WO2011013752A1 - 縮合へテロ環誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Definitions
- the present invention relates to a compound useful for treating a disease or condition involving histamine H4 receptor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutical composition containing them.
- Histamine interacts with four receptors of the G-protein coupled superfamily (histamine H1, H2, H3 and H4 receptors), allergic reaction through H1 receptor, gastric acid secretion through H2 receptor, H3 receptor It expresses various physiological functions such as neurotransmission in the central nervous system through the body.
- the histamine H4 receptor is a 7-transmembrane G protein-coupled receptor consisting of 390 amino acids with about 40% homology to the H3 receptor. It is mainly expressed in blood cells such as eosinophils, mast cells, dendritic cells, and T cells, and particularly highly expressed in eosinophils and mast cells (Non-patent Documents 1 and 2). .
- histamine H4 receptor has been confirmed to be expressed in synovial cells collected from rheumatic patients (Non-patent Documents 3 and 4), and is also expressed in synovial cells collected from osteoarthritis patients. It has been confirmed (Non-Patent Document 5), and expression has also been confirmed in intestinal cells (Non-Patent Document 6). Furthermore, it has been reported that the expression level of histamine H4 receptor is also increased in intranasal polyps (Non-patent Document 7). The pharmacological properties of the histamine H4 receptor have also been revealed by several specific ligands.
- eosinophil migration and morphological changes, and increased expression of CD11b / CD18 and CD54 are known to be effects caused by binding of histamine to the H4 receptor (Non-patent Document 8).
- the histamine H4 receptor is also known to be involved in calcium influx in mast cells (Non-patent Document 9), to be involved in regulation of cytokine production in dendritic cells (Non-patent Document 10), and the like. The action is various.
- histamine H4 receptor is involved in the accumulation of mast cells induced by histamine (Non-patent document 9), peritonitis model induced by zymosan (Non-patent document 11) and pleurisy model (non-patent document) Involvement in neutrophil infiltration in literature 12), involvement in eosinophil infiltration in an asthma model by ovalbumin (Non-patent document 10), and involvement in itch (non-patent document 13) have been reported. Yes. It is described in Patent Documents 1, 2, and 3 that an aromatic heterocyclic derivative acts on a histamine H4 receptor, but none of the documents describes or suggests the compound of the present invention. As the condensed heterocyclic derivatives, compounds disclosed in Patent Documents 4 to 8 and Non-Patent Documents 14 and 15 are known, but the histamine H4 receptor modulating action is not known.
- the present invention provides a novel compound having an action of regulating histamine H4 receptor.
- the present inventors have an action of regulating histamine H4 receptor, and are useful for the prevention and / or treatment of diseases mediated by histamine H4 receptor.
- the inventors discovered a new compound and completed the invention described below.
- Ring A is (Where Each R 1 independently represents one or more groups selected from the group consisting of the following groups a) to e); a) halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted Or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, acyl, hydroxy, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted Sulf
- Ring A is (Where Each R 1 independently represents one or more groups selected from the group consisting of the following groups a) to e); a) halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted Or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, substituted or unsubstituted acyl, hydroxy, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl Substi
- W represents —O—, —N (R 2 ) —, or —S (O) m —;
- R 2 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, acyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted A non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl;
- m is an integer from 0 to 2;
- R 3 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, hydroxy or substituted or unsubstituted alkyloxy;
- R 4a , R 4b , R 5a , R 5b , R 6a and R 6b are each independently hydrogen, halogen or substituted or
- histamine H4 receptor agonist, partial agonist, inverse agonist and antagonist, particularly antagonist
- histamine H4 receptor is It is useful as a therapeutic agent for diseases involved.
- respiratory diseases such as bronchial asthma, allergic rhinitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD); rheumatoid arthritis, atopic dermatitis, allergic conjunctivitis, psoriasis, inflammatory colitis, ulcerative colitis, lupus Inflammatory diseases such as atherosclerosis; effective for pain relief including neuropathic pain and nociceptive pain.
- the compounds of the present invention have a high affinity for histamine receptors, in particular histamine H4 receptors, subtype selectivity (selectivity for histamine H1, H2, and H3 receptors, in particular selectivity for H3 receptors) and Since it has high selectivity for other receptors, it can be a medicament with reduced side effects (for example, influence on motor function).
- the compound of the present invention has high stability, high oral absorption, high solubility, good bioavailability, low clearance, long half-life, high sustained efficacy, and / or liver enzyme There are also advantages such as low inhibitory activity.
- the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a combination of an effective amount of a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
- compositions for example, excipients, binders, disintegrants, lubricants, colorants, flavoring agents, flavoring agents, surfactants, and the like
- pharmaceutically acceptable carriers well known in the art Can be used to produce a pharmaceutical composition according to a conventional method.
- the dosage unit dosage form can be appropriately selected depending on the therapeutic purpose and administration route. Specifically, oral preparations such as tablets, coated tablets, powders, granules, capsules, solutions, pills, suspensions, emulsions, and parenterals such as injections, suppositories, ointments, patches, aerosols, etc. Agents. These dosage unit forms are formulated according to methods well known in the art.
- the amount of the compound of the present invention to be contained in the above preparation can be appropriately changed depending on the dosage form, administration route, administration schedule and the like.
- the administration method of the pharmaceutical composition according to the present invention is appropriately determined according to the dosage form of the preparation, the age, sex, weight, symptom level and other conditions of the patient, and is oral, subcutaneous, transdermal, rectal, nasal It can be selected from various routes such as inner and oral cavity.
- the dose of the compound of the present invention contained in the pharmaceutical composition of the present invention depends on the selected route of administration, patient age, sex, weight, disease state, type of the compound administered, other conditions, etc. Although it is appropriately selected, in the case of oral administration to adults, it is usually 0.05 to 1000 mg / kg / day, preferably 0.1 to 10 mg / kg / day. In the case of parenteral administration, although it varies greatly depending on the administration route, it is usually 0.005 to 100 mg / kg / day, preferably 0.01 to 1 mg / kg / day. These pharmaceutical compositions of the present invention can be administered once a day or divided into a plurality of times.
- Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
- Alkyl includes linear or branched monovalent hydrocarbon groups having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms, and more preferably 1 to 6 carbon atoms. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl , Isooctyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
- Alkyl moieties such as “haloalkyl”, “alkylamino”, “alkylimino”, “alkylsulfonyl”, “alkylsulfamoyl”, “alkylcarbamoyl”, “arylalkyl”, “arylalkylamino”, “alkylsulfinyl”, etc. Is as defined above for “alkyl”.
- alkyl part of “alkyloxy” has the same meaning as the above “alkyl”. Examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy and the like.
- alkyloxy moiety such as “haloalkyloxy” and “alkyloxyimino” has the same meaning as the above “alkyloxy”.
- alkyl part of “alkylthio” has the same meaning as the above “alkyl”. Examples thereof include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, hexylthio and the like.
- alkyloxycarbonyl has the same meaning as the above “alkyloxy”. Examples include methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, n-butyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl and the like.
- alkyl part of “alkylcarbamoyl” has the same meaning as the above “alkyl”.
- Examples thereof include mono- or dialkylcarbamoyl groups such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, n-propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, cyclopropylcarbamoyl, n-butylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, and dipropylcarbamoyl groups.
- alkyl part of “alkylsulfonyloxy” has the same meaning as the above “alkyl”. Examples include methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy, n-propylsulfonyloxy, isopropylsulfonyloxy, n-butylsulfonyloxy, tert-butylsulfonyloxy, n-pentylsulfonyloxy and the like.
- Alkenyl includes straight or branched alkenyl having 2 to 6, preferably 2 to 3, carbon atoms having one or more double bonds at any position. Examples include vinyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, prenyl, butadienyl, pentenyl, isopentenyl, pentadienyl, hexenyl, isohexenyl, hexadienyl and the like.
- alkenyl part of “alkenyloxy” has the same meaning as the above “alkenyl”.
- alkenyl part of “alkenylthio” has the same meaning as the above “alkenyl”. Examples thereof include vinylthio, propenylthio, isopropenylthio, butenylthio, isobutenylthio, prenylthio, butadienylthio, pentenylthio, isopentenylthio, pentadienylthio, hexenylthio, isohexenylthio, hexadienylthio and the like.
- Alkynyl includes linear or branched alkynyl having 2 to 6, preferably 2 to 3, carbon atoms having one or more triple bonds at any position. These have one or more triple bonds at arbitrary positions, and may further have a double bond. Examples include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, various pentynyl isomers, and the like.
- alkynyl part of “alkynyloxy” has the same meaning as the above “alkynyl”.
- alkynyl For example, ethynyloxy, propynyloxy, butynyloxy, pentynyloxy and the like can be mentioned.
- C2-C6 alkynyloxy is used.
- C2-C4 alkynyloxy is preferred.
- Alkynylthio has the same meaning as the above “alkynyl” in the alkynyl moiety. For example, ethynylthio, propynylthio, butynylthio, pentynylthio and the like can be mentioned. Preferably, C2-C6 alkynylthio is used. In particular, C2-C4 alkynylthio is preferred.
- “Acyl” means R—C ( ⁇ O) — (for example, R is “alkyl” or “alkenyl”, or “aryl”, “heterocyclic group”, “cycloalkyl”, “cycloalkenyl” described later.
- Arylalkyl or “heteroarylalkyl” which are hydroxy, carboxy, “alkyl”, “alkenyl”, “alkynyl”, “halogen”, “alkyloxy”, “ A group represented by “alkenyloxy”, “alkynyloxy”, “alkylthio”, “carbamoyl”, “alkyloxycarbonyl”, “aryloxycarbonyl” and the like.
- acyl part of “acylamino” and “acylimino” has the same meaning as the above “acyl”.
- “Sulfinyl” refers to —S ( ⁇ O) —R (wherein R is “alkyl” or “alkenyl”, or “aryl”, “heterocyclic group”, “cycloalkyl”, “cycloalkenyl” described later. , “Arylalkyl” or “heteroarylalkyl” which are independently hydroxy, carboxy, “alkyl”, “alkenyl”, “alkynyl”, “halogen”, “alkyloxy” as described above or below.
- Unsubstituted carbamoyl includes a group represented by —C ( ⁇ O) —NH 2 .
- Unsubstituted sulfamoyl includes a group represented by —S ( ⁇ O) 2 —NH 2 .
- “Cycloalkane” includes monocyclic or polycyclic saturated carbocyclic rings having 3 to 10 carbon atoms.
- Examples of the monocyclic cycloalkane include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, and cyclodecane.
- Examples of the polycyclic cycloalkane include norbornane and tetrahydronaphthalene.
- Cycloalkyl includes a monovalent group derived from the above “cycloalkane”.
- monocyclic cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl and the like.
- polycyclic cycloalkyl include norbornyl, tetrahydronaphthalen-5-yl, tetrahydronaphthalen-6-yl and the like.
- “Cycloalkanediyl” includes a divalent group derived from the above “cycloalkane”.
- Examples of the monocyclic cycloalkanediyl include cyclopropanediyl, cyclobutanediyl, cyclopentanediyl, cyclohexanediyl, cycloheptanediyl, cyclooctanediyl, cyclononanediyl, cyclodecandidiyl and the like.
- Examples of polycyclic cycloalkanediyl include norbornanediyl.
- cycloalkyl part of “cycloalkyloxy” has the same meaning as the above “cycloalkyl”.
- cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, cyclooctyloxy, cyclononyloxy, cyclodecyloxy and the like can be mentioned.
- polycyclic cycloalkyloxy include norbornyloxy, tetrahydronaphthalen-5-yloxy, tetrahydronaphthalen-6-yloxy and the like.
- “Cycloalkene” includes a non-aromatic monocyclic or polycyclic ring having 3 to 10 carbon atoms and containing at least one carbon-carbon double bond.
- Examples of the monocyclic cycloalkene include cyclopentene and cyclohexene.
- Examples of the polycyclic cycloalkene include norbornene and indene.
- Cycloalkenyl includes a monovalent group derived from the above “cycloalkene”. Examples of monocyclic cycloalkenyl include cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like. Examples of polycyclic cycloalkenyl include norbornenyl, inden-1-yl, inden-2-yl, inden-3-yl and the like.
- Cycloalkenediyl includes a divalent group derived from the above “cycloalkene”. Examples of monocyclic cycloalkenediyl include cyclopentenediyl, cyclohexenediyl and the like. Examples of polycyclic cycloalkenediyl include norbornene diyl.
- cycloalkenyloxy has the same meaning as the above “cycloalkenyl”.
- monocyclic cycloalkenyloxy cyclopentenyloxy, cyclohexenyloxy and the like can be mentioned.
- polycyclic cycloalkenyloxy include norbornenyloxy and indenyloxy.
- aromatic carbocycle includes a monocyclic or condensed aromatic hydrocarbon ring.
- a benzene ring, a naphthalene ring, an anthracene ring, a phenanthrene ring, etc. are mentioned.
- Aryl means a monovalent group derived from the above “aromatic carbocycle”. Examples thereof include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like.
- aryl part of “arylsulfonyloxy” has the same meaning as the above “aryl”.
- aryl For example, phenylsulfonyloxy, 1-naphthylsulfoneoxy and the like can be mentioned.
- Arylalkyl includes a group in which the above “alkyl” is substituted with the above “aryl”. For example, benzyl, phenethyl and the like can be mentioned.
- the aryl part of “aryloxy”, “arylalkylamino”, “arylsulfinyl” and “arylalkyl” has the same meaning as the above “aryl”.
- “Aromatic carbocyclic diyl” includes a divalent group derived from the above “aromatic carbocycle”. For example, 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, 1,2-naphthylene and the like can be mentioned.
- Heterocycle means a 5- to 7-membered ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring, A ring in which two or more of them are independently fused, or A 5- to 7-membered ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring is condensed with one or more of the “aromatic carbocycle”, the “cycloalkane” or the “cycloalkene”.
- An aromatic or non-aromatic fused ring derived from the above ring.
- monocyclic non-aromatic heterocycles such as pyrroline, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorphone, tetrahydropyran, dihydropyridine, dihydropyridazine, dioxane, oxathiolane, thiane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, tetrahydrothiazole, tetrahydroisothiazole ;
- heterocyclic group includes a monovalent group derived from the above “heterocycle”.
- Monocyclic non-aromatic heterocyclic groups such as, dioxanyl, oxathiolanyl, thianyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiazolinyl, tetrahydroisothiazolinyl
- a cyclic group For example, indolyl, isoindolyl, indazolyl, indolinyl, indolinyl, isoindolinyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, benzopyranyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzoxazolyl Diazolyl, benzoisothiazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, imidazothiazolyl, pyrazinopyridazinyl, benzimidazo Examples include condensed heterocyclic
- heterocyclic diyl includes a divalent group derived from the above “heterocycle”.
- pyrrolindiyl pyrrolidinediyl, imidazolidinediyl, pyrazolinediyl, pyrazolidinediyl, piperidinediyl, piperazinediyl, morpholinediyl, thiomorpholinediyl, tetrahydropyrandiyl, dihydropyridinediyl, dihydropyridazinediyl, dihydropyrazinediyl, dioxane
- Monocyclic non-aromatic heterocyclic diyls such as oxathiolanediyl, thiandiyl, tetrahydrofurane diyl, tetrahydropyrandiyl, tetrahydrothiazolediyl, tetrahydroisothiazolediyl;
- non-aromatic carbocycle includes a ring selected from the above “cycloalkane” and the above “cycloalkene”.
- Examples of the condensed ring include indene.
- the “aromatic heterocycle” includes the above “heterocycle” which is an aromatic ring.
- a 5- to 7-membered aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring An aromatic ring in which two or more of them are independently fused, An aromatic ring in which a 5- to 7-membered aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring is condensed with one or more of the above “aromatic carbocycles” is included.
- monocyclic aromatic heterocycles such as pyrazine, pyrazole, tetrazole, furan, thiophene, pyridine, imidazole, triazole, triazine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, isoxazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, oxazole, oxadiazole, etc.
- indole isoindole, indazole, indolizine, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinazoline, naphthyridine, quinoxaline, purine, pteridine, benzimidazole, benzisoxazole, benzoxazole, benzoxadiazole, benzoisothiazole, benzo
- examples thereof include condensed aromatic heterocycles such as thiazole, benzothiadiazole, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, benzotriazole, imidazopyridine, triazolopyridine, imidazothiazole, pyrazinopyridazine, benzimidazoline and the like.
- Heteroaryl includes a monovalent group derived from the above “aromatic heterocycle”.
- a 5- to 7-membered aromatic cyclic group having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring An aromatic cyclic group in which two or more of them are independently fused, An aromatic group in which a 5- to 7-membered aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring is condensed with one or more of the above “aromatic carbocycles” is included.
- Aryl For example, isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, isoindolinyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazozolyl, benzoxiazozolyl, benzothiazozolyl Condensation such as ril, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, imidazolothiazolyl, pyrazinopyridazinyl, benzimidazolinyl Heteroaryl.
- non-aromatic heterocycle includes the above-mentioned “heterocycle” which is a non-aromatic ring.
- a 5- to 7-membered non-aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring A non-aromatic ring in which two or more of them are independently fused,
- a ring in which a 5- to 7-membered aromatic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring is condensed with one or more of the above “cycloalkane” or “cycloalkene”;
- a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom and / or sulfur atom in the ring is one or more of the above “aromatic carbocycle” or “non-aromatic carbocycle”.
- fused rings For example, pyrroline, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine, tetrahydropyran, dihydropyridine, dihydropyridazine, dihydropyrazine, dioxane, oxathiolane, thiane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, tetrahydro Monocyclic non-aromatic heterocycles such as thiazoline, tetrahydroisothiazoline, Examples thereof include condensed non-aromatic heteroaromatic rings such as indoline, isoindoline, benzopyran, benzodioxane, tetrahydroquinoline, benzo [d] oxazol-2 (3H) -one, tetrahydrobenzothiophen
- the “non-aromatic heterocyclic group” includes a monovalent group derived from the “non-aromatic heterocyclic ring”.
- non-aromatic heterocyclic moiety of “non-aromatic heterocyclic oxy”, “non-aromatic heterocyclic alkylamino” and “non-aromatic heterocyclic alkyl” has the same meaning as the above “non-aromatic heterocyclic”.
- Substituted alkyl “substituted alkenyl”, “substituted alkynyl”, “substituted alkyloxy”, “substituted alkenyloxy”, “substituted alkynyloxy”, “substituted alkylthio”, “substituted alkenylthio”, “substituted alkynylthio” “Substituents for “substituted alkyloxycarbonyl”, “substituted alkylcarbamoyl”, “substituted alkylsulfonyloxy”, and “substituted alkylsulfinyl” are one or more substituents selected from the group consisting of: Include, but are not limited to: Deuterium, hydroxy, carboxy, halogen (F, Cl, Br, I), haloalkyloxy (eg CF 3 O), cycloalkyl (eg cyclopropyl)
- R in acyl is “aryl”, “heterocyclic group”, “cycloalkyl”, “cycloalkenyl”, “arylalkyl”, or “heteroarylalkyl”.
- each ring substituent may be alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc.), haloalkyl (eg, CF 3 , CH 2 CF 3 , CH 2 CCl 3 ), alkenyl, alkynyl ( For example, ethynyl) is preferable.
- Substituents for “substituted carbamoyl” or “substituted sulfamoyl” include, but are not limited to, one or more of the same or different substituents selected from the group consisting of: Hydroxy, carboxy, halogen (F, Cl, Br, I), alkyl (eg, methyl, ethyl), alkenyl (eg, vinyl), alkynyl (eg, ethynyl), cycloalkyl (eg, cyclopropyl), cycloalkenyl ( For example, cyclopropenyl), alkyloxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), amino, alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, dimethylamino, etc.), acylamino (eg, acetylamino, Benzoyla
- Substituents for “substituted amino” include, but are not limited to, one or more of the same or different substituents selected from the group consisting of: Alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc.), haloalkyl (eg, CF 3 , CH 2 CF 3 , CH 2 CCl 3, etc.), hydroxyalkyl (eg, hydroxyethyl, —C (CH 3 ) 2 CH 2 OH, etc.), alkenyl (eg, vinyl), alkynyl (eg, ethynyl), cycloalkyl (eg, cyclopropyl), cycloalkenyl (eg, cyclopropenyl), alkyloxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy) Etc.), haloalkyloxy (eg CF 3 O), alkenyloxy (eg vinyloxy
- Substituted cycloalkyl “substituted cycloalkenyl”, “substituted aryl”, “substituted heterocyclic group”, “substituted heteroaryl”, “substituted arylalkyl”, “substituted heteroarylalkyl”, “substituted non-aromatic heterocycle” "Ring group”, “substituted phenyl”, “substituted pyridyl”, “substituted arylsulfonyloxy”, “substituted arylsulfinyl”, “substituted cycloalkenyloxy", “substituted non-aromatic heterocyclic oxy", “substituted aryloxy”, Substituents for “substituted heteroaryloxy” include, but are not limited to, one or more of the same or different substituents selected from the group consisting of: Alkyl (eg,
- the present invention includes all possible isomers, including these, and their Includes mixtures.
- one or more hydrogen, carbon or other atoms of the compound of general formula (I) may be replaced with isotopes of hydrogen, carbon or other atoms.
- the compound of general formula (I) includes all radiolabeled compounds of the compound of general formula (I). Such “radiolabeled”, “radiolabeled” and the like of compounds of general formula (I) are each encompassed by the present invention and are useful as research and / or diagnostic tools in metabolic pharmacokinetic studies and binding assays. is there. Examples of isotopes that can be incorporated into the compound of the general formula (I) of the present invention include 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, and 35, respectively.
- the radiolabeled compound of the present invention can be prepared by methods well known in the art.
- a tritium-labeled compound of general formula (I) can be prepared by introducing tritium into a specific compound of formula I, for example, by a catalytic dehalogenation reaction using tritium. This process comprises reacting a compound of general formula (I) with a suitably halogen-substituted precursor and tritium gas in the presence of a suitable catalyst, for example Pd / C, in the presence or absence of a base. It may be included.
- the 14 C-labeled compound can be prepared by using a raw material having 14 C carbon.
- solvate includes, for example, solvates with organic solvents, hydrates, and the like. When forming a hydrate, it may be coordinated with any number of water molecules.
- the compounds according to the present invention include pharmaceutically acceptable salts.
- alkali metals such as lithium, sodium or potassium
- alkaline earth metals such as magnesium or calcium
- ammonium salts with organic bases and amino acids
- inorganic acids hydroochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphorus Acid or hydroiodic acid
- organic acids acetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, mandelic acid, glutaric acid, malic acid, benzoic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, and salts with p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, etc.
- hydrochloric acid phosphoric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid and the like are preferable.
- These salts can be formed by a commonly performed method.
- Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include the following salts.
- Examples of basic salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt , Triethanolamine salt, procaine salt, meglumine salt, diethanolamine salt or ethylenediamine salt or other aliphatic amine salt; N, N-dibenzylethylenediamine, venetamine salt or other aralkylamine salt; pyridine salt, picoline salt, quinoline salt, isoquinoline Heterocyclic aromatic amine salts such as salts; tetramethylammonium salt, tetraethylammonium salt, benzyltrimethylammonium salt, benzyltriethylammonium salt, benzyltributylammonium salt , Methyl trioctyl ammonium salts, quaternary am
- the acid salt examples include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate and ascorbate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate; Examples include acidic amino acids such as aspartate and glutamate.
- prodrug of the present invention any form known in the art can be adopted.
- Prodrugs take the metabolic mechanism of the body in reverse, and in their original form do not show drug action or only show very weak activity, but they show pharmacological activity only after being metabolized in vivo Or it has been modified to increase its pharmacological activity.
- salts and solvates, esters, amides and the like can also be mentioned as examples of prodrugs.
- Regulators include agonists, partial agonists, inverse agonists and antagonists.
- Ring A is Wherein R 1 is each independently one or more groups selected from the group consisting of the following groups a) and b); a) R 1 is halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted Alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, acyl, hydroxy, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxy
- Ring A is Wherein R 1 is each independently one or more groups selected from the group consisting of the following groups a) and b); a) R 1 is halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted Alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, acyl, hydroxy, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, Substituted or unsubstituted sulfamoy
- Ring A is Wherein R 1 is each independently one or more groups selected from the group consisting of the following groups a) and b); a) R 1 is halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted Alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, acyl, hydroxy, formyl, carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, Substituted or unsubstituted sulfamoyl
- n is an integer of 1 to 6, and each R 1 is independently a fluorine atom, a chlorine atom, hydroxy, cyano, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyloxy, One or more groups selected from substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted carbamoyl or oxo.
- R 1 , n is assumed to be a1) 2) n is an integer from 1 to 6, and each R 1 is independently selected from a fluorine atom, a chlorine atom, hydroxy, cyano, unsubstituted C1-C6 alkyl, unsubstituted C1-C6 alkyloxy or oxo One or more groups.
- R 1 , n is assumed to be a2)
- R 1 is a group selected from a fluorine atom, a chlorine atom, hydroxy, cyano, unsubstituted C1-C6 alkyl, unsubstituted C1-C6 alkyloxy or oxo.
- R 1 is assumed to be a3
- n is 1 and R 1 is hydroxy or cyano.
- (R 1 , n) is assumed to be a4)
- Formula (A1) A group represented by It is group shown by these.
- R 1 , n is assumed to be a5)
- each R 1 is independently a group selected from a fluorine atom, a chlorine atom, hydroxy, cyano, unsubstituted C1-C6 alkyl, unsubstituted C1-C6 alkyloxy or oxo .
- R 1 , n is assumed to be a6)
- n is 2, R 1 is each independently a group selected from a fluorine atom, a chlorine atom, hydroxy or unsubstituted C1-C6 alkyl, and two R 1 are bonded to the same carbon atom Is a substituent.
