevos derivados de
1H-indol-6-il-piperazin-1-il-metanona,
su fabricación, composiciones farmacéuticas que las contengan y su
uso como medicamentos. Los compuestos activos de la presente
invención son útiles para el tratamiento de la obesidad y otros
trastornos.
En particular, la presente invención está
relacionada con compuestos con la fórmula general
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en la
que
R1 es
alquilo-C1-C7 o cicloalquilo;
R2 se selecciona de entre el grupo que consiste
en hidrógeno, alquilo-C1-C7,
halógeno-alquilo-C1-C7,
-SO2-R5, en el que R5 es
alquilo-C1-C7, fenilo no sustituido
o fenilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el
grupo que consiste en alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano,
halógeno-alquilo-C1-C7
y
halógeno-alcoxi-C1-C7,
-C(O)-(CH2)n-fenilo,
en el que el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por
uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en
alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano,
halógeno-alquilo-C1-C7
y
halógeno-alcoxi-C1-C7,
-(CH2)n-cicloalquilo,
piridilo, y
-(CH2)n-fenilo, en el que
el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno, dos o
tres grupos independientemente seleccionados entre
C1-C7-alquilo,
halógeno-alquilo-C1-C7,
halógeno, ciano, alcoxi-C1-C7 y
halógeno-alcoxi-C1-C7;
n es 0, 1 o 2;
R3 es hidrógeno o
C1-C7-alquilo;
R4 es un anillo N-heterocíclico
seleccionado entre pirrolidina, piperidina,
1,2,3,6-tetrahidropiridina y morfolina, en el que
el átomo de nitrógeno está sustituido por un grupo seleccionado de
entre el grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo-C1-C7, cicloalquilo,
ciano-alquilo-C1-C7,
halógeno-alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7-alquilo-C1-C7,
-SO2-R6, en el que R6 se
selecciona de entre el grupo que consiste en
alquilo-C1-C7, fenilo sin sustituir,
fenilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el
grupo que consiste en alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano,
halógeno-alquilo-C1-C7
y
halógeno-alcoxi-C1-C7,
tienilo y piridilo;
-C(O)-R7, en el que R7 se
selecciona entre el grupo que consiste en
alquilo-C1-C7, fenilo sin sustituir,
fenilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el
grupo que consiste en alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano,
halógeno-C2-C7-alquilo
y
halógeno-alcoxi-C1-C7,
tienilo y piridilo;
-C(O)-NR8R9, en el que R8
y R9 independientemente el uno del otro se seleccionan entre
alquilo-C1-C7, fenilo,
fenil-alquilo-C1-C7,
o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un anillo heterocíclico seleccionado de entre el grupo que consiste
en pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina, y
-(CH2)p-fenilo, en el que
el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno o dos
grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en
alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano,
halógeno-alquilo-C1-C7
y
halógeno-alcoxi-C1-C7,
y p es 0, 1 o 2;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los compuestos de fórmula I son antagonistas y/o
agonistas inversos del receptor 3 de la histamina (receptor
H3).
La histamina
(2-(4-imidazolil)etilamina) es uno de los
neurotransmisores aminérgicos que se distribuyen ampliamente por el
cuerpo, por ejemplo, el tracto gastrointestinal (Burks 1994 en
Johnson L.R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven
Press, NY, pp. 211-242). La histamina regula una
serie de eventos digestivos fisiopatológicos, como la secreción del
ácido gástrico, la motilidad intestinal (Leurs et al., Br J.
Pharmacol. 1991, 102, págs. 179-185), las
respuestas vasomotoras, las respuestas intestinales inflamatorias y
las reacciones alérgicas (Raithel et al., Int. Arch. Allergy
Immunol. 1995, 108, 127-133). En el cerebro del
mamífero, la histamina se sintetiza en los cuerpos celulares
histaminérgicos que se encuentran de forma centralizada en el
núcleo tuberomamilar del hipotálamo posterior basal. De allí, los
cuerpos celulares histaminérgicos se proyectan hacia varias
regiones del cerebro (Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J.
Comp. Neurol 1988, 273, 283-300).
De acuerdo con el conocimiento actual, la
histamina media todas sus acciones tanto en el SNC como en el
periférico a través de cuatro receptores de histamina distintos,
los receptores de histamina H1, H2, H3 y H4.
Los receptores H3 se localizan de forma
predominante en el sistema nervioso central (SNC). Como
autoreceptores, los receptores de H3 inhiben de forma constitutiva
la síntesis y secreción de histamina en las neuronas histaminérgicas
(Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837;
Arrang et al., Neuroscience 1987, 23,
149-157). Como heteroreceptores, los receptores H3
también modulan la liberación de otros neurotransmisores como la
acetilcolina, dopamina, serotonina y norepinefrina, entre otros,
tanto en el sistema nervioso central como en los órganos
periféricos, como los pulmones, el sistema cardiovascular y el
tracto gastrointestinal (Clapham y Kilpatrik, Br. J. Pharmacol.
1982, 107, 919-923; Blandina et al. en "The
Histamine H3 Receptor" (Leurs RL y Timmermann H eds., 1998,
págs. 27-40, Elsevier, Amsterdam, Holanda). Los
receptores H3 están activos de forma constitutiva, lo que indica
que aún sin histamina exógena, el receptor se activa tónicamente. En
el caso de un receptor inhibitorio como el del receptor H3, esta
actividad inherente causa la inhibición tónica de la liberación de
neurotransmisores. Por lo tanto, será importante que un antagonista
del H3R también posea una actividad agonista inversa, para bloquear
los efectos de la histamina exógena y para cambiar el receptor de su
estado constitutivamente activo (inhibitorio) a un estado
neutro.
La amplia distribución de los receptores H3 en
el SNC de los mamíferos indica el papel fisiológico de este
receptor. Por lo tanto, se ha propuesto en varias indicaciones su
potencial terapéutico como una nueva diana para el desarrollo de
fármacos.
La administración de ligandos del H3R - como
antagonistas, agonistas inversos, agonistas o agonistas parciales
-
puede influir en los niveles de histamina o en la secreción de neurotransmisores en el cerebro y la periferia, y así puede ser útil en el tratamiento de varios trastornos. Tales trastornos incluyen la obesidad (Masaki et al; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197), trastornos cardiovasculares como el infarto agudo de miocardio, la demencia y trastornos cognitivos como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD) y enfermedad de Alzheimer, los trastornos neurológicos como la esquizofrenia, depresión, epilepsia, enfermedad de Parkinson, y ataques o convulsiones, trastornos del sueño, narcolepsia, dolor, trastornos gastrointestinales, disfunción vestibular como el Morbus Meniere, abuso de drogas y cinetosis (Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11).
puede influir en los niveles de histamina o en la secreción de neurotransmisores en el cerebro y la periferia, y así puede ser útil en el tratamiento de varios trastornos. Tales trastornos incluyen la obesidad (Masaki et al; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197), trastornos cardiovasculares como el infarto agudo de miocardio, la demencia y trastornos cognitivos como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD) y enfermedad de Alzheimer, los trastornos neurológicos como la esquizofrenia, depresión, epilepsia, enfermedad de Parkinson, y ataques o convulsiones, trastornos del sueño, narcolepsia, dolor, trastornos gastrointestinales, disfunción vestibular como el Morbus Meniere, abuso de drogas y cinetosis (Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11).
Es por lo tanto un objeto de la presente
invención el proporcionar antagonistas, y además agonistas inversos,
selectivos que actúen directamente sobre el receptor H3. Tales
antagonistas/agonistas inversos son útiles como sustancias
terapéuticamente activas, en particular en el tratamiento y/o
prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de
los receptores H3.
La patente US 2006/0160855 A1 describe derivados
de indol que están sustituidos en C-2 por un grupo
amida y en C-5 por un grupo amino, y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos así como composiciones
farmacéuticas que comprenden estos compuestos y los métodos para su
preparación. La US 2005/0282864 A1 está relacionada con compuestos
indol con un sustituyente amida o tioamida en C-2,
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que contiene su
preparación y la de las composiciones farmacéuticas que los
contienen. Los compuestos descritos en US 2006/0160855 A1 y US
2005/0282864 A1 son útiles para el tratamiento y/o prevención de
enfermedades que están asociadas con la modulación de los
receptores de H3.
Los derivados de indol en WO 2006/035308 A1
están sustituidos en C-2 con un aminometilo. Se
describen las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, una
composición farmacéutica que contiene dichos derivados de indol, un
método de tratamiento de un trastorno o condición que puede tratarse
mediante antagonistas de los receptores H3 de la histamina, el
método que comprende la administración a un mamífero que necesita
dicho tratamiento con dichos derivados de indol, y un método de
tratamiento de una serie de trastornos o condiciones, el método que
comprende la administración a un mamífero que necesita dicho
tratamiento con dichos derivados de indol.
La patente WO 2004/000831 A1 describe derivados
de indol sustituidos, que son útiles como antagonistas de H3 de la
histamina, así como las composiciones farmacéuticas que comprenden
dichos compuestos. También está relacionada con los métodos para
tratar varias enfermedades o condiciones como, por ejemplo, alergia,
alergia inducida por la respuesta de las vías aéreas, y congestión
(por ejemplo, congestión nasal) que utilizan estos compuestos,
también en combinación con un antagonista del receptor H1.
En la presente descripción el término
"alquilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a
una cadena de un radical hidrocarburo alifático, saturado,
monovalente, sencilla o ramificada, de uno a veinte átomos de
carbono, preferiblemente de uno a dieciséis átomos de carbono, más
preferiblemente de uno a diez átomos de carbono.
El término "alquilo C1-C7",
solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena sencilla
o ramificada de 1 a 7 átomos de carbono, preferiblemente un grupo
alquilo de cadena sencilla o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono
y particularmente preferible un grupo alquilo de cadena sencilla o
ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo
C1-C7 de cadena sencilla y ramificada son metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo,
pentilos isoméricos, hexilos isoméricos y heptilos isoméricos,
preferiblemente metilo y etilo, y el más preferible metilo.
El término "cicloalquilo" o "cicloalquilo
C3-C7" denota un grupo carbocíclico saturado que
contiene de 3 a 7 átomos de carbono, como el ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Especialmente
preferible es el ciclopentilo.
El término "alcoxi" o
"alcoxi-C1-C7" se refiere al
grupo R'-O-, en el que R' es
alquilo-C1-C7 y el término
"alquilo C1-C7 inferior" posee el significado
dado previamente. Ejemplos de grupos
alcoxi-C1-C7 son por ejemplo
metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y
terc-butoxi, preferiblemente metoxi y etoxi, y el más
preferido metoxi.
El término
"alcoxi-C1-C7-alquilo-C1-C7"
se refiere a grupos alquilo-C1-C7
como se han definido antes, en el que al menos uno de los átomos de
hidrógeno de los grupos
alquilo-C1-C7 se sustituye por un
grupo alcoxi, preferiblemente metoxi o etoxi. Entre los grupos
preferidos alcoxialquilo inferior están el
2-metoxietilo o
3-metoxipropilo.
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo y yodo, siendo preferibles el flúor, cloro y bromo.
El término "halogenoalquilo
C1-C7" se refiere a grupos
alquilo-C1-C7 como se han definido
antes, en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo
alquilo-C1-C7 se sustituye por un
átomo de halógeno, preferiblemente flúor o cloro, más
preferiblemente flúor. Entre los grupos alquilo
C1-C7 halogenados preferibles están el
trifluorometilo, difluorometilo, trifluoroetilo,
2,2-difluoroetilo, fluorometilo y clorometilo,
siendo especialmente preferible el trifluorometilo o el
2,2-difluoroetilo.
El término
"fenilalquilo-C1-C7" se refiere
a grupos alquilo-C1-C7 como se han
definido antes, en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno
del grupo alquilo-C1-C7 se sustituye
por un grupo fenilo. Los grupos
fenil-alquilo-C1-C7
preferibles son bencilo o fenetilo.
El término "heterociclilo" se refiere en
general a un anillo saturado o parcialmente insaturado que puede
comprender uno, dos o tres átomos seleccionados de entre nitrógeno,
oxígeno y/o azufre. Ejemplos de anillos heterociclilo incluyen
aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
tetrahidropiridilo, azepinilo, piperazinilo, pirazolidinilo,
imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo,
morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiadiazolilidinilo,
dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, oxiranilo, oxetanilo,
dihidropiranilo, tetrahidropiranyl y tiomorfolinilo.
El término "anillo
N-heterocíclico" se refiere a grupos
heterociclilo que contienen al menos un átomo de nitrógeno.
Ejemplos de "anillos N-heterocíclico" incluye
aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo,
piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, pero también incluye
anillos que contienen adicionalmente un grupo carbonilo como
pirrolidin-2-ona o anillos
parcialmente insaturados como tetrahidropiridilo. Los "anillos
N-heterocíclico" preferibles son pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo y
1,2,3,6-tetrahidropiridilo.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a aquellas sales que retienen la
efectividad biológica y propiedades de las bases libres o ácidos
libres, que no son ni biológicamente ni de otra manera indeseables.
Las sales se forman con ácidos inorgánicos como el ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico,
ácido fosfórico y similares, preferiblemente ácido clorhídrico, y
ácidos orgánicos como el ácido acético, ácido propiónico, ácido
glicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácido maleico, ácido
malónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido
mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido salicílico,
N-acetilcisteína y similares. Además, estas sales se
pueden preparar en forma de adición de una base inorgánica o una
base orgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base
inorgánica incluyen, pero no se limitan a las sales de sodio,
potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y similares. Las sales
derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a las
sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas
sustituidas lo que incluye las aminas sustituidas de forma natural,
aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio de iones, como la
isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina,
tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina,
N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliamina y
similares. El compuesto de fórmula I puede también estar presente
en forma de zwitteriones. Las sales farmacéuticamente aceptables
particularmente preferidas de los compuestos de fórmula I son las
sales de clorhidrato.
Los compuestos de fórmula I pueden también estar
solvatados, por ejemplo, hidratados. La solvatación puede
efectuarse durante el curso del proceso de elaboración o puede tener
lugar por ejemplo, como consecuencia de las propiedades
higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de fórmula I
(hidratación). El término "sales farmacéuticamente aceptables"
también incluye los solvatos fisiológicamente aceptables. Los
"isómeros" son compuestos que poseen idéntica fórmula
molecular pero que difieren en la naturaleza o la secuencia de
unión de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio.
Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el
espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que
no son imágenes especulares del otro se denominan
"diastereoisómeros", y los estereoisómeros que son imágenes
especulares no superimponibles se denominan "enantiómeros", o
algunas veces isómeros ópticos.
En detalle, la presente invención está
relacionada con compuestos de la fórmula general
en los
que
R1 es
alquilo-C1-C7 o cicloalquilo;
R2 se selecciona de entre el grupo que consiste
en hidrógeno, alquilo-C1-C7,
halógeno-alquilo-C1-C7,
-SO2-R5, en el que R5 es
alquilo-C1-C7, fenilo no sustituido
o fenilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el
grupo que consiste en alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano,
halógeno-alquilo-C1-C7
y
halógeno-alcoxi-C1-C7,
-C(O)-(CH2)n-fenilo,
en el que el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por
uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en
alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano,
halógeno-alquilo-C1-C7
y
halógeno-alcoxi-C1-C7,
-(CH2)n-cicloalquilo,
piridilo, y
-(CH2)n-fenilo, en el que
el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno, dos o
tres grupos independientemente seleccionados entre
alquilo-C1-C7,
halógeno-alquilo-C1-C7,
halógeno, ciano, alcoxi-C1-C7 y
halógeno-alcoxi-C1-C7;
n es 0, 1 o 2;
R3 es hidrógeno o
alquilo-C1-C7;
R4 es un anillo N-heterocíclico
seleccionado entre pirrolidina, piperidina,
1,2,3,6-tetrahidropiridina y morfolina, en el que
el átomo de nitrógeno está sustituido por un grupo seleccionado de
entre el grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo-C1-C7, cicloalquilo,
ciano-alquilo-C1-C7,
halógeno-alquilo-C1-C7,
alcoxi-alquilo-C1-C7,
-SO2-R6, en el que R6 se
selecciona de entre el grupo que consiste en
alquilo-C1-C7, fenilo sin sustituir,
fenilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el
grupo que consiste en alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano,
halógeno-alquilo-C1-C7
y
halógeno-alcoxi-C1-C7,
tienilo y piridilo;
-C(O)-R7, en el que R7 se
selecciona de entre el grupo que consiste en
alquilo-C1-C7, fenilo sin sustituir,
fenilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el
grupo que consiste en alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano,
halógeno-alquilo-C1-C7
y
halógeno-alcoxi-C1-C7,
tienilo y piridilo;
-C(O)-NR8R9, en el que R8
y R9 independientemente el uno del otro están seleccionados entre
alquilo-C1-C7, fenilo,
fenil-alquilo-C1-C7,
o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos
forman un anillo heterocíclico seleccionado de entre el grupo que
consiste en pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina, y
-(CH2)p-fenilo, en el que
el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno o dos
grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en
alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano,
halógeno-alquilo-C1-C7
y
halógeno-alcoxi-C1-C7,
y p es 0, 1 o 2;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Son preferibles los compuestos de fórmula I de
acuerdo con la presente invención, en el que R4 es un anillo
N-heterocíclico seleccionado entre pirrolidina,
piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina y morfolina,
en el que el átomo de nitrógeno está sustituido por un grupo
seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo-C1-C7, cicloalquilo,
ciano-alquilo-C1-C7,
halógeno-alquilo-C1-C7
y
alcoxi-C1-C7-alquilo-C1-C7.