- R 1 , n is assumed to be a7)
- Formula (A1) A group represented by (Wherein R 1a is an unsubstituted alkyl). (Hereinafter, (R 1 , n) is assumed to be a8) 9) n is 3, and each R 1 is independently a group selected from a fluorine atom, a chlorine atom, hydroxy, cyano, unsubstituted C1-C6 alkyl, unsubstituted C1-C6 alkyloxy or oxo .
- R 1 , n is assumed to be a9)
- R 1 is independently a group selected from a fluorine atom, a chlorine atom, hydroxy or unsubstituted C1-C6 alkyloxy.
- (R 1 , n) is assumed to be a10) 11)
- Formula (A1) A group represented by Wherein n is 1 and R 1b is hydroxy or unsubstituted C1-C6 alkyloxy.
- R 1 , n is assumed to be a11) 12
- Formula (A1) A group represented by In the formula, R 1b is a group represented by hydroxy or unsubstituted C1-C6 alkyloxy.
- R 1 , n is assumed to be a12) 13
- n is 0.
- (R 1 , n) is assumed to be a13) 14
- Y is —CH ⁇ or —N ⁇ .
- Y is assumed to be y1) 15) Y is —CH ⁇ .
- Ring B is (Wherein R 11 is hydrogen or substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl; R 12a and R 12b are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl). . (Hereafter, B is assumed to be b1) 18) Ring B is (Wherein R 11 is hydrogen or unsubstituted C1-C3 alkyl; R 12a and R 12b are each independently hydrogen or unsubstituted C1-C3 alkyl).
- Ring B is (Wherein R 11 is hydrogen or unsubstituted C1-C3 alkyl; R 12a and R 12b are each independently hydrogen or unsubstituted C1-C3 alkyl). (Hereafter, B is assumed to be b3) 20) Ring B is (Wherein R 11 is hydrogen or unsubstituted C1-C3 alkyl). (Hereafter, B is assumed to be b4) 21) Ring B is (Wherein R 11 is hydrogen or unsubstituted C1-C3 alkyl). (Hereafter, B is assumed to be b5)
- Examples of the group represented by the general formula (ID) include the following combinations.
- ((R 1 , n), Y, B) (a1, y1, b1), (a1, y1, b2), (a1, y1, b3), (a1, y1, b4), (a1, y1, b5), (a1, y2, b1), (a1 , y2, b2), (a1, y2, b3), (a1, y2, b4), (a1, y2, b5), (a1, y3, b1), (a1, y3, b2), (a1, y3 , b3), (a1, y3, b4), (a1, y3, b5), (a2, y1, b1), (a2, y1, b2), (a2, y1, b3), (a2, y1, b4 ), (a2, y1, b5), (a2, y2, b1), (a2, y1,
- n is an integer of 1 to 6, and each R 1 is independently a fluorine atom, a chlorine atom, hydroxy, cyano, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyloxy , One or more groups selected from substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted carbamoyl or oxo.
- n is an integer of 1 to 6, and each R 1 is independently selected from a fluorine atom, a chlorine atom, hydroxy, cyano, unsubstituted C1-C6 alkyl, unsubstituted C1-C6 alkyloxy or oxo One or more groups.
- R 1 , n is assumed to be ab2
- n is 1 or 2 and R 1 is hydroxy or oxo.
- (R 1 , n) is assumed to be ab3) 25)
- Ring B is (Wherein R 11 is hydrogen or substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl; R 12a and R 12b are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl) .
- Ring B is (Wherein R 11 is hydrogen or unsubstituted C1-C3 alkyl; R 12a and R 12b are each independently hydrogen or unsubstituted C1-C3 alkyl). (Hereinafter, B is assumed to be bb2) 32) Ring B is Wherein R 11 is hydrogen or unsubstituted C1-C3 alkyl; R 12a and R 12b are each independently hydrogen or unsubstituted C1-C3 alkyl). (Hereafter, B is assumed to be bb3) 33) Ring B is (Wherein R 11 is hydrogen or unsubstituted C1-C3 alkyl). (Hereinafter, B is assumed to be bb4) 34) Ring B is (Wherein R 11 is hydrogen or unsubstituted C1-C3 alkyl). (Hereinafter, B is assumed to be b5)
- Examples of the group represented by the general formula (IE) include the following combinations.
- ((R 1 , n), Y, B) (ab1, yb1, bb1), (ab1, yb1, bb2), (ab1, yb1, bb3), (ab1, yb1, bb4), (ab1, yb1, bb5), (ab1, yb2, bb1), (ab1 , yb2, bb2), (ab1, yb2, bb3), (ab1, yb2, bb4), (ab1, yb2, bb5), (ab1, yb3, bb1), (ab1, yb3, bb2), (ab1, yb3 , bb3), (ab1, yb3, bb4), (ab1, yb3, b5), (ab2, yb1, b1, b1, b1), (ab2,
- n is an integer of 1 to 6, and each R 1 is independently a fluorine atom, a chlorine atom, hydroxy, cyano, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyloxy , One or more groups selected from substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted carbamoyl or oxo.
- R 1 , n is assumed to be ac1 36
- n is an integer of 1 to 6, and each R 1 is independently selected from a fluorine atom, a chlorine atom, hydroxy, cyano, unsubstituted C1-C6 alkyl, unsubstituted C1-C6 alkyloxy or oxo One or more groups.
- R 1 , n is assumed to be ac2 37
- n is 0.
- W is -O- or -N (R 2 )-and R 2 is hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, or Substituted or unsubstituted heteroaryl.
- W is assumed to be w1) 39) W is —O—.
- W is assumed to be w2) 40
- Y is —CH ⁇ or —N ⁇ .
- Y is assumed to be yc1) 41) Y is —CH ⁇ .
- Ring B is (Wherein R 11 is hydrogen or substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl; R 12a and R 12b are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl) . (Hereinafter, B is assumed to be bc1) 44) Ring B is (Wherein R 11 is hydrogen or unsubstituted C1-C3 alkyl; R 12a and R 12b are each independently hydrogen or unsubstituted C1-C3 alkyl).
- Ring B is Wherein R 11 is hydrogen or unsubstituted C1-C3 alkyl; R 12a and R 12b are each independently hydrogen or unsubstituted C1-C3 alkyl). (Hereafter, B is assumed to be bc3) 46) Ring B is (Wherein R 11 is hydrogen or unsubstituted C1-C3 alkyl). (Hereinafter, B is assumed to be bc4) 47) Ring B is (Wherein R 11 is hydrogen or unsubstituted C1-C3 alkyl). (Hereafter, B is assumed to be bc5)
- Examples of the group represented by the general formula (IF) include the following combinations.
- ((R 1 , n), W, Y, B) (ac1, w2, yc2, bc4), (ac1, w2, yc2, bc5), (ac1, w2, yc3, bc1), (ac1, w2, yc3, bc2), (ac1, w2, yc3, bc3), (ac1, w2, yc3, bc4), (ac1, w2, yc3, bc5), (ac2, w1, yc1, bc1), (ac2, w1, yc1, bc2), (ac2, w1, yc1, bc3), (ac2, w1, yc1, bc4), (ac2, w1, yc1, bc5), (ac2, w1, yc2, bc1), (ac2, w1, yc2,
- the compound whose combination of A, B, X, Y, and Z is the following (A, B, X, Y, Z).
- (A, B, X, Y, Z) (A1, B1, X1, Y1, Z1), (A1, B1, X1, Y1, Z2), (A1, B1, X1, Y1, Z3), (A1, B1, X1, Y2, Z1), (A1 , B1, X1, Y2, Z2), (A1, B1, X1, Y2, Z3), (A1, B1, X2, Y1, Z1), (A1, B1, X2, Y1, Z2), (A1, B1 , X2, Y1, Z3), (A1, B1, X2, Y2, Z1), (A1, B1, X2, Y2, Z2), (A1, B1, X2, Y2, Z3), (A1, B1, X2, Y2, Z1), (A1, B1, X2, Y2, Z2), (A1, B1,
- the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced, for example, by the synthetic route shown below.
- Method A Wherein R 13a and R 13b are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl; R 14 is substituted or unsubstituted alkyl; R 15 is a halide ion such as a chloride ion or bromide ion; X 1 is a leaving group such as halogen, mesyloxy group or tosyloxy group; the other symbols have the same meanings as in the above (1) or (1 ⁇ ).
- Enamine (iii) can be synthesized by condensing ketone (i) and amine (ii) in the presence of an acid catalyst or a metal catalyst.
- the reaction solvent include toluene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform and the like.
- the condensing agent include p-toluenesulfonic acid hydrate, titanium tetrachloride, tetraisopropyl orthotitanate, and the like.
- the reaction temperature it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
- An example of the reaction time is 0.5 to 24 hours.
- the obtained enamine (iii) can be isolated and purified by known means (for example, chromatography, recrystallization, etc.).
- the oxime (vi) can be synthesized by condensing the ketoester (iv) and the hydroxylamine salt (v).
- the reaction solvent include chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, water and the like, and these can be used alone or in combination.
- the reaction temperature it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
- An example of the reaction time is 0.5 to 24 hours.
- the obtained oxime (vi) can be isolated and purified by known means (for example, chromatography, recrystallization, etc.).
- Compound (viii) can be synthesized by subjecting oxazine (vii) obtained by condensing enamine (iii) and oxime (vi) to a reduction reaction using a metal catalyst.
- the metal catalyst include zinc powder, aluminum amalgam, and iron carbonyl complex.
- the reaction solvent include toluene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, ether, acetonitrile and the like.
- the reaction temperature includes 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
- An example of the reaction time is 0.5 to 24 hours.
- the obtained compound (viii) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
- Carboxylic acid (ix) can be synthesized by hydrolyzing compound (viii). Lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to compound (viii).
- the reaction solvent include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, water and the like, and these can be used alone or in combination.
- the reaction temperature it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
- An example of the reaction time is 0.5 to 24 hours.
- Carboxylic acid (ix) can be isolated and purified by known means (for example, chromatography, recrystallization, etc.). (5th process) Carboxylic acid (ix) and amine (x) can be condensed in the presence of a condensing agent to synthesize an amide compound represented by general formula (Ia). The amine (x) can be used at 0.5 to 4 molar equivalents relative to the carboxylic acid (ix).
- condensing agent examples include dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, HBTU (hexafluorophosphate 2- (1H-benzotriazole-1- Yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium), HATU (2- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium) hexafluorophosphate) , Ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate, thionyl chloride, oxalyl chloride and the like, and 0.5 to 2 molar equivalents can be used with respect to carboxylic acid (ix).
- a condensation aid 0.5 to 2 molar equivalents of 1-hydroxybenzotriazole may be used.
- the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine, and the like can be used alone or in combination.
- Each can be used at 0.05 to 4 molar equivalents relative to the carboxylic acid (ix).
- the reaction solvent include methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like, and these can be used alone or in combination.
- the reaction temperature it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
- An example of the reaction time is 0.5 to 72 hours.
- the resulting compound represented by the general formula (Ia) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
- the amide compound represented by the general formula (Ib) can also be synthesized by condensing the compound (xi) and the amine (x).
- the amine (x) compound can be used at 0.5 to 4 molar equivalents relative to the compound (xi).
- the condensing agent include trimethylaluminum and dimethylaluminum chloride, and the condensing agent may not be used.
- the reaction solvent include methylene chloride, hexane, toluene and the like, and they can be used alone or in combination. With respect to the reaction temperature, it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent. An example of the reaction time is 0.5 to 24 hours.
- the resulting compound represented by the general formula (Ib) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
- reaction solvent examples include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, dioxane, ethyl acetate, methylene chloride, chloroform, water and the like, and these can be used alone or in combination.
- reaction temperature examples include 0 ° C. to 100 ° C.
- An example of the reaction time is 0.5 to 24 hours.
- the resulting compound represented by the general formula (Ic) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
- the obtained imidazole (xv) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization, etc.).
- Compound (xvii) can be synthesized from imidazole (xv) and trityl chloride (xvi) in the presence of a base. Trityl chloride (xvi) can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to imidazole (xv).
- the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine, and the like can be used alone or in combination.
- reaction solvent examples include methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like, and these can be used alone or in combination.
- reaction temperature it can be 0 to 60 ° C.
- An example of the reaction time is 0.5 to 24 hours.
- the obtained compound (xvii) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
- Compound (xix) can be synthesized from compound (xvii) and chlorinated carbonate (xviii) in the presence of a base.
- the compound (xvii) can be used at 1 to 5 molar equivalents of chlorinated carbonate.
- Examples of the base include sodium methoxide, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, sodium amide, etc., and compound (xvii) 1 to 5 molar equivalents can be used based on the amount.
- Examples of the reaction solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, N, N-dimethylformamide and the like, and these can be used alone or in combination.
- the reaction temperature is -78 ° C to 50 ° C.
- An example of the reaction time is 0.5 to 24 hours.
- the obtained compound (xix) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
- Compound (xx) can be synthesized by acid treatment of compound (xix).
- 1 molar equivalent to a solvent amount of trifluoroacetic acid, hydrochloric acid and the like can be used.
- the reaction solvent include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, dioxane, ethyl acetate, methylene chloride, chloroform, water and the like, and these can be used alone or in combination.
- Examples of the reaction temperature include 0 ° C. to 100 ° C.
- An example of the reaction time is 0.5 to 24 hours.
- the obtained compound (xx) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
- the nitrile compound (xxiii) can be synthesized by adding N, N-dimethylformamide to the compound (xxi) after dropwise addition of the sulfonyl chloride isocyanate (xxii).
- the sulfonyl chloride isocyanate (xxii) can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to the compound (xxi).
- N, N-dimethylformamide can be used in an amount of 1 molar equivalent to a solvent amount.
- the reaction solvent include acetonitrile.
- the reaction temperature may be -78 ° C to 40 ° C.
- An example of the reaction time is 0.5 to 24 hours.
- the resulting nitrile compound (xxiii) can be isolated and purified by known means (eg, chromatography, recrystallization, etc.).
- Compound (xxiv) can be synthesized by subjecting nitrile compound (xxiii) to alcoholysis under acidic conditions.
- an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, boron trifluoride and the like can be used in an amount of 1 equivalent to a solvent amount.
- the reaction solvent include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, water and the like, and these can be used alone or in combination.
- the reaction temperature is 0 ° C. to 200 ° C.
- the reaction time is 0.5 hour to 7 days.
- the obtained compound (xxiv) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
- R 19a and R 19a are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl; R 20 is substituted or unsubstituted alkyloxy or a B ring; s is an integer of 1 to 3; It is the same meaning as above.
- compound (xxv) Under acidic conditions, compound (xxv) can be converted to compound (xxvi).
- an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, 4-toluenesulfonic acid and the like can be used in an amount of 1 equivalent to a solvent amount.
- reaction solvent examples include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, water and the like, and these can be used alone or in combination.
- reaction temperature it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
- An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
- the obtained compound (xxvi) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
- reducing agent examples include sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, and the like.
- the reducing agent can be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to the compound (xxvi).
- the reaction solvent include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, methylene chloride, water and the like, and these can be used alone or in combination.
- the reaction temperature it can be ⁇ 78 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
- An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
- the obtained alcohol (xxvii) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization, etc.).
- R 21a and R 21b are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, acyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or Unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted alkyl non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl; other symbols are as defined above.
- First step Compound (xxvi) and organophosphorus compound (xxviii) can be converted to compound (xxix) in the presence of a base.
- the organophosphorus compound (xxviii) can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to the compound (xxvi).
- the reaction solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide and the like, and these can be used alone or in combination.
- Bases include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide Zido, potassium hexamethyldisilazide, sodium amide and the like can be mentioned, and 1 to 5 molar equivalents can be used with respect to compound (xxvi).
- the reaction temperature it can be ⁇ 78 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
- An example of the reaction time is 0.5 to 24 hours.
- the obtained compound (xxix) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
- Compound (xxx) can be synthesized by reducing the compound with hydrogen in the presence of a metal catalyst.
- the reaction solvent include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, ethyl acetate and the like, and these can be used alone or in combination.
- the metal catalyst examples include palladium-carbon, platinum oxide, chlorotris (triphenylphosphine) rhodium (I), and the like, and can be used in an amount of 0.01 to 0.5 weight percent with respect to the compound (xxix).
- the hydrogen pressure is 1 to 50 atm. With respect to the reaction temperature, it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
- An example of the reaction time is 0.5 to 72 hours.
- the obtained compound (xxx) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
- R 22 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl
- R 23 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl Substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted alkyl non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl; each of the two R 24 is independently hydrogen, Or, two R 24 are bonded to each other, and- (CR 25a R 25b ) t-, t is an integer of 1 to 3; other symbols are as defined above.
- Compound (xxxii) can be synthesized by condensing the compound and the sulfonylating agent in the presence of a base.
- the reaction solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, N, N-dimethylformamide, methylene chloride and the like, and these can be used alone or in combination.
- Bases include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexahexa Examples thereof include methyl disilazide, sodium amide, and the like, and 1 to 5 molar equivalents can be used with respect to compound (xxxi).
- Examples of the sulfonylating agent include 4-toluenesulfonic acid chloride, 4-toluenesulfonic acid anhydride, methanesulfonic acid chloride, methanesulfonic acid anhydride, trifluoromethanesulfonic acid chloride, trifluoromethanesulfonic acid anhydride, N- Examples thereof include phenyltrifluoromethanesulfonimide, and 1 to 5 molar equivalents can be used with respect to compound (xxxi).
- the reaction temperature is -78 ° C to 50 ° C.
- An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
- the obtained compound (xxxii) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
- Compound (xxxiv) can be synthesized by reacting compound (xxxii) with boronic acid or boronic ester (xxxiii) in the presence of a base.
- the reaction solvent include tetrahydrofuran, toluene, N, N-dimethylformamide, dioxane, water and the like, and these can be used alone or in combination.
- the metal catalyst examples include palladium acetate, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, bis (tri-tert-butylphosphine) palladium and the like.
- the compound can be used in an amount of 0.001 to 0.5 molar equivalent based on the compound (xxxii).
- Bases include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, potassium phosphate, phosphorus
- Examples thereof include potassium oxyhydrogen, and 1 to 10 molar equivalents can be used with respect to compound (xxxii).
- Boronic acid or boronic acid ester (xxxiii) can be used at 1 to 10 molar equivalents relative to compound (xxxii).
- the reaction temperature it can be 20 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
- An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
- the obtained compound (xxxiv) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
- Compound (xxxv) can be synthesized by reducing compound (xxxiv) with hydrogen in the presence of a metal catalyst.
- the reaction solvent include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, ethyl acetate and the like, and these can be used alone or in combination.
- the metal catalyst examples include palladium-carbon, platinum oxide, chlorotris (triphenylphosphine) rhodium (I), and the like, and can be used in an amount of 0.01 to 0.5 weight percent with respect to the compound (xxxiv).
- the hydrogen pressure is 1 to 50 atm. With respect to the reaction temperature, it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
- An example of the reaction time is 0.5 to 72 hours.
- the obtained compound (xxxv) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
- R 26 is substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl;
- R 1 is halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted Alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted alkylthio, substituted or unsubstituted alkenylthio, substituted or unsubstituted alkynylthio, acyl, hydroxy, formyl, carboxy, Substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted sulfamoyl, substituted or unsubstituted or unsubstit
- reaction solvent examples include tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, pyridine and the like, and these can be used alone or in combination.
- Bases include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium hexamethyldisilazide, pyridine, triethylamine, N, N-diisopropyl Examples thereof include ethylamine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and 1 to 5 molar equivalents can be used with respect to compound (xxxvi).
- the sulfonylating agent examples include 4-toluenesulfonic acid chloride, 4-toluenesulfonic acid anhydride, methanesulfonic acid chloride, methanesulfonic acid anhydride, trifluoromethanesulfonic acid chloride, trifluoromethanesulfonic acid anhydride, N- Examples thereof include phenyltrifluoromethanesulfonimide and the like, and can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to compound (xxxvi).
- the reaction temperature is -78 ° C to 50 ° C.
- An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
- the obtained compound (xxxvii) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
- Compound (xxxviii) can be synthesized by condensing compound (xxxvii) and a nucleophilic species.
- the reaction solvent include tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, chloroform, pyridine, methanol, ethanol, N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide and the like, and these can be used alone or in combination.
- Nucleophilic species include sodium methoxide, sodium ethoxide, lithium chloride, pyridinium chloride, sodium chloride, potassium chloride, lithium bromide, sodium bromide, potassium bromide, pyridinium bromide, lithium iodide, sodium iodide, iodine Potassium iodide, pyridinium iodide, and the like, and can be used at 1 to 10 mole equivalent based on the compound (xxxvii). With respect to the reaction temperature, it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent. An example of the reaction time is 0.5 to 72 hours. The obtained compound (xxxviii) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
- Compound (xxxix) can be synthesized by elimination reaction of compound (xxxvii) in the presence of a base.
- the reaction solvent include tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, methylene chloride chloroform, methanol, ethanol, N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide and the like, and these can be used alone or in combination.
- the base include pyridine, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide and the like, and 1 to 10 molar equivalents can be used with respect to compound (xxxvii).
- the reaction temperature it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
- An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
- the obtained compound (xxxix) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
- R 27 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, acyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted An alkyl non-aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted aryl, or a substituted or unsubstituted heteroaryl; other symbols are as defined above.)
- Compound (xli) can be synthesized by condensing compound (XXXi) with hydroxylamine (xl) or a salt thereof in the presence of a base.
- reaction solvent examples include tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, methanol, ethanol, N-methylpyrrolidinone, dimethyl sulfoxide and the like, and these can be used alone or in combination.
- base examples include pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and 1 to 10 molar equivalents can be used with respect to compound (XXXi). Hydroxylamine (xl) or a salt thereof can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to compound (XXXi).
- reaction temperature it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
- An example of the reaction time is 0.5 to 72 hours.
- the obtained compound (xli) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
- R 28a and R 28b are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, acyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or Unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted alkyl non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl; other symbols are as defined above.
- Compound (xiii) can be synthesized by condensing compound (xxxi) and amine (xlii) or a salt thereof in the presence or absence of a condensing agent and reducing with a reducing agent.
- reaction solvent examples include tetrahydrofuran, toluene, methylene chloride, chloroform, methanol, ethanol and the like, and these can be used alone or in combination.
- condensing agent examples include acetic acid, 4-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, anhydrous magnesium sulfate, tetraisopropyl orthotitanate, titanium tetrachloride, molecular sieves, etc., and 1 to 10 moles relative to compound (xxxi). An equivalent amount can be used.
- the amine or a salt thereof can be used at 1 to 10 molar equivalents relative to compound (xxxi).
- Examples of the reducing agent include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, borane and a complex thereof, lithium borohydride, potassium borohydride, diisobutylaluminum hydride, and the like (xxxi ) To 1 to 10 molar equivalents. With respect to the reaction temperature, it can be ⁇ 78 ° C. to the reflux temperature of the solvent. An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours. The obtained compound (xliiii) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
- R 28a and R 28b are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, acyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or Unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted alkyl non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl; other symbols are as defined above.
- compound (xlib) can be synthesized from compound (xxxi).
- reaction solvent examples include tetrahydrofuran, hexane, diethyl ether, methyl tert-butyl ether and the like, and these can be used alone or in combination.
- nucleophiles include lithium reagents such as methyllithium and ethyllithium, Grignard reagents such as methylmagnesium bromide, methylmagnesium chloride, methylmagnesium iodide, ethylmagnesium bromide, ethylmagnesium chloride, and ethylmagnesium iodide, and metal salts thereof. And 1 to 5 molar equivalents can be used with respect to compound (xxxi).
- reaction temperature it can be ⁇ 78 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
- An example of the reaction time is 0.5 to 24 hours.
- the obtained compound (xlib) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
- Compound (xlvii) can be synthesized by condensing compound (xxxi) and reagent (xlv) and reacting with cyanide salt (xlvi).
- the reaction solvent include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, ethyl acetate and the like, and these can be used alone or in combination.
- Reagent (xlv) can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to compound (xxxi).
- the cyanide salt (xlvi) include potassium cyanide, sodium cyanide, tetrabutylammonium cyanide, and the like, and 1 to 5 molar equivalents can be used with respect to the compound (xxxi).
- the reaction temperature it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
- An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
- the obtained compound (xlvii) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
- Compound (xlviii) can be synthesized by reacting compound (xxxi) with a halogenating reagent.
- the reaction solvent include methylene chloride, chloroform, toluene and the like, and these can be used alone or in combination.
- halogenating reagent examples include diethylaminosulfur trifluoride, morpholinosulfur trifluoride, bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride, 2,2-difluoro-1,3-dimethylimidazolidine, phosphorus pentachloride, Phosphorus chloride, tungsten hexachloride, and the like can be given, and 1 to 10 molar equivalents can be used with respect to compound (xxxi). With respect to the reaction temperature, it can be ⁇ 78 ° C. to the reflux temperature of the solvent. An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
- the obtained compound (xlviii) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
- a compound (xxx) can be synthesized by allowing a halogenating reagent to act on the compound (xxxi).
- the base include lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, sodium amide and the like, and 1 to 5 molar equivalents are used with respect to the compound (xxxi). be able to.
- halogenating reagent examples include diethylaminosulfur trifluoride, morpholinosulfur trifluoride, bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride, 2,2-difluoro-1,3-dimethylimidazolidine, phosphorus pentachloride, Examples thereof include phosphorus chloride, tungsten hexachloride, and the like, and 1 to 10 molar equivalents can be used with respect to compound (xxxi).
- the reaction solvent examples include tetrahydrofuran, diethyl ether, and N, N-dimethylformamide, which can be used alone or in combination.
- the reaction temperature is -78 ° C to 50 ° C.
- reaction time is 0.5 to 24 hours.
- the obtained compound (xlix) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
- Compound (xlix) can be converted to alcohol compound (l) by a reducing agent.
- the reducing agent include sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride and the like, and 1 to 10 molar equivalents can be used with respect to the compound (xlix).
- the reaction solvent include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, methylene chloride, water and the like, and these can be used alone or in combination.
- reaction temperature it can be ⁇ 78 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
- An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
- the obtained compound (l) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
- Compound (li) can be converted to alcohol compound (lii) by a reducing agent.
- the reducing agent include lithium borohydride, sodium borohydride, diisopropylaluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, and the like. be able to.
- the reaction solvent include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, methylene chloride, water and the like, and these can be used alone or in combination.
- reaction temperature it can be ⁇ 78 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
- An example of the reaction time is 0.5 to 48 hours.
- the obtained alcohol compound (lii) can be isolated and purified by a known means (for example, chromatography, recrystallization, etc.).
- R 32 , R 33a and R 33b are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, acyl, substituted or unsubstituted cyclo Alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted alkyl non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl; R 34 is hydroxy, substituted or unsubstituted Alkyloxy or substituted or unsubstituted amino; other symbols are as defined above.
- Compound (lv) can be synthesized by reacting compound (xxxii) with alcohol (liii) or amine (lib) in the presence of a base in a carbon monoxide atmosphere using a metal catalyst.
- reaction solvent examples include tetrahydrofuran, toluene, N, N-dimethylformamide, dioxane, water, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol and the like, and these can be used alone or in combination.
- Metal catalysts include palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, bis (tri-tert-butylphosphine) palladium, 1-1′-bis (diphenylphosphine).
- Bases include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, potassium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, potassium phosphate And potassium hydrogen phosphate, and the like, and can be used at 1 to 10 molar equivalents relative to compound (xxxii).
- the alcohol or amine can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to compound (xxxii).
- reaction temperature it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
- An example of the reaction time is 0.5 to 72 hours.
- the obtained compound (lv) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
- Carboxylic acid (lvii) can be synthesized by hydrolyzing compound (lvi). Lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to the compound.
- the reaction solvent include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, water and the like, and these can be used alone or in combination.
- the reaction temperature it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
- An example of the reaction time is 0.5 to 24 hours.
- the obtained compound (lvii) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
- An amide compound (lvix) can be synthesized by condensing a carboxylic acid (lvii) and an amine (lviii) in the presence of a condensing agent.
- the amine (lviii) can be used at 0.5 to 4 molar equivalents relative to the carboxylic acid (lvii).
- condensing agents include dicyclohexylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, HBTU, HATU, ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate, thionyl chloride, chloride Oxalyl and the like can be mentioned, and the carboxylic acid (lvii) can be used at 0.5 to 2 molar equivalents.
- 1-Hydroxybenzotriazole may be used at 0.5 to 2 molar equivalents as a condensation aid.
- Examples of the base include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine, and the like can be used alone or in combination. Each of them can be used at 0.05 to 4 molar equivalents relative to the carboxylic acid (lvii).
- Examples of the reaction solvent include methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like, and these can be used alone or in combination. With respect to the reaction temperature, it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent. An example of the reaction time is 0.5 to 72 hours.
- the obtained compound (lvix) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
- R 35 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted alkyl
- An amide compound represented by the general formula (lxii) can be synthesized by condensing the compound (lx) with an acid anhydride or an acid halide (lxi) in the presence of a base.
- An acid anhydride or an acid halide (lxi) can be used in an amount of 1 to 10 molar equivalents relative to the compound (lx).
- Bases include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide.
- the reaction solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, N, N-dimethylformamide, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform and the like, and these can be used alone or in combination.
- the reaction temperature it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
- An example of the reaction time is 0.5 to 24 hours.
- the resulting compound represented by the general formula (lxii) can be isolated and purified by the known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
- Bases include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide.
- Zido, potassium hexamethyldisilazide, sodium amide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate and the like can be mentioned, and 1 to 10 molar equivalents can be used with respect to the compound represented by the general formula (lx).
- reaction solvent examples include tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, N, N-dimethylformamide, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform and the like, and these can be used alone or in combination.
- reaction temperature it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
- reaction time is 0.5 to 24 hours.
- the resulting compound represented by the general formula (lxiv) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
- R 37 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted alkyl, non-aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl
- a compound represented by general formula (lxvii) can be synthesized.
- the alcohol (lxvi) can be used at 1 molar equivalent to a solvent amount relative to the compound (lxv).
- Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, boron trifluoride, titanium tetrachloride, tin tetrachloride, tetraisopropyloxytitanium, 4-toluenesulfonic acid, pyridinium 4-toluenesulfonate, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, and the like.
- it can be used in an amount of 0.1 to 10 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (lxv).
- reaction solvent examples include tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, N, N-dimethylformamide, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, and the like. Can do. With respect to the reaction temperature, it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent. An example of the reaction time is 0.5 to 24 hours.
- the resulting compound represented by the general formula (lxvii) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
- Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, boron trifluoride, titanium tetrachloride, tin tetrachloride, tetraisopropyloxytitanium, 4-toluenesulfonic acid, pyridinium 4-toluenesulfonate, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, and the like.
- it can be used in an amount of 0.1 to 10 molar equivalents relative to the compound represented by the general formula (lxv).
- reaction solvent examples include tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, N, N-dimethylformamide, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform and the like, and these can be used alone or in combination.
- reaction temperature it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
- reaction time is 0.5 to 24 hours.
- the resulting compound represented by the general formula (lxix) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
- a compound represented by the general formula (lxxi) can be synthesized by reacting the compound (lxx) with dichloromethoxymethane under acidic conditions.
- Dichloromethoxymethane can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to compound (lxx).
- the acid include boron trifluoride, titanium tetrachloride, tin tetrachloride, tetraisopropyloxytitanium, aluminum chloride, and the like. it can.
- reaction solvent examples include nitromethane, toluene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform and the like, and these can be used alone or in combination.
- reaction temperature it can be ⁇ 78 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
- reaction time is 0.5 to 24 hours.
- the resulting compound represented by the general formula (lxxi) can be isolated and purified by the known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
- a compound represented by the general formula (lxxiii) can be synthesized by reacting the compound (lxxi) with a phosphonium salt (lxxii) in the presence of a base.
- the phosphonium salt (lxxii) can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to the compound (lxxi).
- Bases include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide.
- Examples thereof include zido, potassium hexamethyldisilazide, sodium amide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate and the like, and 1 to 10 molar equivalents can be used with respect to the compound represented by the general formula (lxxi).
- reaction solvent examples include tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, N, N-dimethylformamide and the like, and these can be used alone or in combination.
- reaction temperature it can be ⁇ 78 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
- reaction time is 0.5 to 24 hours.
- the resulting compound represented by the general formula (lxxiii) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
- AA method By reacting compound (lxxiii) with hydrogen in the presence of a metal catalyst, a compound represented by general formula (lxxiv) can be synthesized.
- the metal catalyst include palladium-carbon, palladium hydroxide, platinum oxide, chlorotris (triphenylphosphine) rhodium (I), and the like. 5 weight percent can be used.
- the reaction solvent include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, ethyl acetate and the like, and these can be used alone or in combination.
- reaction temperature it can be 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
- reaction time is 0.5 to 72 hours.
- the resulting compound represented by the general formula (lxxiv) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
- a cyclized product represented by the general formula (lxxvii) can be synthesized by cyclizing the compound represented by the general formula (lxxv) in the presence of a rhodium catalyst represented by the general formula (lxxvi).
- the reaction solvent include toluene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform and the like, and these can be used alone or in combination.
- the reaction temperature it can be ⁇ 78 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
- An example of the reaction time is 0.5 to 72 hours.
- the resulting compound represented by the general formula (lxxvii) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
- a compound represented by the general formula (lxxix) can be synthesized by reacting the compound (lxxviii) under acidic conditions.
- the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, 4-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, and the like. it can.
- the reaction solvent include tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, ethyl acetate and the like, and these can be used alone or in combination.
- reaction temperature it can be -20 ° C to the reflux temperature of the solvent.
- reaction time is 0.5 to 24 hours.
- the resulting compound represented by the general formula (lxxix) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
- the compound represented by the general formula (lxxxi) can be synthesized.
- phosphorus oxychloride can be used at 1 molar equivalent to a solvent amount.
- the reaction solvent include N, N-dimethylformamide.
- the reaction temperature it can be ⁇ 78 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
- An example of the reaction time is 0.5 to 24 hours.
- the resulting compound represented by the general formula (lxxxi) can be isolated and purified by the known means (for example, chromatography, recrystallization and the like).
- a compound represented by the general formula (lxxxii) can be synthesized by reacting the compound (lxxxi) with 2-methyl-2-butene, sodium dihydrogen phosphate, and sodium chlorite.
- 2-methyl-2-butene can be used in an amount of 1 to 50 molar equivalents, sodium dihydrogen phosphate 1 to 50 molar equivalents, and sodium chlorite 1 molar equivalents to solvent amounts.
- reaction solvent examples include tetrahydrofuran, water, diethyl ether, toluene, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol and the like, and these can be used alone or in combination.
- reaction temperature it can be -20 ° C to the reflux temperature of the solvent.
- reaction time is 0.5 to 24 hours.
- the resulting compound represented by the general formula (lxxxii) can be isolated and purified by the known means (eg chromatography, recrystallization etc.).
- Step 5 To a solution of compound VI (30 mg, 0.18 mmol) in methanol (1 mL) was added 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.27 mL, 0.54 mmol), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 4 hours. did. The reaction solution was poured into a 1 mol / L hydrochloric acid aqueous solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution. After drying over anhydrous magnesium sulfate, concentration under reduced pressure gave colorless solid VII (26 mg, yield 95%). Compound VII was directly used in the next reaction without purification.
- Step 6 To a solution of compound VII (25 mg, 0.17 mmol) in N-methylpyrrolidone (1 mL) was added (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyl.
- Uronium hexafluorophosphate (94 mg, 0.25 mmol), N-methylpiperazine (0.028 mL, 0.25 mmol), triethylamine (0.057 mL, 0.41 mmol) were added under ice cooling. Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
- the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and a saturated aqueous sodium chloride solution.
- the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
- the compound identification methods II-001 to II-006 are based on the LC / MS measurement described later.
- reaction solution was washed once with water (250 mL) and saturated brine (250 mL).
- the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, Fe 3 (CO) 12 (27.0 g, 53.6 mmol) and trifluoroacetic acid (8.25 mL, 107 mmol) were added, and the mixture was heated to reflux for 3 hours.
- the reaction solution was filtered after cooling to room temperature, and the solvent was depressurizingly distilled.
- the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain Compound 4 (3.23 g, yield 37%).
- Step 1 of Synthesis of I-027 (Compound 14) Under a nitrogen atmosphere, Compound 16 (800 mg, 3.06 mmol) was suspended in THF (30 mL) and cooled to ⁇ 78 ° C. in a dry ice-acetone bath. Then, LHMDS (1 mol / L THF solution, 7.35 mL, 7.35 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 30 minutes.
- Second step Compound 20 (10 mg, 0.033 mmol) was dissolved in methanol (0.5 mL), lithium borohydride (7.18 mg, 0.33 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. Further, lithium borohydride (7.18 mg, 0.33 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water (10 mL) was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative LCMS (Method H) to obtain Compound 26 (5.0 mg, yield 45%). Obtained.
- reaction solution was filtered, Fe 3 (CO) 12 (3.60 g, 7.14 mmol) and trifluoroacetic acid (1.10 mL, 14.3 mmol) were added to the filtrate, and the mixture was heated to reflux for 3 hours.
- the reaction solution was filtered after cooling to room temperature, and the solvent was depressurizingly distilled.
- the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain Compound 33 (326 mg, yield 26%).
- Step 1 of Synthesis of I-029 (Compound 42) Compound 41 was used in accordance with the first step of Example 1 to obtain compound 41.
- Second step The compound 41 was used and reacted according to the second step of Example 1 to obtain the compound 42.
- Second step Compound 51 (34 mg, 0.177 mmol) was dissolved in THF-methanol (1/1) solution (1.0 mL), and 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.266 mL, 0.531 mmol) was added. Stir for hours. The mixture was allowed to cool, neutralized with 2 mol / L hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
- Second step Compound 55 (52 mg, 0.290 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (2 mL) and water (0.3 mL), and DDQ was added dropwise at 0 ° C. After completion of dropping, the reaction solution was stirred at 0 ° C. for 4 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
- 6-oxo-1,4,5,6-tetrahydrocyclopenta [b] pyrrole-2-carboxylic acid (62 mg, 0.375 mmol) was dissolved in DMF (2 mL) and N-methylpiperazine (84 ⁇ L, 0.751 mmol) ), HATU (157 mg, 0.413 mmol) and N-methylmorpholine (83 ⁇ L, 0.751 mmol) were added and stirred at room temperature for 24 hours. Water was added to the reaction solution and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
- Second step Compound 63 (75 mg, 0,49 mmol) and HATU (175 mg, 0.46 mmol) are dissolved in DMF (4 mL), compound 64 (47 ⁇ l, 0.49 mmol) and NMM (69 ⁇ l, 0.63 mmol) are added, and room temperature is added. For 24 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by amino column chromatography (chloroform-methanol) to obtain Compound 65 (63.1 g, yield 58%).
- the mixture was cooled again to ⁇ 78 ° C., and NFSI (670 mg, 2.1 mmol) dissolved in THF (1.5 ml) was added dropwise, stirred at ⁇ 78 ° C. for 2 hours, and then stirred at room temperature for 4 hours.
- the reaction mixture was diluted with water, and 0.5 mol / L hydrochloric acid solution was added to adjust the pH to 2-3.
- the mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
- Second step 5 ml of sterilized water was added to 7 pieces of potato sugar agar plate culture of Metallicium anisopriae RF-5943 strain (Metarhizium anisopriae RF-5943), and the surface was scratched with a sterilized spatula to prepare a uniform mycelial suspension.
- 100 ml of GSY liquid medium (glucose 2%, soybean powder 0.5%, yeast extract 0.5%, NaCl 0.5%, K 2 HPO 4 prepared in a 500 ml wide-mouth flask was prepared for the total suspension of each plate.
- the receipt number is FERM ABP-11270 and the accession number is FERM BP-11270.
- Step 5 Compound 105 (0.05 ml, 0.316 mmol) was added to a solution of compound 104 (44 mg, 0.158 mmol) in methylene chloride (2 mL). Then, titanium tetrachloride (0.026 ml, 0.237 mmol) was slowly added dropwise and stirred at room temperature for 15 minutes. Water was poured into the reaction mixture, extracted with methylene chloride, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Compound 106 was obtained.
- Step 6 To a solution of compound 106 (26 mg, 0.086 mmol) in methanol (0.5 ml) / tetrahydrofuran (1 ml) was added 2 mol / l aqueous lithium hydroxide (1.16 ml, 2.318 mmol), Stir at 60 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water (2 ml) was added, and the mixture was extracted with diethyl ether. Concentrated hydrochloric acid was added to the aqueous layer to adjust the pH to approximately 3, extracted with chloroform, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain Compound 107.
- Step 7 HATU (39.5 mg, 0.104 mmol) and 4 were added to a solution of compound 107 (19 mg, 0.069 mmol) and compound 108 (0.012 ml, 0.104 mmol) in DMF (2 ml).
- -Methylmorpholine (0.016 ml, 0.139 mmol) was added and stirred at room temperature for 24 hours. Water was poured into the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
- reaction mixture was concentrated under reduced pressure, dissolved in methylene chloride / methanol (1: 1, 30 ml), silica gel (70-230 mesh, 6 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 hr.
- Step 5 To a methylene chloride solution (20 ml) of rhodium acetate dimer (201 mg, 0.455 mmol), a methylene chloride solution (30 ml) of compound 120 (2.14 g, 9.10 mmol) was added dropwise at room temperature over 30 minutes. The reaction mixture was stirred as it was for 10 minutes, poured into ice water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
- Step 7 Compound 122 (52 mg, 0.287 mmol) in dimethylformamide (2 ml) was added to N-methylpiperazine (123) (0.04 ml, 0.373 mmol), HATU (120 mg, 0.316 mmol), N-methylmorpholine. (0.05 ml, 0.430 mmol) was sequentially added at room temperature, and the reaction solution was stirred as it was for 7 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
- Step 4 To a solution of compound 128 (215 mg, 0.54 mmol) in ethyl acetate (10 mL) was added 4 mol / L ethyl hydrochloric acid solution (1.29 mL, 5.4 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. . The precipitated solid was collected by filtration and washed with ethyl acetate to obtain a white solid. Methanol was added to the obtained white solid, heated, and then collected by filtration to obtain a white solid 129 (74 mg, yield 43%).
- the compound whose combination of A, B, and Y is the following (A, B, Y).
- (A, B, Y) (A1, B1, Y1), (A1, B1, Y2), (A1, B2, Y1), (A1, B2, Y2), (A1, B3, Y1), (A1 , B3, Y2), (A1, B4, Y1), (A1, B4, Y2), (A1, B5, Y1), (A1, B5, Y2), (A1, B6, Y1), (A1, B6 , Y2), (A1, B7, Y1), (A1, B7, Y2), (A2, B1, Y1), (A2, B1, Y2), (A2, B2, Y1), (A2, B2, Y2 ), (A2, B3, Y1), (A2, B3, Y2), (A2, B4, Y1), (A2, B5, Y1), (A2, B5, Y2)
- [3H] -Histamine having a final concentration of 15 nM was added to a binding buffer in which 15 ⁇ g of the histamine H4 receptor-expressing membrane fraction was suspended, and incubated at a reaction volume of 150 ⁇ L at room temperature for 60 minutes.
- Nonspecific binding was determined by incubating in the presence of 100 ⁇ M unlabeled histamine dihydrochloride (Nacalai Tesque).
- Membrane fractions were collected on 0.5% PEI coated Unifilterplate GF / B (PerkinElmer) by rapid filtration using a PerkinElmer cell harvester and washed 6 times with 350 ⁇ L ice-cold 50 mM Tris-HCl, pH 7.4.
- the filter was air-dried, mixed with a scintillation cocktail Microscinti-MS (PerkinElmer), and the radioactivity trapped on the filter was measured with a Topcount liquid scintillation counter (PerkinElmer).
- a 6-point dose response curve was generated by the compound dilution series, and IC 50 was determined using Excel and XL-fit.
- the Ki value was derived by converting IC 50 using the Cheng-Prusoff equation.
- the CYP3A4 fluorescence MBI test is a test for examining the enhancement of CYP3A4 inhibition of a compound by metabolic reaction, using 7-benzyloxytrifluoromethylcoumarin (BFC) as a CYP3A4 enzyme using E. coli-expressed CYP3A4 as an enzyme. Is used as an indicator for the reaction to produce a metabolite 7-hydroxytrifluoromethylcoumarin (HFC) that emits fluorescence.
- BFC 7-benzyloxytrifluoromethylcoumarin
- HFC 7-hydroxytrifluoromethylcoumarin
- reaction conditions are as follows: substrate, 5.6 ⁇ mol / L 7-BFC; pre-reaction time, 0 or 30 minutes; reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 25 ° C. (room temperature); CYP3A4 content (E. coli expression enzyme), Pre-reaction 62.5 pmol / mL, reaction 6.25 pmol / mL (10-fold dilution); test drug concentration, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (6 points) ).
- the control (100%) was obtained by adding DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) at each concentration with the test drug solution added was calculated.
- DMSO a solvent in which the drug was dissolved
- Test Example CYP Inhibition Test O-deethylation of 7-ethoxyresorufin (CYP1A2) as a typical substrate metabolic reaction of human major CYP5 molecular species (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) using commercially available pooled human liver microsomes ), Methyl-hydroxylation of tolbutamide (CYP2C9), 4′-hydroxylation of mephenytoin (CYP2C19), O-demethylation of dextromethorphan (CYP2D6), and hydroxylation of terfenadine (CYP3A4). The degree to which the amount of product produced is inhibited by the test compound is evaluated.
- reaction conditions are as follows: substrate, 0.5 ⁇ mol / L ethoxyresorufin (CYP1A2), 100 ⁇ mol / L tolbutamide (CYP2C9), 50 ⁇ mol / L S-mephenytoin (CYP2C19), 5 ⁇ mol / L dextromethorphan ( CYP2D6), 1 ⁇ mol / L terfenadine (CYP3A4); reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; enzyme, pooled human liver microsome 0.2 mg protein / mL; test drug concentration 1, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (4 points).
- resorufin CYP1A2 metabolite
- CYP1A2 metabolite resorufin in the supernatant of the centrifugation was analyzed with a fluorescent multi-label counter, tolbutamide hydroxide (CYP2C9 metabolite), mephenytoin 4 ′ hydroxide (CYP2C19 metabolite), Dextrorphan (CYP2D6 metabolite) and terfenadine alcohol (CYP3A4 metabolite) are quantified by LC / MS / MS.
- Test example Metabolic stability test Using a pooled rat liver microsome prepared according to the literature (Japanese journal of pharmacology, 33 (1), p.41-56, Feb 1983) and a commercially available pooled human liver microsome, The reaction is performed for a certain period of time, and the residual rate is calculated by comparing the reaction sample with the unreacted sample to evaluate the degree of metabolism in the liver.
- test compound in the centrifugal supernatant is quantified by LC / MS / MS, and the remaining amount of the test compound after the reaction is calculated with the amount of the compound at 0 minute reaction as 100%.
- the hydrolysis reaction is performed in the absence of NADPH, the glucuronic acid conjugation reaction is performed in the presence of 5 mM UDP-glucuronic acid instead of NADPH, and the same operation is performed thereafter.
- I-073 compound concentration; 2 ⁇ mol / l): (human) 99%, (rat) 79% I-012 (compound concentration; 0.5 ⁇ mol / l): (human) 94%, (rat) 92%
- Intravenous administration is performed from the tail vein using a syringe with an injection needle.
- Results Values for rats, orally administered at 1 mg / kg are shown.
- Test substance DMSO solution (maximum dose 50 mg / mL to 8-fold dilution at 2-fold common ratio), DMSO as negative control, 50 ⁇ g / mL 4-nitroquinoline for TA98 strain under non-metabolic activation conditions as positive control -1-oxide DMSO solution, for TA100 strain, 0.25 ⁇ g / mL 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide DMSO solution, for metabolic activation conditions against TA98 strain 40 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution and for TA100 strain, 20 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution each 12 ⁇ L and test bacterial solution 588 ⁇ L (under metabolic activation conditions, test bacterial solution 498 ⁇ L and S9 mix 90 ⁇ L of the mixture), and cultured with shaking at 37 ° C.
- Test example hERG test A delay that plays an important role in the ventricular repolarization process using HEK293 cells expressing human ether-a-go-go related gene (hERG) channel for the purpose of risk assessment of ECG QT interval prolongation
- I Kr rectified K + current
- a +50 mV depolarization stimulus was further applied for 2 seconds. Record the I Kr elicited when a 50 mV repolarization stimulus is applied for 2 seconds.
- the absolute value of the maximum tail current is measured using the analysis software (DataXpress ver. 1, Molecular Devices Corporation) based on the current value at the holding membrane potential. Furthermore, the inhibition rate with respect to the maximum tail current before application of the test substance is calculated, and compared with the vehicle application group (0.1% dimethyl sulfoxide solution), the effect of the test substance on I Kr is evaluated. (Result) The inhibition rate at a compound concentration of 1 ⁇ mol / l is shown. I-035: 0% I-043: 0%
- Formulation Example 1 A granule containing the following ingredients is produced.
- Ingredient Compound represented by formula (I) 10 mg Lactose 700 mg Corn starch 274 mg HPC-L 16 mg
- the compound of formula (I) and lactose are passed through a 60 mesh sieve. Pass cornstarch through a 120 mesh sieve. These are mixed in a V-type mixer.
- HPC-L low-viscosity hydroxypropylcellulose
- aqueous solution to the powder mixture, knead, granulate (extruded granulation pore size 0.5-1mm), and dry.
- the obtained dried granules are combed with a vibrating sieve (12/60 mesh) to obtain granules.
- Formulation Example 2 A capsule filling granule containing the following ingredients is produced.
- Ingredient Compound represented by formula (I) 15 mg Lactose 90 mg Corn starch 42 mg HPC-L 3 mg
- the compound of formula (I), lactose is passed through a 60 mesh sieve. Pass cornstarch through a 120 mesh sieve. These are mixed, the HPC-L solution is added to the mixed powder, kneaded, granulated and dried. After sizing the obtained dry granules, 150 mg thereof is filled into No. 4 hard gelatin capsules.
- Formulation Example 3 A tablet containing the following ingredients is produced.
- the compound of formula (Ia), lactose, microcrystalline cellulose, CMC-Na (carboxymethylcellulose sodium salt) are passed through a 60 mesh sieve and mixed.
- the mixed powder is mixed with magnesium stearate to obtain a mixed powder for tableting. This mixed powder is directly hit to obtain a 150 mg tablet.
- Formulation Example 5 A haptic agent containing the following components is produced.
- Ingredient Compound represented by formula (I) 50 mg Aqueous base (5% ethanol / 5% butylene glycol / 90% purified water) 950 mg Glycerin Kaolin
- Polyvinyl alcohol aqueous solution Compound (I) is added to an aqueous base, and after ultrasonic irradiation for about 15 minutes, the solution is sufficiently stirred to obtain a solution. 5 parts of glycerin, 1 part of kaolin and 5 parts of an aqueous polyvinyl alcohol solution are uniformly mixed, and 1 part of the prepared solution is added.
- the compound of the present invention has a modulatory action on the histamine H4 receptor, and diseases or conditions involving the histamine H4 receptor such as bronchial asthma, allergic rhinitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), etc. Diseases; rheumatoid arthritis, atopic dermatitis, allergic conjunctivitis, psoriasis, inflammatory colitis, ulcerative colitis, lupus, atherosclerosis, and other inflammatory diseases; pain relief including neuropathic or nociceptive pain Useful for.