Más preferiblemente, el átomo de nitrógeno está
sustituido por un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste
en alquilo-C1-C7, cicloalquilo,
ciano-alquilo-C1-C7,
halógeno-alquilo-C1-C7
y
alcoxi-C1-C7-alquilo-C1-C7.
Un grupo preferible de compuestos de fórmula I
de acuerdo con la invención son además aquellos, en los que R4 es
un anillo N-heterocíclico seleccionado entre
pirrolidina, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina
y morfolina, en el que el átomo de nitrógeno está sustituido por un
grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en
-SO2-R6, en el que R6 se
selecciona de entre el grupo que consiste en
alquilo-C1-C7, fenilo sin sustituir,
fenilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el
grupo que consiste en alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano,
halógeno-alquilo-C1-C7
y
halógeno-alcoxi-C1-C7,
tienilo y piridilo;
-C(O)-R7, en el que R7 se
selecciona de entre el grupo que consiste en
alquilo-C1-C7, fenilo sin sustituir,
fenilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el
grupo que consiste en alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano,
halógeno-alquilo-C1-C7
y
halógeno-alcoxi-C1-C7,
tienilo y piridilo;
-C(O)-NR8R9, en el que R8
y R9 independientemente el uno del otro están seleccionados entre
alquilo-C1-C7, fenilo,
fenil-alquilo-C1-C7,
o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos
forman un anillo heterocíclico seleccionado de entre el grupo que
consiste en pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina, y
-(CH2)p-fenilo, en el que
el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno o dos
grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en
alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano,
halógeno-alquilo-C1-C7
y
halógeno-alcoxi-C1-C7,
y p es 0, 1 o 2.
Especialmente son preferibles los compuestos de
fórmula I de acuerdo con la presente invención, en el que R4 es un
anillo N-heterocíclico seleccionado entre piperidina
y 1,2,3,6-tetrahidropiridina.
Más preferiblemente, R4 es
piperidin-4-ilo, en el que el grupo
piperidin-4-ilo no está sustituido o
está sustituido como se ha descrito anteriormente.
También son preferibles los compuestos de
fórmula I de acuerdo con la invención, en el que el anillo
N-heterocíclico es pirrolidina.
Además, son preferibles los compuestos de
fórmula I de la presente invención, en los que el anillo
N-heterocíclico es morfolina.
Son además preferibles los compuestos de fórmula
I de acuerdo con la presente invención, en los que R1 es
alquilo-C1-C7, siendo especialmente
preferibles aquellos compuestos de fórmula I, en los que R1 es
isopropilo o terc-butilo.
También son preferibles los compuestos de
fórmula I de acuerdo con la presente invención, en los que R1 es
cicloalquilo, siendo especialmente preferibles aquellos compuestos
de fórmula I, en los que R1 es ciclobutilo o ciclopentilo.
Así, los compuestos en los que R1 se selecciona
de entre el grupo que consiste en isopropilo,
terc-butilo, ciclobutilo y ciclopentilo, son
especialmente preferibles.
Un grupo de compuestos preferibles de fórmula I
de acuerdo con la invención son aquellos, en los que R2 es
hidrógeno.
Además, los compuestos de fórmula I de acuerdo
con la presente invención son preferibles, en los que R2 se
selecciona de entre el grupo que consiste en
alquilo-C1-C7,
halógeno-alquilo-C1-C7,
-SO2-R5, en el que R5 es
alquilo-C1-C7, fenilo no sustituido
o fenilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el
grupo que consiste en alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano,
halógeno-alquilo-C1-C7
y
halógeno-alcoxi-C1-C7,
-C(O)-(CH2)n-fenilo,
en el que el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por
uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en
alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano,
halógeno-alquilo-C1-C7
y
halógeno-alcoxi-C1-C7,
-(CH2)n-cicloalquilo,
piridilo, y
-(CH2)n-fenilo, en el que
el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno, dos o
tres grupos independientemente seleccionados entre
alquilo-C1-C7,
halógeno-alquilo-C1-C7,
halógeno, ciano, alcoxi-C1-C7 y
halógeno-alcoxi-C1-C7
y en el que n es 0, 1 o 2.
En este grupo, los compuestos de fórmula I son
preferibles, en los que R2 es
alquilo-C1-C7.
También son preferibles especialmente los
compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención, en los que R2
es -(CH2)n-fenilo, en el que el anillo
fenilo no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres
grupos independientemente seleccionados entre
alquilo-C1-C7,
halógeno-alquilo-C1-C7,
halógeno, ciano, alcoxi-C1-C7 y
halógeno-alcoxi-C1-C7
y en el que n es 0, 1 o 2.
Más preferiblemente, el número entero n es
0.
R3 es hidrógeno o
alquilo-C1-C7. Preferiblemente, R3
es hidrógeno o metilo.
Son más preferibles los compuestos de fórmula I
de acuerdo con la invención, en los que R3 es hidrógeno.
Son compuestos preferibles de fórmula I de la
presente invención los siguientes:
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
clorhidrato,
[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
clorhidrato,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[3-(1-isopropil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-metanona;
clorhidrato,
[3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
[3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-metanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-metanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-4-il-1H-indol-6-il)-metanona;
clorhidrato,
(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-4-il-1H-indol-6-il)-metanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-3-il-1H-indol-6-il)-metanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[3-(1-isopropil-piperidin-3-il)-1H-indol-6-il]-metanona,
[3-(1-ciclopentil-piperidin-3-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-[3-(1-isopropil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-metanona,
[3-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-[3-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-metanona,
[3-(1-ciclobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
[3-(1-ciclobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-metanona,
[3-(1-ciclobutil-piperidin-3-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
[3-(1-etil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[3-(1-propil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-metanona,
{4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-acetonitrilo,
{3-[1-(2,2-difluoro-etil)-piperidin-4-il]-1H-indol-6-il}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-{3-[1-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-il]-1H-indol-6-il}-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-[3-(1-propil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-{3-[1-(2,2-difluoro-etil)-piperidin-4-il]-1H-indol-6-il}-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-{3-[1-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-il]-1H-indol-6-il}-metanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[3-(1-propil-piperidin-3-il)-1H-indol-6-il]-metanona,
[3-(1-isobutil-piperidin-3-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-{3-[1-(2-metoxi-etil)-piperidin-3-il]-1H-indol-6-il}-metanona,
dietilamida del ácido
4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-carboxílico,
[3-(1-bencil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
1-{4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-etanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[3-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-metanona,
[1-etil-3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
clorhi-
drato,
drato,
(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-[3-(1-metil-pirrolidin-2-il)-1H-indol-6-il]-metanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[3-(1-metil-pirrolidin-2-il)-1H-indol-6-il]-metanona,
[3-(1-bencil-pirrolidin-2-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
[3-(1-bencil-pirrolidin-2-il)-1H-indol-6-il]-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-metanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-{3-[1-(4-metoxi-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il]-1H-indol-6-il}-metanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-{3-[1-(4-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-1H-indol-6-il}-metanona;
clorhidrato,
(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-{3-[1-(4-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-1H-indol-6-il}-metanona;
clorhidrato,
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
clorhidrato,
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
clorhidrato,
clorhidrato,
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-metanosulfonil-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
clorhidrato,
[1-etil-3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
clorhidrato,
[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
clorhidrato,
[1-(2,2-difluoro-etil)-3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
[1-isobutil-3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1-metanosulfonil-1H-indol-6-il-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
4-[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-6-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-indol-1-il]-benzonitrilo,
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-(4-metoxi-fenil)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-meta-
nona,
nona,
[1-(2,4-difluoro-fenil)-3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
[1-(4-fluoro-fenil)-3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-piridin-3-il-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
[1-(3-cloro-4-metil-fenil)-3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
\newpage
[1-(5-fluoro-2-metil-fenil)-3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-p-tolil-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
3-[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-6-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-indol-1-il]-benzonitrilo,
[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1-(4-metoxi-fenil)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
[1-(2,4-difluoro-fenil)-3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
4-[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-6-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-indol-1-il]-benzonitrilo,
[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1-(3-trifluorometil-fenil)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
[1-(4-fluoro-fenil)-3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1-piridin-3-il-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
[1-(3-cloro-4-metil-fenil)-3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1-p-tolil-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
3-[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-6-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-indol-1-il]-benzonitrilo,
[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1-(4-trifluorometoxi-fenil)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-2-il-1H-indol-6-il)-metanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[3-(1-isopropil-piperidin-2-il)-1H-indol-6-il]-metanona,
[3-(1-isobutil-piperidin-2-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-3-piperidin-3-il-indol-1-il]-benzonitrilo,
4-{3-[6-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-benzonitrilo,
{3-[1-(3,5-difluoro-benzoil)-piperidin-3-il]-1H-indol-6-il}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-{3-[1-(tiofeno-3-carbonil)-piperidin-3-il]-1H-indol-6-il}-metanona,
3-{3-[6-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-carbonil}-benzonitrilo,
{3-[1-(5-fluoro-2-metil-benzoil)-piperidin-3-il]-1H-indol-6-il}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
{3-[1-(3,4-difluoro-benzoil)-piperidin-3-il]-1H-indol-6-il}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
4-{3-[6-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-carbonil}-benzonitrilo,
{3-[1-(3,4-dicloro-benzoil)-piperidin-3-il]-1H-indol-6-il}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-{3-[1-(piridin-4-carbonil)-piperidin-3-il]-1H-indol-6-il}-metanona,
{3-[1-(3,4-dimetoxi-benzoil)-piperidin-3-il]-1H-indol-6-il}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-{3-[1-(piridin-3-carbonil)-piperidin-3-il]-1H-indol-6-il}-metanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-{3-[1-(4-trifluorometoxi-benzoil)-piperidin-3-il]-1H-indol-6-il}-metanona,
3-{3-[6-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-benzonitrilo,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-{3-[1-(3-metoxi-fenil)-piperidin-3-il]-1H-indol-6-il}-metanona,
[3-(4-isobutil-morfolin-2-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
[3-(4-isopropil-morfolin-2-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-6-il)-metanona,
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferibles los siguientes
compuestos:
[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
clorhidrato,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[3-(1-isopropil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-metanona;
clorhidrato,
(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-[3-(1-isopropil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-metanona,
[3-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
clorhidrato,
clorhidrato,
[1-(2,4-difluoro-fenil)-3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
[1-(2,4-difluoro-fenil)-3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1-(3-trifluorometil-fenil)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
3-[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-6-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-indol-1-il]-benzonitrilo,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-2-il-1H-indol-6-il)-metanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-6-il)-metanona,
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, las sales farmacéuticamente aceptables
de los compuestos de fórmula I y los ésteres farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula I constituyen de forma
individual realizaciones preferibles de la presente invención.
Los compuestos de fórmula I pueden formar sales
de adición ácida con ácidos, tales como ácidos farmacéuticamente
aceptables convencionales, por ejemplo clorhidrato, bromhidrato,
fosfato, acetato, fumarato, maleato, salicilato, sulfato, piruvato,
citrato, lactato, mandelato, tartarato y metanosulfonato. Son
preferidas las sales de clorhidrato. También los solvatos e
hidratos de compuestos de fórmula I y sus sales forman parte de la
presente invención.
Los compuestos de fórmula I pueden tener uno o
más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de
enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros como, por
ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de
diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de
racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas
pueden obtenerse por ejemplo mediante resolución de los racematos,
mediante síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica
(cromatografía con un adsorbente o eluyente quiral). La invención
abarca todas estas formas.
Puede apreciarse que los compuestos con la
fórmula general I de esta invención pueden modificarse en los grupos
funcionales para proporcionar derivados que son capaces de
reconvertirse en el compuesto parental in vivo. Los
derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles que
son capaces de producir los compuestos parentales de la fórmula
general I in vivo también están dentro del alcance de esta
invención.
Otro aspecto de la presente invención es el
proceso de elaboración de los compuestos de fórmula I como se han
definido antes, cuyo proceso comprende tratar un compuesto de
fórmula I-A
en el que R1, R3 y R4 son como se
ha definido hasta aquí, con una base adecuada en un solvente
adecuado bajo condiciones anhidras y reaccionar el anión
intermediario con un compuesto de fórmula
II
II,R2-X
en el que X significa un grupo
saliente y R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en
alquilo-C1-C7,
halógeno-alquilo-C1-C7,
-SO2-R5, en el que R5 es
alquilo-C1-C7, fenilo no sustituido
o fenilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el
grupo que consiste en alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano,
halógeno-alquilo-C1-C7
y
halógeno-alcoxi-C1-C7,
-C (O)-(CH2)n-fenilo, en el que el anillo
fenilo no está sustituido o está sustituido por uno o dos grupos
seleccionados de entre el grupo que consiste en
alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano,
halógeno-alquilo-C1-C7
y
halógeno-alcoxi-C1-C7,
-(CH2)n-cicloalquilo, piridilo, y
-(CH2)n-fenilo, en el que el anillo fenilo
no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres grupos
independientemente seleccionados entre
alquilo-C1-C7,
halógeno-alquilo-C1-C7,
halógeno, ciano, alcoxi-C1-C7 y
halógeno-alcoxi-C1-C7;
para obtener un compuesto de fórmula
I-B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R1, R3 y R4 son como se
ha definido hasta aquí y R2 se selecciona de entre el grupo que
consiste en alquilo-C1-C7,
halógeno-alquilo-C1-C7,
-SO2-R5, en el que R5 es
alquilo-C1-C7, fenilo no sustituido
o fenilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el
grupo que consiste en alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano,
halógeno-alquilo-C1-C7
y
halógeno-alcoxi-C1-C7,
-C(O)-(CH2)n-fenilo, en el que el
anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno o dos
grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en
alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano,
halógeno-alquilo-C1-C7
y
halógeno-alcoxi-C1-C7,-(CH2)n-cicloalquilo,
piridilo, y -(CH2)n-fenilo, en el que el
anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno, dos o
tres grupos independientemente seleccionados entre
alquilo-C1-C7,
halógeno-alquilo-C1-C7,
halógeno, ciano, alcoxi-C1-C7 y
halógeno-alcoxi-C1-C7;
y si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición
ácida farmacéuticamente
aceptable.
Tratar un compuesto de fórmula
I-A con una base adecuada en un solvente adecuado
bajo condiciones anhidras significa por ejemplo, tratar el
compuesto con una base como hidruro sódico, diisopropiletilamina,
carbonato sódico o carbonato de cesio en un solvente como
N,N-dimetil acetamida,
N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, éter
dietílico, dioxano, acetonitrilo o butanona para obtener el anión
intermediario que reacciona entonces con el compuesto de fórmula
II. El grupo saliente X puede ser cualquier grupo halógeno (cloro,
bromo, yodo) o grupo pseudo halógeno (por ejemplo,
trifluorometilmetano-sulfonilo,
para-toluenosulfo-nilo,
metanosulfonilo y similares). En el caso de que R2 sea arilo o
heteroarilo (por ejemplo, piridilo), puede ser también necesaria la
presencia de un catalizador de cobre (por ejemplo, acetato de
cobre(II)).
En más detalle, los compuestos de fórmula I
pueden elaborarse mediante los métodos dados a continuación,
mediante los métodos dados en los ejemplos o mediante métodos
análogos. La preparación de compuestos de fórmula I de la presente
invención pueden llevarse a cabo en rutas sintéticas secuenciales o
convergentes. Las habilidades necesarias para llevar a cabo la
reacción y para la purificación de los productos resultantes son
conocidas por los expertos en la materia. Los sustituyentes e
índices utilizados en la siguiente descripción de los procesos
poseen el significado proporcionado hasta aquí a menos que se
indique lo contrario. Las condiciones de reacción apropiadas para
los pasos de reacción individuales son conocidos por un experto en
la materia. La secuencia de reacción no está limitada por la
mostrada en el esquema 1, no obstante, dependiendo de los
materiales de partida y su correspondiente reactividad la secuencia
de los pasos de reacción pueden alterarse libremente. Los
materiales de partida están disponibles comercialmente o pueden
prepararse mediante métodos análogos a los métodos proporcionados a
continuación, mediante métodos descritos en las referencias citadas
en la descripción o en los ejemplos, o mediante métodos conocidos en
la materia.
Dependiendo de la correspondiente reactividad de
ciertos intermediarios hacia ciertas condiciones de reacción,
pueden revertirse las secuencias de reacción hacia intermediarios
más avanzados o a los productos finales.