- diseases or conditions involving the histamine H4 receptor such as bronchial asthma, allergic rhinitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), etc. Diseases; rheumatoid arthritis, atopic dermatitis, allergic conjunctivitis, psoriasis, inflammatory colitis, ulcerative colitis, lupus, atherosclerosis, and other inflammatory diseases; pain relief including
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Abstract
ヒスタミンH4受容体調節作用を有する化合物を提供する。 式(I):[式中、 A環は、 (式中、 R1は、置換もしくは非置換のアルキル等、Wは、-O-等、nは、0~6の整数; Xは、-N(R7)-または-O-;R7は、水素、置換もしくは非置換のアルキル等;Yは、-C(R8)=または-N=;R8は、水素、置換もしくは非置換のアルキル等)で示される環等;Zは、=O、=S等; B環は、(式中、 R10は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ;R11、R12aおよびR12bは、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキル等;pは0~4の整数)で示される環等]で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Description
本発明は、ヒスタミンH4受容体が関与する疾患または状態を治療するのに有用な化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
ヒスタミンは、G-タンパク質結合スーパーファミリーの4つの受容体(ヒスタミンH1、H2、H3およびH4受容体)と相互作用し、H1受容体を介するアレルギー反応、H2受容体を介する胃酸分泌作用、H3受容体を介する中枢神経系における神経伝達作用などの、種々の生理機能を発現する。
ヒスタミンH4受容体は、H3受容体に約40%の相同性を持つ390個のアミノ酸からなる7回膜貫通型Gタンパク質結合受容体である。主に好酸球、肥満細胞、樹状細胞、T細胞などの血球系細胞に発現しており、特に好酸球、肥満細胞において高発現している(非特許文献1、非特許文献2)。
また、ヒスタミンH4受容体は、リウマチ患者より採取した滑膜細胞における発現が確認されており(非特許文献3、非特許文献4)、変形性関節症患者より採取した滑膜細胞においても発現が確認されており(非特許文献5)、腸管細胞においても発現が確認されている(非特許文献6)。さらに、鼻腔内ポリープにおいても、ヒスタミンH4受容体の発現量が増加していることが報告されている(非特許文献7)。
ヒスタミンH4受容体の薬理学的性質は、幾つかの特異的なリガンドによっても明らかにされている。例えば、好酸球の遊走および形態変化、ならびにCD11b/CD18、CD54の発現上昇などは、ヒスタミンがH4受容体に結合することによって惹起される作用であることが知られている(非特許文献8)。また、ヒスタミンH4受容体は、肥満細胞におけるカルシウムの流入に関与すること(非特許文献9)、樹状細胞におけるサイトカイン産生調節に関与すること(非特許文献10)なども知られており、その作用は多彩である。
in vivoにおいては、ヒスタミンH4受容体は、ヒスタミンによって誘発される肥満細胞の集積に関与すること(非特許文献9)、zymosanによって誘発される腹膜炎モデル(非特許文献11)および胸膜炎モデル(非特許文献12)における好中球浸潤に関与すること、卵白アルブミンによる喘息モデルにおける好酸球浸潤に関与すること(非特許文献10)、ならびに痒みに関与すること(非特許文献13)が報告されている。
ヒスタミンH4受容体に芳香族複素環誘導体が作用することは、特許文献1、2および3に記載されているが、いずれの文献にも本発明化合物は記載も示唆もされていない。
縮合へテロ環誘導体としては、特許文献4~8および非特許文献14、15などに開示された化合物が知られているが、ヒスタミンH4受容体調節作用は知られていない。
ヒスタミンH4受容体は、H3受容体に約40%の相同性を持つ390個のアミノ酸からなる7回膜貫通型Gタンパク質結合受容体である。主に好酸球、肥満細胞、樹状細胞、T細胞などの血球系細胞に発現しており、特に好酸球、肥満細胞において高発現している(非特許文献1、非特許文献2)。
また、ヒスタミンH4受容体は、リウマチ患者より採取した滑膜細胞における発現が確認されており(非特許文献3、非特許文献4)、変形性関節症患者より採取した滑膜細胞においても発現が確認されており(非特許文献5)、腸管細胞においても発現が確認されている(非特許文献6)。さらに、鼻腔内ポリープにおいても、ヒスタミンH4受容体の発現量が増加していることが報告されている(非特許文献7)。
ヒスタミンH4受容体の薬理学的性質は、幾つかの特異的なリガンドによっても明らかにされている。例えば、好酸球の遊走および形態変化、ならびにCD11b/CD18、CD54の発現上昇などは、ヒスタミンがH4受容体に結合することによって惹起される作用であることが知られている(非特許文献8)。また、ヒスタミンH4受容体は、肥満細胞におけるカルシウムの流入に関与すること(非特許文献9)、樹状細胞におけるサイトカイン産生調節に関与すること(非特許文献10)なども知られており、その作用は多彩である。
in vivoにおいては、ヒスタミンH4受容体は、ヒスタミンによって誘発される肥満細胞の集積に関与すること(非特許文献9)、zymosanによって誘発される腹膜炎モデル(非特許文献11)および胸膜炎モデル(非特許文献12)における好中球浸潤に関与すること、卵白アルブミンによる喘息モデルにおける好酸球浸潤に関与すること(非特許文献10)、ならびに痒みに関与すること(非特許文献13)が報告されている。
ヒスタミンH4受容体に芳香族複素環誘導体が作用することは、特許文献1、2および3に記載されているが、いずれの文献にも本発明化合物は記載も示唆もされていない。
縮合へテロ環誘導体としては、特許文献4~8および非特許文献14、15などに開示された化合物が知られているが、ヒスタミンH4受容体調節作用は知られていない。
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Indian Journal of Chemistry Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 1982, 21B(9), 852-856.
本発明は、ヒスタミンH4受容体を調節する作用を有する新規な化合物を提供する。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ヒスタミンH4受容体を調節する作用を有し、ヒスタミンH4受容体により仲介される疾患の予防および/または治療に有用な新規化合物を見出し、以下に記載する発明を完成した。
したがって、例えば本発明は、以下の項目に関する。
(1)式(I):
[式中、
A環は、
(式中、
R1は、それぞれ独立して、以下のa)群~e)群からなる群から選択される1以上の基;
a)ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルオキシスルホニル、置換もしくは非置換のアリールオキシスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、ならびに置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、
b) 2つのR1が、同一の炭素原子に結合して、=Oならびに=NR3、
c) 2つのR1が、同一の炭素原子に結合して-(CR4aR4b)x-、
d) 2つのR1が、隣接する炭素原子に結合して-(CR5aR5b)y-、および
e) 2つのR1が、隣接しない炭素原子に結合して-(CR6aR6b)z-、
ただし、R1は、c)群、d)群およびe)群から同時に2以上選択される場合はない;
Wは、-O-、-N(R2)-または-S(O)m-;
R2は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアルキル非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール;
mは、0~2の整数;
R3は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
R4a、R4b、R5a、R5b、R6aおよびR6bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキル;
nは、0~6の整数;
xは、2~7の整数;
yは、1~5の整数;
zは、1~3の整数)で示される環;
Xは、-N(R7)-または-O-;
R7は、水素または置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキル;
Yは、-C(R8)=または-N=;
R8は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、シアノ、ニトロ、または置換もしくは非置換のアミノ;
Zは、=O、=S、または=NR9;
R9は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
B環は、
(式中、
R10は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノ;
R11は、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
R12aおよびR12bは、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
pは0~4の整数)で示される環;
ただし、Xが、-O-であり、かつ、
A環が、
で示される環である場合、R8はメチルではない]
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(2)Zが、=Oである、上記(1)に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(3)Xが、-N(R7)-(式中、R7は上記(1)と同意義)である、上記(1)または(2)に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(4)A環が、
(式中、R1、Wおよびnは上記(1)と同意義)である、上記(1)~(3)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(5)Wが、-O-または-N(R2)-(式中、R2は上記(1)と同意義)である、上記(1)~(4)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(6)R1が、a)群およびb)群からなる群から選択される1以上の基である、上記(1)~(5)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(7)B環が、
(式中、R10、R11、R12a、R12bおよびpは上記(1)と同意義)で示される環である、上記(1)~(6)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(8)上記(1)~(7)のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
(9)ヒスタミンH4調節剤である上記(8)に記載の医薬組成物。
(10)ヒスタミンH4調節剤が、ヒスタミンH4受容体拮抗剤である上記(9)に記載の医薬組成物。
(11)ヒスタミンH4調節剤が、ヒスタミンH4受容体部分作動薬である上記(9)に記載の医薬組成物。
(12)ヒスタミンH4調節剤が、ヒスタミンH4受容体逆作動薬である上記(9)に記載の医薬組成物。
(13)項目(1)~(7)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ヒスタミンH4受容体が関与する疾患の予防または治療方法。
(14)ヒスタミンH4受容体が関与する疾患の治療薬および/または予防薬の製造のための、項目(1)~(7)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
(15)ヒスタミンH4受容体が関与する疾患の治療および/または予防のための、項目(1)~(7)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(1)式(I):
[式中、
A環は、
(式中、
R1は、それぞれ独立して、以下のa)群~e)群からなる群から選択される1以上の基;
a)ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルオキシスルホニル、置換もしくは非置換のアリールオキシスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、ならびに置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、
b) 2つのR1が、同一の炭素原子に結合して、=Oならびに=NR3、
c) 2つのR1が、同一の炭素原子に結合して-(CR4aR4b)x-、
d) 2つのR1が、隣接する炭素原子に結合して-(CR5aR5b)y-、および
e) 2つのR1が、隣接しない炭素原子に結合して-(CR6aR6b)z-、
ただし、R1は、c)群、d)群およびe)群から同時に2以上選択される場合はない;
Wは、-O-、-N(R2)-または-S(O)m-;
R2は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアルキル非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール;
mは、0~2の整数;
R3は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
R4a、R4b、R5a、R5b、R6aおよびR6bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキル;
nは、0~6の整数;
xは、2~7の整数;
yは、1~5の整数;
zは、1~3の整数)で示される環;
Xは、-N(R7)-または-O-;
R7は、水素または置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキル;
Yは、-C(R8)=または-N=;
R8は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、シアノ、ニトロ、または置換もしくは非置換のアミノ;
Zは、=O、=S、または=NR9;
R9は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
B環は、
(式中、
R10は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換のアミノ;
R11は、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
R12aおよびR12bは、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
pは0~4の整数)で示される環;
ただし、Xが、-O-であり、かつ、
A環が、
で示される環である場合、R8はメチルではない]
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(2)Zが、=Oである、上記(1)に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(3)Xが、-N(R7)-(式中、R7は上記(1)と同意義)である、上記(1)または(2)に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(4)A環が、
(式中、R1、Wおよびnは上記(1)と同意義)である、上記(1)~(3)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(5)Wが、-O-または-N(R2)-(式中、R2は上記(1)と同意義)である、上記(1)~(4)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(6)R1が、a)群およびb)群からなる群から選択される1以上の基である、上記(1)~(5)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(7)B環が、
(式中、R10、R11、R12a、R12bおよびpは上記(1)と同意義)で示される環である、上記(1)~(6)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(8)上記(1)~(7)のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
(9)ヒスタミンH4調節剤である上記(8)に記載の医薬組成物。
(10)ヒスタミンH4調節剤が、ヒスタミンH4受容体拮抗剤である上記(9)に記載の医薬組成物。
(11)ヒスタミンH4調節剤が、ヒスタミンH4受容体部分作動薬である上記(9)に記載の医薬組成物。
(12)ヒスタミンH4調節剤が、ヒスタミンH4受容体逆作動薬である上記(9)に記載の医薬組成物。
(13)項目(1)~(7)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ヒスタミンH4受容体が関与する疾患の予防または治療方法。
(14)ヒスタミンH4受容体が関与する疾患の治療薬および/または予防薬の製造のための、項目(1)~(7)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
(15)ヒスタミンH4受容体が関与する疾患の治療および/または予防のための、項目(1)~(7)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
また、本発明は例えば、以下の項目に関する。
(1α)式(I):
[式中、
A環は、
(式中、
R1は、それぞれ独立して、以下のa)群~e)群からなる群から選択される1以上の基;
a)ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、ならびに置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、
b) 2つのR1が、同一の炭素原子に結合して、=Oならびに=NR3、
c) 2つのR1が、同一の炭素原子に結合して-(CR4aR4b)x-、
d) 2つのR1が、隣接する炭素原子に結合して-(CR5aR5b)y-、および
e) 2つのR1が、隣接しない炭素原子に結合して-(CR6aR6b)z-、
ただし、R1は、c)群、d)群およびe)群からなる群から、同時に2以上選択される場合はない;
Wは、-O-、-N(R2)-または-S(O)m-;
R2は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール;
mは、0~2の整数;
R3は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
R4a、R4b、R5a、R5b、R6aおよびR6bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキル;
nは、0~6の整数;
xは、2~7の整数;
yは、1~5の整数;
zは、1~3の整数)で示される環;
Xは、-N(R7)-または-O-;
R7は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル;
Yは、-C(R8)=または-N=;
R8は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、シアノ、ニトロ、または置換もしくは非置換のアミノ;
Zは、=O、=S、または=NR9;
R9は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
B環は、
(式中、
R10は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ;
R11は、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
R12aおよびR12bは、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
pは0~4の整数)で示される環;
ただし、A環が、
で示される環である場合、R8はメチルではない]
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(2α)Zが、=Oである、上記(1α)記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(3α)R1が、a)群およびb)群からなる群から選択される1以上の基である、上記(1α)または(2α)記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(4α)B環が、
(式中、R10、R11、R12a、R12bおよびpは上記(1α)と同意義)で示される環である、上記(1α)~(3α)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(5α)Wが、-O-または-N(R2)-(式中、R2は上記(1α)と同意義)である、上記(1α)~(4α)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(6α)A環が、
(式中、R1は上記(1α)におけるa)群およびb)群からなる群から選択される1以上の基であり、Wおよびnは上記(1α)と同意義である)である、上記(1α)~(5α)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(7α)Xが、-N(R7)-(式中、R7は上記(1α)と同意義)である、上記(1α)~(6α)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(8α)上記(1α)~(7α)のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
(9α)ヒスタミンH4調節剤である、上記(8α)記載の医薬組成物。
(10α)ヒスタミンH4調節剤が、ヒスタミンH4受容体拮抗剤である上記(9α)記載の医薬組成物。
(11α)ヒスタミンH4調節剤が、ヒスタミンH4受容体部分作動薬である上記(9α)記載の医薬組成物。
(12α)ヒスタミンH4調節剤が、ヒスタミンH4受容体逆作動薬である上記(9α)記載の医薬組成物。
(13α)上記(1α)~(7α)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ヒスタミンH4受容体が関与する疾患または状態の治療および/または予防方法。
(14α)ヒスタミンH4受容体が関与する疾患または状態の治療および/または予防のための、上記(1α)~(7α)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(1α)式(I):
[式中、
A環は、
(式中、
R1は、それぞれ独立して、以下のa)群~e)群からなる群から選択される1以上の基;
a)ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、ならびに置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、
b) 2つのR1が、同一の炭素原子に結合して、=Oならびに=NR3、
c) 2つのR1が、同一の炭素原子に結合して-(CR4aR4b)x-、
d) 2つのR1が、隣接する炭素原子に結合して-(CR5aR5b)y-、および
e) 2つのR1が、隣接しない炭素原子に結合して-(CR6aR6b)z-、
ただし、R1は、c)群、d)群およびe)群からなる群から、同時に2以上選択される場合はない;
Wは、-O-、-N(R2)-または-S(O)m-;
R2は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール;
mは、0~2の整数;
R3は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
R4a、R4b、R5a、R5b、R6aおよびR6bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキル;
nは、0~6の整数;
xは、2~7の整数;
yは、1~5の整数;
zは、1~3の整数)で示される環;
Xは、-N(R7)-または-O-;
R7は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル;
Yは、-C(R8)=または-N=;
R8は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、シアノ、ニトロ、または置換もしくは非置換のアミノ;
Zは、=O、=S、または=NR9;
R9は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
B環は、
(式中、
R10は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ;
R11は、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
R12aおよびR12bは、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
pは0~4の整数)で示される環;
ただし、A環が、
で示される環である場合、R8はメチルではない]
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(2α)Zが、=Oである、上記(1α)記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(3α)R1が、a)群およびb)群からなる群から選択される1以上の基である、上記(1α)または(2α)記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(4α)B環が、
(式中、R10、R11、R12a、R12bおよびpは上記(1α)と同意義)で示される環である、上記(1α)~(3α)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(5α)Wが、-O-または-N(R2)-(式中、R2は上記(1α)と同意義)である、上記(1α)~(4α)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(6α)A環が、
(式中、R1は上記(1α)におけるa)群およびb)群からなる群から選択される1以上の基であり、Wおよびnは上記(1α)と同意義である)である、上記(1α)~(5α)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(7α)Xが、-N(R7)-(式中、R7は上記(1α)と同意義)である、上記(1α)~(6α)のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
(8α)上記(1α)~(7α)のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
(9α)ヒスタミンH4調節剤である、上記(8α)記載の医薬組成物。
(10α)ヒスタミンH4調節剤が、ヒスタミンH4受容体拮抗剤である上記(9α)記載の医薬組成物。
(11α)ヒスタミンH4調節剤が、ヒスタミンH4受容体部分作動薬である上記(9α)記載の医薬組成物。
(12α)ヒスタミンH4調節剤が、ヒスタミンH4受容体逆作動薬である上記(9α)記載の医薬組成物。
(13α)上記(1α)~(7α)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ヒスタミンH4受容体が関与する疾患または状態の治療および/または予防方法。
(14α)ヒスタミンH4受容体が関与する疾患または状態の治療および/または予防のための、上記(1α)~(7α)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
上記一般式(I)で表される本発明化合物は、ヒスタミンH4受容体に対する調節作用を有し(作動剤、部分作動剤、逆作動剤および拮抗剤、特に拮抗剤)、ヒスタミンH4受容体が関与する疾患の治療剤として有用である。
例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの呼吸器系疾患;慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、乾癬、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、狼瘡、アテローム硬化症などの炎症性疾患;神経性疼痛および侵害性疼痛を含む疼痛緩和などに有効である。
例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの呼吸器系疾患;慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、乾癬、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、狼瘡、アテローム硬化症などの炎症性疾患;神経性疼痛および侵害性疼痛を含む疼痛緩和などに有効である。
本発明の化合物は、ヒスタミン受容体、特にヒスタミンH4受容体に対して親和性が高く、サブタイプ選択性(ヒスタミンH1、H2、およびH3受容体に対する選択性、特にH3受容体に対する選択性)および他の受容体に対する選択性が高いため、副作用(たとえば運動機能への影響など)が軽減された医薬となり得る。また本発明の化合物は、安定性が高い、経口吸収性が高い、溶解度が高い、良好なバイオアベイラビリティーを示す、クリアランスが低い、半減期が長い、薬効持続性が高い、および/または肝酵素阻害活性が低い等の利点も有する。
さらなる態様において、本発明は、有効量の本発明化合物と製薬的に許容し得る担体とを組み合わせて含有してなる医薬組成物を提供する。
本発明化合物を医薬として用いる場合、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等、当分野において周知の製薬的に許容し得る担体を用い、常法に従って医薬組成物を製造することができる。
本発明に係る医薬組成物を、ヒトを含む哺乳動物の治療に投与する場合、投与単位剤形は治療目的と投与経路に応じて適宜選択することができる。具体的には錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、丸剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤、および注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤、エアゾール剤等の非経口剤が挙げられる。これら投与単位剤形は、当分野で周知の方法により製剤化される。
上記製剤中に含有されるべき本発明化合物の量は、剤形、投与経路、投与計画等によって適宜変更することができる。
本発明に係る医薬組成物の投与方法は、製剤の剤形、患者の年齢、性別、体重、症状の程度およびその他の条件等に応じて適宜決定され、経口、皮下、経皮、直腸、鼻内、口腔等の種々の経路から選択することができる。
本発明の医薬組成物に含有される本発明化合物の用量は、選択した投与経路、患者の年齢、性別、体重、疾患の状態、投与される本発明化合物の種類、その他の条件等に応じて適宜選択されるが、成人に経口投与する場合、通常0.05~1000mg/kg/日であり、好ましくは0.1~10mg/kg/日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常0.005~100mg/kg/日であり、好ましくは0.01~1mg/kg/日の範囲内である。これら本発明の医薬組成物は1日に1回または複数回に分けて投与することができる。
以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞(例えば、英語の場合は「a」、「an」、「the」など)は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書(定義を含めて)が優先する。
本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は、特に記載しない限り以下の意味を有する。
本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は、特に記載しない限り以下の意味を有する。
「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
「ハロアルキル」、「ハロアルキルオキシ」のハロゲン部分は上記「ハロゲン」と同義である。
「アルキル」とは、炭素数1~10、好ましくは炭素数1~8、さらに好ましくは炭素数1~6の直鎖または分枝鎖の1価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-へプチル、イソヘプチル、n-オクチル、イソオクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。
「ハロアルキル」、「アルキルアミノ」、「アルキルイミノ」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルファモイル」、「アルキルカルバモイル」、「アリールアルキル」、「アリールアルキルアミノ」、「アルキルスルフィニル」等のアルキル部分は、上記「アルキル」と同義である。
「アルキルオキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同義である。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
「ハロアルキルオキシ」、「アルキルオキシイミノ」等のアルキルオキシ部分は、上記「アルキルオキシ」と同義である。
「アルキルチオ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同義である。例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。
「アルキルオキシカルボニル」のアルキルオキシ部分は、上記「アルキルオキシ」と同義である。例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、n-プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、n-ブチルオキシカルボニル、tert-ブチルオキシカルボニル、n-ペンチルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アルキルカルバモイル」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同義である。例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、n-プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、シクロプロピルカルバモイル、n-ブチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル基等のモノ又はジアルキルカルバモイル基が挙げられる。
「アルキルスルホニルオキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同義である。例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、n-プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、n-ブチルスルホニルオキシ、tert-ブチルスルホニルオキシ、n-ペンチルスルホニルオキシ等が挙げられる。
「アルケニル」とは、任意の位置に1以上の二重結合を有する炭素数2~6、好ましくは炭素数2~3の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル等が挙げられる。
「アルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」と同義である。例えば、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、イソプロペニルオキシ、ブテニルオキシ、イソブテニルオキシ、プレニルオキシ、ブタジエニルオキシ、ペンテニルオキシ、イソペンテニルオキシ、ペンタジエニルオキシ、ヘキセニルオキシ、イソヘキセニルオキシ、ヘキサジエニルオキシ等が挙げられる。
「アルケニルチオ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」と同義である。例えば、ビニルチオ、プロペニルチオ、イソプロペニルチオ、ブテニルチオ、イソブテニルチオ、プレニルチオ、ブタジエニルチオ、ペンテニルチオ、イソペンテニルチオ、ペンタジエニルチオ、ヘキセニルチオ、イソヘキセニルチオ、ヘキサジエニルチオ等が挙げられる。
「アルキニル」とは、任意の位置に1以上の三重結合を有する炭素数2~6、好ましくは炭素数2~3の直鎖または分枝状のアルキニルを包含する。これらは任意の位置に1以上の三重結合を有しており、さらに二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、種々のペンチニル異性体等が挙げられる。
「アルキニルオキシ」のアルキニル部分は、上記「アルキニル」と同義である。例えば、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ等が挙げられる。好ましくは、C2~C6アルキニルオキシが挙げられる。特に、C2~C4アルキニルオキシが好ましい。
「アルキニルチオ」とは、アルキニル部分が上記「アルキニル」と同義である。例えば、エチニルチオ、プロピニルチオ、ブチニルチオ、ペンチニルチオ等が挙げられる。好ましくは、C2~C6アルキニルチオが挙げられる。特に、C2~C4アルキニルチオが好ましい。
「アシル」とは、R-C(=O)-(例えば、Rは前記「アルキル」もしくは「アルケニル」、または後述の「アリール」、「ヘテロ環式基」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルキル」である。これらは、それぞれ、ヒドロキシ、カルボキシ、前記または後述の「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ハロゲン」、「アルキルオキシ」、「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「アルキルチオ」、「カルバモイル」、「アルキルオキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」等で置換されていてもよい)で示される基を包含する。
「アシル」とは、R-C(=O)-(例えば、Rは前記「アルキル」もしくは「アルケニル」、または後述の「アリール」、「ヘテロ環式基」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルキル」である。これらは、それぞれ、ヒドロキシ、カルボキシ、前記または後述の「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ハロゲン」、「アルキルオキシ」、「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「アルキルチオ」、「カルバモイル」、「アルキルオキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」等で置換されていてもよい)で示される基を包含する。
「アシルアミノ」および「アシルイミノ」の「アシル」部分は、上記「アシル」と同義である。
「スルフィニル」とは、-S(=O)-R(Rは、前記「アルキル」もしくは「アルケニル」、または後述の「アリール」、「ヘテロ環式基」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルキル」である。これらは、それぞれ独立して、ヒドロキシ、カルボキシ、前記または後述の、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ハロゲン」、「アルキルオキシ」、「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「アルキルチオ」、「カルバモイル」、「アルキルオキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」等で置換されていてもよい)で示される基を包含する。
「非置換カルバモイル」とは、-C(=O)-NH2で示される基を包含する。
「非置換スルファモイル」とは、-S(=O)2-NH2で示される基を包含する。
「シクロアルカン」とは、炭素数が3~10の単環式または多環式飽和炭素環を包含する。単環式シクロアルカンとしては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン等が挙げられる。多環式シクロアルカンとしては、ノルボルナン、テトラヒドロナフタレン等が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、上記「シクロアルカン」から導かれる1価の基を包含する。単環式シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等が挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、ノルボルニル、テトラヒドロナフタレン-5-イル、テトラヒドロナフタレン-6-イル等が挙げられる。
「シクロアルカンジイル」とは、上記「シクロアルカン」から導かれる2価の基を包含する。単環式シクロアルカンジイルとしては、例えば、シクロプロパンジイル、シクロブタンジイル、シクロペンタンジイル、シクロヘキサンジイル、シクロヘプタンジイル、シクロオクタンジイル、シクロノナンジイル、シクロデカンジイル等が挙げられる。多環式シクロアルカンジイルとしては、ノルボルナンジイル等が挙げられる。
「シクロアルキルオキシ」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」と同義である。例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ、シクロノニルオキシ、シクロデシルオキシ等が挙げられる。多環式シクロアルキルオキシとしては、ノルボルニルオキシ、テトラヒドロナフタレン-5-イルオキシ、テトラヒドロナフタレン-6-イルオキシ等が挙げられる。
「シクロアルケン」とは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む炭素数3~10の非芳香族単環または多環式環を包含する。単環式シクロアルケンとしては、シクロペンテン、シクロヘキセン等が挙げられる。多環式シクロアルケンとしてはノルボルネン、インデン等が挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、上記「シクロアルケン」から導かれる1価の基を包含する。単環式シクロアルケニルとしては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。多環式シクロアルケニルとしてはノルボルネニル、インデン-1-イル、インデン-2-イル、インデン-3-イル等が挙げられる。
「シクロアルケンジイル」とは、上記「シクロアルケン」から導かれる2価の基を包含する。単環式シクロアルケンジイルとしては、シクロペンテンジイル、シクロヘキセンジイル等が挙げられる。多環式シクロアルケンジイルとしてはノルボルネンジイル等が挙げられる。
「シクロアルケニルオキシ」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」と同義である。例えば、単環式シクロアルケニルオキシとしては、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ等が挙げられる。多環式シクロアルケニルオキシとしてはノルボルネニルオキシ、インデニルオキシ等が挙げられる。
「芳香族炭素環」とは、単環または縮合環の芳香族炭化水素環を包含する。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環等が挙げられる。
「アリール」とは、上記「芳香族炭素環」から導かれる1価の基を意味する。例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「アリールスルホニルオキシ」のアリール部分は、上記「アリール」と同義である。例えば、フェニルスルホニルオキシ、1-ナフチルスルホンオキシ等が挙げられる。
「アリールアルキル」とは、上記「アルキル」に上記「アリール」が置換した基を包含する。例えば、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。
「アリールオキシ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールスルフィニル」および「アリールアルキル」のアリール部分は、上記「アリール」と同義である。
「アリールオキシ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールスルフィニル」および「アリールアルキル」のアリール部分は、上記「アリール」と同義である。
「芳香族炭素環ジイル」とは、上記「芳香族炭素環」から導かれる2価の基を包含する。例えば、1,2-フェニレン、1,3-フェニレン、1,4-フェニレン、1,2-ナフチレン等が挙げられる。
「ヘテロ環」とは、環内に窒素原子、酸素原子、及び/又は硫黄原子を少なくとも1個有する5~7員環、
それらが独立して2個以上縮合した環、または、
環内に窒素原子、酸素原子、及び/又は硫黄原子を少なくとも1個有する5~7員環が、1以上の上記「芳香族炭素環」、上記「シクロアルカン」もしくは上記「シクロアルケン」と縮合した環から誘導される、芳香族または非芳香族の縮合環を包含する。
例えば、ピロリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジオキサン、オキサチオラン、チアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール等の、単環の非芳香族ヘテロ環;
例えば、ピロール、ピラジン、ピラゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール等の、単環の芳香族ヘテロ環;
例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンゾピラン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の、縮合したヘテロ環が挙げられる。
それらが独立して2個以上縮合した環、または、
環内に窒素原子、酸素原子、及び/又は硫黄原子を少なくとも1個有する5~7員環が、1以上の上記「芳香族炭素環」、上記「シクロアルカン」もしくは上記「シクロアルケン」と縮合した環から誘導される、芳香族または非芳香族の縮合環を包含する。
例えば、ピロリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジオキサン、オキサチオラン、チアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール等の、単環の非芳香族ヘテロ環;
例えば、ピロール、ピラジン、ピラゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール等の、単環の芳香族ヘテロ環;
例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンゾピラン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の、縮合したヘテロ環が挙げられる。
「ヘテロ環式基」とは、上記「ヘテロ環」から導かれる1価の基を包含する。
例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピラジニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、チアニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリニル、テトラヒドロイソチアゾリニル等の、単環の非芳香族ヘテロ環式基;
例えば、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル等の、単環の芳香族ヘテロ環式基;
例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾジオキサニル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロベンゾチエニル等の、縮合したヘテロ環式基が挙げられる。
例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピラジニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、チアニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリニル、テトラヒドロイソチアゾリニル等の、単環の非芳香族ヘテロ環式基;
例えば、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル等の、単環の芳香族ヘテロ環式基;
例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾジオキサニル、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロベンゾチエニル等の、縮合したヘテロ環式基が挙げられる。
「ヘテロ環ジイル」とは、上記「ヘテロ環」から導かれる2価の基を包含する。
例えば、ピロリンジイル、ピロリジンジイル、イミダゾリジンジイル、ピラゾリンジイル、ピラゾリジンジイル、ピペリジンジイル、ピペラジンジイル、モルホリンジイル、チオモルホリンジイル、テトラヒドロピランジイル、ジヒドロピリジンジイル、ジヒドロピリダジンジイル、ジヒドロピラジンジイル、ジオキサンジル、オキサチオランジイル、チアンジイル、テトラヒドロフランジイル、テトラヒドロピランジイル、テトラヒドロチアゾールジイル、テトラヒドロイソチアゾールジイル等の、単環の非芳香族ヘテロ環ジイル;
例えば、ピロールジイル、ピラジンジイル、ピラゾールジイル、テトラゾールジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピリジンジイル、イミダゾールジイル、トリアゾールジイル、テトラゾールジイル、トリアジンジイル、ピリダジンジイル、ピリミジンジイル、ピラジンジイル、イソオキサゾールジイル、チアゾールジイル、イソチアゾールジイル、チアジアゾールジイル、オキサゾールジイル、オキサジアゾールジイル等の、単環の芳香族ヘテロ環ジイル;
例えば、インドールジイル、イソインドールジイル、インダゾールジイル、インドリジンジイル、インドリンジイル、イソインドリンジイル、キノリンジイル、イソキノリンジイル、シンノリンジイル、フタラジンジイル、キナゾリンジイル、ナフチリジンジイル、キノキサリンジイル、プリンジイル、プテリジンジイル、ベンゾピランジイル、ベンズイミダゾールジイル、ベンズイソオキサゾールジイル、ベンズオキサゾールジイル、ベンズオキサジアゾールジイル、ベンゾイソチアゾールジイル、ベンゾチアゾールジイル、ベンゾチアジアゾールジイル、ベンゾフランジイル、イソベンゾフランジイル、ベンゾチオフェンジイル、ベンゾトリアゾールジイル、イミダゾピリジンジイル、トリアゾロピリジンジイル、イミダゾチアゾールジイル、ピラジノピリダジンジイル、ベンズイミダゾリンジイル、ベンゾジオキサンジイル、テトラヒドロキノリンジイル、テトラヒドロベンゾチオフェンジイル等の、縮合したヘテロ環ジイルが挙げられる。
例えば、ピロリンジイル、ピロリジンジイル、イミダゾリジンジイル、ピラゾリンジイル、ピラゾリジンジイル、ピペリジンジイル、ピペラジンジイル、モルホリンジイル、チオモルホリンジイル、テトラヒドロピランジイル、ジヒドロピリジンジイル、ジヒドロピリダジンジイル、ジヒドロピラジンジイル、ジオキサンジル、オキサチオランジイル、チアンジイル、テトラヒドロフランジイル、テトラヒドロピランジイル、テトラヒドロチアゾールジイル、テトラヒドロイソチアゾールジイル等の、単環の非芳香族ヘテロ環ジイル;
例えば、ピロールジイル、ピラジンジイル、ピラゾールジイル、テトラゾールジイル、フランジイル、チオフェンジイル、ピリジンジイル、イミダゾールジイル、トリアゾールジイル、テトラゾールジイル、トリアジンジイル、ピリダジンジイル、ピリミジンジイル、ピラジンジイル、イソオキサゾールジイル、チアゾールジイル、イソチアゾールジイル、チアジアゾールジイル、オキサゾールジイル、オキサジアゾールジイル等の、単環の芳香族ヘテロ環ジイル;
例えば、インドールジイル、イソインドールジイル、インダゾールジイル、インドリジンジイル、インドリンジイル、イソインドリンジイル、キノリンジイル、イソキノリンジイル、シンノリンジイル、フタラジンジイル、キナゾリンジイル、ナフチリジンジイル、キノキサリンジイル、プリンジイル、プテリジンジイル、ベンゾピランジイル、ベンズイミダゾールジイル、ベンズイソオキサゾールジイル、ベンズオキサゾールジイル、ベンズオキサジアゾールジイル、ベンゾイソチアゾールジイル、ベンゾチアゾールジイル、ベンゾチアジアゾールジイル、ベンゾフランジイル、イソベンゾフランジイル、ベンゾチオフェンジイル、ベンゾトリアゾールジイル、イミダゾピリジンジイル、トリアゾロピリジンジイル、イミダゾチアゾールジイル、ピラジノピリダジンジイル、ベンズイミダゾリンジイル、ベンゾジオキサンジイル、テトラヒドロキノリンジイル、テトラヒドロベンゾチオフェンジイル等の、縮合したヘテロ環ジイルが挙げられる。
「非芳香族炭素環」とは、上記「シクロアルカン」および上記「シクロアルケン」から選択される環を包含する。縮合環としては、インデン等が挙げられる。
「芳香族ヘテロ環」とは、上記「ヘテロ環」のうち、芳香環であるものを包含する。
環内に窒素原子、酸素原子、及び/又は硫黄原子を少なくとも1個有する5~7員の芳香環、
それらが独立して2個以上縮合した芳香環、
環内に窒素原子、酸素原子、及び/又は硫黄原子を少なくとも1個有する5~7員の芳香環が1以上の上記「芳香族炭素環」と縮合した芳香環を包含する。
例えば、ピラジン、ピラゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール等の、単環の芳香族ヘテロ環;
例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、ベンズイミダゾリン等の、縮合した芳香族ヘテロ環が挙げられる。
環内に窒素原子、酸素原子、及び/又は硫黄原子を少なくとも1個有する5~7員の芳香環、
それらが独立して2個以上縮合した芳香環、
環内に窒素原子、酸素原子、及び/又は硫黄原子を少なくとも1個有する5~7員の芳香環が1以上の上記「芳香族炭素環」と縮合した芳香環を包含する。
例えば、ピラジン、ピラゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール等の、単環の芳香族ヘテロ環;
例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、ベンズイミダゾリン等の、縮合した芳香族ヘテロ環が挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、上記「芳香族ヘテロ環」から導かれる1価の基を包含する。 環内に窒素原子、酸素原子、及び/又は硫黄原子を少なくとも1個有する5~7員の芳香環式基、
それらが独立して2個以上縮合した芳香環式基、
環内に窒素原子、酸素原子、及び/又は硫黄原子を少なくとも1個有する5~7員芳香環が1以上の上記「芳香族炭素環」と縮合した芳香環式基を包含する。
例えば、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、インドリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル等の、単環のヘテロアリール、
例えば、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、ベンズイミダゾリニル等の、縮合したヘテロアリールが挙げられる。
「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールアルキルアミノ」および「ヘテロアリールアルキル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」と同義である。
それらが独立して2個以上縮合した芳香環式基、
環内に窒素原子、酸素原子、及び/又は硫黄原子を少なくとも1個有する5~7員芳香環が1以上の上記「芳香族炭素環」と縮合した芳香環式基を包含する。
例えば、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、インドリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル等の、単環のヘテロアリール、
例えば、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、ベンズイミダゾリニル等の、縮合したヘテロアリールが挙げられる。
「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールアルキルアミノ」および「ヘテロアリールアルキル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」と同義である。
「非芳香族ヘテロ環」とは、上記「ヘテロ環」のうち、非芳香環であるものを包含する。
環内に窒素原子、酸素原子、及び/又は硫黄原子を少なくとも1個有する5~7員の非芳香族環、
それらが独立して2個以上縮合した非芳香族環、
環内に窒素原子、酸素原子、及び/又は硫黄原子を少なくとも1個有する5~7員の芳香族環が、1以上の上記「シクロアルカン」または上記「シクロアルケン」と縮合した環、
環内に窒素原子、酸素原子、及び/又は硫黄原子を少なくとも1個有する5~7員の非芳香族複素環が、1以上の上記「芳香族炭素環」または「非芳香族炭素環」と縮合した環を包含する。
例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラジン、ジオキサン、オキサチオラン、チアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾリン、テトラヒドロイソチアゾリン等の、単環の非芳香族ヘテロ環、
例えば、インドリン、イソインドリン、ベンゾピラン、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の、縮合した非芳香族ヘテロ芳香環が挙げられる。
環内に窒素原子、酸素原子、及び/又は硫黄原子を少なくとも1個有する5~7員の非芳香族環、
それらが独立して2個以上縮合した非芳香族環、
環内に窒素原子、酸素原子、及び/又は硫黄原子を少なくとも1個有する5~7員の芳香族環が、1以上の上記「シクロアルカン」または上記「シクロアルケン」と縮合した環、
環内に窒素原子、酸素原子、及び/又は硫黄原子を少なくとも1個有する5~7員の非芳香族複素環が、1以上の上記「芳香族炭素環」または「非芳香族炭素環」と縮合した環を包含する。
例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、ジヒドロピラジン、ジオキサン、オキサチオラン、チアン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチアゾリン、テトラヒドロイソチアゾリン等の、単環の非芳香族ヘテロ環、
例えば、インドリン、イソインドリン、ベンゾピラン、ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の、縮合した非芳香族ヘテロ芳香環が挙げられる。
「非芳香族複素環基」とは、上記「非芳香族ヘテロ環」から導かれる1価の基を包含する。
例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピラジニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、チアニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリニル、テトラヒドロイソチアゾリニル等の、単環の非芳香族ヘテロ環式基、
ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の縮合したヘテロ環式基が挙げられる。
例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピラジニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、チアニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリニル、テトラヒドロイソチアゾリニル等の、単環の非芳香族ヘテロ環式基、
ベンゾジオキサン、テトラヒドロキノリン、ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン、テトラヒドロベンゾチオフェン等の縮合したヘテロ環式基が挙げられる。
「非芳香族複素環オキシ」、「非芳香族複素環アルキルアミノ」および「非芳香族複素環アルキル」の非芳香族複素環部分は、上記「非芳香族複素環」と同義である。
「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アルキルオキシ」、「置換アルケニルオキシ」、「置換アルキニルオキシ」、「置換アルキルチオ」、「置換アルケニルチオ」、「置換アルキニルチオ」「置換アルキルオキシカルボニル」、「置換アルキルカルバモイル」、「置換アルキルスルホニルオキシ」、「置換アルキルスルフィニル」の置換基としては、以下からなる群から選択される1個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基が挙げられるが、これに限定されない:
重水素、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、ハロアルキルオキシ(例えば、CF3O)、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、シクロアルケニル(例えば、シクロプロペニル)、アルキルオキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等)、アルケニルオキシ(例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ等)、アルキルオキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等)、ニトロ、ニトロソ、アミノ、アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等)、アシルアミノ(例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等)、アリールアルキルアミノ(例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ)、ヒドロキシアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルキルイミノ(例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ジメチルイミノ等)、アルキルオキシイミノ(例えば、メトキシイミノ、エトキシイミノ等)、アシルイミノ(例えば、アセチルイミノ、ベンゾイルイミノ等)、アジド、アリール(例えば、フェニル等)、アリールアルキル(例えば、ベンジル、フェニルエチル等)、アリールアルキルオキシ(例えば、ベンジルオキシ)、非芳香族複素環基(例えば、ピロリニル、ピペリジル、ピペラジノピロリジノ、ピロリジニル、モルホリニル、モルホリノ等)、ヘテロアリール(例えば、フリル、チエニル、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル等)、ヘテロアリールアルキル(ピリジルメチル、ピリジルエチル等)、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ(例えば、メチルチオ等)、アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル)、カルバモイル、アルキルカルバモイル(例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル等)、スルファモイル、アルキルスルファモイル、ホルミル、アシル(例えば、アセチル等)、ホルミルオキシ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、トリアルキルシリル(トリメチルシリル等)、およびオキソ。
重水素、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、ハロアルキルオキシ(例えば、CF3O)、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、シクロアルケニル(例えば、シクロプロペニル)、アルキルオキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等)、アルケニルオキシ(例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ等)、アルキルオキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等)、ニトロ、ニトロソ、アミノ、アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等)、アシルアミノ(例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等)、アリールアルキルアミノ(例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ)、ヒドロキシアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルキルイミノ(例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ジメチルイミノ等)、アルキルオキシイミノ(例えば、メトキシイミノ、エトキシイミノ等)、アシルイミノ(例えば、アセチルイミノ、ベンゾイルイミノ等)、アジド、アリール(例えば、フェニル等)、アリールアルキル(例えば、ベンジル、フェニルエチル等)、アリールアルキルオキシ(例えば、ベンジルオキシ)、非芳香族複素環基(例えば、ピロリニル、ピペリジル、ピペラジノピロリジノ、ピロリジニル、モルホリニル、モルホリノ等)、ヘテロアリール(例えば、フリル、チエニル、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル等)、ヘテロアリールアルキル(ピリジルメチル、ピリジルエチル等)、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ(例えば、メチルチオ等)、アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル)、カルバモイル、アルキルカルバモイル(例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル等)、スルファモイル、アルキルスルファモイル、ホルミル、アシル(例えば、アセチル等)、ホルミルオキシ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、トリアルキルシリル(トリメチルシリル等)、およびオキソ。
「置換アシル」の置換基は、上記「置換アルキル」の置換基、上記「アルキル」、上記「アルケニル」、および上記「アルキニル」からなる群から選択される。特に、アシル(R-C(=O)-)のRが「アリール」、「ヘテロ環式基」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリールアルキル」、または「ヘテロアリールアルキル」である場合、それぞれの環の置換基としては、アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル等)、ハロアルキル(例えば、CF3、CH2CF3、CH2CCl3等)、アルケニル、アルキニル(例えば、エチニル)等が好ましい。
「置換カルバモイル」または「置換スルファモイル」の置換基は、以下からなる群から選択される1個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基が挙げられるがこれに限定されない:
ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、アルキル(例えば、メチル、エチル)、アルケニル(例えば、ビニル)、アルキニル(例えば、エチニル)、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、シクロアルケニル(例えば、シクロプロペニル)、アルキルオキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等)、アミノ、アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等)、アシルアミノ(例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等)、アリールアルキルアミノ(例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ)、ヒドロキシアミノ、アリール(例えば、フェニル等)、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ホルミル、およびアシル(例えば、アセチル等)。
ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、アルキル(例えば、メチル、エチル)、アルケニル(例えば、ビニル)、アルキニル(例えば、エチニル)、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、シクロアルケニル(例えば、シクロプロペニル)、アルキルオキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等)、アミノ、アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等)、アシルアミノ(例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等)、アリールアルキルアミノ(例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ)、ヒドロキシアミノ、アリール(例えば、フェニル等)、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ホルミル、およびアシル(例えば、アセチル等)。
「置換アミノ」の置換基としては、以下からなる群から選択される1個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基が挙げられるがこれらに限定されない:
アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル等)、ハロアルキル(例えば、CF3、CH2CF3、CH2CCl3等)、ヒドロキシアルキル(例えば、ヒドロキシエチル、-C(CH3)2CH2OH等)、アルケニル(例えば、ビニル)、アルキニル(例えば、エチニル)、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、シクロアルケニル(例えば、シクロプロペニル)、アルキルオキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等)、ハロアルキルオキシ(例えば、CF3O)、アルケニルオキシ(例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ等)、アルキルオキシカルボニル(tert-ブチルオキシカルボニル等)、アミノ、アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等)、アシルアミノ(例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等)、アリールアルキルアミノ(例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ)、ヒドロキシアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルキルイミノ(例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ジメチルイミノ等)、アルキルオキシイミノ(例えば、メトキシイミノ、エトキシイミノ等)、アシルイミノ(例えば、アセチルイミノ、ベンゾイルイミノ等)、アリール(例えば、フェニル等)、アリールアルキル(例えば、ベンジル等)、アリールオキシ(例えば、フェノキシ等)、非芳香族複素環基(例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ等)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フリル等)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、フリルメチル等)、非芳香族複素環オキシ(ピペラジノオキシ、ピペリジノオキシ等)、ヘテロアリールオキシ(ピリジルオキシ等)、ヒドロキシ、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、シアノ、ホルミル、およびアシル(例えば、アセチル等)。
アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル等)、ハロアルキル(例えば、CF3、CH2CF3、CH2CCl3等)、ヒドロキシアルキル(例えば、ヒドロキシエチル、-C(CH3)2CH2OH等)、アルケニル(例えば、ビニル)、アルキニル(例えば、エチニル)、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、シクロアルケニル(例えば、シクロプロペニル)、アルキルオキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等)、ハロアルキルオキシ(例えば、CF3O)、アルケニルオキシ(例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ等)、アルキルオキシカルボニル(tert-ブチルオキシカルボニル等)、アミノ、アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等)、アシルアミノ(例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等)、アリールアルキルアミノ(例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ)、ヒドロキシアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルキルイミノ(例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ジメチルイミノ等)、アルキルオキシイミノ(例えば、メトキシイミノ、エトキシイミノ等)、アシルイミノ(例えば、アセチルイミノ、ベンゾイルイミノ等)、アリール(例えば、フェニル等)、アリールアルキル(例えば、ベンジル等)、アリールオキシ(例えば、フェノキシ等)、非芳香族複素環基(例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ等)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フリル等)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、フリルメチル等)、非芳香族複素環オキシ(ピペラジノオキシ、ピペリジノオキシ等)、ヘテロアリールオキシ(ピリジルオキシ等)、ヒドロキシ、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、シアノ、ホルミル、およびアシル(例えば、アセチル等)。
「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロ環式基」、「置換ヘテロアリール」、「置換アリールアルキル」、「置換ヘテロアリールアルキル」、「置換非芳香族複素環基」、「置換フェニル」、「置換ピリジル」、「置換アリールスルホニルオキシ」、「置換アリールスルフィニル」、「置換シクロアルケニルオキシ」、「置換非芳香族複素環オキシ」、「置換アリールオキシ」、「置換ヘテロアリールオキシ」の置換基としては、以下からなる群から選択される1個またはそれ以上のそれぞれ同一又は異なる置換基が挙げられるがこれに限定されない:
アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル等)、ハロアルキル(例えば、CF3、CH2CF3、CH2CCl3等)、ハロアルキルオキシ(例えば、CF3O、CHCF2O等)、アルケニル(例えば、ビニル)、アルキニル(例えば、エチニル)、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、シクロアルケニル(例えば、シクロプロペニル)、アルキルオキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等)、アルケニルオキシ(例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ等)、アルキルオキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等)、ニトロ、ニトロソ、アミノ、アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等)、アシルアミノ(例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等)、アリールアルキルアミノ(例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ)、ヒドロキシアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルキルイミノ(例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ジメチルイミノ等)、アルキルオキシイミノ(例えば、メトキシイミノ、エトキシイミノ等)、アシルイミノ(例えば、アセチルイミノ、ベンゾイルイミノ等)、アジド、アリール(例えば、フェニル等)、アリールアルキル(例えば、ベンジル等)、アリールオキシ(例えば、フェノキシ等)、アリールアルキルオキシ(例えば、ベンジルオキシ等)、非芳香族複素環基(例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ等)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フリル等)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、フリルメチル等)、非芳香族複素環オキシ(ピペラジノオキシ、ピペリジノオキシ等)、ヘテロアリールオキシ(ピリジルオキシ等)、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ(例えば、メチルチオ等)、アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル)、置換もしくは非置換のカルバモイル(例えば、カルバモイル、N-メチル-N-メトキシカルバモイル等)、置換もしくは非置換のアルキルカルバモイル(例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル、トリフルオロメチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル等)、スルファモイル、アルキルスルファモイル、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、ホルミル、アシル(例えば、アセチル等)、ホルミルオキシ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミドおよびオキソ。
アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル等)、ハロアルキル(例えば、CF3、CH2CF3、CH2CCl3等)、ハロアルキルオキシ(例えば、CF3O、CHCF2O等)、アルケニル(例えば、ビニル)、アルキニル(例えば、エチニル)、シクロアルキル(例えば、シクロプロピル)、シクロアルケニル(例えば、シクロプロペニル)、アルキルオキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等)、アルケニルオキシ(例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ等)、アルキルオキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等)、ニトロ、ニトロソ、アミノ、アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ等)、アシルアミノ(例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等)、アリールアルキルアミノ(例えば、ベンジルアミノ、トリチルアミノ)、ヒドロキシアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルキルイミノ(例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ジメチルイミノ等)、アルキルオキシイミノ(例えば、メトキシイミノ、エトキシイミノ等)、アシルイミノ(例えば、アセチルイミノ、ベンゾイルイミノ等)、アジド、アリール(例えば、フェニル等)、アリールアルキル(例えば、ベンジル等)、アリールオキシ(例えば、フェノキシ等)、アリールアルキルオキシ(例えば、ベンジルオキシ等)、非芳香族複素環基(例えば、ピロリニル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジノ、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ等)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フリル等)、ヘテロアリールアルキル(例えば、ピリジルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、フリルメチル等)、非芳香族複素環オキシ(ピペラジノオキシ、ピペリジノオキシ等)、ヘテロアリールオキシ(ピリジルオキシ等)、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキルチオ(例えば、メチルチオ等)、アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル)、置換もしくは非置換のカルバモイル(例えば、カルバモイル、N-メチル-N-メトキシカルバモイル等)、置換もしくは非置換のアルキルカルバモイル(例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル、トリフルオロメチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル等)、スルファモイル、アルキルスルファモイル、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、ホルミル、アシル(例えば、アセチル等)、ホルミルオキシ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミドおよびオキソ。
本明細書中、一般式(I)における置換基R10の結合手が、2つの環にまたがっている場合は、R10がいずれの環に置換してもよいことを示す。また、本明細書中、置換基R10の結合手が、1つの環のみに置換している場合は、R10がその環に置換してもよいことを示す。
本発明の化合物の中には、互変異性体、位置異性体、および/または光学異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
さらに、一般式(I)の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。一般式(I)の化合物は、一般式(I)の化合物のすべての放射性標識体を包含する。一般式(I)の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および/または診断ツールとして有用である。本発明の一般式(I)の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、一般式(I)のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式Iの特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばPd/Cの存在下、塩基の存在または非存在下で、一般式(I)の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Isotopes in the PhysIcal and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987年).を参照にできる。14C-標識化合物は、14C炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
本発明に係る化合物は製薬上許容される塩を包含する。例えば、アルカリ金属(リチウム、ナトリウムまたはカリウム等)、アルカリ土類金属(マグネシウムまたはカルシウム等)、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸(塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸またはヨウ化水素酸等)、および有機酸(酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸等)との塩が挙げられる。特に塩酸、リン酸、酒石酸またはメタンスルホン酸等が好ましい。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
本発明の化合物の製薬上許容される塩としては、以下の塩が挙げられる。
本発明の化合物の製薬上許容される塩としては、以下の塩が挙げられる。
塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩;トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩;N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩;ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩;テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第4級アンモニウム塩;アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩;メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩;アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
本発明の製薬上許容されるプロドラッグとしては、当該分野において公知の任意の形態を採用することができる。プロドラッグは生体の代謝機構を逆手にとり、もとのままの形では薬作用を示さないかまたは非常に弱い活性を示すのみであるが、生体内で代謝されることで、初めて薬理活性を示すか薬理活性が増大されるように修飾されているもののことをいう。塩、溶媒和物などのほか、エステル、アミドなどもプロドラッグの一例として挙げることができる。
「調節剤」とは、作動剤、部分作動剤、逆作動剤および拮抗剤を包含する。
本発明化合物において、好ましい態様は以下の通りである。
式(I):
で表される化合物において、(I-A)~(I-C)で示される化合物が好ましい。
化合物(I-A):上記式(I)において、
A環が、
(式中、R1は、それぞれ独立して、以下のa)群およびb)群からなる群から選択される1または2以上の基;
a)R1は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルオキシスルホニル、置換もしくは非置換のアリールオキシスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換ならびに非置換のヘテロアリールオキシ;
b)2つのR1が、同一の炭素原子に結合して、=Oならびに=NR3;
Wが、-O-または-N(R2)-)で示される環;
Zが、=O;
B環が、
で示される環;
R2、R3、R5、R7、R8、R10、R11、R12a、R12b、X、Y、nおよびpは、上記(1)または(1α)と同意義、
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
式(I):
で表される化合物において、(I-A)~(I-C)で示される化合物が好ましい。
化合物(I-A):上記式(I)において、
A環が、
(式中、R1は、それぞれ独立して、以下のa)群およびb)群からなる群から選択される1または2以上の基;
a)R1は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルオキシスルホニル、置換もしくは非置換のアリールオキシスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換ならびに非置換のヘテロアリールオキシ;
b)2つのR1が、同一の炭素原子に結合して、=Oならびに=NR3;
Wが、-O-または-N(R2)-)で示される環;
Zが、=O;
B環が、
で示される環;
R2、R3、R5、R7、R8、R10、R11、R12a、R12b、X、Y、nおよびpは、上記(1)または(1α)と同意義、
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
化合物(I-B):上記式(I)において、
A環が、
(式中、R1は、それぞれ独立して、以下のa)群およびb)群からなる群から選択される1または2以上の基;
a)R1は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルオキシスルホニル、置換もしくは非置換のアリールオキシスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換ならびに非置換のヘテロアリールオキシ;
b)2つのR1が、同一の炭素原子に結合して、=Oならびに=NR3;
Wが、-O-または-N(R2)-)で示される環;
Zが、=O;
B環が、
で示される環;
R2、R3、R5、R7、R8、R10、R11、R12a、R12b、X、Y、nおよびpは、上記(1)または(1α)と同意義、
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
A環が、
(式中、R1は、それぞれ独立して、以下のa)群およびb)群からなる群から選択される1または2以上の基;
a)R1は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルオキシスルホニル、置換もしくは非置換のアリールオキシスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換ならびに非置換のヘテロアリールオキシ;
b)2つのR1が、同一の炭素原子に結合して、=Oならびに=NR3;
Wが、-O-または-N(R2)-)で示される環;
Zが、=O;
B環が、
で示される環;
R2、R3、R5、R7、R8、R10、R11、R12a、R12b、X、Y、nおよびpは、上記(1)または(1α)と同意義、
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
化合物(I-C):上記式(I)において、
A環が、
(式中、R1は、それぞれ独立して、以下のa)群およびb)群からなる群から選択される1または2以上の基;
a)R1は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルオキシスルホニル、置換もしくは非置換のアリールオキシスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換ならびに非置換のヘテロアリールオキシ;
b)2つのR1が、同一の炭素原子に結合して、=Oならびに=NR3;
Wが、-O-または-N(R2)-)で示される環;
Zが、=O;
Xが、-N(R5)-;
Yが、-C(R8)=;
B環が
で示される環;
R2、R5、R8、R10、R11、R12a、R12b、nおよびpは上記(1)または(1α)と同意義、で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
A環が、
(式中、R1は、それぞれ独立して、以下のa)群およびb)群からなる群から選択される1または2以上の基;
a)R1は、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルオキシスルホニル、置換もしくは非置換のアリールオキシスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換ならびに非置換のヘテロアリールオキシ;
b)2つのR1が、同一の炭素原子に結合して、=Oならびに=NR3;
Wが、-O-または-N(R2)-)で示される環;
Zが、=O;
Xが、-N(R5)-;
Yが、-C(R8)=;
B環が
で示される環;
R2、R5、R8、R10、R11、R12a、R12b、nおよびpは上記(1)または(1α)と同意義、で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
式(I)で示される本発明の化合物のうち、以下の一般式(I-D)~(I-F)で示される化合物も好ましい態様である。
以下の式(I-D)において
1)nが1~6の整数であり、R1が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C1-C6アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のカルバモイルまたはオキソから選択される1以上の基である。(以下、(R1、n)がa1であるとする)
2)nが1~6の整数であり、R1が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、シアノ、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルキルオキシまたはオキソから選択される1以上の基である。(以下、(R1、n)がa2であるとする)
3)nが1または2であり、R1が、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、シアノ、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルキルオキシまたはオキソから選択される基である。(以下、(R1、n)がa3であるとする)
4)nが1であり、R1が、ヒドロキシまたはシアノである。(以下、(R1、n)がa4であるとする)
5)式(A1):
で示される基が、
で示される基である。(以下、(R1、n)がa5であるとする)
6)nが2であり、R1が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、シアノ、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルキルオキシまたはオキソから選択される基である。(以下、(R1、n)がa6であるとする)
7)nが2であり、R1が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシまたは非置換C1-C6アルキルから選択される基であり、2つのR1が同一の炭素原子に結合する置換基である。(以下、(R1、n)がa7であるとする)
8)式(A1):
で示される基が、
(式中、R1aは、非置換アルキル)で示される基である。(以下、(R1、n)がa8であるとする)
9)nが3であり、R1が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、シアノ、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルキルオキシまたはオキソから選択される基である。(以下、(R1、n)がa9であるとする)
10)nが3であり、R1が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシまたは非置換C1-C6アルキルオキシから選択される基である。(以下、(R1、n)がa10であるとする)
11)式(A1):
で示される基が、
(式中、nは1、R1bは、ヒドロキシまたは非置換C1-C6アルキルオキシ)で示される基である。(以下、(R1、n)がa11であるとする)
12)式(A1):
で示される基が、
(式中、R1bは、ヒドロキシまたは非置換C1-C6アルキルオキシ)で示される基である。(以下、(R1、n)がa12であるとする)
13)nが0である。(以下、(R1、n)がa13であるとする)
14)Yが、-CH=または-N=である。(以下、Yがy1であるとする)
15)Yが、-CH=である。(以下、Yがy2であるとする)
16)Yが、-N=である。(以下、Yがy3であるとする)
17)B環が、
(式中、R11は、水素または置換もしくは非置換のC1-C3アルキル;R12aおよびR12bは、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のC1-C6アルキル)で示される環である。(以下、Bがb1であるとする)
18)B環が、
(式中、R11は、水素または非置換のC1-C3アルキル;R12aおよびR12bは、それぞれ独立して、水素または非置換のC1-C3アルキル)で示される環である。(以下、Bがb2であるとする)
19)B環が、
(式中、R11は、水素または非置換のC1-C3アルキル;R12aおよびR12bは、それぞれ独立して、水素または非置換C1-C3のアルキル)で示される環である。(以下、Bがb3であるとする)
20)B環が、
(式中、R11は、水素または非置換のC1-C3アルキル)で示される環である。(以下、Bがb4であるとする)
21)B環が、
(式中、R11は、水素または非置換のC1-C3アルキル)で示される環である。(以下、Bがb5であるとする)
1)nが1~6の整数であり、R1が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C1-C6アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のカルバモイルまたはオキソから選択される1以上の基である。(以下、(R1、n)がa1であるとする)
2)nが1~6の整数であり、R1が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、シアノ、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルキルオキシまたはオキソから選択される1以上の基である。(以下、(R1、n)がa2であるとする)
3)nが1または2であり、R1が、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、シアノ、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルキルオキシまたはオキソから選択される基である。(以下、(R1、n)がa3であるとする)
4)nが1であり、R1が、ヒドロキシまたはシアノである。(以下、(R1、n)がa4であるとする)
5)式(A1):
で示される基が、
で示される基である。(以下、(R1、n)がa5であるとする)
6)nが2であり、R1が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、シアノ、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルキルオキシまたはオキソから選択される基である。(以下、(R1、n)がa6であるとする)
7)nが2であり、R1が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシまたは非置換C1-C6アルキルから選択される基であり、2つのR1が同一の炭素原子に結合する置換基である。(以下、(R1、n)がa7であるとする)
8)式(A1):
で示される基が、
(式中、R1aは、非置換アルキル)で示される基である。(以下、(R1、n)がa8であるとする)
9)nが3であり、R1が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、シアノ、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルキルオキシまたはオキソから選択される基である。(以下、(R1、n)がa9であるとする)
10)nが3であり、R1が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシまたは非置換C1-C6アルキルオキシから選択される基である。(以下、(R1、n)がa10であるとする)
11)式(A1):
で示される基が、
(式中、nは1、R1bは、ヒドロキシまたは非置換C1-C6アルキルオキシ)で示される基である。(以下、(R1、n)がa11であるとする)
12)式(A1):
で示される基が、
(式中、R1bは、ヒドロキシまたは非置換C1-C6アルキルオキシ)で示される基である。(以下、(R1、n)がa12であるとする)
13)nが0である。(以下、(R1、n)がa13であるとする)
14)Yが、-CH=または-N=である。(以下、Yがy1であるとする)
15)Yが、-CH=である。(以下、Yがy2であるとする)
16)Yが、-N=である。(以下、Yがy3であるとする)
17)B環が、
(式中、R11は、水素または置換もしくは非置換のC1-C3アルキル;R12aおよびR12bは、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のC1-C6アルキル)で示される環である。(以下、Bがb1であるとする)
18)B環が、
(式中、R11は、水素または非置換のC1-C3アルキル;R12aおよびR12bは、それぞれ独立して、水素または非置換のC1-C3アルキル)で示される環である。(以下、Bがb2であるとする)
19)B環が、
(式中、R11は、水素または非置換のC1-C3アルキル;R12aおよびR12bは、それぞれ独立して、水素または非置換C1-C3のアルキル)で示される環である。(以下、Bがb3であるとする)
20)B環が、
(式中、R11は、水素または非置換のC1-C3アルキル)で示される環である。(以下、Bがb4であるとする)
21)B環が、
(式中、R11は、水素または非置換のC1-C3アルキル)で示される環である。(以下、Bがb5であるとする)
一般式(I-D)で示される化合物の一群としては、以下の組合せが挙げられる。
((R1、n)、Y、B)=