\newpage
Esquema
I
a) Ácido
indol-6-carboxílico III (R=H) está
disponible comercialmente y puede transferirse de forma conveniente
en la correspondiente piperazinamida mediante procesos de
acoplamiento de amida descritos en la bibliografía. No obstante, es
conveniente transformar la funcionalidad ácida a través de
acoplamiento de amida con piperazinas sustituidas IV (disponible
comercialmente o accesible mediante métodos descritos en las
referencias o mediante métodos conocidos en la materia; lo que sea
más apropiado) utilizando un reactivo de acoplamiento. La reacción
puede llevarse a cabo en presencia o ausencia de un solvente y una
base. No existe una restricción particular en la naturaleza del
solvente a emplear, con la condición de que no provoque efectos
adversos en la reacción o en los reactivos involucrados y que pueda
disolver los reactivos, al menos en cierta cantidad. Ejemplos de
solventes adecuados incluyen: DMF, THF, dioxano y similares.
Dimetilformamida (DMF) y dioxano son solventes preferibles. No
existe una restricción particular en la naturaleza de la base
utilizada en esta etapa, y cualquier base utilizada comúnmente en
este tipo de reacción puede emplearse igualmente aquí. Ejemplos
preferibles de tales bases incluyen trietilamina (NEt3) o
diisopropiletilamina (DIPEA). No existe una restricción particular
en la naturaleza del reactivo de acoplamiento utilizado en esta
etapa, y cualquier reactivo de acoplamiento utilizado comúnmente en
este tipo de reacción puede emplearse igualmente aquí. Ejemplos de
tales agentes reductores incluyen
N,N'-carbonildiimidazol (CDI),
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC),
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
clorhidrato (EDCI), hexafluorofosfato de
1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]-piridinio-3-óxido
(HATU),
1-hidroxo-1,2,3-benzotriazol
(HOBT), tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU). Preferiblemente, se utiliza un reactivo de acoplamiento
seleccionado de entre el grupo que consiste en hexafluorofosfato de
1-[bis(dimetilamino)
metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]-piridinio-3-óxido
(HATU),
1-hidroxo-1,2,3-benzotriazol
(HOBT) y tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU). La reacción puede tener lugar en un amplio rango de
temperaturas, y la temperatura exacta de reacción no es crítica para
la invención. Se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción
con calor a reflujo desde temperatura ambiente. El tiempo necesario
para la reacción puede variar ampliamente, dependiendo de muchos
factores, especialmente de la temperatura de reacción y la
naturaleza de los reactivos. No obstante, un periodo de entre
alrededor de 0,5 h y varios días serán normalmente suficientes para
proporcionar los intermediarios de
amidas.
b) La funcionalización en la posición 3 de los
indoles puede lograrse bajo condiciones básicas con la
correspondiente piperidona o también bajo condiciones acídicas con
la correspondiente pirrolidona en presencia de un agente activador.
Las piperidonas y las pirrolidonas están disponibles comercialmente
o accesibles mediante métodos descritos en las referencias o
mediante métodos conocidos en la materia; lo que sea más apropiado.
No existe una restricción particular en la naturaleza del solvente
a emplear, con la condición de que no provoque efectos adversos en
la reacción o en los reactivos involucrados y que pueda disolver los
reactivos, al menos en cierta cantidad. Ejemplos de solventes
adecuados incluyen metanol, etanol y similares. En los casos en los
que se emplean las piperidonas no existe una restricción particular
en la naturaleza de la base utilizada en esta etapa, y cualquier
base utilizada comúnmente en este tipo de reacción puede emplearse
igualmente aquí. Ejemplos de tales bases incluyen hidróxido de
sodio (NaOH), hidróxido de potasio (KOH), y similares. En los casos
en los que se emplean las pirrolidonas se encuentra conveniente
utilizar un agente activador como el cloruro de fosforilo (POCl3).
Cualquier otro agente activador puede igualmente emplearse aquí, con
la condición de que no provoque efectos adversos en la reacción. En
cualquier caso, la reacción puede tener lugar dentro de un amplio
rango de temperaturas, y la temperatura exacta de reacción no es
crítica para la invención. Se encuentra conveniente llevar a cabo
la reacción con calor a reflujo desde temperatura ambiente. El
tiempo necesario para la reacción puede variar ampliamente,
dependiendo de muchos factores, sobre todo la temperatura de
reacción y la naturaleza de los reactivos. No obstante, un periodo
de entre alrededor de 0,5 h y varios días serán normalmente
suficientes para proporcionar los indoles I-C y VI.
Los indoles I-C son parte de la invención y pueden
ser productos finales deseables. No obstante una posterior
transformación, mediante reducción, a partir de las variantes no
saturadas, conduce a otros derivados indol saturados
I-D y I-E. Es conveniente
hidrogenar (si es aplicable, variando las presiones de H2) o
utilizar un agente reductor bajo condiciones neutrales o acídicas
en un solvente. De nuevo, no existe una restricción particular en la
naturaleza del solvente a emplear, con la condición de que no
provoque efectos adversos en la reacción o en los reactivos
involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta
cantidad. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: metanol, etanol
y similares. No existe una restricción particular en la naturaleza
del ácido utilizado en esta etapa, y cualquier ácido utilizado
comúnmente en este tipo de reacción puede emplearse igualmente aquí.
Ejemplos de tales ácidos incluyen HCl, ácido acético y similares.
Los típicos agentes reductores son borohidruro de sodio, y
similares. La reacción puede tener lugar en un amplio rango de
temperaturas, y la temperatura exacta de reacción no es crítica
para la invención. Se encuentra conveniente llevar a cabo la
reacción con calor a reflujo desde temperatura ambiente. El tiempo
necesario para la reacción puede variar ampliamente, dependiendo de
muchos factores, especialmente de la temperatura de reacción y la
naturaleza de los reactivos. No obstante, normalmente es necesario
un periodo de 0,5 h hasta varios días para proporcionar los indoles
saturados I-D y I-E. En los casos
que Ra sea bencilo, este grupo protector puede escindirse bajo
condiciones reductoras para proporcionar derivados indol
I-F y I-G que también son parte de
la invención y la piperidina/pirrolidina NH liberada podrá
transformarse en derivados de indol cuyo Ra no es hidrógeno. Es
conveniente introducir Ra bajo condiciones reductoras con un
aldehído o introducir Ra bajo condiciones básicas con un
electrófilo.
c) Los resultantes indoles de fórmula
I-C, I-D, I-E,
I-F y I-G son parte de la invención,
no obstante, deben transferirse a derivados de indol
I-B' y I-B" en los que el indol NH
debe sustituirse. La introducción de un sustituyente está
ampliamente descrito en la bibliografía y los métodos son conocidos
por los expertos en la materia. Es conveniente introducir
sustituyentes alquilo-C1-C7,
sustituyentes bencilo, sustituyentes alquilo y arilsulfonilo a
través de una reacción con un agente alquilante o acilante II
(disponibles comercialmente o accesibles mediante métodos descritos
en las referencias o mediante métodos conocidos en la materia, lo
que sea más apropiado). Las condiciones utilizadas más habitualmente
en tales tipos de transformación están ampliamente descritos en la
bibliografía y son conocidos por los expertos en la material. El
grupo saliente X puede ser cualquier grupo halógeno (cloro, bromo y
yodo) o grupo pseudo halógeno (por ejemplo,
trifluoro-metilmetano-sulfonilo,
para-toluenosulfonilo, metanosulfonilo y similares).
La reacción puede llevarse a cabo en presencia o ausencia de un
solvente y preferiblemente en presencia de una base. Los solventes
como N,N-dimetil acetamida,
N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, éter
dietílico, dioxano, acetonitrilo, butanona y similares se utilizan
convenientemente. No existe una restricción particular en la
naturaleza del solvente a emplear, con la condición de que no
provoque efectos adversos en la reacción o en los reactivos
involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta
cantidad. Normalmente la reacción es lleva a cabo en presencia de
una base. Las bases adecuadas incluyen hidruro de sodio,
diisopropiletilamina, carbonato de sodio, carbonato de cesio y
similares. La reacción puede tener lugar en un amplio rango de
temperaturas, y la temperatura exacta de reacción no es crítica para
la invención. Se encuentra conveniente llevar a cabo la reacción
con calor a reflujo desde temperatura ambiente. El tiempo necesario
para la reacción puede variar ampliamente, dependiendo de muchos
factores, especialmente de la temperatura de reacción y la
naturaleza de los reactivos. No obstante, normalmente es necesario
un periodo de 0,5 h hasta varios días para proporcionar los
compuestos de fórmula deseados I-B' o
I-B". Es conveniente introducir los
sustituyentes arilo bajo catálisis de cobre con yoduros de arilo o
yoduros de heteroarilo. Alternativamente, un compuesto de fórmula
I-C, I-D, I-E,
I-F o I-G puede arilarse mediante un
ácido borónico o un éster borónico (disponible comercialmente o
accesible mediante métodos descritos en las referencias o mediante
métodos conocidos en la materia, lo que sea más apropiado). Las
condiciones utilizadas habitualmente en tales tipos de
transformación estás descritas en la bibliografía y son conocidas
por los expertos en la materia.
Los derivados de indol de fórmula
I-H o I-J en los que R2 comprende un
anillo morfolina pueden prepararse de acuerdo con la secuencia
mostrada en el esquema 2.
Esquema
2
a) El ácido
indol-6-carboxílico III (R=H) está
disponible comercialmente y puede transferirse de forma conveniente
en el correspondiente derivado de indol VII mediante reacción de III
con cloruro de cloro acetilo en presencia o ausencia de un solvente
utilizando normalmente un ácido de Lewis. No existe una restricción
particular en la naturaleza del solvente a emplear, con la
condición de que no provoque efectos adversos en la reacción o en
los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al
menos en cierta cantidad. Ejemplos de solventes adecuados incluyen
DCM, y similares. No existe una restricción particular en la
naturaleza del ácido de Lewis en esta etapa, y cualquier ácido de
Lewis utilizado normalmente en este tipo de reacción puede
emplearse igualmente aquí. Los ejemplos preferibles de tales bases
incluye cloruro de zinc. La reacción puede tener lugar en un amplio
rango de temperaturas, y la temperatura exacta de reacción no es
crítica para la invención. Es conveniente llevar a cabo la reacción
con calor a reflujo desde temperatura ambiente. El tiempo necesario
para la reacción puede variar ampliamente, dependiendo de muchos
factores, especialmente de la temperatura de reacción y la
naturaleza de los reactivos. No obstante, un periodo de entre
alrededor de 0,5 h y varios días serán normalmente suficientes para
proporcionar los derivados indol
VII.
b) La posterior transformación del sustituyente
\alpha-cloro en los indoles VII en el
correspondiente derivado de indol VIII puede lograrse mediante
reacción de VII con etanolamina en presencia o ausencia de un
solvente. Preferiblemente no se utiliza solvente en esta etapa. La
reacción puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas, y la
temperatura exacta de reacción no es crítica para la invención. Es
conveniente llevar a cabo la reacción con calor a reflujo desde
temperatura ambiente. El tiempo necesario para la reacción puede
variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente de
la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. No
obstante, un periodo de entre alrededor de 0,5 h y varios días serán
normalmente suficientes para proporcionar los derivados de indol
VIII.
c) La ciclación de los derivados de indol VIII
en los correspondientes derivados de indol IX puede llevarse a cabo
convenientemente bajo condiciones reductoras en presencia de un
solvente. Puede emplearse cualquier solvente utilizado de forma
habitual para tales transformaciones. Los solventes preferibles
incluyen metanol y similares. Puede emplearse cualquier agente
reductor utilizado de forma habitual. Los agentes reductores
preferibles incluyen borhidruro de sodio y similares. La reacción
puede tener lugar en un amplio rango de temperaturas, y la
temperatura exacta de reacción no es crítica para la invención. Es
conveniente llevar a cabo la reacción con calor a reflujo desde
temperatura ambiente. El tiempo necesario para la reacción puede
variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, especialmente de
la temperatura de reacción y la naturaleza de los reactivos. No
obstante, un periodo de entre alrededor de 0,5 h y varios días serán
normalmente suficientes para proporcionar los derivados de indol
IX.
d) Los derivados de indol IX pueden transferirse
convenientemente en los correspondientes derivados de indol X
mediante sustitución de la morfolina NH libre mediante aminación
reductiva bajo condiciones acídicas o mediante reacción bajo
condiciones básicas y un electrófilo. Cualquier aldehído o cetona
adecuado puede reaccionar bajo condiciones utilizadas habitualmente
en dicha etapa en presencia o ausencia de un solvente y un ácido y
en presencia de un agente reductor. Puede emplearse cualquier
solvente utilizado de forma habitual en esta etapa. Los solventes
preferibles incluye metanol y similares. No existe una restricción
particular en la naturaleza del ácido utilizado en esta etapa, y
cualquier ácido utilizado normalmente en este tipo de reacción puede
emplearse igualmente aquí. Ejemplos de dichos ácidos incluye HCl,
ácido acético y similares. Los agentes reductores habituales son
borhidruro de sodio y similares. La reacción puede tener lugar en un
amplio rango de temperaturas, y la temperatura exacta de reacción
no es crítica para la invención. Es conveniente llevar a cabo la
reacción con calor a reflujo desde temperatura ambiente. El tiempo
necesario para la reacción puede variar ampliamente, dependiendo de
muchos factores, especialmente de la temperatura de reacción y la
naturaleza de los reactivos. No obstante, un periodo de entre
alrededor de 0,5 h y varios días serán normalmente suficientes para
proporcionar los indoles X.
e) Los derivados de indol X pueden transferirse
de forma conveniente en la correspondiente piperazina amida
I-H mediante procesos de acoplamiento de amida
descritos en la bibliografía. No obstante, es conveniente
transformar la funcionalidad ácida (liberada del correspondiente
éster bajo condiciones básicas o acídicas, como se ha descrito
antes) a través de acoplamiento de amida con piperazinas sustituidas
IV (disponibles comercialmente o accesibles mediante métodos
descritos en las referencias o mediante métodos conocidos en la
materia; lo que sea más apropiado) utilizando un reactivo de
acoplamiento. La reacción puede llevarse a cabo en presencia o
ausencia de un solvente y una base. No existe una restricción
particular en la naturaleza del solvente a emplear, con la
condición de que no provoque efectos adversos en la reacción o en
los reactivos involucrados y que pueda disolver los reactivos, al
menos en cierta cantidad. Ejemplos de solventes adecuados incluyen
DMF, THF, dioxano, y similares. Son solventes preferibles la
dimetilformamida (DMF) y el dioxano. No existe una restricción
particular en la naturaleza de la base utilizada en esta etapa, y
cualquier base utilizada comúnmente en este tipo de reacción puede
emplearse igualmente aquí. Ejemplos preferibles de tales bases
incluyen trietilamina (NEt3) o diisopropiletilamina (DIPEA). No
existe una restricción particular en la naturaleza del reactivo de
acoplamiento utilizado en esta etapa, y cualquier reactivo de
acoplamiento utilizado comúnmente en este tipo de reacción puede
emplearse igualmente aquí. Ejemplos de tales agentes reductores
incluyen N,N'-carbonildiimidazol (CDI),
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC),
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
clorhidrato (EDCI), hexafluorofosfato de
1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-óxido
(HATU),
1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol
(HOBT),
O-benzotriazol-1-il-N,
tetrafluoroborato de N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU). Preferiblemente, se utiliza un reactivo de acoplamiento
seleccionado de entre el grupo que consiste en hexafluorofosfato de
1-[bis(dimetil-amino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]
piridinio-3-óxido (HATU),
1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol
(HOBT) y tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU). La reacción puede tener lugar en un amplio rango de
temperaturas, y la temperatura exacta de reacción no es crítica
para la invención. Es conveniente llevar a cabo la reacción con
calor a reflujo desde temperatura ambiente. El tiempo necesario
para la reacción puede variar ampliamente, dependiendo de muchos
factores, especialmente de la temperatura de reacción y la
naturaleza de los reactivos. No obstante, un periodo de entre
alrededor de 0,5 h y varios días serán normalmente suficientes para
proporcionar los intermediarios de amidas Neu8.
f) Los indoles resultantes de fórmula
I-H son parte de la invención, no obstante, pueden
transferirse en derivados de indol I-J en los que
el indol NH será sustituido. La introducción de un sustituyente está
ampliamente descrito en la bibliografía y los métodos son conocidos
por los expertos en la materia. Es conveniente introducir
sustituyentes alquilo-C1-C7,
sustituyentes bencilo, sustituyentes alquilo y arilsulfonilo a
través de una reacción con un agente alquilante o acilante II
(disponible comercialmente o accesible mediante métodos descritos en
las referencias o mediante métodos conocidos en la materia, lo que
sea más apropiado). Las condiciones utilizadas de forma habitual en
tales tipos de transformación están ampliamente descritas en la
bibliografía y son métodos conocidos en la materia. El grupo
saliente X puede ser cualquier grupo halógeno (cloro, bromo y yodo)
o grupo pseudo halógeno (por ejemplo,
trifluorometilmetano-sulfonilo,
para-toluenosulfonilo, metanosulfonilo y similares).
La reacción puede llevarse a cabo en presencia o ausencia de un
solvente y preferiblemente en presencia de una base. Los solventes
como N,N-dimetil acetamida,
N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, éter
dietílico, dioxano, acetonitrilo, butanona y similares se utilizan
convenientemente. No existe una restricción particular en la
naturaleza del solvente a emplear, con la condición de que no
provoque efectos adversos en la reacción o en los reactivos
involucrados y que pueda disolver los reactivos, al menos en cierta
cantidad. Normalmente la reacción es lleva a cabo en presencia de
una base. Las bases adecuadas incluyen hidruro de sodio,
diisopropiletilamina, carbonato de sodio, carbonato de cesio y
similares. La reacción puede tener lugar en un amplio rango de
temperaturas y la temperatura exacta de reacción no es crítica para
la invención. Es conveniente llevar a cabo la reacción con calor a
reflujo desde temperatura ambiente. El tiempo necesario para la
reacción puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores,
especialmente de la temperatura de reacción y la naturaleza de los
reactivos. No obstante, un periodo de entre alrededor de 0,5 h y
varios días serán normalmente suficientes para proporcionar los
compuestos deseados de fórmula I-J. Es conveniente
introducir sustituyentes de arilo bajo catálisis de cobre con
yoduros de arilo o yoduros de heteroarilo. Alternativamente, un
compuesto de fórmula I-H puede arilarse mediante un
ácido borónico o un éster borónico (disponible comercialmente o
accesible mediante métodos descritos en las referencias o mediante
métodos conocidos en la materia, lo que sea más apropiado). Las
condiciones utilizadas de forma habitual en tales tipos de
transformación están ampliamente descritas en la bibliografía y son
métodos conocidos en la materia.
Cualquier paso de reacción mencionado
anteriormente puede utilizarse en un orden diferente dependiendo de
la reactividad de los correspondientes derivados de indol.
Los compuestos de fórmula I pueden contener
varios centros asimétricos y pueden estar presentes en forma de
enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros como, por
ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de
diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de
racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas
pueden obtenerse por ejemplo mediante resolución de los racematos,
mediante síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica
(cromatografía con un adsorbente o eluyente quiral).
Tal como se ha descrito anteriormente, los
compuestos de fórmula I de la presente invención pueden utilizarse
como medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades
que están asociadas con la modulación de los receptores H3.
En este contexto, la expresión "enfermedades
asociadas con la modulación de los receptores H3" indica las
enfermedades que pueden tratarse y/o prevenirse mediante la
modulación de los receptores H3. Tales enfermedades abarcan, pero
no se limitan a, la obesidad, síndrome metabólico (síndrome X),
enfermedades neurológicas lo que incluye la enfermedad de
Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con el
envejecimiento, deterioro cognitivo leve, déficit cognitivo,
trastorno por déficit de atención con hiperactividad, epilepsia,
dolor neuropático, dolor inflamatorio, migraña, enfermedad de
Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía, mareo, esquizofrenia,
depresión, adicción, cinetosis y trastornos del sueño lo que incluye
narcolepsia, y otras enfermedades lo que incluye asma, alergia,
respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergia,
congestión, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos
gastrointestinales.
En un aspecto preferible, la expresión
"enfermedades asociadas con modulación de los receptores H3"
está relacionada con la obesidad, síndrome metabólico (síndrome X),
y otros trastornos alimenticios, siendo especialmente preferible la
obesidad.
La invención por lo tanto, también está
relacionada con composiciones farmacéuticas que comprenden un
compuesto como se ha definido antes y un transportador y/o
adyuvante farmacéuticamente aceptable.
Además, la invención está relacionada con los
compuestos, como se han definido antes, para utilizar como
sustancias terapéuticamente activas, particularmente como
sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o
prevención de enfermedades que están asociadas con la modulación de
los receptores H3.
Además, la invención está relacionada con el uso
de compuestos de fórmula I como se han definido antes para la
preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de
enfermedades que están asociadas con la modulación de los
receptores H3. Es preferible el uso de compuestos de fórmula I como
se han definido antes para la preparación de medicamentos para el
tratamiento y/o prevención de la obesidad.
Además, la presente invención está relacionada
con el uso de un compuesto de fórmula I para la elaboración de un
medicamento para el tratamiento y prevención de la obesidad en un
paciente que también está recibiendo un tratamiento con un
inhibidor de lipasa y particularmente, en el que el inhibidor de
lipasa es orlistat.
La solicitud también describe un método para el
tratamiento o prevención de la obesidad y trastornos relacionados
con la obesidad, que comprende la administración de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula
I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente
efectiva de otros fármacos para el tratamiento de la obesidad o
trastornos alimenticios, de tal forma que juntos proporcionan un
alivio efectivo. Otros fármacos adecuados incluye, pero no se
limitan a, agentes anoréxicos, inhibidores de lipasa, inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y agentes que
estimulan el metabolismo de las grasas corporales. Las
combinaciones o asociaciones de los agentes anteriores pueden
abarcar la administración separada, secuencial o simultánea.
El término "inhibidor de lipasa" se refiere
a compuestos que son capaces de inhibir la acción de lipasas, por
ejemplo lipasas gástricas y pancreáticas. Por ejemplo orlistat y
lipstatina como se han descrito en la Patente Estadounidense Nº
4.598.089 son potentes inhibidores de lipasas. La lipstatina es un
producto natural de origen microbiano, y el orlistat es el
resultado de una hidrogenación de la lipstatina. Otros inhibidores
de lipasa incluyen una clase de compuesto denominada comúnmente
panclicinas. Las panclicinas son análogos del orlistat (Mutoh et
al, 1994). El término "inhibidor de lipasa" se refiere
también por ejemplo a los inhibidores de lipasa unidos a polímero
descritos en la solicitud de patente internacional WO 99/34786
(Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estos polímeros se caracterizan
por estar sustituidos con uno o más grupos que inhiben lipasas.
El término "inhibidor de lipasa" también comprende las sales
farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. El término
"inhibidor de lipasa" preferiblemente se refiere a la
tetrahidrolipstatina. La administración de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula
I en combinación o asociación con una cantidad terapéuticamente
efectiva de tetrahidrolipstatina es especialmente preferible.
La tetrahidrolipstatina (orlistat) es un
compuesto conocido útil para el control o prevención de la obesidad
y la hiperlipidemia. Véase la patente estadounidense Nº 4.598.089,
depositada el 1 de Julio de 1986, que también describe procesos
para elaborar el orlistat y la patente estadounidense Nº 6.004.996,
que describe las composiciones farmacéuticas adecuadas. Las
composiciones farmacéuticas más adecuadas se describen por ejemplo
en las solicitudes de patente internacional WO 00/09122 y WO
00/09123. En las publicaciones de solicitud de patente europea Nº
0,185.359, 0,189.577, 0.443.449, y 0.524.495 se describen
procedimientos adicionales para la preparación de orlistat.
Agentes anoréxicos adecuados para utilizar en
combinación con un compuesto de la presente invención incluyen,
pero no se limitan a, APD356, aminorex, amfecloral, amfetamina,
axoquina, benzfetamina, bupropión, clorfentermina, clobenzorex,
cloforex, clominorex, clortermina, CP945598, ciclexedrina,
CYT009-GhrQb, dexfenfluramina, dextroamfetamina,
dietilpropión, difemetoxidina, N-etilamfetamina,
fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex,
fluminorex, furfurilmetilamfetamina, levamfetamina,
levofacetoperano, mazindol, mefenorex, metamfepramona,
metanfetamina, metreleptina, norpseudoefedrina, pentorex,
fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina,
picilorex, rimonabant, sibutramina, SLV319, SNAP 7941, SR147778
(Surinabant), extracto vegetal esteroideo (por ejemplo, P57) y
TM30338, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los agentes anoréxicos más preferibles son la
sibutramina, rimonabant y fentermina. Los inhibidores selectivos de
la recaptación de serotonina adecuados para utilizar en combinación
con un compuesto de la presente invención incluyen: fluoxetina,
fluvoxamina, paroxetina, sertralina y las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Los agentes adecuados para estimular el
metabolismo de las grasas corporales incluyen, pero no se limitan
a, un agonista de la hormona de crecimiento (por ejemplo,
AOD-9604).
El uso de un compuesto de fórmula I en la
elaboración de un medicamento para el tratamiento y prevención de
la obesidad en un paciente que también está recibiendo un
tratamiento con un compuesto seleccionado de entre el grupo que
consiste en un inhibidor de lipasa, un agente anoréxico, un
inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y un agente que
estimula el metabolismo de las grasas corporales, también es un
objeto de la presente invención.
El uso de un compuesto de fórmula I en la
elaboración de un medicamento para el tratamiento y prevención de
la obesidad en un paciente que también está recibiendo un
tratamiento con un inhibidor de lipasa, preferiblemente con
tetrahidrolipstatina, también es un objeto de la presente
invención.
La solicitud también describe un método de
tratamiento o prevención de la diabetes tipo II (diabetes mellitus
no dependiente de insulina (DMNID)) en un humano, que comprende la
administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto de acuerdo con la fórmula I en combinación o asociación
con una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de
lipasa, particularmente, el inhibidor de lipasa es
tetrahidrolipstatina. El método como se ha descrito antes es para
la administración simultánea, separada o secuencial de un compuesto
de acuerdo con la formula I y un inhibidor de lipasa,
particularmente tetrahidrolipstatina.
La solicitud también describe un método de
tratamiento o prevención de la diabetes tipo II (diabetes mellitus
no dependiente de insulina (DMNID)) en un humano, que comprende la
administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto de acuerdo con la fórmula I en combinación o asociación
con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente
anti-diabético.
El término "agente
anti-diabético" se refiere a un compuesto
seleccionado de entre el grupo que consiste en 1) agonistas del
PPAR\gamma como la pioglitazona (actos) o rosiglitazona (avandia),
y similares; 2) biguanidas como la metformina (glucophage), y
similares; 3) sulfonilureas como la glibenclamida, glimepirida
(amaryl), glipizida (glucotrol), gliburida (DiaBeta) y similares;
4) no sulfonilureas como nateglinida (starlix), repaglimida
(prandin) y similares; 5) agonistas del PPAR\alpha/\gamma como
el GW-2331 y similares 6) inhibidores de la
DPP-IV como el LAF-237
(vildagliptina), MK-0431, BMS-477118
(saxagliptina) o GSK23A y similares; 7) activadores de la
glucoquinasa como los compuestos descritos en por ejemplo, la WO
00/58293 A1, y similares; 8) inhibidores de la
\alpha-glucosidasa como la acarbosa (precose) o
miglitol (glyset), y similares.
El método como se ha descrito anteriormente para
la administración simultánea, separada o secuencial de un compuesto
de acuerdo con la fórmula I y una cantidad terapéuticamente efectiva
de un agente anti-diabético.
También es un objeto de la presente invención el
uso de un compuesto de fórmula I en la elaboración de un
medicamento para el tratamiento y prevención de la diabetes tipo II
en un paciente que también está recibiendo un tratamiento con un
agente anti-diabético.
La solicitud también describe un método de
tratamiento o prevención de dislipidemias en un humano, lo que
comprende la administración de una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en combinación
o asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente
que disminuye los lípidos.
El término "agente que disminuye los
lípidos" se refiere a compuestos seleccionados del grupo que
consiste en 1) secuestradores de ácidos biliares como la
colestiramina (questran), colestipol (colestid) y similares; 2)
inhibidores de la HMG-CoA reductasa como la
atorvastatina (lipitor), cerivastatina (baycol), fluvastatina
(lescol), pravastatina (pravachol), simvastatina (zocor) y
similares; 3) inhibidores de la absorción de colesterol como el
ezetimibe y similares; 4) inhibidores de la CETP como el
torcetrapib, JTT 705 y similares; 5) agonistas del PPAR\alpha
como el beclofibrato, gemfibrozil (lopid), fenofibrato (lipidil),
bezafibrato (bezalip) y similares; 6) inhibidores de la síntesis de
lipoproteína como la niacina y similares; y 7) agonistas del
receptor de niacina como el ácido nicotínico y similares.
El método como se ha descrito anteriormente para
la administración simultánea, separada o secuencial de un compuesto
de acuerdo con la fórmula I y una cantidad terapéuticamente efectiva
de un agente que disminuye los lípidos.
También es un objeto de la presente invención,
el uso de un compuesto de fórmula I en la elaboración de un
medicamento para el tratamiento y prevención de dislipidemias en un
paciente que también está recibiendo un tratamiento con un agente
que disminuye los lípidos.
La solicitud también describe un método para el
tratamiento o prevención de hipertensión en un humano, que
comprende la administración de una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en combinación
o asociación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente
antihipertensivo.
El término "agente antihipertensivo" o
"agente que disminuye la presión sanguínea" se refiere a un
compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en 1)
inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) lo
que incluye el benazepril (lotensin), captopril (capoten), enalapril
(vasotec), fosinopril (monopril), lisinopril (prinivil, zestril),
moexipril (univasc), perindopril (coversum), quinapril (accupril),
ramipril (altace), trandolapril (mavik) y similares; 2)
antagonistas del receptor de la angiotensina II, lo que incluye el
candesartán (atacand), eprosartán (teveten), irbesartán (avapro),
losartán (cozaar), telmisartán (micadisc), valsartán (diovan) y
similares; 3) bloqueantes adrenérgicos (periféricos o centrales)
como los bloqueantes beta-adrenérgicos, lo que
incluye el acebutolol (sectrol), atenolol (tenormin), betaxolol
(kerlone), bisoprolol (zebeta), carteolol (cartrol), metoprolol
(lopressor, toprol-XL), nadolol (corgard),
penbutolol (levatol), pindolol (visken), propranolol (inderal),
timolol (blockadren) y similares; bloqueantes alfa/beta
adrenérgicos, lo que incluye el carvedilol (coreg), labetalol
(normodyne) y similares; bloqueantes alfa-1
adrenérgicos, lo que incluye prazosina (minipress), doxazosina
(cardura), terazosina (hytrin), fenoxibenzamina (dibencyline) y
similares; bloqueantes neuronales adrenérgicos periféricos, lo que
incluye el guanadrel (hilorel), guanetidina (ismelin), reserpina
(serpasil) y similares; bloqueantes alfa-2
adrenérgicos, lo que incluye la a-metildopa
(aldomet), clonidina (catapres), guanabenzo (wytensin), guanfacina
(tenex) y similares; 4) dilatadores de los vasos sanguíneos
(vasodilatadores), lo que incluye la hidralazina (apresolina),
minoxidil (lonitren), clonidina (catapres) y similares; 5)
bloqueantes de los canales de calcio, lo que incluye el amlodipino
(norvasc), felodipino (plendil), isradipino (dynacirc), nicardipino
(cardine sr), nifedipino (procardia, adalat), nisoldipino (sular),
diltiazem (cardizem), verapamil (isoptil) y similares; 6) diuréticos
como las tiazidas y agentes similares a las tiazidas, lo que
incluye la hidroclorotiazida (hidrodiuril, microzide), clorotiazida
(diuril), clortalidona (hygroton), indapamida (lozol), metolazona
(mykrox) y similares; diuréticos de asa, como la bumetanida (bumex)
y furosemida (lasix), ácido etacrínico (edecrin), torsemida
(demadex) y similares; diuréticos ahorradores de potasio, lo que
incluye la amilorida (midamor), triamtereno (dyrenium),
espironolactona (aldactona), tiamenidina (symcor) y similares; 7)
inhibidores de la hidroxilasa de tirosina, lo que incluye metirosina
(demser) y similares; 8) inhibidores de la endopeptidasa neutral,
lo que incluye el BMS-186716 (omapatrilat),
UK-79300 (candoxatril), ecadotril (sinorphan),
BP-1137 (fasidotril), UK-79300
(sampatrilat) y similares; y 9) antagonistas de la endotelina, lo
que incluye el tezosentán (RO0610612), A308165 y
similares.
similares.
El método como se ha descrito anteriormente para
la administración simultánea, separada o secuencial de un compuesto
de acuerdo con la fórmula I y una cantidad terapéuticamente efectiva
de un agente antihipertensivo.
También es un objeto de la presente invención el
uso de un compuesto de fórmula I en la elaboración de un
medicamento para el tratamiento y prevención de hipertensión en un
paciente que también está recibiendo un tratamiento con un agente
antihipertensivo.
Como se ha descrito anteriormente, los
compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables
poseen propiedades farmacológicas valiosas. Específicamente, se ha
encontrado que los compuestos de la presente invención son buenos
antagonistas y/o agonistas inversos del receptor de la histamina 3
(H3R).
Las siguientes pruebas se llevaron a cabo para
determinar la actividad de los compuestos de fórmula (I).
Los experimentos de unión a saturación se
realizaron utilizando membranas de HR3-CHO
preparadas como se describe en Takahashi, K., Tokita, S., Kotani,
H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307,
213-218.
Una cantidad apropiada de membranas (60 a 80
\mug proteína/pocillo) se incubó con concentraciones crecientes
de diclorhidrato de
^{3}H(R)\alpha-metilhistamina (de
0,10 a 10 nM). La unión no específica se determinó utilizando un
exceso de 200 veces de dibromhidrato de
(R)\alpha-metilhistamina (concentración
final 500 nM). La incubación se llevó a cabo a temperatura ambiente
(en placas de pocillos profundos agitadas durante tres horas). El
volumen final en cada pocillo fue de 250 \mul. Después de la
incubación, se realizó una filtración rápida en filtros GF/B
(prehumedecidos con 100 \mul de PEI al 0,5% en Tris 50 mM y
agitados a 200 rpm durante dos horas). La filtración se realizó
utilizando un recolector de células y las placas filtro se lavaron
entonces cinco veces con tampón de lavado enfriado con hielo, que
contenía NaCl 0,5 M. Tras la recogida las placas se secaron a 55ºC
durante 60 min., entonces se añadió fluido de centelleo (Microscint
40, 40 \mul en cada pocillo) y, tras la agitación de las placas
durante dos horas a 200 rpm a temperatura ambiente, se determinó el
nivel de radioactividad en el filtro con un contador Packard.