(a1,y1,b1),(a1,y1,b2),(a1,y1,b3),(a1,y1,b4),(a1,y1,b5),(a1,y2,b1),(a1,y2,b2),(a1,y2,b3),(a1,y2,b4),(a1,y2,b5),(a1,y3,b1),(a1,y3,b2),(a1,y3,b3),(a1,y3,b4),(a1,y3,b5),(a2,y1,b1),(a2,y1,b2),(a2,y1,b3),(a2,y1,b4),(a2,y1,b5),(a2,y2,b1),(a2,y2,b2),(a2,y2,b3),(a2,y2,b4),(a2,y2,b5),(a2,y3,b1),(a2,y3,b2),(a2,y3,b3),(a2,y3,b4),(a2,y3,b5),(a3,y1,b1),(a3,y1,b2),(a3,y1,b3),(a3,y1,b4),(a3,y1,b5),(a3,y2,b1),(a3,y2,b2),(a3,y2,b3),(a3,y2,b4),(a3,y2,b5),(a3,y3,b1),(a3,y3,b2),(a3,y3,b3),(a3,y3,b4),(a3,y3,b5),(a4,y1,b1),(a4,y1,b2),(a4,y1,b3),(a4,y1,b4),(a4,y1,b5),(a4,y2,b1),(a4,y2,b2),(a4,y2,b3),(a4,y2,b4),(a4,y2,b5),(a4,y3,b1),(a4,y3,b2),(a4,y3,b3),(a4,y3,b4),(a4,y3,b5),(a5,y1,b1),(a5,y1,b2),(a5,y1,b3),(a5,y1,b4),(a5,y1,b5),(a5,y2,b1),(a5,y2,b2),(a5,y2,b3),(a5,y2,b4),(a5,y2,b5),(a5,y3,b1),(a5,y3,b2),(a5,y3,b3),(a5,y3,b4),(a5,y3,b5),(a6,y1,b1),(a6,y1,b2),(a6,y1,b3),(a6,y1,b4),(a6,y1,b5),(a6,y2,b1),(a6,y2,b2),(a6,y2,b3),(a6,y2,b4),(a6,y2,b5),(a6,y3,b1),(a6,y3,b2),(a6,y3,b3),(a6,y3,b4),(a6,y3,b5),(a7,y1,b1),(a7,y1,b2),(a7,y1,b3),(a7,y1,b4),(a7,y1,b5),(a7,y2,b1),(a7,y2,b2),(a7,y2,b3),(a7,y2,b4),(a7,y2,b5),(a7,y3,b1),(a7,y3,b2),(a7,y3,b3),(a7,y3,b4),(a7,y3,b5),(a8,y1,b1),(a8,y1,b2),(a8,y1,b3),(a8,y1,b4),(a8,y1,b5),(a8,y2,b1),(a8,y2,b2),(a8,y2,b3),(a8,y2,b4),(a8,y2,b5),(a8,y3,b1),(a8,y3,b2),(a8,y3,b3),(a8,y3,b4),(a8,y3,b5),(a9,y1,b1),(a9,y1,b2),(a9,y1,b3),(a9,y1,b4),(a9,y1,b5),(a9,y2,b1),(a9,y2,b2),(a9,y2,b3),(a9,y2,b4),(a9,y2,b5),(a9,y3,b1),(a9,y3,b2),(a9,y3,b3),(a9,y3,b4),(a9,y3,b5),(a10,y1,b1),(a10,y1,b2),(a10,y1,b3),(a10,y1,b4),(a10,y1,b5),(a10,y2,b1),(a10,y2,b2),(a10,y2,b3),(a10,y2,b4),(a10,y2,b5),(a10,y3,b1),(a10,y3,b2),(a10,y3,b3),(a10,y3,b4),(a10,y3,b5),(a11,y1,b1),(a11,y1,b2),(a11,y1,b3),(a11,y1,b4),(a11,y1,b5),(a11,y2,b1),(a11,y2,b2),(a11,y2,b3),(a11,y2,b4),(a11,y2,b5),(a11,y3,b1),(a11,y3,b2),(a11,y3,b3),(a11,y3,b4),(a11,y3,b5),(a12,y1,b1),(a12,y1,b2),(a12,y1,b3),(a12,y1,b4),(a12,y1,b5),(a12,y2,b1),(a12,y2,b2),(a12,y2,b3),(a12,y2,b4),(a12,y2,b5),(a12,y3,b1),(a12,y3,b2),(a12,y3,b3),(a12,y3,b4),(a12,y3,b5),(a13,y1,b1),(a13,y1,b2),(a13,y1,b3),(a13,y1,b4),(a13,y1,b5),(a13,y2,b1),(a13,y2,b2),(a13,y2,b3),(a13,y2,b4),(a13,y2,b5),(a13,y3,b1),(a13,y3,b2),(a13,y3,b3),(a13,y3,b4),(a13,y3,b5)
((R1、n)、Y、B)=
(a1,y1,b1),(a1,y1,b2),(a1,y1,b3),(a1,y1,b4),(a1,y1,b5),(a1,y2,b1),(a1,y2,b2),(a1,y2,b3),(a1,y2,b4),(a1,y2,b5),(a1,y3,b1),(a1,y3,b2),(a1,y3,b3),(a1,y3,b4),(a1,y3,b5),(a2,y1,b1),(a2,y1,b2),(a2,y1,b3),(a2,y1,b4),(a2,y1,b5),(a2,y2,b1),(a2,y2,b2),(a2,y2,b3),(a2,y2,b4),(a2,y2,b5),(a2,y3,b1),(a2,y3,b2),(a2,y3,b3),(a2,y3,b4),(a2,y3,b5),(a3,y1,b1),(a3,y1,b2),(a3,y1,b3),(a3,y1,b4),(a3,y1,b5),(a3,y2,b1),(a3,y2,b2),(a3,y2,b3),(a3,y2,b4),(a3,y2,b5),(a3,y3,b1),(a3,y3,b2),(a3,y3,b3),(a3,y3,b4),(a3,y3,b5),(a4,y1,b1),(a4,y1,b2),(a4,y1,b3),(a4,y1,b4),(a4,y1,b5),(a4,y2,b1),(a4,y2,b2),(a4,y2,b3),(a4,y2,b4),(a4,y2,b5),(a4,y3,b1),(a4,y3,b2),(a4,y3,b3),(a4,y3,b4),(a4,y3,b5),(a5,y1,b1),(a5,y1,b2),(a5,y1,b3),(a5,y1,b4),(a5,y1,b5),(a5,y2,b1),(a5,y2,b2),(a5,y2,b3),(a5,y2,b4),(a5,y2,b5),(a5,y3,b1),(a5,y3,b2),(a5,y3,b3),(a5,y3,b4),(a5,y3,b5),(a6,y1,b1),(a6,y1,b2),(a6,y1,b3),(a6,y1,b4),(a6,y1,b5),(a6,y2,b1),(a6,y2,b2),(a6,y2,b3),(a6,y2,b4),(a6,y2,b5),(a6,y3,b1),(a6,y3,b2),(a6,y3,b3),(a6,y3,b4),(a6,y3,b5),(a7,y1,b1),(a7,y1,b2),(a7,y1,b3),(a7,y1,b4),(a7,y1,b5),(a7,y2,b1),(a7,y2,b2),(a7,y2,b3),(a7,y2,b4),(a7,y2,b5),(a7,y3,b1),(a7,y3,b2),(a7,y3,b3),(a7,y3,b4),(a7,y3,b5),(a8,y1,b1),(a8,y1,b2),(a8,y1,b3),(a8,y1,b4),(a8,y1,b5),(a8,y2,b1),(a8,y2,b2),(a8,y2,b3),(a8,y2,b4),(a8,y2,b5),(a8,y3,b1),(a8,y3,b2),(a8,y3,b3),(a8,y3,b4),(a8,y3,b5),(a9,y1,b1),(a9,y1,b2),(a9,y1,b3),(a9,y1,b4),(a9,y1,b5),(a9,y2,b1),(a9,y2,b2),(a9,y2,b3),(a9,y2,b4),(a9,y2,b5),(a9,y3,b1),(a9,y3,b2),(a9,y3,b3),(a9,y3,b4),(a9,y3,b5),(a10,y1,b1),(a10,y1,b2),(a10,y1,b3),(a10,y1,b4),(a10,y1,b5),(a10,y2,b1),(a10,y2,b2),(a10,y2,b3),(a10,y2,b4),(a10,y2,b5),(a10,y3,b1),(a10,y3,b2),(a10,y3,b3),(a10,y3,b4),(a10,y3,b5),(a11,y1,b1),(a11,y1,b2),(a11,y1,b3),(a11,y1,b4),(a11,y1,b5),(a11,y2,b1),(a11,y2,b2),(a11,y2,b3),(a11,y2,b4),(a11,y2,b5),(a11,y3,b1),(a11,y3,b2),(a11,y3,b3),(a11,y3,b4),(a11,y3,b5),(a12,y1,b1),(a12,y1,b2),(a12,y1,b3),(a12,y1,b4),(a12,y1,b5),(a12,y2,b1),(a12,y2,b2),(a12,y2,b3),(a12,y2,b4),(a12,y2,b5),(a12,y3,b1),(a12,y3,b2),(a12,y3,b3),(a12,y3,b4),(a12,y3,b5),(a13,y1,b1),(a13,y1,b2),(a13,y1,b3),(a13,y1,b4),(a13,y1,b5),(a13,y2,b1),(a13,y2,b2),(a13,y2,b3),(a13,y2,b4),(a13,y2,b5),(a13,y3,b1),(a13,y3,b2),(a13,y3,b3),(a13,y3,b4),(a13,y3,b5)
以下の式(I-E)において
22)nが、1~6の整数であり、R1が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C1-C6アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のカルバモイルまたはオキソから選択される1以上の基である。(以下、(R1、n)がab1であるとする)
23)nが、1~6の整数であり、R1が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、シアノ、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルキルオキシまたはオキソから選択される1以上の基である。(以下、(R1、n)がab2であるとする)
24)nが1または2であり、R1が、ヒドロキシまたはオキソである。(以下、(R1、n)がab3であるとする)
25)式(A2):
で示される基が、
で示される基である。(以下、(R1、n)がab4であるとする)
26)nが0である。(以下、(R1、n)がab5であるとする)
27)Yが、-CH=または-N=である。(以下、Yがyb1であるとする)
28)Yが、-CH=である。(以下、Yがyb2であるとする)
29)Yが、-N=である。(以下、Yがyb3であるとする)
30)B環が、
(式中、R11は、水素または置換もしくは非置換のC1-C3アルキル;R12aおよびR12bは、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のC1-C3アルキル)で示される環である。(以下、Bがbb1であるとする)
31)B環が、
(式中、R11は、水素または非置換のC1-C3アルキル;R12aおよびR12bは、それぞれ独立して、水素または非置換のC1-C3アルキル)で示される環である。(以下、Bがbb2であるとする)
32)B環が、
(式中、R11は、水素または非置換のC1-C3アルキル;R12aおよびR12bは、それぞれ独立して、水素または非置換C1-C3のアルキル)で示される環である。(以下、Bがbb3であるとする)
33)B環が、
(式中、R11は、水素または非置換のC1-C3アルキル)で示される環である。(以下、Bがbb4であるとする)
34)B環が、
(式中、R11は、水素または非置換のC1-C3アルキル)で示される環である。(以下、Bがbb5であるとする)
22)nが、1~6の整数であり、R1が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C1-C6アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のカルバモイルまたはオキソから選択される1以上の基である。(以下、(R1、n)がab1であるとする)
23)nが、1~6の整数であり、R1が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、シアノ、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルキルオキシまたはオキソから選択される1以上の基である。(以下、(R1、n)がab2であるとする)
24)nが1または2であり、R1が、ヒドロキシまたはオキソである。(以下、(R1、n)がab3であるとする)
25)式(A2):
で示される基が、
で示される基である。(以下、(R1、n)がab4であるとする)
26)nが0である。(以下、(R1、n)がab5であるとする)
27)Yが、-CH=または-N=である。(以下、Yがyb1であるとする)
28)Yが、-CH=である。(以下、Yがyb2であるとする)
29)Yが、-N=である。(以下、Yがyb3であるとする)
30)B環が、
(式中、R11は、水素または置換もしくは非置換のC1-C3アルキル;R12aおよびR12bは、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のC1-C3アルキル)で示される環である。(以下、Bがbb1であるとする)
31)B環が、
(式中、R11は、水素または非置換のC1-C3アルキル;R12aおよびR12bは、それぞれ独立して、水素または非置換のC1-C3アルキル)で示される環である。(以下、Bがbb2であるとする)
32)B環が、
(式中、R11は、水素または非置換のC1-C3アルキル;R12aおよびR12bは、それぞれ独立して、水素または非置換C1-C3のアルキル)で示される環である。(以下、Bがbb3であるとする)
33)B環が、
(式中、R11は、水素または非置換のC1-C3アルキル)で示される環である。(以下、Bがbb4であるとする)
34)B環が、
(式中、R11は、水素または非置換のC1-C3アルキル)で示される環である。(以下、Bがbb5であるとする)
一般式(I-E)で示される化合物の一群としては、以下の組合せが挙げられる。
((R1、n)、Y、B)=
(ab1,yb1,bb1),(ab1,yb1,bb2),(ab1,yb1,bb3),(ab1,yb1,bb4),(ab1,yb1,bb5),(ab1,yb2,bb1),(ab1,yb2,bb2),(ab1,yb2,bb3),(ab1,yb2,bb4),(ab1,yb2,bb5),(ab1,yb3,bb1),(ab1,yb3,bb2),(ab1,yb3,bb3),(ab1,yb3,bb4),(ab1,yb3,bb5),(ab2,yb1,bb1),(ab2,yb1,bb2),(ab2,yb1,bb3),(ab2,yb1,bb4),(ab2,yb1,bb5),(ab2,yb2,bb1),(ab2,yb2,bb2),(ab2,yb2,bb3),(ab2,yb2,bb4),(ab2,yb2,bb5),(ab2,yb3,bb1),(ab2,yb3,bb2),(ab2,yb3,bb3),(ab2,yb3,bb4),(ab2,yb3,bb5),(ab3,yb1,bb1),(ab3,yb1,bb2),(ab3,yb1,bb3),(ab3,yb1,bb4),(ab3,yb1,bb5),(ab3,yb2,bb1),(ab3,yb2,bb2),(ab3,yb2,bb3),(ab3,yb2,bb4),(ab3,yb2,bb5),(ab3,yb3,bb1),(ab3,yb3,bb2),(ab3,yb3,bb3),(ab3,yb3,bb4),(ab3,yb3,bb5),(ab4,yb1,bb1),(ab4,yb1,bb2),(ab4,yb1,bb3),(ab4,yb1,bb4),(ab4,yb1,bb5),(ab4,yb2,bb1),(ab4,yb2,bb2),(ab4,yb2,bb3),(ab4,yb2,bb4),(ab4,yb2,bb5),(ab4,yb3,bb1),(ab4,yb3,bb2),(ab4,yb3,bb3),(ab4,yb3,bb4),(ab4,yb3,bb5),(ab5,yb1,bb1),(ab5,yb1,bb2),(ab5,yb1,bb3),(ab5,yb1,bb4),(ab5,yb1,bb5),(ab5,yb2,bb1),(ab5,yb2,bb2),(ab5,yb2,bb3),(ab5,yb2,bb4),(ab5,yb2,bb5),(ab5,yb3,bb1),(ab5,yb3,bb2),(ab5,yb3,bb3),(ab5,yb3,bb4),(ab5,yb3,bb5)
((R1、n)、Y、B)=
(ab1,yb1,bb1),(ab1,yb1,bb2),(ab1,yb1,bb3),(ab1,yb1,bb4),(ab1,yb1,bb5),(ab1,yb2,bb1),(ab1,yb2,bb2),(ab1,yb2,bb3),(ab1,yb2,bb4),(ab1,yb2,bb5),(ab1,yb3,bb1),(ab1,yb3,bb2),(ab1,yb3,bb3),(ab1,yb3,bb4),(ab1,yb3,bb5),(ab2,yb1,bb1),(ab2,yb1,bb2),(ab2,yb1,bb3),(ab2,yb1,bb4),(ab2,yb1,bb5),(ab2,yb2,bb1),(ab2,yb2,bb2),(ab2,yb2,bb3),(ab2,yb2,bb4),(ab2,yb2,bb5),(ab2,yb3,bb1),(ab2,yb3,bb2),(ab2,yb3,bb3),(ab2,yb3,bb4),(ab2,yb3,bb5),(ab3,yb1,bb1),(ab3,yb1,bb2),(ab3,yb1,bb3),(ab3,yb1,bb4),(ab3,yb1,bb5),(ab3,yb2,bb1),(ab3,yb2,bb2),(ab3,yb2,bb3),(ab3,yb2,bb4),(ab3,yb2,bb5),(ab3,yb3,bb1),(ab3,yb3,bb2),(ab3,yb3,bb3),(ab3,yb3,bb4),(ab3,yb3,bb5),(ab4,yb1,bb1),(ab4,yb1,bb2),(ab4,yb1,bb3),(ab4,yb1,bb4),(ab4,yb1,bb5),(ab4,yb2,bb1),(ab4,yb2,bb2),(ab4,yb2,bb3),(ab4,yb2,bb4),(ab4,yb2,bb5),(ab4,yb3,bb1),(ab4,yb3,bb2),(ab4,yb3,bb3),(ab4,yb3,bb4),(ab4,yb3,bb5),(ab5,yb1,bb1),(ab5,yb1,bb2),(ab5,yb1,bb3),(ab5,yb1,bb4),(ab5,yb1,bb5),(ab5,yb2,bb1),(ab5,yb2,bb2),(ab5,yb2,bb3),(ab5,yb2,bb4),(ab5,yb2,bb5),(ab5,yb3,bb1),(ab5,yb3,bb2),(ab5,yb3,bb3),(ab5,yb3,bb4),(ab5,yb3,bb5)
以下の式(I-F)において
35)nが、1~6の整数であり、R1が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C1-C6アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のカルバモイルまたはオキソから選択される1以上の基である。(以下、(R1、n)がac1であるとする)
36)nが、1~6の整数であり、R1が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、シアノ、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルキルオキシまたはオキソから選択される1以上の基である。(以下、(R1、n)がac2であるとする)
37)nが0である。(以下、(R1、n)がac3であるとする)
38)Wが-O-または-N(R2)-であり、R2は、水素、置換もしくは非置換のC1-C6アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。(以下、Wがw1であるとする)
39)Wが-O-である。(以下、Wがw2であるとする)
40)Yが、-CH=または-N=である。(以下、Yがyc1であるとする)
41)Yが、-CH=である。(以下、Yがyc2であるとする)
42)Yが、-N=である。(以下、Yがyc3であるとする)
43)B環が、
(式中、R11は、水素または置換もしくは非置換のC1-C3アルキル;R12aおよびR12bは、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のC1-C3アルキル)で示される環である。(以下、Bがbc1であるとする)
44)B環が、
(式中、R11は、水素または非置換のC1-C3アルキル;R12aおよびR12bは、それぞれ独立して、水素または非置換のC1-C3アルキル)で示される環である。(以下、Bがbc2であるとする)
45)B環が、
(式中、R11は、水素または非置換のC1-C3アルキル;R12aおよびR12bは、それぞれ独立して、水素または非置換C1-C3のアルキル)で示される環である。(以下、Bがbc3であるとする)
46)B環が、
(式中、R11は、水素または非置換のC1-C3アルキル)で示される環である。(以下、Bがbc4であるとする)
47)B環が、
(式中、R11は、水素または非置換のC1-C3アルキル)で示される環である。(以下、Bがbc5であるとする)
35)nが、1~6の整数であり、R1が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換C1-C6アルキル、置換もしくは非置換C1-C6アルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のカルバモイルまたはオキソから選択される1以上の基である。(以下、(R1、n)がac1であるとする)
36)nが、1~6の整数であり、R1が、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、ヒドロキシ、シアノ、非置換C1-C6アルキル、非置換C1-C6アルキルオキシまたはオキソから選択される1以上の基である。(以下、(R1、n)がac2であるとする)
37)nが0である。(以下、(R1、n)がac3であるとする)
38)Wが-O-または-N(R2)-であり、R2は、水素、置換もしくは非置換のC1-C6アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。(以下、Wがw1であるとする)
39)Wが-O-である。(以下、Wがw2であるとする)
40)Yが、-CH=または-N=である。(以下、Yがyc1であるとする)
41)Yが、-CH=である。(以下、Yがyc2であるとする)
42)Yが、-N=である。(以下、Yがyc3であるとする)
43)B環が、
(式中、R11は、水素または置換もしくは非置換のC1-C3アルキル;R12aおよびR12bは、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のC1-C3アルキル)で示される環である。(以下、Bがbc1であるとする)
44)B環が、
(式中、R11は、水素または非置換のC1-C3アルキル;R12aおよびR12bは、それぞれ独立して、水素または非置換のC1-C3アルキル)で示される環である。(以下、Bがbc2であるとする)
45)B環が、
(式中、R11は、水素または非置換のC1-C3アルキル;R12aおよびR12bは、それぞれ独立して、水素または非置換C1-C3のアルキル)で示される環である。(以下、Bがbc3であるとする)
46)B環が、
(式中、R11は、水素または非置換のC1-C3アルキル)で示される環である。(以下、Bがbc4であるとする)
47)B環が、
(式中、R11は、水素または非置換のC1-C3アルキル)で示される環である。(以下、Bがbc5であるとする)
一般式(I-F)で示される化合物の一群としては、以下の組合せが挙げられる。
((R1、n)、W、Y、B)=
(ac1,w2,yc2,bc4),(ac1,w2,yc2,bc5),(ac1,w2,yc3,bc1),(ac1,w2,yc3,bc2),(ac1,w2,yc3,bc3),(ac1,w2,yc3,bc4),(ac1,w2,yc3,bc5),(ac2,w1,yc1,bc1),(ac2,w1,yc1,bc2),(ac2,w1,yc1,bc3),(ac2,w1,yc1,bc4),(ac2,w1,yc1,bc5),(ac2,w1,yc2,bc1),(ac2,w1,yc2,bc2),(ac2,w1,yc2,bc3),(ac2,w1,yc2,bc4),(ac2,w1,yc2,bc5),(ac2,w1,yc3,bc1),(ac2,w1,yc3,bc2),(ac2,w1,yc3,bc3),(ac2,w1,yc3,bc4),(ac2,w1,yc3,bc5),(ac2,w2,yc1,bc1),(ac2,w2,yc1,bc2),(ac2,w2,yc1,bc3),(ac2,w2,yc1,bc4),(ac2,w2,yc1,bc5),(ac2,w2,yc2,bc1),(ac2,w2,yc2,bc2),(ac2,w2,yc2,bc3),(ac2,w2,yc2,bc4),(ac2,w2,yc2,bc5),(ac2,w2,yc3,bc1),(ac2,w2,yc3,bc2),(ac2,w2,yc3,bc3),(ac2,w2,yc3,bc4),(ac2,w2,yc3,bc5),(ac3,w1,yc1,bc1),(ac3,w1,yc1,bc2),(ac3,w1,yc1,bc3),(ac3,w1,yc1,bc4),(ac3,w1,yc1,bc5),(ac3,w1,yc2,bc1),(ac3,w1,yc2,bc2),(ac3,w1,yc2,bc3),(ac3,w1,yc2,bc4),(ac3,w1,yc2,bc5),(ac3,w1,yc3,bc1),(ac3,w1,yc3,bc2),(ac3,w1,yc3,bc3),(ac3,w1,yc3,bc4),(ac3,w1,yc3,bc5),(ac3,w2,yc1,bc1),(ac3,w2,yc1,bc2),(ac3,w2,yc1,bc3),(ac3,w2,yc1,bc4),(ac3,w2,yc1,bc5),(ac3,w2,yc2,bc1),(ac3,w2,yc2,bc2),(ac3,w2,yc2,bc3),(ac3,w2,yc2,bc4),(ac3,w2,yc2,bc5),(ac3,w2,yc3,bc1),(ac3,w2,yc3,bc2),(ac3,w2,yc3,bc3),(ac3,w2,yc3,bc4),(ac3,w2,yc3,bc5)
((R1、n)、W、Y、B)=
(ac1,w2,yc2,bc4),(ac1,w2,yc2,bc5),(ac1,w2,yc3,bc1),(ac1,w2,yc3,bc2),(ac1,w2,yc3,bc3),(ac1,w2,yc3,bc4),(ac1,w2,yc3,bc5),(ac2,w1,yc1,bc1),(ac2,w1,yc1,bc2),(ac2,w1,yc1,bc3),(ac2,w1,yc1,bc4),(ac2,w1,yc1,bc5),(ac2,w1,yc2,bc1),(ac2,w1,yc2,bc2),(ac2,w1,yc2,bc3),(ac2,w1,yc2,bc4),(ac2,w1,yc2,bc5),(ac2,w1,yc3,bc1),(ac2,w1,yc3,bc2),(ac2,w1,yc3,bc3),(ac2,w1,yc3,bc4),(ac2,w1,yc3,bc5),(ac2,w2,yc1,bc1),(ac2,w2,yc1,bc2),(ac2,w2,yc1,bc3),(ac2,w2,yc1,bc4),(ac2,w2,yc1,bc5),(ac2,w2,yc2,bc1),(ac2,w2,yc2,bc2),(ac2,w2,yc2,bc3),(ac2,w2,yc2,bc4),(ac2,w2,yc2,bc5),(ac2,w2,yc3,bc1),(ac2,w2,yc3,bc2),(ac2,w2,yc3,bc3),(ac2,w2,yc3,bc4),(ac2,w2,yc3,bc5),(ac3,w1,yc1,bc1),(ac3,w1,yc1,bc2),(ac3,w1,yc1,bc3),(ac3,w1,yc1,bc4),(ac3,w1,yc1,bc5),(ac3,w1,yc2,bc1),(ac3,w1,yc2,bc2),(ac3,w1,yc2,bc3),(ac3,w1,yc2,bc4),(ac3,w1,yc2,bc5),(ac3,w1,yc3,bc1),(ac3,w1,yc3,bc2),(ac3,w1,yc3,bc3),(ac3,w1,yc3,bc4),(ac3,w1,yc3,bc5),(ac3,w2,yc1,bc1),(ac3,w2,yc1,bc2),(ac3,w2,yc1,bc3),(ac3,w2,yc1,bc4),(ac3,w2,yc1,bc5),(ac3,w2,yc2,bc1),(ac3,w2,yc2,bc2),(ac3,w2,yc2,bc3),(ac3,w2,yc2,bc4),(ac3,w2,yc2,bc5),(ac3,w2,yc3,bc1),(ac3,w2,yc3,bc2),(ac3,w2,yc3,bc3),(ac3,w2,yc3,bc4),(ac3,w2,yc3,bc5)
A、B、X、Y、Zの組み合わせが、以下の(A、B、X、Y、Z)である化合物。
(A、B、X、Y、Z)=
(A1,B1,X1,Y1,Z1),(A1,B1,X1,Y1,Z2),(A1,B1,X1,Y1,Z3),(A1,B1,X1,Y2,Z1),(A1,B1,X1,Y2,Z2),(A1,B1,X1,Y2,Z3),(A1,B1,X2,Y1,Z1),(A1,B1,X2,Y1,Z2),(A1,B1,X2,Y1,Z3),(A1,B1,X2,Y2,Z1),(A1,B1,X2,Y2,Z2),(A1,B1,X2,Y2,Z3),(A1,B1,X3,Y1,Z1),(A1,B1,X3,Y1,Z2),(A1,B1,X3,Y1,Z3),(A1,B1,X3,Y2,Z1),(A1,B1,X3,Y2,Z2),(A1,B1,X3,Y2,Z3),(A1,B1,X4,Y1,Z1),(A1,B1,X4,Y1,Z2),(A1,B1,X4,Y1,Z3),(A1,B1,X4,Y2,Z1),(A1,B1,X4,Y2,Z2),(A1,B1,X4,Y2,Z3),(A1,B1,X5,Y1,Z1),(A1,B1,X5,Y1,Z2),(A1,B1,X5,Y1,Z3),(A1,B1,X5,Y2,Z1),(A1,B1,X5,Y2,Z2),(A1,B1,X5,Y2,Z3),(A1,B1,X6,Y1,Z1),(A1,B1,X6,Y1,Z2),(A1,B1,X6,Y1,Z3),(A1,B1,X6,Y2,Z1),(A1,B1,X6,Y2,Z2),(A1,B1,X6,Y2,Z3),(A1,B1,X7,Y1,Z1),(A1,B1,X7,Y1,Z2),(A1,B1,X7,Y1,Z3),(A1,B1,X7,Y2,Z1),(A1,B1,X7,Y2,Z2),(A1,B1,X7,Y2,Z3),(A1,B2,X1,Y1,Z1),(A1,B2,X1,Y1,Z2),(A1,B2,X1,Y1,Z3),(A1,B2,X1,Y2,Z1),(A1,B2,X1,Y2,Z2),(A1,B2,X1,Y2,Z3),(A1,B2,X2,Y1,Z1),(A1,B2,X2,Y1,Z2),(A1,B2,X2,Y1,Z3),(A1,B2,X2,Y2,Z1),(A1,B2,X2,Y2,Z2),(A1,B2,X2,Y2,Z3),(A1,B2,X3,Y1,Z1),(A1,B2,X3,Y1,Z2),(A1,B2,X3,Y1,Z3),(A1,B2,X3,Y2,Z1),(A1,B2,X3,Y2,Z2),(A1,B2,X3,Y2,Z3),(A1,B2,X4,Y1,Z1),(A1,B2,X4,Y1,Z2),(A1,B2,X4,Y1,Z3),(A1,B2,X4,Y2,Z1),(A1,B2,X4,Y2,Z2),(A1,B2,X4,Y2,Z3),(A1,B2,X5,Y1,Z1),(A1,B2,X5,Y1,Z2),(A1,B2,X5,Y1,Z3),(A1,B2,X5,Y2,Z1),(A1,B2,X5,Y2,Z2),(A1,B2,X5,Y2,Z3),(A1,B2,X6,Y1,Z1),(A1,B2,X6,Y1,Z2),(A1,B2,X6,Y1,Z3),(A1,B2,X6,Y2,Z1),(A1,B2,X6,Y2,Z2),(A1,B2,X6,Y2,Z3),(A1,B2,X7,Y1,Z1),(A1,B2,X7,Y1,Z2),(A1,B2,X7,Y1,Z3),(A1,B2,X7,Y2,Z1),(A1,B2,X7,Y2,Z2),(A1,B2,X7,Y2,Z3),(A1,B3,X1,Y1,Z1),(A1,B3,X1,Y1,Z2),(A1,B3,X1,Y1,Z3),(A1,B3,X1,Y2,Z1),(A1,B3,X1,Y2,Z2),(A1,B3,X1,Y2,Z3),(A1,B3,X2,Y1,Z1),(A1,B3,X2,Y1,Z2),(A1,B3,X2,Y1,Z3),(A1,B3,X2,Y2,Z1),(A1,B3,X2,Y2,Z2),(A1,B3,X2,Y2,Z3),(A1,B3,X3,Y1,Z1),(A1,B3,X3,Y1,Z2),(A1,B3,X3,Y1,Z3),(A1,B3,X3,Y2,Z1),(A1,B3,X3,Y2,Z2),(A1,B3,X3,Y2,Z3),(A1,B3,X4,Y1,Z1),(A1,B3,X4,Y1,Z2),(A1,B3,X4,Y1,Z3),(A1,B3,X4,Y2,Z1),(A1,B3,X4,Y2,Z2),(A1,B3,X4,Y2,Z3),(A1,B3,X5,Y1,Z1),(A1,B3,X5,Y1,Z2),(A1,B3,X5,Y1,Z3),(A1,B3,X5,Y2,Z1),(A1,B3,X5,Y2,Z2),(A1,B3,X5,Y2,Z3),(A1,B3,X6,Y1,Z1),(A1,B3,X6,Y1,Z2),(A1,B3,X6,Y1,Z3),(A1,B3,X6,Y2,Z1),(A1,B3,X6,Y2,Z2),(A1,B3,X6,Y2,Z3),(A1,B3,X7,Y1,Z1),(A1,B3,X7,Y1,Z2),(A1,B3,X7,Y1,Z3),(A1,B3,X7,Y2,Z1),(A1,B3,X7,Y2,Z2),(A1,B3,X7,Y2,Z3),(A1,B4,X1,Y1,Z1),(A1,B4,X1,Y1,Z2),(A1,B4,X1,Y1,Z3),(A1,B4,X1,Y2,Z1),(A1,B4,X1,Y2,Z2),(A1,B4,X1,Y2,Z3),(A1,B4,X2,Y1,Z1),(A1,B4,X2,Y1,Z2),(A1,B4,X2,Y1,Z3),(A1,B4,X2,Y2,Z1),(A1,B4,X2,Y2,Z2),(A1,B4,X2,Y2,Z3),(A1,B4,X3,Y1,Z1),(A1,B4,X3,Y1,Z2),(A1,B4,X3,Y1,Z3),(A1,B4,X3,Y2,Z1),(A1,B4,X3,Y2,Z2),(A1,B4,X3,Y2,Z3),(A1,B4,X4,Y1,Z1),(A1,B4,X4,Y1,Z2),(A1,B4,X4,Y1,Z3),(A1,B4,X4,Y2,Z1),(A1,B4,X4,Y2,Z2),(A1,B4,X4,Y2,Z3),(A1,B4,X5,Y1,Z1),(A1,B4,X5,Y1,Z2),(A1,B4,X5,Y1,Z3),(A1,B4,X5,Y2,Z1),(A1,B4,X5,Y2,Z2),(A1,B4,X5,Y2,Z3),(A1,B4,X6,Y1,Z1),(A1,B4,X6,Y1,Z2),(A1,B4,X6,Y1,Z3),(A1,B4,X6,Y2,Z1),(A1,B4,X6,Y2,Z2),(A1,B4,X6,Y2,Z3),(A1,B4,X7,Y1,Z1),(A1,B4,X7,Y1,Z2),(A1,B4,X7,Y1,Z3),(A1,B4,X7,Y2,Z1),(A1,B4,X7,Y2,Z2),(A1,B4,X7,Y2,Z3),(A1,B5,X1,Y1,Z1),(A1,B5,X1,Y1,Z2),(A1,B5,X1,Y1,Z3),(A1,B5,X1,Y2,Z1),(A1,B5,X1,Y2,Z2),(A1,B5,X1,Y2,Z3),(A1,B5,X2,Y1,Z1),(A1,B5,X2,Y1,Z2),(A1,B5,X2,Y1,Z3),(A1,B5,X2,Y2,Z1),(A1,B5,X2,Y2,Z2),(A1,B5,X2,Y2,Z3),(A1,B5,X3,Y1,Z1),(A1,B5,X3,Y1,Z2),(A1,B5,X3,Y1,Z3),(A1,B5,X3,Y2,Z1),(A1,B5,X3,Y2,Z2),(A1,B5,X3,Y2,Z3),(A1,B5,X4,Y1,Z1),(A1,B5,X4,Y1,Z2),(A1,B5,X4,Y1,Z3),(A1,B5,X4,Y2,Z1),(A1,B5,X4,Y2,Z2),(A1,B5,X4,Y2,Z3),(A1,B5,X5,Y1,Z1),(A1,B5,X5,Y1,Z2),(A1,B5,X5,Y1,Z3),(A1,B5,X5,Y2,Z1),(A1,B5,X5,Y2,Z2),(A1,B5,X5,Y2,Z3),(A1,B5,X6,Y1,Z1),(A1,B5,X6,Y1,Z2),(A1,B5,X6,Y1,Z3),(A1,B5,X6,Y2,Z1),(A1,B5,X6,Y2,Z2),(A1,B5,X6,Y2,Z3),(A1,B5,X7,Y1,Z1),(A1,B5,X7,Y1,Z2),(A1,B5,X7,Y1,Z3),(A1,B5,X7,Y2,Z1),(A1,B5,X7,Y2,Z2),(A1,B5,X7,Y2,Z3),(A1,B6,X1,Y1,Z1),(A1,B6,X1,Y1,Z2),(A1,B6,X1,Y1,Z3),(A1,B6,X1,Y2,Z1),(A1,B6,X1,Y2,Z2),(A1,B6,X1,Y2,Z3),(A1,B6,X2,Y1,Z1),(A1,B6,X2,Y1,Z2),(A1,B6,X2,Y1,Z3),(A1,B6,X2,Y2,Z1),(A1,B6,X2,Y2,Z2),(A1,B6,X2,Y2,Z3),(A1,B6,X3,Y1,Z1),(A1,B6,X3,Y1,Z2),(A1,B6,X3,Y1,Z3),(A1,B6,X3,Y2,Z1),(A1,B6,X3,Y2,Z2),(A1,B6,X3,Y2,Z3),(A1,B6,X4,Y1,Z1),(A1,B6,X4,Y1,Z2),(A1,B6,X4,Y1,Z3),(A1,B6,X4,Y2,Z1),(A1,B6,X4,Y2,Z2),(A1,B6,X4,Y2,Z3),(A1,B6,X5,Y1,Z1),(A1,B6,X5,Y1,Z2),(A1,B6,X5,Y1,Z3),(A1,B6,X5,Y2,Z1),(A1,B6,X5,Y2,Z2),(A1,B6,X5,Y2,Z3),(A1,B6,X6,Y1,Z1),(A1,B6,X6,Y1,Z2),(A1,B6,X6,Y1,Z3),(A1,B6,X6,Y2,Z1),(A1,B6,X6,Y2,Z2),(A1,B6,X6,Y2,Z3),(A1,B6,X7,Y1,Z1),(A1,B6,X7,Y1,Z2),(A1,B6,X7,Y1,Z3),(A1,B6,X7,Y2,Z1),(A1,B6,X7,Y2,Z2),(A1,B6,X7,Y2,Z3),(A1,B7,X1,Y1,Z1),(A1,B7,X1,Y1,Z2),(A1,B7,X1,Y1,Z3),(A1,B7,X1,Y2,Z1),(A1,B7,X1,Y2,Z2),(A1,B7,X1,Y2,Z3),(A1,B7,X2,Y1,Z1),(A1,B7,X2,Y1,Z2),(A1,B7,X2,Y1,Z3),(A1,B7,X2,Y2,Z1),(A1,B7,X2,Y2,Z2),(A1,B7,X2,Y2,Z3),(A1,B7,X3,Y1,Z1),(A1,B7,X3,Y1,Z2),(A1,B7,X3,Y1,Z3),(A1,B7,X3,Y2,Z1),(A1,B7,X3,Y2,Z2),(A1,B7,X3,Y2,Z3),(A1,B7,X4,Y1,Z1),(A1,B7,X4,Y1,Z2),(A1,B7,X4,Y1,Z3),(A1,B7,X4,Y2,Z1),(A1,B7,X4,Y2,Z2),(A1,B7,X4,Y2,Z3),(A1,B7,X5,Y1,Z1),(A1,B7,X5,Y1,Z2),(A1,B7,X5,Y1,Z3),(A1,B7,X5,Y2,Z1),(A1,B7,X5,Y2,Z2),(A1,B7,X5,Y2,Z3),(A1,B7,X6,Y1,Z1),(A1,B7,X6,Y1,Z2),(A1,B7,X6,Y1,Z3),(A1,B7,X6,Y2,Z1),(A1,B7,X6,Y2,Z2),(A1,B7,X6,Y2,Z3),(A1,B7,X7,Y1,Z1),(A1,B7,X7,Y1,Z2),(A1,B7,X7,Y1,Z3),(A1,B7,X7,Y2,Z1),(A1,B7,X7,Y2,Z2),(A1,B7,X7,Y2,Z3),(A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),(A9,B8,X3,Y2,Z2),(A9,B8,X3,Y2,Z3),(A9,B8,X4,Y1,Z1),(A9,B8,X4,Y1,Z2),(A9,B8,X4,Y1,Z3),(A9,B8,X4,Y2,Z1),(A9,B8,X4,Y2,Z2),(A9,B8,X4,Y2,Z3),(A9,B8,X5,Y1,Z1),(A9,B8,X5,Y1,Z2),(A9,B8,X5,Y1,Z3),(A9,B8,X5,Y2,Z1),(A9,B8,X5,Y2,Z2),(A9,B8,X5,Y2,Z3),(