Tampón de unión: Tris-HCl 50 mM
pH 7,4 y MgCl_{2} x 6H_{2}O 5 mM pH 7,4.
Tampón de lavado: Tris-HCl 50 mM
pH 7,4, MgCl_{2} x 6H_{2}O 5 mM y NaCl 0,5 M pH 7,4.
Medida indirecta de la afinidad de los agonistas
inversos del H3R: siempre se probaron doce concentraciones
crecientes (que oscilaron entre 10 \muM y 0,3 nM) de los
compuestos seleccionados en experimentos de unión competitiva
utilizando membranas de la línea celular humana
HR3-CHO. Se incubó una cantidad apropiada de
proteína, por ejemplo, aproximadamente 500 cpm de unión de RAMH a
Kd, durante 1 hora a temperatura ambiente en 250 \mul de volumen
final en placas de 96 pocillos en presencia de
^{3}H(R)\alpha-metilhistamina
(concentración final 1 nM = Kd). La unión no específica se
determinó utilizando dibromhidrato de
(R)\alpha-metilhistamina frío en un exceso
de 200 veces.
Todos los compuestos se probaron a una única
concentración por duplicado. Los compuestos que mostraron una
inhibición de la [^{3}H]-RAMH de más del 50% se
analizaron de nuevo para determinar la CI_{50} en un experimento
de dilución seriada, las concentraciones significativas se extienden
10 puntos a partir de 4,6 x 10-6 M hasta 1,0 x
10-9 M. El factor de dilución fue de ½,15 para todas
las series. La concentración a la que se obtuvo el 50% de
inhibición del radioligando
3H(R)\alpha-metilhistamina (la CI50)
se determinó a partir de la regresión lineal de una gráfica del
logaritmo de la concentración versus el porcentaje de inhibición
medio para las diferentes concentraciones. Las Ki se calcularon a
partir de la CI_{50} en base a la ecuación de
Cheng-Prusoff (Cheng, Y, Prusoff, WH(1973)
Biochem Pharmacol 22, 3099-3108): Ki = CI50/[1 +
D/Kd] en el que D es la concentración del radioligando y Kd es la
constante de unión para la unión del radioligando al receptor bajo
las condiciones utilizadas en el experimento de competición.
Los compuestos de la presente invención muestran
valores de K_{i} en un rango de alrededor de 1 nM a alrededor de
1000 nM, preferiblemente de alrededor de 1 nM a alrededor de 100 nM,
más preferiblemente de alrededor de 1 nM a alrededor de 30 nM, y lo
más preferible de alrededor de 1 nM a alrededor de 20 nM. La
siguiente tabla muestra los valores encontrados para varios
compuestos seleccionados de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La demostración de actividades biológicas
adicionales de los compuestos de la presente invención puede
realizarse mediante ensayos in vitro, ex vivo e in
vivo que son bien conocidos en la materia. Por ejemplo, para
demostrar la eficacia de un agente farmacológico en el tratamiento
de los trastornos relacionados con la obesidad como la diabetes, el
síndrome X o la enfermedad aterosclerótica, y los trastornos
relacionados como la hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia,
pueden utilizarse los siguientes ensayos.
Se extrajo sangre (de la vena ocular o de la
cola) de ratones db/db (obtenidos de los Jackson Laboratories, Bar
Harbor, ME) y se agruparon en base a niveles promedio de glucosa en
sangre equivalentes. Se les administró por vía oral (mediante sonda
en un vehículo farmacéuticamente aceptable) el compuesto de prueba
una vez al día durante entre 7 y 14 días. En ese momento, se
extrajo sangre a los animales de nuevo de la vena ocular o de la
cola y se determinaron los niveles de glucosa.
Se extrajo sangre (de la vena ocular o de la
cola) de ratones hApoAl (obtenidos de los Jackson Laboratories, Bar
Harbor, ME) y se agruparon en base a niveles promedio de
triglicéridos en suero equivalentes. Se les administró por vía oral
(mediante sonda en un vehículo farmacéuticamente aceptable) el
compuesto de prueba una vez al día durante entre 7 y 14 días.
Entonces se extrajo sangre a los animales de nuevo de la vena ocular
o de la cola y se determinaron los niveles de triglicéridos en
suero.
Para determinar los niveles de
colesterol-HDL en plasma, se extrajo sangre de
ratones hApoAl y se agruparon en base a niveles promedio de
colesterol-HDL en plasma equivalentes. Se administró
a los ratones por vía oral una vez al día un vehículo o el
compuesto de prueba durante entre 7 y 14 días, y entonces se les
extrajo sangre al día siguiente. Se analizó la presencia de
colesterol-HDL en plasma.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales y
ésteres farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como
medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas
para su administración enteral, parenteral o tópica. Éstas pueden
administrarse, por ejemplo, por vía peroral, por ejemplo en forma de
comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas rígidas y
blandas de gelatina, soluciones, emulsiones o suspensiones; por vía
rectal, por ejemplo en forma de supositorios; por vía parenteral,
por ejemplo en forma de soluciones para inyección o soluciones para
infusión; o por vía tópica, por ejemplo en forma de pomadas, cremas
o aceites.
La producción de las preparaciones farmacéuticas
puede realizarse mediante métodos que serán familiares para
cualquier experto en la materia, que proporcionan los compuestos de
fórmula (I) descritos, y sus derivados farmacéuticamente
aceptables, en una forma de administración galénica junto con
materiales transportadores sólidos o líquidos adecuados, no
tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se desea, los
adyuvantes farmacéuticos habituales.
Los materiales transportadores adecuados no son
sólo los materiales transportadores inorgánicos, sino que también
pueden ser materiales transportadores orgánicos. Por los tanto, por
ejemplo, puede utilizarse lactosa, almidón de maíz o derivados del
mismo, talco, ácido esteárico o sus sales como materiales
transportadores en comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y
cápsulas rígidas de gelatina. Los materiales transportadores
adecuados en las cápsulas blandas de gelatina son, por ejemplo, los
aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semisólidos y líquidos
(sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo no
son necesarios transportadores en el caso de las cápsulas blandas
de gelatina). Los materiales transportadores adecuados para la
producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles,
sacarosa, azúcar invertido y similares. Los materiales
transportadores adecuados en las soluciones para inyección son, por
ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales.
Los materiales transportadores adecuados en los supositorios son,
por ejemplo, los aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y
polioles semilíquidos o líquidos. Los materiales transportadores
adecuados en las preparaciones tópicas son los glicéridos,
glicéridos semisintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras
líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteroles,
polietilenglicoles y derivados de la celulosa.
Los agentes estabilizantes, conservantes,
humectantes y emulsificantes, los agentes que mejoran la
consistencia, los agentes que mejoran el sabor, las sales para
alterar la presión osmótica, las sustancias tamponantes, los
agentes solubilizantes, colorantes y enmascarantes, y los
antioxidantes habituales se consideran adyuvantes
farmacéuticos.
La dosificación de los compuestos de fórmula (I)
puede variar dentro de amplios límites dependiendo de la enfermedad
a tratar, la edad y el estado individual del paciente y la forma de
administración, y por supuesto, se ajustará a las necesidades
individuales en cada caso en particular. En pacientes adultos se
considera una dosis diaria de alrededor de 1 mg a alrededor de 1000
mg, especialmente de alrededor de 1 mg a alrededor de 100 mg. En
función de la dosis es conveniente administrar la dosis diaria en
varias unidades de dosificación.
Las preparaciones farmacéuticas contienen
convenientemente alrededor de 0,1-500 mg,
preferiblemente 0,5-100 mg, de un compuesto de
fórmula (I).
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
presente invención en más detalle. Estos no pretenden, sin embargo,
limitar su alcance en modo alguno.
\vskip1.000000\baselineskip
a) Paso 1:
(1H-Indol-6-il)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
Una mezcla de 1 g (6 mmol) de ácido
indol-6-carboxílico (disponible
comercialmente), 0,96 g (0,7 mmol)
1-(2-propil)-piperazina (disponible
comercialmente), 2,39 g (7 mmol) de TBTU y 4 g (31 mmol) de DIPEA en
30 ml de THF se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Tras la
evaporación de todos los volátiles se añadió Na2CO3 (10% ac.) y
acetato de etilo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las
fracciones orgánicas combinadas se lavaron con NaCl (sat. ac.), se
secaron con Na2SO4 y se evaporaron hasta secarse. El residuo se
purificó mediante cromatografía rápida en columna sobre sílice
eluyendo con una mezcla formada por DCM, MeOH y NH3 ac. para
proporcionar tras la evaporación de las fracciones de producto
combinadas 1,64 g (97%) del compuesto del título como un sólido
amarillo claro. EM (m/e): 272,5 (MH+).
b) Paso 2:
[3-(1-Isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
clorhidrato
Una mezcla de 0,2 g (0,8 mmol)
(1H-indol-6-il)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
y 0,23 g (1,48 mmol)
1-(2-metilpropil)-4-piperidona
(disponible comercialmente) en 1,6 mL de una solución KOH 1,42 N
/metanol se agitó a 50ºC durante 17 h. Se añadieron agua y acetato
de etilo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y las
fracciones orgánicas combinadas se lavaron con NaCl (sat. ac.), se
secaron con Na2SO4 y se evaporaron hasta secarse. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre isoluto eluyendo
con una mezcla formada por DCM, MeOH y NH3 ac. para proporcionar
tras la transformación en la correspondiente sal de HCL mediante la
adición de HCl en MeOH y la precipitación a partir de
i-propanol y éter dietílico 0,19 g (58%) del
compuesto del título como un sólido amarillo claro. EM (m/e): 409,3
(MH+).
0,18 g (0,4 mmol) de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
clorhidrato, se hidrogenó con H2 sobre Pd/C (10%) en 50 mL de
metanol durante 18 h a temperatura ambiente. Tras la filtración y
el lavado del catalizador con metanol, la solución se evaporó hasta
secarse. El compuesto del título se cristalizó a partir de
i-propanol y éter dietílico y se secó. Proporcionó
0,17 g (92%) como un sólido amarillo claro. EM (m/e): 411,3
(MH+).
a) Paso 1:
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-[3-(1-isopropil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-metanona;
clorhidrato
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
clorhidrato (Ejemplo 1; paso 2) el compuesto del título se preparó
a partir de
(1H-indol-6-il)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
y
1-(2-propil)-4-piperidona
(disponible comercialmente). EM (m/e): 395,3 (MH+).
b) Paso 2:
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-[3-(1-iso-propil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-metanona;
clorhidrato
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
clorhidrato (Ejemplo 2) el compuesto del título se preparó a partir
de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[3-(1-isopropil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-metanona;
clorhidrato a través de hidrogenación. EM (m/e): 397,4 (MH+).
a) Paso 1: Ácido
3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-carboxílico
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
clorhidrato (Ejemplo 1; paso 2) el compuesto del título se preparó
a partir de ácido
indol-6-carboxílico (disponible
comercialmente) y
1-bencil-4-piperidona
(disponible comercialmente). MS(m/e): 333,2 (MH+).
b) Paso 2:
[3-(1-Bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
(1H-indol-6-il)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 1, paso 1) el compuesto del título se preparó a partir de
ácido
3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-carboxílico
y 1-(2-propil)-piperazina
(disponible comercialmente). EM (m/e): 443,4 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 4, paso 2) el compuesto del título se preparó a partir de
ácido
3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-carboxílico
y 1-ciclopentil-piperazina
(disponible comercialmente). EM (m/e): 469,3 (MH+).
y
Una mezcla de 0,2 g (0,45 mmol) de
[3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
0,1 mg Pd/C (10%) y 0,42 g de ácido fórmico en 25 ml de metanol se
hidrogenó con H2 (1 bar) durante 45 h a temperatura ambiente. Tras
la filtración del catalizador, la mezcla se evaporó hasta secarse,
se trató con metanol y amoníaco acuoso y se evaporó de nuevo hasta
secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida en
columna sobre sílice eluyendo con una mezcla formada por
diclorometano (DCM), metanol (MeOH) y NH3 ac. para proporcionar
tras la evaporación de las correspondientes fracciones de producto
combinado, 48 mg (29%) de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-metanona
(ejemplo 6), EM (m/e): 369,2 (MH+), y 127 mg (72%) de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-4-il-1H-indol-6-il)-metanona,
clorhidrato (ejemplo 7), EM (m/e): 355,2 (MH+) (convertido a partir
de la base libre en los correspondientes mono clorhidrato mediante
la adición de metanol y HCl y la posterior evaporación).
Una mezcla de 0,3 g (0,64 mmol) de
[3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-metanona
y 70 mg de Pd/C (10%) en 25 mL de ácido acético se hidrogenó con H2
(1 bar) durante 16 h a 60ºC. Tras la filtración del catalizador la
mezcla se evaporó hasta secarse. El residuo se trató con metanol y
amoníaco acuoso y se evaporó de nuevo y se purificó posteriormente
mediante cromatografía rápida en columna eluyendo con una mezcla
formada por DCM, MeOH y NH3 ac. para proporcionar tras la
evaporación de las fracciones de producto combinadas 0,195 g (80%)
del compuesto del título como una espuma blanca. EM (m/e):
381,3
(MH+).
(MH+).
Una mezcla de 1 g (6 mmol) de ácido
indol-6-carboxílico, 2,3 g (37
mmol)de botones de KOH y 4,5 g (19 mmol) de
1-bencil-3-piperidona
en 25 mL de metanol se calentó a reflujo durante 65 h. Tras la
evaporación de los volátiles, se añadió agua y el pH se ajustó a
pH=6. El precipitado se eliminó por filtración y se trituró con
acetato de etilo y THF. Las capas orgánicas combinadas se lavaron
con NaCl (sat. ac.), se secaron con Na2SO4 y se evaporaron hasta
secarse. Se añadió 2,4 g (7 mmol) de tetrafluoroborato de
obenzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU), 0,96 g (7 mmol) de
1-(2-propil)-piperazina, 6,5 ml (38
mmol) de diisopropiletilamina (DIPEA) y 100 mL de THF y la mezcla
se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Se añadió Na2CO3 ac. y
la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con NACl (sat. ac.), se secaron con Na2SO4 y
se evaporaron hasta secarse. El intermediario se concentró a través
de una cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con una
mezcla formada por DCM, MeOH y NH3 ac. y se utilizó en el posterior
paso de hidrogenación. Se añadió 100 mL de ácido acético y 50 mg de
Pd/C (10%) y la mezcla se hidrogenó con H2 (1 bar) durante 16 h a
60ºC. Tras la filtración del catalizador la mezcla se evaporó hasta
secarse. El residuo se trató con agua, Na2CO3 (10% ac.) y se
extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron con
Na2SO4, se evaporaron hasta secarse y se purificaron posteriormente
mediante cromatografía rápida en columna eluyendo con una mezcla
formada por DCM, MeOH y NH3 ac. para proporcionar tras la
evaporación de las fracciones de producto combinadas 0,78 g (35%)
del compuesto del título como una espuma marrón clara.
MS(m/e): 355,2 (MH+).
Una mezcla de 50 mg (0,14 mmol) de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-3-il-1H-indol-6-il)-metanona,
23 mg (0,16 mmol) de K2CO3 y 97 mg (0,57 mmol) de
2-yodopropano en 2 mL de THF se agitó durante 17 h a
60ºC. Se añadió sorbente isoluto y la mezcla se evaporó. El residuo
se purificó mediante cromatografía rápida en columna sobre sílice
eluyendo con una mezcla formada por diclorometano (DCM), MeOH y NH3
ac. para proporcionar tras la evaporación de las fracciones de
producto combinadas 36 mg (64%) del compuesto del título como una
espuma blanquecina. EM (m/e): 397,3 (MH+).
Una mezcla de 50 mg (0,14 mmol) de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-3-il-1H-indol-6-il)-metanona,
14 mg (0,16 mmol) de ciclopentanona, 45 mg (0,2 mmol) de
triacteoxiborohidruro de sodio y 13 mg (0,2 mmol)de ácido
acético en 3 mL THF se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Se
añadió agua y Na2CO3 ac. y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. Las capas orgánicas se secaron con Na2SO4 y se evaporaron
hasta secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida
en columna eluyendo con una mezcla formada por DCM, MeOH y NH3 ac.
para proporcionar tras la evaporación de las fracciones de producto
combinadas 41 mg (69%) del compuesto del título como una espuma
amarilla clara. EM (m/e): 423,3 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[3-(1-isopropil-
piperidin-3-il)-1H-indol-6-il]-metanona (Ejemplo 10) el compuesto del título se preparó a partir de (4-ciclo-
pentil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-4-il-1H-indol-6-il)-metanona (ejemplo 8) y 2-yodopropano. EM (m/e): 423,2
(MH+).
piperidin-3-il)-1H-indol-6-il]-metanona (Ejemplo 10) el compuesto del título se preparó a partir de (4-ciclo-
pentil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-4-il-1H-indol-6-il)-metanona (ejemplo 8) y 2-yodopropano. EM (m/e): 423,2
(MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-ciclopentil-piperidin-3-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 11) el compuesto del título se preparó a partir de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-4-il-1H-indol-6-il)-metanona;
clorhidrato (ejemplo 6) y ciclopentanona (disponible
comercialmente). EM (m/e): 423,2 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-ciclopentil-piperidin-3-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 11) el compuesto del título se preparó a partir de
(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-4-il-1H-indol-6-il)-metanona
(ejemplo 8) y ciclopentanona (disponible comercialmente).
MS(m/e): 449,3 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-ciclopentil-piperidin-3-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 11) el compuesto del título se preparó a partir de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-4-il-1H-indol-6-il)-metanona;
clorhidrato (ejemplo 6) y ciclobutanona (disponible
comercialmente). EM (m/e): 409,3 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-ciclopentil-piperidin-3-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 11) el compuesto del título se preparó a partir de
(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-4-il-1H-indol-6-il)-metanona
(ejemplo 8) y ciclobutanona (disponible
comercialmente).MS(m/e): 435,3 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-ciclopentil-piperidin-3-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 11) el compuesto del título se preparó a partir de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-3-il-1H-indol-6-il)-metanona
(ejemplo 9) y ciclobutanona (disponible comercialmente). EM (m/e):
409,3 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[3-(1-isopropil-piperidin-3-il)-1H-indol-6-il]-metanona
(Ejemplo 10) el compuesto del título se preparó a partir de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-4-il-1H-indol-6-il)-metanona;
clorhidrato (ejemplo 7) y yodoetano (disponible comercialmente). EM
(m/e): 383,3 (MH+).
\newpage
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[3-(1-isopropil-piperidin-3-il)-1H-indol-6-il]-metanona
(Ejemplo 10) el compuesto del título se preparó a partir de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-4-il-1H-indol-6-il)-metanona;
clorhidrato (ejemplo 7) y yodopropano (disponible comercialmente).
EM (m/e): 397,4 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[3-(1-isopropil-piperidin-3-il)-1H-indol-6-il]-metanona
(Ejemplo 10) el compuesto del título se preparó a partir de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-4-il-1H-indol-6-il)-metanona;
clorhidrato (ejemplo 7) y bromoacetonitrilo (disponible
comercialmente). EM (m/e): 394,2 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[3-(1-isopropil-piperidin-3-il)-1H-indol-6-il]-metanona
(Ejemplo 10) el compuesto del título se preparó a partir de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-4-il-1H-indol-6-il)-metanona;
clorhidrato (ejemplo 7) y
2-bromo-1,1-difluoroetano
(disponible comercialmente). EM (m/e): 419,3 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[3-(1-isopropil-piperidin-3-il)-1H-indol-6-il]-metanona
(Ejemplo 10) el compuesto del título se preparó a partir de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-4-il-1H-indol-6-il)-metanona;
clorhidrato (ejemplo 7) y éter de 2-bromoetilmetilo
(disponible comercialmente). MS(m/e): 413,4 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[3-(1-isopropil-piperidin-3-il)-1H-indol-6-il]-metanona
(Ejemplo 10) el compuesto del título se preparó a partir de
[3-(1-ciclopentil-piperidin-3-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 11) y yodopropano (disponible comercialmente). EM (m/e):
423,4 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[3-(1-isopropil-piperidin-3-il)-1H-indol-6-il]-metanona
(Ejemplo 10) el compuesto del título se preparó a partir de
[3-(1-ciclopentil-piperidin-3-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 11) y
1-yodo-2-metilpropano
(disponible comercialmente). EM (m/e): 437,4 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[3-(1-isopropil-piperidin-3-il)-1H-indol-6-il]-metanona
(Ejemplo 10) el compuesto del título se preparó a partir de
[3-(1-ciclopentil-piperidin-3-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 11) y
2-bromo-1,1-difluoroetano
(disponible comercialmente). MS(m/e): 445,3 (MH+).
\newpage
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[3-(1-isopropil-piperidin-3-il)-1H-indol-6-il]-metanona
(Ejemplo 10) el compuesto del título se preparó a partir de
[3-(1-ciclopentil-piperidin-3-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 11) y éter de 2-bromoetilmetilo
(disponible comercialmente). MS(m/e): 439,4 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[3-(1-isopropil-piperidin-3-il)-1H-indol-6-il]-metanona
(Ejemplo 10) el compuesto del título se preparó a partir de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-3-il-1H-indol-6-il)-metanona
(ejemplo 9) y yodopropano (disponible comercialmente). EM (m/e):
397,4 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[3-(1-isopropil-piperidin-3-il)-1H-indol-6-il]-metanona
(Ejemplo 10) el compuesto del título se preparó a partir de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-3-il-1H-indol-6-il)-metanona
(ejemplo 9) y
1-yodo-2-metilpropano
(disponible comercialmente). MS(m/e): 411,4 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[3-(1-isopropil-piperidin-3-il)-1H-indol-6-il]-metanona
(Ejemplo 10) el compuesto del título se preparó a partir de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-3-il-1H-indol-6-il)-metanona
(ejemplo 9) y éter de 2-bromoetilmetilo (disponible
comercialmente). EM (m/e): 413,4 (MH+).
Una mezcla de 40 mg (0,11 mmol) de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-4-il-1H-indol-6-il)-metanona;
clorhidrato (ejemplo 7), 17 mg (0,125 mmol) de cloruro de
dietilcabamoilo (disponible comercialmente) y 14 mg (0,138 mmol) de
NEt3 en 3 ml de THF se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Se
añadió isoluto y la mezcla se evaporó hasta secarse. El residuo se
purificó mediante cromatografía rápida en columna sobre sílice
eluyendo con una mezcla formada por DCM, MeOH y NH3 ac. para
proporcionar tras la evaporación de las fracciones de producto
combinadas 47 mg (92%) del compuesto del título como una espuma
blanca. EM (m/e): 454,2 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-ciclopentil-piperidin-3-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 11) el compuesto del título se preparó a partir de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-4-il-1H-indol-6-il)-metanona;
clorhidrato (ejemplo 7) y benzaldehído (disponible comercialmente).
EM (m/e): 445,3 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de dietilamida del ácido
4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-carboxílico
(ejemplo 30) el compuesto del título se preparó a partir de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-4-il-1H-indol-6-il)-metanona;
clorhidrato (ejemplo 7) y cloruro de acetilo (disponible
comercialmente). MS(m/e): 397,2 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de dietilamida del ácido
4-[6-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-carboxílico
(ejemplo 30) el compuesto del título se preparó a partir de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-4-il-1H-indol-6-il)-metanona;
clorhidrato (ejemplo 7) y cloruro de metanosulfonilo (disponible
comercialmente). MS(m/e): 433,3 (MH+).
Una mezcla de 41 mg (0,1 mmol) de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
clorhidrato (ejemplo 1), 12 mg (0,11 mmol)
terc-butóxido potásico y 17 mg (0,11 mmol) de
yodoetano (disponible comercialmente) en 3 mL de THF se agitó
durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió isoluto y la mezcla
se evaporó hasta secarse. El residuo se purificó mediante
cromatografía rápida en columna sobre sílice eluyendo con una
mezcla formada por DCM, MeOH y NH3 ac. para proporcionar tras la
evaporación de las fracciones de producto combinadas y tratamiento
con HCl en MeOH 48 mg (94%) del compuesto del título como una espuma
amarilla. MS(m/e): 437,3 (MH+).
a) Paso 1:
3-[1-Metil-pirrolidin-(2Z)-iliden]-3H-indol-6-carboxilato
de metilo
Una mezcla de 1,6 mL (16 mmol) de
1-metil-2-pirrolidona
y 10 mL cloruro de fosforilo (POCl3) en 10 mL de
1,2-dicloroetano se agitó durante 15 min y se
añadió 1,75 g (10 mmol) de
indol-6-carboxilato de metilo y 1,6
mL (16 mmol) de
1-metil-2-pirrolidona
en 10 mL de 1,2-dicloroetano. La mezcla se calentó a
reflujo durante 2 h. Se añadió agua y Na2CO3 ac. para ajustar a pH
= 9. Posteriormente la mezcla se extrajo con DCM y las capas
orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con Na2SO4 y
se evaporaron hasta secarse. La trituración con acetona proporcionó
1,45 g (57%) del compuesto del título como un sólido marrón claro.
MS(m/e): 257,2 (MH+).
b) Paso 2: Ácido
3-[1-metil-pirrolidin-(2Z)-iliden]-3H-indol-6-carboxílico;
clorhidrato
Una mezcla de 1,45 g (5,7 mmol) de
3-[1-Metil-pirrolidin-(2Z)-iliden]-3H-indol-6-carboxilato
de metilo y 0,38 g (9,1 mmol) de LiOH\cdotH2O en 50 mL de THF y
50 mL de agua se calentó a reflujo durante 3 h. Los volátiles
orgánicos se evaporaron y se añadió HCl ac. 4N para ajustar el pH =
2. El precipitado se eliminó por filtración y se suspendió en
metanol/acetona. El precipitado se eliminó por filtración, se lavó
con acetona y se secó para proporcionar 1,28 g (81%) del compuesto
del título como un sólido marrón claro. EM (m/e): 243,3 (MH+).
c) Paso 3:
(4-Ciclopentil-piperazin-1-il)-{3-[1-metil-pirrolidin-(2Z)-iliden]-3H-indol-6-il}-metanona
Una mezcla de 0,4 g (1,43 mmol) de ácido
3-[1-metil-pirrolidin-(2Z)-iliden]-3H-indol-6-carboxílico;
clorhidrato, 0,53 g (1,7 mmol) de TBTU, 1,11 g (8,7 mmol) de DIPEA
y 0,27 g (1,73 mmol) de
1-ciclopentil-piperazina en 30 mL
de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Tras la
evaporación de todos los volátiles se añadió acetona, THF y Na2CO3
(ac. 10%) y se extrajo con THF y acetona. Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con NaCl ac. sat., se secaron con Na2SO4 y se
evaporaron hasta secarse. Se añadieron isoluto y DCM y se evaporó
de nuevo hasta secarse. El residuo se purificó mediante
cromatografía rápida en columna sobre sílice eluyendo con una
mezcla formada por DCM, MeOH y NH3 ac. para proporcionar tras la
evaporación de las fracciones de producto combinadas y la posterior
cristalización a partir de acetato de etilo y éter dietílico 209 mg
(38%) del compuesto del título como un sólido blanco. EM (m/e):
379,3 (MH+).
d) Paso 4:
(4-Ciclopentil-piperazin-1-il)-[3-(1-metil-pirrolidin-2-il)-1H-indol-6-il]-metanona
Una mezcla de 50 mg (0,13 mmol) de
(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-{3-[1-metilpirrolidin-(2Z)-iliden]-3H-indol-6-il}-metanona
y 15 mg (0,39 mmol) de borohidruro de sodio en 4 mL de etanol se
agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Tras la evaporación de
todos los volátiles se añadió 20 mL de DCM 0,5 mL de agua y 0,5 mL
de NaOH ac. 4N y tras 30 min se trató con Na2SO4, se filtró y se
evaporó hasta secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía
rápida en columna sobre sílice eluyendo con una mezcla formada por
DCM, MeOH y NH3 ac. para proporcionar tras la evaporación de las
fracciones de producto combinadas 45 mg (90%) del compuesto del
título como una espuma blanca. EM (m/e): 381,3 (MH+).
\global\parskip0.950000\baselineskip
a) Paso 1:
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-{3-[1-metil-pirrolidin-(2Z)-iliden]-3H-indol-6-il}-metanona
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-{3-[1-metil-pirrolidin-(2Z)-iliden]-3H-indol-6-il}-metanona
(ejemplo 35, paso 3) el compuesto del título se preparó a partir de
ácido
3-[1-metilpirrolidin-(2Z)-iliden]-3H-indol-6-carboxílico;
clorhidrato y ciclopentilpiperazina (disponible comercialmente). EM
(m/e): 353,3 (MH+).
b) Paso 2:
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-[3-(1-metil-pirrolidin-2-il)-1H-indol-6-il]-metanona
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-[3-(1-metil-pirrolidin-2-il)-1H-indol-6-il]-metanona
(ejemplo 35, paso 4) el compuesto del título se preparó a partir de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-{3-[1-metilpirrolidin-(2Z)-iliden]-3H-indol-6-il}-metanona
a través de la reducción con borohidruro de sodio. EM (m/e): 355,3
(MH+).
a) Paso 1:
3-[1-Bencil-pirrolidin-(2Z)-iliden]-3H-indol-6-carboxilato
de metilo
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
3-[1-metil-pirrolidin-(2Z)-iliden]-3H-indol-6-carboxilato
de metilo (ejemplo 35, paso 1) el compuesto del título se preparó a
partir de indol-6-carboxilato de
metilo (disponible comercialmente) y
1-bencil-pirrolidinona (disponible
comercialmente). EM (m/e): 333,2 (MH+).
b) Paso 2:
3-(1-Bencil-pirrolidin-2-il)-1H-indol-6-carboxilato
de metilo
De acuerdo con el procedimiento de reducción
descrito para la síntesis de
(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-[3-(1-metilpirrolidin-2-il)-1H-indol-6-il]-metanona
(ejemplo 35, paso 4) el compuesto del título se preparó a partir de
3-[1-bencil-pirrolidin-(2Z)-iliden]-3H-indol-6-carboxilato
de metilo a través de la reducción con borohidruro de sodio. EM
(m/e): 335,3 (MH+).
c) Paso 3: Ácido
3-(1-bencil-pirrolidin-2-il)-1H-indol-6-carboxílico,
clorhidrato
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de ácido
3-[1-metil-pirrolidin-(2Z)-iliden]-3H-indol-6-carboxílico;
clorhidrato (ejemplo 35, paso 2) el compuesto del título se preparó
a partir de
3-(1-bencil-pirrolidin-2-il)-1Hindol-6-carboxilato
de metilo y LiOH\cdotH2O. EM (m/e): 321,1 (MH+).
d) Paso 4:
[3-(1-Bencil-pirrolidin-2-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-{3-[1-metil-pirrolidin-(2Z)-iliden]-3H-indol-6-il}-metanona
(ejemplo 35, paso 3) el compuesto del título se preparó a partir de
ácido
3-(1-bencilpirrolidin-2-il)-1H-indol-6-carboxílico,
clorhidrato y
1-(2-propil)-piperazina (disponible
comercialmente). EM (m/e): 431,3 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-bencil-pirrolidin-2-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 37, paso 4) el compuesto del título se preparó a partir de
ácido
3-(1-bencil-pirrolidin-2-il)-1H-indol-6-carboxílico,
clorhidrato y ciclopentilo piperazina (disponible comercialmente).
EM (m/e): 457,3 (MH+).
a) Paso 1: Ácido
3-[1-(4-metoxi-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il]-1H-indol-6-carboxílico
clorhidrato
Una mezcla de 0,3 g (1,8 mmol) de ácido
indol-6-carboxílico, 0,764 g (3,7
mmol) de
1-(4-Metoxi-fenil)-piperidin-4-ona
y 0,348 g (6,2 mmol) de botones de KOH en 8 ml de metanol se agitó
a reflujo durante 24 h. El precipitado se eliminó por filtración,
se lavó con metanol y éter dietílico y se transfirió en la
correspondiente sal de clorhidrato mediante tratamiento con HCl 2N
en metanol. La filtración de la mezcla, el lavado del precipitado
con éter dietílico y el secado proporcionó 0,506 g (70%) del
compuesto del título como un sólido rojo. EM (m/e): 349,2
(MH+).
\global\parskip1.000000\baselineskip
b) Paso 2:
4-Isopropil-piperazin-1-il)-{3-[1-(4-metoxi-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-1H-indol-6-il}-meta-
nona
De acuerdo con el procedimiento de acoplamiento
descrito para
(1H-indol-6-il)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 1, paso 1) el compuesto del título se preparó a partir de
ácido
3-[1-(4-metoxi-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-1H-indol-6-carboxílico
clorhidrato y
1-(2-propil)-piperazina (disponible
comercialmente). EM (m/e): 459,3 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento de hidrogenación
descrito para
[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
clorhidrato (ejemplo 2) el compuesto del título se preparó a partir
de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-{3-[1-(4-metoxi-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il]-1H-indol-6-il}-metanona
en metanol/HCl. EM (m/e): 461,2 (MH+).
a) Paso 1:
(4-Ciclopentil-piperazin-1-il)-{3-[1-(4-metoxi-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-1H-indol-6-il}-me-
tanona
De acuerdo con el procedimiento de acoplamiento
descrito para
(1H-indol-6-il)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 1, paso 1) el compuesto del título se preparó a partir de
ácido
3-[1-(4-metoxi-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-1H-indol-6-carboxílico
clorhidrato y ciclopentil-piperazina (disponible
comercialmente). EM (m/e): 485,5 (MH+).
b) Paso 2:
(4-Ciclopentil-piperazin-1-il)-{3-[1-(4-metoxi-fenil)-piperidin-4-il]-1H-indol-6-il}-metanona;
clorhidrato
De acuerdo con el procedimiento de hidrogenación
descrito para
[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
clorhidrato (ejemplo 2) el compuesto del título se preparó a partir
de
(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-{3-[1-(4-metoxi-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il]-1H-indol-6-il}-metanona
en metanol/HCl.
EM (m/e): 487,4 (MH+).
EM (m/e): 487,4 (MH+).
Una mezcla de 41 mg (0,1 mmol) de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 1, base libre), 12 mg (0,1 mmol) de
terc-butóxido potásico y 21,3 mg (0,15 mmol) de
yodometano en 3 ml de THF reaccionó a temperatura ambiente durante
la noche. Se añadió isoluto y la mezcla se evaporó hasta secarse y
se purificó posteriormente mediante cromatografía rápida en columna
eluyendo con una mezcla formada por DCM, MeOH y NH3 ac. para
proporcionar tras la evaporación de las fracciones de producto
combinadas y la transformación de la base libre en la
correspondiente sal de clorhidrato con metanol/HCl, 43 mg (86%) del
compuesto del título como una espuma amarilla. EM (m/e): 423,1
(MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
clorhidrato (ejemplo 42) el compuesto del título se preparó a
partir de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
y 2-yodopropano (disponible comercialmente). EM
(m/e): 451,2 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
clorhidrato (ejemplo 42) el compuesto del título se preparó a
partir de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
y cloruro de metanosulfonilo (disponible comercialmente).
MS(m/e): 487,3 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
clorhidrato (ejemplo 42) el compuesto del título se preparó a
partir de
[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 2, base libre) y yodometano (disponible comercialmente).
EM (m/e): 425,2 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
clorhidrato (ejemplo 42) el compuesto del título se preparó a
partir de
[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 2, base libre) y yodoetano (disponible comercialmente). EM
(m/e): 439,3 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
clorhidrato (ejemplo 42) el compuesto del título se preparó a
partir de
[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 2, base libre) y 2-yodopropano (disponible
comercialmente). MS(m/e): 453,5 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
clorhidrato (ejemplo 42) el compuesto del título se preparó a
partir de
[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 2, base libre) y
2-bromo-1,1-difluoroetano
(disponible comercialmente). EM (m/e): 475,2 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
clorhidrato (ejemplo 42) el compuesto del título se preparó a
partir de
[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 2, base libre) y
1-yodo-2-metilpropano
(disponible comercialmente). EM (m/e): 467,5 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-metil-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
clorhidrato (ejemplo 42) el compuesto del título se preparó a
partir de
[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 2, base libre) y cloruro de metanosulfonilo (disponible
comercialmente). EM (m/e): 489,2 (MH+).
Una mezcla de 0,36 g (0,88 mmol) de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-l-il)-metanona
(ejemplo 1, base libre), 0,168 g (0,92 mmol) de acetato de cobre
(II), tamices moleculares en polvo 4\ring{A}, 0,388 g (2,64 mmol)
(4-cianofenilo) ácido borónico y 0,446 g (4,4 mmol)
de NEt3 en 20 ml de 1,2-dicloroetano se calentó a
85ºC durante 66 h. La mezcla se evaporó hasta secarse y el residuo
se purificó mediante cromatografía rápida en columna eluyendo con
una mezcla formada por DCM, MeOH y NH3 ac. para proporcionar tras la
evaporación de las fracciones de producto combinadas 0,024 g (5%)
del compuesto del título como una espuma amarilla. EM (m/e): 510,5
(MH+).
\global\parskip0.950000\baselineskip
Una mezcla de 0,15 g (0,36 mmol) de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
0,11 mg (0,4 mmol) de 4-yodobenzotrifluoruro, 12 mg
(0,1 mmol) de
trans-1-2-diaminociclohexano,
5 mg (0,026 mmol) de yoduro de cobre (I) y 0,164 g (0,77 mmol) de
fosfato de potasio en 1,5 mL de dioxano se calentó a 130ºC durante
17 h. Se añadió isoluto y la mezcla se evaporó hasta secarse y se
purificó mediante cromatografía rápida en columna sobre sílice
eluyendo con una mezcla formada por DCM, MeOH y NH3 ac. para
proporcionar tras la evaporación de las fracciones de producto
combinadas 0,127 g (59%) del compuesto del título como una espuma
blanca. EM (m/e): 468,1/553,3 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 52) el compuesto del título se preparó a partir de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
y 4-yodoanisol (disponible comercialmente). EM
(m/e): 430,2/515,3 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 52) el compuesto del título se preparó a partir de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
y 2,4-difluoro-yodobenceno
(disponible comercialmente). EM (m/e): 436,2/521,3 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 52) el compuesto del título se preparó a partir de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
y 4-fluoro-yodobenceno (disponible
comercialmente). EM (m/e): 418,4/503,4 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 52) el compuesto del título se preparó a partir de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
y 3-yodopiridina (disponible comercialmente). EM
(m/e): 401,3/486,4 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 52) el compuesto del título se preparó a partir de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
y
2-cloro-4-yodotolueno
(disponible comercialmente). EM (m/e): 448,3/533,3 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 52) el compuesto del título se preparó a partir de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
y
4-fluoro-2-yodotolueno
(disponible comercialmente). EM (m/e): 432,4/517,4 (MH+).
\global\parskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 52) el compuesto del título se preparó a partir de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
y 4-yodotolueno (disponible comercialmente). EM
(m/e): 414,4/499,5 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 52) el compuesto del título se preparó a partir de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
y 3-yodobenzonitrilo (disponible comercialmente).
EM (m/e): 425,1/510,5 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 52) el compuesto del título se preparó a partir de
[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
y 4-yodobenzotrifluoruro (disponible
comercialmente). EM (m/e): 555,4 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 52) el compuesto del título se preparó a partir de
[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
y 4-yodoanisol (disponible comercialmente). EM
(m/e): 517,4 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 52) el compuesto del título se preparó a partir de
[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
y 2,4-difluoro-yodobenceno
(disponible comercialmente). EM (m/e): 523,6 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 52) el compuesto del título se preparó a partir de
[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
y 4-yodobenzonitrilo (disponible comercialmente).
MS(m/e): 512,5 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 52) el compuesto del título se preparó a partir de
[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
y 3-yodobenzotrifluoruro (disponible
comercialmente). EM (m/e): 555,4 (MH+).
\newpage
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 52) el compuesto del título se preparó a partir de
[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
y 4-fluoro-yodobenceno (disponible
comercialmente). EM (m/e): 505,4 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 52) el compuesto del título se preparó a partir de
[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
y 3-yodopiridina (disponible comercialmente). EM
(m/e): 488,5 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 52) el compuesto del título se preparó a partir de
[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
y
2-cloro-4-yodotolueno
(disponible comercialmente). EM (m/e): 535,4 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 52) el compuesto del título se preparó a partir de
[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
y 4-yodotolueno (disponible comercialmente). EM
(m/e): 501,4 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 52) el compuesto del título se preparó a partir de
[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
y 3-yodobenzonitrilo (disponible comercialmente).
EM (m/e): 512,5 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 52) el compuesto del título se preparó a partir de
[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
y 4-(trifluorometoxi) yodobenceno (disponible comercialmente). EM
(m/e): 571,3 (MH+).
a) Paso 1:
3-(1-Bencil-piperidin-2-il)-1H-indol-6-carboxilato
de metilo
Una mezcla de 7,08 g (40 mmol) de metil
indol-6-carboxilato, 12,5 g (66
mmol) de
1-bencil-2-piperidona
y 8,16 g (53 mmol) de POCl3 en 60 mL de
1,2-dicloroetano se calentó a reflujo durante 2 h.
La mezcla se vertió en hielo/agua, se ajustó a pH = 9 con Na2CO3
ac. (10%) y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con NaCl ac. se secaron con Na2SO4 y se evaporaron hasta
secarse. El residuo se recogió sobre isoluto y se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un gradiente
formado de DCM/metanol/NH3 ac. Las fracciones del producto se
evaporaron y se utilizaron sin más purificación en la posterior
reacción mediante la adición de 200 mL de metanol y 3,37 g (89
mmol) de borohidruro de sodio (NaBH4) y se agitó durante 40 h a
temperatura ambiente. Tras la evaporación se añadió DCM, agua y
Na2CO3 ac. y la capa orgánica se lavó con NaCl ac., se secó con
Na2SO4. y se evaporó hasta secarse. El residuo se recogió sobre
isoluto/DCM y tras la evaporación se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un gradiente
formado de DCM/metanol/NH3 ac. Las fracciones del producto se
evaporaron para proporcionar 1,25 g (9%) del compuesto del título
como un sólido amarillo claro. EM (m/e): 349,2 (MH+).
b) Paso 2:
[3-(1-Bencil-piperidin-2-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
Una mezcla de 1,25 g (4 mmol) de
3-(1-bencil-piperidin-2-il)-1H-indol-6-carboxilato
de metilo y 0,2 g (4,8 mmol) de LiOH\cdotH2O en 40 mL de agua y
40 mL de metanol se calentó a reflujo durante 20 h. Tras otras 4 h
se añadió 0,56 g de LiOH\cdotH2O y 30 mL de agua. Tras la
evaporación del metanol la mezcla se ajustó a pH=2 y se evaporó
hasta secarse. Se añadió 25 mL de DMF y junto con 1,4 g (4 mmol) de
TBTU, 2,8 g (22 mmol) de DIPEA y 0,55 g (4 mmol) de
1-(2-propil)-piperazina, se agitó a
temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió isoluto y tras la
evaporación se purificó mediante cromatografía en columna sobre
sílice eluyendo con un gradiente formado de DCM/metanol/NH3 ac. Las
fracciones de producto se evaporaron para proporcionar 1,14 g (71%)
del compuesto del título como un sólido marrón claro. EM (m/e):
445,3 (MH+).
c) Paso 3:
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-2-il-1H-indol-6-il)-metanona
Una mezcla de 1,05 g (2,3 mmol) de
[3-(1-bencil-piperidin-2-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
y 0,125 g de Pd/C (10%) en 30 mL de ácido acético se hidrogenó con
H2 a 60ºC durante 16 h. La filtración del catalizador y la
evaporación hasta la sequedad proporcionó un residuo que se recogió
en metanol y NH4OH ac. (25%) y se evaporó de nuevo hasta secarse.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre
sílice eluyendo con un gradiente formado de DCM/metanol/NH3 ac. Las
fracciones de producto se evaporaron para proporcionar 0,41 g (50%)
del compuesto del título como una espuma marrón clara. EM (m/e):
355,4 (MH+).
Una mezcla de 75 mg (0,21 mmol) de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-2-il-1H-indol-6-il)-metanona,
0,18 g (1 mmol) de 2-yodopropano y 0,44 g (0,32
mmol) de K2CO3 en 3 mL de THF se calentó a reflujo durante 16 h. La
mezcla se filtró y se evaporó hasta secarse y se calentó de nuevo
0,18 g (1 mmol) de 2-yodopropano y 0,44 g (0,32
mmol) de K2CO3 y junto con 2 mL de
N,N-dimetilacetamida se calentó a 150ºC durante 1 h.
La mezcla se evaporó hasta secarse y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un
gradiente formado de DCM/metanol/NH3 ac. Las fracciones de producto
se evaporaron para proporcionar 0,04 g (47%) del compuesto del
título como un sólido marrón claro. EM (m/e): 397,1 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[3-(1-isopropil-piperidin-2-il)-1H-indol-6-il]-metanona
(ejemplo 73) el compuesto del título se preparó a partir de
(4-Isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-2-il-1H-indol-6-il)-metanona
y
1-yodo-2-metilpropano
(disponible comercialmente). EM (m/e): 411,3 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 52) el compuesto del título se preparó a partir de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-3-il-1H-indol-6-il)-metanona
y 4-yodobenzonitrilo (disponible comercialmente).
EM (m/e): 456,1 (MH+).
Una mezcla de 0,177 g (0,5 mmol)
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-3-il-1H-indol-6-il)-metanona,
0,147 g (0,1 mmol) ácido 4-cianofenil borónico, 9
mg de acetato de cobre (II) y 0,5 g de tamices moleculares
4\ring{A} en 5 mL de THF se agitó a temperatura ambiente durante
96 h. Se añadió isoluto, la mezcla se evaporó, el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con
un gradiente formado por DCM/metanol/NH3 ac. Las fracciones de
producto se evaporaron para proporcionar 0,011 g (4%) del compuesto
del título como una espuma blanquecina. EM (m/e): 456,3 (MH+).
Una mezcla de 0,02 g (0,56 mmol) de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-3-il-1H-indol-6-il)-metanona,
0,01 g (0,06 mmol) de ácido 3,5-difluorobenzoico,
0,02 g (0,06 mmol) de TBTU y 0,044 g (0,3 mmol) de DIPEA en 0,8 mL
de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se
sometió a purificación preparativa por HPLC en fase reversa
eluyendo con un gradiente formado por acetonitrilo/agua/NEt3. La
evaporación de las fracciones de producto proporcionó 16 mg (57%)
del compuesto del título como una espuma blanquecina. EM (m/e):
495,4 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
{3-[1-(3,5-difluorobenzoil)-piperidin-3-il]-1H-indol-6-il}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 77) el compuesto del título se preparó a partir de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-3-il-1H-indol-6-il)-metanona
y ácido tiofen carboxílico (disponible
comercialmente).MS(m/e): 465,1 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
{3-[1-(3,5-Difluorobenzoil)-piperidin-3-il]-1H-indol-6-il}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 77) el compuesto del título se preparó a partir de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-3-il-1H-indol-6-il)-metanona
y ácido 3-cianobenzoico (disponible
comercialmente). EM (m/e): 484,5 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
{3-[1-(3,5-difluorobenzoil)-piperidin-3-il]-1H-indol-6-il}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 77) el compuesto del título se preparó a partir de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-3-il-1H-indol-6-il)-metanona
y ácido
5-fluoro-2-metilbenzoico
(disponible comercialmente). EM (m/e): 491,4 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
{3-[1-(3,5-difluorobenzoil)-piperidin-3-il]-1H-indol-6-il}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 77) el compuesto del título se preparó a partir de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-3-il-1H-indol-6-il)-metanona
y ácido 3,4-difluorobenzoico (disponible
comercialmente). EM (m/e): 495,4 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
{3-[1-(3,5-difluorobenzoil)-piperidin-3-il]-1H-indol-6-il}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 77) el compuesto del título se preparó a partir de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-3-il-1H-indol-6-il)-metanona
y ácido 4-cianobenzoico (disponible
comercialmente). EM (m/e): 484,5 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
{3-[1-(3,5-difluorobenzoil)-piperidin-3-il]-1H-indol-6-il}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 77) el compuesto del título se preparó a partir de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-3-il-1H-indol-6-il)-metanona
y ácido 3,4-diclorobenzoico (disponible
comercialmente). EM (m/e): 527,3 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
{3-[1-(3,5-Difluorobenzoil)-piperidin-3-il]-1H-indol-6-il}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 77) el compuesto del título se preparó a partir de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-3-il-1H-indol-6-il)-metanona
y ácido isonicotínico (disponible comercialmente). EM (m/e): 460,4
(MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
{3-[1-(3,5-difluorobenzoil)-piperidin-3-il]-1H-indol-6-il}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 77) el compuesto del título se preparó a partir de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-3-il-1H-indol-6-il)-metanona
y ácido 3,4-dimetoxibenzoico (disponible
comercialmente). EM (m/e): 519,3 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
{3-[1-(3,5-difluorobenzoil)-piperidin-3-il]-1H-indol-6-il}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 77) el compuesto del título se preparó a partir de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-3-il-1H-indol-6-il)-metanona
y ácido nicotínico (disponible comercialmente). EM (m/e): 460,4
(MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
{3-[1-(3,5-difluorobenzoil)-piperidin-3-il]-1H-indol-6-il}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 77) el compuesto del título se preparó a partir de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-3-il-1H-indol-6-il)-metanona
y ácido 4-trifluorometoxibenzoico (disponible
comercialmente). MS(m/e): 543,3 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
4-{3-[6-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-benzonitrilo
(ejemplo 76) el compuesto del título se preparó a partir de
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-3-il-1H-indol-6-il)-metanona
y ácido 3-cianofenil borónico (disponible
comercialmente). EM (m/e): 456,4 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
4-{3-[6-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-1H-indol-3-il]-piperidin-1-il}-benzonitrilo
(ejemplo 76) el compuesto del título se preparó a partir de
(4-isopropil-piperazin-l-il)-(3-piperidin-3-il-1H-indol-6-il)-metanona
y ácido 3-metoxifenil borónico (disponible
comercialmente). EM (m/e): 461,4 (MH+).
a) Paso 1:
3-(2-Cloro-acetil)-1H-indol-6-carboxilato
de metilo
Una mezcla de 14 g (80 mmol) de
indol-6-carboxilato de metilo, 40 mL
(84 mmol) cloruro de etilmagnesio (2M) en éter dietílico, 240 mL
(240 mmol) cloruro de zinc (1M) en éter dietílico, 9,5 g (84 mmol)
cloruro de cloroacetilo en 680 mL DCM se agitó a temperatura
ambiente durante 19 h. Se añadió THF y éter dietílico y se eliminó
el DCM mediante evaporación. La mezcla se trató con NH4Cl ac. y
acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con THF/acetato de
etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac., se
secaron con Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se lavó con acetato
de etilo y se secó bajo vacío a 50ºC para proporcionar 4 g (20%)
del compuesto del título como un sólido amarillo claro. EM (m/e):
250,1 (M-H).
b) Paso 2:
3-[2-(2-Hidroxi-etilamino)-acetil]-1H-indol-6-carboxilato
de metilo
Una mezcla de 0,285 g (1,1 mmol) de
3-(2-cloro-acetil)-1H-indol-6-carboxilato
de metilo, 0,173 g (2,8 mmol) etanolamina en 5 mL de DMF se agitó a
temperatura ambiente durante 5 h. Tras la evaporación de todos los
volátiles el residuo se recogió en DCM/metanol y se añadió isoluto
y tras la evaporación se purificó mediante cromatografía en columna
sobre sílice eluyendo con un gradiente formado por DCM/metanol/NH3
ac. Las fracciones de producto se evaporaron para proporcionar tras
la cristalización a partir de metanol/éter dietílico 0,13 g (41%)
del compuesto del título como un sólido blanquecino. EM (m/e):
277,2 (MH+).
c) Paso 3:
3-Morfolin-2-il-1H-indol-6-carboxilato
de metilo
Una mezcla de 1,8 g (6,5 mmol) de
3-[2-(2-Hidroxi-etilamino)-acetil]-1H-indol-6-carboxilato
de metilo y 4,2 g (111 mmol) de borohidruro de sodio en 700 mL de
metanol se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Tras la
evaporación, el residuo se trató con THF, acetato de etilo y Na2CO3
ac. (10%) y la fase acuosa se extrajo con THF/acetato de etilo. Las
capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl ac., se secaron con
Na2SO4 y se evaporaron hasta secarse. El residuo se recogió en 50
mL de metanol y se trató a 0ºC con 32 mL de HCl 1,25 N en metanol
durante 45 min. La mezcla se evaporó hasta secarse y se trató con
THF, acetato de etilo y Na2CO3 ac. (10%) y la fase acuosa se
extrajo con THF/acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con NaCl ac., se secaron con Na2SO4 y se evaporaron hasta
secarse. El residuo se recogió en DCM/metanol, se añadió isoluto y
tras la evaporación se purificó mediante cromatografía en columna
sobre sílice eluyendo con un gradiente formado de DCM/metanol/NH3
ac. Las fracciones de producto se evaporaron para proporcionar 1,05
g (62%) del compuesto del título como un sólido marrón claro. EM
(m/e): 261,2 (MH+).
d) Paso 4:
3-(4-Isobutil-morfolin-2-il)-1H-indol-6-carboxilato
de metilo
Una mezcla de 500 mg (1,9 mmol) de
3-morfolin-2-il-1H-
indol-6-carboxilato de metilo, 1,06
g (5,7 mmol) de
1-yodo-2-metilpropano
y 0,372 g (2,87 mmol) DIPEA en 30 mL de dioxano se calentó a reflujo
durante 16 h. Tras la filtración de la suspensión el filtrado se
evaporó hasta secarse y el residuo se disolvió en DCM y se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con una
mezcla de solvente formada de DCM/metanol/NH3 ac. Las fracciones de
producto se evaporaron para proporcionar 0,59 g (97%) del compuesto
del título como un aceite amarillo viscoso. MS(m/e): 317,4
(MH+).
e) Paso 5:
[3-(4-Isobutil-morfolin-2-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
conversión de una funcionalidad éster en una funcionalidad
piperazin amida como en el ejemplo 72, paso 2 el compuesto del
título se preparó a partir de
3-(4-isobutil-morfolin-2-il)-1H-indol-6-carboxilato
de metilo y (tras la escisión del éster con LiOH\cdotH2O),
1-(2-propil)-piperazina (disponible
comercialmente). El compuesto del título se obtuvo como una espuma
marrón clara. EM (m/e): 413,4 (MH+).
De acuerdo con el procedimiento descrito para la
síntesis de
[3-(4-isobutil-morfolin-2-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona
(ejemplo 90) el compuesto del título se sintetizó en pasos
consecutivos a partir de
3-morfolin-2-il-1H-indol-6-carboxilato
de metilo y 2-yodopropano (disponible
comercialmente) proporcionando
3-(4-isopropil-morfolin-2-il)-1H-indol-6-carboxilato
de metilo (EM(m/e): 303,4 (MH+)) que se convirtió en el
compuesto del título de acuerdo con el procedimiento descrito para
la conversión de una funcionalidad éster en una funcionalidad
piperazin amida como en el ejemplo 72, paso 2. El compuesto del
título se preparó a partir de
3-(4-isopropil-morfolin-2-il)-1H-indol-6-carboxilato
de metilo y (tras la escisión del éster con LiOH H2O),
1-(2-propil)-piperazina (disponible
comercialmente). El compuesto del título se obtuvo como una espuma
amarilla clara. EM (m/e): 399,3 (MH+).
\newpage
Los comprimidos recubiertos de película que
contienen los siguientes ingredientes pueden elaborarse de forma
convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo se tamiza y se mezcla con
celulosa microcristalina y la mezcla se granula con una solución de
polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con glicolato
de almidón sódico y estearato magnésico, y se comprime para
proporcionar núcleos de 120 o 350 mg respectivamente. Los núcleos se
lacan con una solución acuosa/suspensión de la película de
recubrimiento anteriormente mencionada.
Las cápsulas que contienen los siguientes
ingredientes pueden elaborarse de forma convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
Los componentes se tamizan, se mezclan y se
introducen en cápsulas de tamaño 2.
Las soluciones para inyección pueden tener la
siguiente composición:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las cápsulas blandas de gelatina que contienen
los siguientes ingredientes pueden elaborarse de forma
convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo se disuelve en una mezcla
de fusión del resto de ingredientes caliente, y la mezcla se
introduce en cápsulas blandas de gelatina de la medida apropiada.
Las cápsulas blandas de gelatina rellenas se tratan según los
procedimientos habituales.
\newpage
Los sobres que contienen los siguientes
ingredientes pueden elaborarse de forma convencional:
El ingrediente activo se mezcla con lactosa,
celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica, y se
granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El granulado
se mezcla con estearato magnésico y los aditivos aromatizantes, y
se introduce en los sobres.
Claims (21)
1. Compuestos con la fórmula general
en los
que
R1 es
alquilo-C1-C7 o cicloalquilo;
R2 se selecciona de entre el grupo que consiste
en
hidrógeno,
alquilo-C1-C7,
halógeno-alquilo-C1-C7,
-SO2-R5, en el que R1 es
alquilo-C1-C7, fenilo no sustituido
o fenilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el
grupo que consiste en alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano,
halógeno-alquilo-C1-C7
y
halógeno-alcoxi-C1-C7,
-C(O)-(CH2)n-fenilo,
en el que el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por
uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en
alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano,
halógeno-alquilo-C1-C7
y
halógeno-alcoxi-C1-C7,
-(CH2)n-cicloalquilo,
piridilo, y -(CH2)n-fenilo, en el que el
anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno, dos o
tres grupos independientemente seleccionados entre
alquilo-C1-C7,
halógeno-alquilo-C1-C7,
halógeno, ciano, alcoxi-C1-C7 y
halógeno-alcoxi-C1-C7;
n es 0, 1 o 2;
R3 es hidrógeno o
alquilo-C1-C7;
R4 es un anillo N-hetetocíclico
seleccionado de entre pirrolidina, piperidina,
1,2,3;6-tetrahidropiridina y morfolina, en el que
el átomo de nitrógeno está sustituido por un grupo seleccionado de
entre el grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo-C1-C7, cicloalquilo,
ciano-alquilo-C1-C7,
halógeno-alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7-alquilo-C1-C7,
-SO2-R6, en el que R6 se
selecciona de entre el grupo que consiste en
alquilo-C1-C7, fenilo sin sustituir,
fenilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el
grupo que consiste en alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano,
halógeno-alquilo-C1-C7
y
halógeno-alcoxi-C1-C7,
tienilo y piridilo;
-C(O)-R7, en el que R7 se
selecciona de entre el grupo que consiste en
alquilo-C1-C7, fenilo sin sustituir,
fenilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el
grupo que consiste en alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano,
halógeno-alquilo-C1-C7
y
halógeno-alcoxi-C1-C7,
tienilo y piridilo;
-C(O)-NR8R9, en el que R8
y R9 independientemente el uno del otro se seleccionan de entre
alquilo-C1-C7, fenilo,
fenil-alquilo-C1-C7,
o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un anillo heterocíclico seleccionados de entre el grupo que
consiste en pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina, y
-(CH2)p-fenilo, en el que
el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno o dos
grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en
alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano,
halógeno-alquilo-C1-C7
y
halógeno-alcoxi-C1-C7,
y p es 0, 1 o 2;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R4 es un anillo
N-heterocíclico seleccionado de entre pirrolidina,
piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina y morfolina,
en el que el átomo de nitrógeno está sustituido por un grupo
seleccionado de entre el grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo-C1-C7, cicloalquilo,
ciano-alquilo-C1-C7,
halógeno-alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7-alquilo-C1-C7.
3. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R4 es un anillo
N-heterocíclico seleccionado de entre pirrolidina,
piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina y morfolina,
en el que el átomo de nitrógeno está sustituido por un grupo
seleccionado de entre el grupo que consiste en
-SO2-R6, en el que R6 se
selecciona de entre el grupo que consiste en
alquilo-C1-C7, fenilo sin sustituir,
fenilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el
grupo que consiste en alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano,
halógeno-alquilo-C1-C7
y
halógeno-alcoxi-C1-C7,
tienilo y piridilo;
-C(O)-R7, en el que R7 se
selecciona de entre el grupo que consiste en
alquilo-C1-C7, fenilo sin sustituir,
fenilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el
grupo que consiste en alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano,
halógeno-alquilo-C1-C7
y
halógeno-alcoxi-C1-C7,
tienilo y piridilo;
-C(O)-NR8R9, en el que R8
y R9 independientemente el uno del otro se seleccionan de entre
alquilo-C1-C7, fenilo,
fenil-alquilo-C1-C7,
o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un anillo heterocíclico seleccionado de entre el grupo que consiste
en pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina, y
-(CH2)p-fenilo, en el que
el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno o dos
grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en
alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano,
halógeno-alquilo-C1-C7
y
halógeno-alcoxi-C1-C7,
y p es 0, 1 o 2.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos de fórmula I de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el anillo
N-heterocíclico es piperidina o
1,2,3,6-tetrahidropiridina.
5. Compuestos de fórmula I de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el anillo
N-heterocíclico es pirrolidina.
6. Compuestos de fórmula I de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el anillo
N-heterocíclico es morfolina.
7. Compuestos de fórmula I de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 es
alquilo-C1-C7.
8. Compuestos de fórmula I de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R1 es isopropilo
o terc-butilo.
9. Compuestos de fórmula I de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 es
cicloalquilo.
10. Compuestos de fórmula I de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R2 es
hidrógeno.
11. Compuestos de fórmula I de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R2 se selecciona
de entre el grupo que consiste en
alquilo-C1-C7,
halógeno-alquilo-C1-C7,
-SO2-R5, en el que R5 es
alquilo-C1-C7, fenilo no sustituido
o fenilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el
grupo que consiste en alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano,
halógeno-alquilo-C1-C7
y
halógeno-alcoxi-C1-C7,
-C(O)-(CH2)n-fenilo,
en el que el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por
uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en
alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano,
halógeno-alquilo-C1-C7
y
halógeno-alcoxi-C1-C7,
-(CH2)n-cicloalquilo,
piridilo, y
-(CH2)n-fenilo, en el que
el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno, dos o
tres grupos independientemente seleccionados entre
alquilo-C1-C7,
halógeno-alquilo-C1-C7,
halógeno, ciano, alcoxi-C1-C7 y
halógeno-alcoxi-C1-C7
y en el que n es 0, 1 o 2.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuestos de fórmula I de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R2 es
alquilo-C1-C7.
13. Compuestos de fórmula I de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R2 es
-(CH2)n-fenilo, en el que
el anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno, dos o
tres grupos independientemente seleccionados entre
alquilo-C1-C7,
halógeno-alquilo-C1-C7,
halógeno, ciano, alcoxi-C1-C7 y
halógeno-alcoxi-C1-C7
y en el que n es 0, 1 o 2.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 13, en el que n es 0.
15. Compuestos de fórmula I de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R3 is
hidrógeno.
16. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, seleccionados de entre el grupo que consiste
en
[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-[3-(1-isopropil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-metanona,
(4-ciclopentil-piperazin-1-il)-[3-(1-isopropil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-metanona,
[3-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
[3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-isopropil-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
[1-(2,4-difluoro-fenil)-3-(1-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
[1-(2,4-difluoro-fenil)-3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-1-(3-trifluorometil-fenil)-1H-indol-6-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona,
3-[3-(1-isobutil-piperidin-4-il)-6-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-indol-1-il]-benzonitrilo,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-piperidin-2-il-1H-indol-6-il)-metanona,
(4-isopropil-piperazin-1-il)-(3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-6-il)-metanona,
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un proceso para la fabricación de compuestos
de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que
comprende tratar un compuesto de fórmula I-A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R1, R3 y R4 son como se
ha definido en la reivindicación 1, con una base adecuada en un
solvente adecuado bajo condiciones anhidras y reaccionar el anión
intermediario con un compuesto de fórmula
II
II,R2-X
en el que X significa un grupo
saliente y R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en
alquilo-C1-C7,
halógeno-alquilo-C1-C7,
-SO2-R5, en el que R5 es
alquilo-C1-C7, fenilo no sustituido
o fenilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el
grupo que consiste en alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano,
halógeno-alquilo-C1-C7
y
halógeno-alcoxi-C1-C7,
-C(O)-(CH2)n-fenilo, en el que el
anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno o dos
grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en
alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano,
halógeno-alquilo-C1-C7
y
halógeno-alcoxi-C1-C7,
-(CH2)n-cicloalquilo, piridilo, y
-(CH2)n-fenilo, en el que el anillo fenilo
no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres grupos
independientemente seleccionados de entre
alquilo-C1-C7,
halógeno-alquilo-C1-C7,
halógeno, ciano, alcoxi-C1-C7 y
halógeno-alcoxi-C1-C7;
para obtener un compuesto de fórmula
I-B
en el que R1, R3 y R4 son como se
ha definido en la reivindicación 1 y R2 se selecciona de entre el
grupo que consiste en
alquilo-C1-C7,
halógeno-alquilo-C1-C7,
-SO2-R5, en el que R5 es
alquilo-C1-C7, fenilo no sustituido
o fenilo sustituido por uno o dos grupos seleccionados de entre el
grupo que consiste en alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano,
halógeno-alquilo-C1-C7
y
halógeno-alcoxi-C1-C7,
-C(O)-(CH2)n-fenilo, en el que el
anillo fenilo no está sustituido o está sustituido por uno o dos
grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en
alquilo-C1-C7,
alcoxi-C1-C7, halógeno, ciano,
halógeno-alquilo-C1-C7
y
halógeno-alcoxi-C1-C7,
-(CH2)n-cicloalquilo, piridilo, y
-(CH2)n-fenilo, en el que el anillo fenilo no
está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres grupos
independientemente seleccionados entre
alquilo-C1-C7,
halógeno-alquilo-C1-C7,
halógeno, ciano, alcoxi-C1-C7 y
halógeno-alcoxi-C1-C7,
y si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición
ácida farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Composiciones farmacéuticas que comprenden
un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
16 así como un transportador y/o adyuvante farmacéuticamente
aceptable.
19. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16 para su uso como sustancias terapéuticamente
activas.
20. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16 para su uso como sustancias terapéuticamente
activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades
seleccionadas de entre el grupo que consiste en obesidad, síndrome
metabólico (síndrome X), enfermedades neurológicas lo que incluye la
enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria
relacionada con el envejecimiento, deterioro cognitivo leve, déficit
cognitivo, trastorno por déficit de atención con hiperactividad,
epilepsia, dolor neuropático, dolor inflamatorio, migraña,
enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía, mareo,
esquizofrenia, depresión, adicción, cinetosis y trastornos del
sueño lo que incluye narcolepsia, y otras enfermedades lo que
incluye asma, alergia, respuestas de las vías respiratorias
inducidas por alergia, congestión, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica y trastornos gastrointestinales.
21. El uso de compuestos de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades
seleccionados de entre el grupo que consiste en obesidad, síndrome
metabólico (síndrome X), enfermedades neurológicas lo que incluye la
enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria
relacionada con el envejecimiento, deterioro cognitivo leve, déficit
cognitivo, trastorno por déficit de atención con hiperactividad,
epilepsia, dolor neuropático, dolor inflamatorio, migraña,
enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, apoplejía, mareo,
esquizofrenia, depresión, adicción, cinetosis y trastornos del
sueño lo que incluye narcolepsia, y otras enfermedades lo que
incluye asma, alergia, respuestas de las vías respiratorias
inducidas por alergia, congestión, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica y trastornos gastrointestinales.
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