A9,B8,X6,Y1,Z1),(A9,B8,X6,Y1,Z2),(A9,B8,X6,Y1,Z3),(A9,B8,X6,Y2,Z1),(A9,B8,X6,Y2,Z2),(A9,B8,X6,Y2,Z3),(A9,B8,X7,Y1,Z1),(A9,B8,X7,Y1,Z2),(A9,B8,X7,Y1,Z3),(A9,B8,X7,Y2,Z1),(A9,B8,X7,Y2,Z2),(A9,B8,X7,Y2,Z3)
(A、B、X、Y、Z)=
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Z1),(A9,B1,X3,Y2,Z2),(A9,B1,X3,Y2,Z3),(A9,B1,X4,Y1,Z1),(A9,B1,X4,Y1,Z2),(A9,B1,X4,Y1,Z3),(A9,B1,X4,Y2,Z1),(A9,B1,X4,Y2,Z2),(A9,B1,X4,Y2,Z3),(A9,B1,X5,Y1,Z1),(A9,B1,X5,Y1,Z2),(A9,B1,X5,Y1,Z3),(A9,B1,X5,Y2,Z1),(A9,B1,X5,Y2,Z2),(A9,B1,X5,Y2,Z3),(A9,B1,X6,Y1,Z1),(A9,B1,X6,Y1,Z2),(A9,B1,X6,Y1,Z3),(A9,B1,X6,Y2,Z1),(A9,B1,X6,Y2,Z2),(A9,B1,X6,Y2,Z3),(A9,B1,X7,Y1,Z1),(A9,B1,X7,Y1,Z2),(A9,B1,X7,Y1,Z3),(A9,B1,X7,Y2,Z1),(A9,B1,X7,Y2,Z2),(A9,B1,X7,Y2,Z3),(A9,B2,X1,Y1,Z1),(A9,B2,X1,Y1,Z2),(A9,B2,X1,Y1,Z3),(A9,B2,X1,Y2,Z1),(A9,B2,X1,Y2,Z2),(A9,B2,X1,Y2,Z3),(A9,B2,X2,Y1,Z1),(A9,B2,X2,Y1,Z2),(A9,B2,X2,Y1,Z3),(A9,B2,X2,Y2,Z1),(A9,B2,X2,Y2,Z2),(A9,B2,X2,Y2,Z3),(A9,B2,X3,Y1,Z1),(A9,B2,X3,Y1,Z2),(A9,B2,X3,Y1,Z3),(A9,B2,X3,Y2,Z1),(A9,B2,X3,Y2,Z2),(A9,B2,X3,Y2,Z3),(A9,B2,X4,Y1,Z1),(A9,B2,X4,Y1,Z2),(A9,B2,X4,Y1,Z3),(A9,B2,X4,Y2,Z1),(A9,B2,X4,Y2,Z2),(A9,B2,X4,Y2,Z3),(A9,B2,X5,Y1,Z1),(A9,B2,X5,Y1,Z2),(A9,B2,X5,Y1,Z3),(A9,B2,X5,Y2,Z1),(A9,B2,X5,Y2,Z2),(A9,B2,X5,Y2,Z3),(A9,B2,X6,Y1,Z1),(A9,B2,X6,Y1,Z2),(A9,B2,X6,Y1,Z3),(A9,B2,X6,Y2,Z1),(A9,B2,X6,Y2,Z2),(A9,B2,X6,Y2,Z3),(A9,B2,X7,Y1,Z1),(A9,B2,X7,Y1,Z2),(A9,B2,X7,Y1,Z3),(A9,B2,X7,Y2,Z1),(A9,B2,X7,Y2,Z2),(A9,B2,X7,Y2,Z3),(A9,B3,X1,Y1,Z1),(A9,B3,X1,Y1,Z2),(A9,B3,X1,Y1,Z3),(A9,B3,X1,Y2,Z1),(A9,B3,X1,Y2,Z2),(A9,B3,X1,Y2,Z3),(A9,B3,X2,Y1,Z1),(A9,B3,X2,Y1,Z2),(A9,B3,X2,Y1,Z3),(A9,B3,X2,Y2,Z1),(A9,B3,X2,Y2,Z2),(A9,B3,X2,Y2,Z3),(A9,B3,X3,Y1,Z1),(A9,B3,X3,Y1,Z2),(A9,B3,X3,Y1,Z3),(A9,B3,X3,Y2,Z1),(A9,B3,X3,Y2,Z2),(A9,B3,X3,Y2,Z3),(A9,B3,X4,Y1,Z1),(A9,B3,X4,Y1,Z2),(A9,B3,X4,Y1,Z3),(A9,B3,X4,Y2,Z1),(A9,B3,X4,Y2,Z2),(A9,B3,X4,Y2,Z3),(A9,B3,X5,Y1,Z1),(A9,B3,X5,Y1,Z2),(A9,B3,X5,Y1,Z3),(A9,B3,X5,Y2,Z1),(A9,B3,X5,Y2,Z2),(A9,B3,X5,Y2,Z3),(A9,B3,X6,Y1,Z1),(A9,B3,X6,Y1,Z2),(A9,B3,X6,Y1,Z3),(A9,B3,X6,Y2,Z1),(A9,B3,X6,Y2,Z2),(A9,B3,X6,Y2,Z3),(A9,B3,X7,Y1,Z1),(A9,B3,X7,Y1,Z2),(A9,B3,X7,Y1,Z3),(A9,B3,X7,Y2,Z1),(A9,B3,X7,Y2,Z2),(A9,B3,X7,Y2,Z3),(A9,B4,X1,Y1,Z1),(A9,B4,X1,Y1,Z2),(A9,B4,X1,Y1,Z3),(A9,B4,X1,Y2,Z1),(A9,B4,X1,Y2,Z2),(A9,B4,X1,Y2,Z3),(A9,B4,X2,Y1,Z1),(A9,B4,X2,Y1,Z2),(A9,B4,X2,Y1,Z3),(A9,B4,X2,Y2,Z1),(A9,B4,X2,Y2,Z2),(A9,B4,X2,Y2,Z3),(A9,B4,X3,Y1,Z1),(A9,B4,X3,Y1,Z2),(A9,B4,X3,Y1,Z3),(A9,B4,X3,Y2,Z1),(A9,B4,X3,Y2,Z2),(A9,B4,X3,Y2,Z3),(A9,B4,X4,Y1,Z1),(A9,B4,X4,Y1,Z2),(A9,B4,X4,Y1,Z3),(A9,B4,X4,Y2,Z1),(A9,B4,X4,Y2,Z2),(A9,B4,X4,Y2,Z3),(A9,B4,X5,Y1,Z1),(A9,B4,X5,Y1,Z2),(A9,B4,X5,Y1,Z3),(A9,B4,X5,Y2,Z1),(A9,B4,X5,Y2,Z2),(A9,B4,X5,Y2,Z3),(A9,B4,X6,Y1,Z1),(A9,B4,X6,Y1,Z2),(A9,B4,X6,Y1,Z3),(A9,B4,X6,Y2,Z1),(A9,B4,X6,Y2,Z2),(A9,B4,X6,Y2,Z3),(A9,B4,X7,Y1,Z1),(A9,B4,X7,Y1,Z2),(A9,B4,X7,Y1,Z3),(A9,B4,X7,Y2,Z1),(A9,B4,X7,Y2,Z2),(A9,B4,X7,Y2,Z3),(A9,B5,X1,Y1,Z1),(A9,B5,X1,Y1,Z2),(A9,B5,X1,Y1,Z3),(A9,B5,X1,Y2,Z1),(A9,B5,X1,Y2,Z2),(A9,B5,X1,Y2,Z3),(A9,B5,X2,Y1,Z1),(A9,B5,X2,Y1,Z2),(A9,B5,X2,Y1,Z3),(A9,B5,X2,Y2,Z1),(A9,B5,X2,Y2,Z2),(A9,B5,X2,Y2,Z3),(A9,B5,X3,Y1,Z1),(A9,B5,X3,Y1,Z2),(A9,B5,X3,Y1,Z3),(A9,B5,X3,Y2,Z1),(A9,B5,X3,Y2,Z2),(A9,B5,X3,Y2,Z3),(A9,B5,X4,Y1,Z1),(A9,B5,X4,Y1,Z2),(A9,B5,X4,Y1,Z3),(A9,B5,X4,Y2,Z1),(A9,B5,X4,Y2,Z2),(A9,B5,X4,Y2,Z3),(A9,B5,X5,Y1,Z1),(A9,B5,X5,Y1,Z2),(A9,B5,X5,Y1,Z3),(A9,B5,X5,Y2,Z1),(A9,B5,X5,Y2,Z2),(A9,B5,X5,Y2,Z3),(A9,B5,X6,Y1,Z1),(A9,B5,X6,Y1,Z2),(A9,B5,X6,Y1,Z3),(A9,B5,X6,Y2,Z1),(A9,B5,X6,Y2,Z2),(A9,B5,X6,Y2,Z3),(A9,B5,X7,Y1,Z1),(A9,B5,X7,Y1,Z2),(A9,B5,X7,Y1,Z3),(A9,B5,X7,Y2,Z1),(A9,B5,X7,Y2,Z2),(A9,B5,X7,Y2,Z3),(A9,B6,X1,Y1,Z1),(A9,B6,X1,Y1,Z2),(A9,B6,X1,Y1,Z3),(A9,B6,X1,Y2,Z1),(A9,B6,X1,Y2,Z2),(A9,B6,X1,Y2,Z3),(A9,B6,X2,Y1,Z1),(A9,B6,X2,Y1,Z2),(A9,B6,X2,Y1,Z3),(A9,B6,X2,Y2,Z1),(A9,B6,X2,Y2,Z2),(A9,B6,X2,Y2,Z3),(A9,B6,X3,Y1,Z1),(A9,B6,X3,Y1,Z2),(A9,B6,X3,Y1,Z3),(A9,B6,X3,Y2,Z1),(A9,B6,X3,Y2,Z2),(A9,B6,X3,Y2,Z3),(A9,B6,X4,Y1,Z1),(A9,B6,X4,Y1,Z2),(A9,B6,X4,Y1,Z3),(A9,B6,X4,Y2,Z1),(A9,B6,X4,Y2,Z2),(A9,B6,X4,Y2,Z3),(A9,B6,X5,Y1,Z1),(A9,B6,X5,Y1,Z2),(A9,B6,X5,Y1,Z3),(A9,B6,X5,Y2,Z1),(A9,B6,X5,Y2,Z2),(A9,B6,X5,Y2,Z3),(A9,B6,X6,Y1,Z1),(A9,B6,X6,Y1,Z2),(A9,B6,X6,Y1,Z3),(A9,B6,X6,Y2,Z1),(A9,B6,X6,Y2,Z2),(A9,B6,X6,Y2,Z3),(A9,B6,X7,Y1,Z1),(A9,B6,X7,Y1,Z2),(A9,B6,X7,Y1,Z3),(A9,B6,X7,Y2,Z1),(A9,B6,X7,Y2,Z2),(A9,B6,X7,Y2,Z3),(A9,B7,X1,Y1,Z1),(A9,B7,X1,Y1,Z2),(A9,B7,X1,Y1,Z3),(A9,B7,X1,Y2,Z1),(A9,B7,X1,Y2,Z2),(A9,B7,X1,Y2,Z3),(A9,B7,X2,Y1,Z1),(A9,B7,X2,Y1,Z2),(A9,B7,X2,Y1,Z3),(A9,B7,X2,Y2,Z1),(A9,B7,X2,Y2,Z2),(A9,B7,X2,Y2,Z3),(A9,B7,X3,Y1,Z1),(A9,B7,X3,Y1,Z2),(A9,B7,X3,Y1,Z3),(A9,B7,X3,Y2,Z1),(A9,B7,X3,Y2,Z2),(A9,B7,X3,Y2,Z3),(A9,B7,X4,Y1,Z1),(A9,B7,X4,Y1,Z2),(A9,B7,X4,Y1,Z3),(A9,B7,X4,Y2,Z1),(A9,B7,X4,Y2,Z2),(A9,B7,X4,Y2,Z3),(A9,B7,X5,Y1,Z1),(A9,B7,X5,Y1,Z2),(A9,B7,X5,Y1,Z3),(A9,B7,X5,Y2,Z1),(A9,B7,X5,Y2,Z2),(A9,B7,X5,Y2,Z3),(A9,B7,X6,Y1,Z1),(A9,B7,X6,Y1,Z2),(A9,B7,X6,Y1,Z3),(A9,B7,X6,Y2,Z1),(A9,B7,X6,Y2,Z2),(A9,B7,X6,Y2,Z3),(A9,B7,X7,Y1,Z1),(A9,B7,X7,Y1,Z2),(A9,B7,X7,Y1,Z3),(A9,B7,X7,Y2,Z1),(A9,B7,X7,Y2,Z2),(A9,B7,X7,Y2,Z3),(A9,B8,X1,Y1,Z1),(A9,B8,X1,Y1,Z2),(A9,B8,X1,Y1,Z3),(A9,B8,X1,Y2,Z1),(A9,B8,X1,Y2,Z2),(A9,B8,X1,Y2,Z3),(A9,B8,X2,Y1,Z1),(A9,B8,X2,Y1,Z2),(A9,B8,X2,Y1,Z3),(A9,B8,X2,Y2,Z1),(A9,B8,X2,Y2,Z2),(A9,B8,X2,Y2,Z3),(A9,B8,X3,Y1,Z1),(A9,B8,X3,Y1,Z2),(A9,B8,X3,Y1,Z3),(A9,B8,X3,Y2,Z1),(A9,B8,X3,Y2,Z2),(A9,B8,X3,Y2,Z3),(A9,B8,X4,Y1,Z1),(A9,B8,X4,Y1,Z2),(A9,B8,X4,Y1,Z3),(A9,B8,X4,Y2,Z1),(A9,B8,X4,Y2,Z2),(A9,B8,X4,Y2,Z3),(A9,B8,X5,Y1,Z1),(A9,B8,X5,Y1,Z2),(A9,B8,X5,Y1,Z3),(A9,B8,X5,Y2,Z1),(A9,B8,X5,Y2,Z2),(A9,B8,X5,Y2,Z3),(
A9,B8,X6,Y1,Z1),(A9,B8,X6,Y1,Z2),(A9,B8,X6,Y1,Z3),(A9,B8,X6,Y2,Z1),(A9,B8,X6,Y2,Z2),(A9,B8,X6,Y2,Z3),(A9,B8,X7,Y1,Z1),(A9,B8,X7,Y1,Z2),(A9,B8,X7,Y1,Z3),(A9,B8,X7,Y2,Z1),(A9,B8,X7,Y2,Z2),(A9,B8,X7,Y2,Z3)
本発明化合物の一般的合成方法を以下に示す。これら合成に用いる出発物質および反応試薬はいずれも、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な化合物を用いて当分野で周知の方法にしたがって製造することができる。
本発明の一般式(I)で表される化合物は、例えば、以下に示す合成ルートによって製造することができる。
[A法]
(式中、R13aおよびR13bは、それぞれ独立して水素または置換もしくは非置換アルキル;R14は、置換もしくは非置換アルキル;R15は、塩化物イオンまたは臭化物イオン等のハロゲン化物イオン;X1は、ハロゲン、メシルオキシ基またはトシルオキシ基等の脱離基;その他の記号は、前記(1)または(1α)と同意義である。)
(第1工程)
酸触媒または金属触媒存在下、ケトン(i)とアミン(ii)を縮合させることでエナミン(iii)を合成することができる。
反応溶媒としては、トルエン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等が挙げられる。
縮合剤としては、p-トルエンスルホン酸水和物、四塩化チタン、オルトチタン酸テトライソプロピル等が挙げられるが、還流のみでもよい。
反応温度は0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては0.5~24時間が挙げられる。
得られたエナミン(iii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第2工程)
ケトエステル(iv)とヒドロキシルアミン塩(v)を縮合することで、オキシム(vi)を合成することができる。
反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られたオキシム(vi)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第3工程)
エナミン(iii)とオキシム(vi)を縮合して得られるオキサジン(vii)に対して、金属触媒を用いた還元反応を行うことで、化合物(viii)を合成することができる。
金属触媒としては亜鉛末、アルミニウムアマルガム、鉄カルボニル錯体等が挙げられる。
反応溶媒としては、トルエン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、エーテル、アセトニトリル等が挙げられる
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた化合物(viii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第4工程)
化合物(viii)を加水分解することにより、カルボン酸(ix)を合成することができる。
化合物(viii)に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を1~5モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
カルボン酸(ix)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第5工程)
縮合剤存在下、カルボン酸(ix)とアミン(x)を縮合し、一般式(Ia)で示されるアミド化合物を合成することができる。
カルボン酸(ix)に対して、アミン(x)を0.5~4モル当量用いることができる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、N,N’-カルボニルジイミダゾール、HBTU(ヘキサフルオロリン酸2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム)、HATU(ヘキサフルオロリン酸2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム)、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、カルボン酸(ix)に対して、0.5~2モル当量用いることができる。縮合補助剤として、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを0.5~2モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、4-ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。カルボン酸(ix)に対して、それぞれ0.05~4モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~72時間が挙げられる。
得られた一般式(Ia)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
[A法]
(式中、R13aおよびR13bは、それぞれ独立して水素または置換もしくは非置換アルキル;R14は、置換もしくは非置換アルキル;R15は、塩化物イオンまたは臭化物イオン等のハロゲン化物イオン;X1は、ハロゲン、メシルオキシ基またはトシルオキシ基等の脱離基;その他の記号は、前記(1)または(1α)と同意義である。)
(第1工程)
酸触媒または金属触媒存在下、ケトン(i)とアミン(ii)を縮合させることでエナミン(iii)を合成することができる。
反応溶媒としては、トルエン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等が挙げられる。
縮合剤としては、p-トルエンスルホン酸水和物、四塩化チタン、オルトチタン酸テトライソプロピル等が挙げられるが、還流のみでもよい。
反応温度は0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては0.5~24時間が挙げられる。
得られたエナミン(iii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第2工程)
ケトエステル(iv)とヒドロキシルアミン塩(v)を縮合することで、オキシム(vi)を合成することができる。
反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られたオキシム(vi)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第3工程)
エナミン(iii)とオキシム(vi)を縮合して得られるオキサジン(vii)に対して、金属触媒を用いた還元反応を行うことで、化合物(viii)を合成することができる。
金属触媒としては亜鉛末、アルミニウムアマルガム、鉄カルボニル錯体等が挙げられる。
反応溶媒としては、トルエン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、エーテル、アセトニトリル等が挙げられる
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた化合物(viii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第4工程)
化合物(viii)を加水分解することにより、カルボン酸(ix)を合成することができる。
化合物(viii)に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を1~5モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
カルボン酸(ix)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第5工程)
縮合剤存在下、カルボン酸(ix)とアミン(x)を縮合し、一般式(Ia)で示されるアミド化合物を合成することができる。
カルボン酸(ix)に対して、アミン(x)を0.5~4モル当量用いることができる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、N,N’-カルボニルジイミダゾール、HBTU(ヘキサフルオロリン酸2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム)、HATU(ヘキサフルオロリン酸2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム)、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、カルボン酸(ix)に対して、0.5~2モル当量用いることができる。縮合補助剤として、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを0.5~2モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、4-ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。カルボン酸(ix)に対して、それぞれ0.05~4モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~72時間が挙げられる。
得られた一般式(Ia)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(B法)
(式中の記号は前記と同意義である。)
化合物(xi)とアミン(x)を縮合させることでも、一般式(Ib)で示されるアミド化合物を合成することができる。
化合物(xi)に対して、アミン(x)化合物を0.5~4モル当量用いることができる。
縮合剤としては、トリメチルアルミニウム、塩化ジメチルアルミニウム等が挙げられ、また縮合剤を用いなくともよい。
反応溶媒としては、塩化メチレン、ヘキサン、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた一般式(Ib)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(式中の記号は前記と同意義である。)
化合物(xi)とアミン(x)を縮合させることでも、一般式(Ib)で示されるアミド化合物を合成することができる。
化合物(xi)に対して、アミン(x)化合物を0.5~4モル当量用いることができる。
縮合剤としては、トリメチルアルミニウム、塩化ジメチルアルミニウム等が挙げられ、また縮合剤を用いなくともよい。
反応溶媒としては、塩化メチレン、ヘキサン、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた一般式(Ib)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(C法)
(式中、P1は、アミノ基の適切な保護基;R16は水素または置換もしくは非置換のアルキル;その他の記号は前記と同意義である。)
(第1工程)
化合物(xii)を酸処理することにより、一般式(Ic)で示されるアミン化合物を合成することができる。
化合物(xii)に対して、トリフルオロ酢酸、塩酸等を1モル当量~溶媒量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ジオキサン、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~100℃が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた一般式(Ic)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(式中、P1は、アミノ基の適切な保護基;R16は水素または置換もしくは非置換のアルキル;その他の記号は前記と同意義である。)
(第1工程)
化合物(xii)を酸処理することにより、一般式(Ic)で示されるアミン化合物を合成することができる。
化合物(xii)に対して、トリフルオロ酢酸、塩酸等を1モル当量~溶媒量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ジオキサン、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~100℃が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた一般式(Ic)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(D法)
(式中、X2はハロゲン、メシルオキシ基またはトシルオキシ基等の脱離基;Trはトリチル;R17は置換もしくは非置換アルキル;その他の記号は前記と同意義である。)
(第1工程)
化合物(xiii)とホルムアミド(xiv)を縮合することにより、イミダゾール(xv)を合成することができる。
化合物(xiii)に対して、ホルムアミド(xiv)を5モル当量~溶媒量用いることができる。
反応温度は、100℃~還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られたイミダゾール(xv)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第2工程)
塩基存在下、イミダゾール(xv)と塩化トリチル(xvi)により、化合物(xvii)を合成することができる。
イミダゾール(xv)に対して、塩化トリチル(xvi)を1~5モル当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、4-ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~60℃が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた化合物(xvii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第3工程)
塩基存在下、化合物(xvii)と塩化炭酸エステル(xviii)により、化合物(xix)を合成することができる。
化合物(xvii)に対して、塩化炭酸エステルを1~5モル当量用いることができる。
塩基としては、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、n-ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド等が挙げられ、化合物(xvii)に対して、1~5モル当量用いることができる。
反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、-78℃~50℃が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた化合物(xix)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第4工程)
化合物(xix)を酸処理することにより、化合物(xx)を合成することができる。
化合物(xix)に対して、トリフルオロ酢酸、塩酸等を1モル当量~溶媒量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ジオキサン、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~100℃が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた化合物(xx)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(式中、X2はハロゲン、メシルオキシ基またはトシルオキシ基等の脱離基;Trはトリチル;R17は置換もしくは非置換アルキル;その他の記号は前記と同意義である。)
(第1工程)
化合物(xiii)とホルムアミド(xiv)を縮合することにより、イミダゾール(xv)を合成することができる。
化合物(xiii)に対して、ホルムアミド(xiv)を5モル当量~溶媒量用いることができる。
反応温度は、100℃~還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られたイミダゾール(xv)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第2工程)
塩基存在下、イミダゾール(xv)と塩化トリチル(xvi)により、化合物(xvii)を合成することができる。
イミダゾール(xv)に対して、塩化トリチル(xvi)を1~5モル当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、4-ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~60℃が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた化合物(xvii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第3工程)
塩基存在下、化合物(xvii)と塩化炭酸エステル(xviii)により、化合物(xix)を合成することができる。
化合物(xvii)に対して、塩化炭酸エステルを1~5モル当量用いることができる。
塩基としては、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、n-ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド等が挙げられ、化合物(xvii)に対して、1~5モル当量用いることができる。
反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、-78℃~50℃が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた化合物(xix)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第4工程)
化合物(xix)を酸処理することにより、化合物(xx)を合成することができる。
化合物(xix)に対して、トリフルオロ酢酸、塩酸等を1モル当量~溶媒量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ジオキサン、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~100℃が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた化合物(xx)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(E法)
(式中、全ての記号は前記と同意義である。)
(第1工程)
化合物(xxi)に対し、塩化スルホニルイソシアネート(xxii)を滴下後、N,N-ジメチルホルムアミドを加えることにより、ニトリル化合物(xxiii)を合成することができる。
化合物(xxi)に対して、塩化スルホニルイソシアネート(xxii)を1~5モル当量用いることができる。またN,N-ジメチルホルムアミドは1モル当量~溶媒量用いることができる。
反応溶媒としては、アセトニトリル等が挙げられる。
反応温度は、-78℃~40℃が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られたニトリル化合物(xxiii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第2工程)
酸性条件下、ニトリル化合物(xxiii)を加アルコール分解することにより、化合物(xxiv)を合成することができる。
ニトリル化合物(xxiii)に対して、塩酸、硫酸、三フッ化ホウ素等の酸を1当量~溶媒量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~200℃が挙げられる。
反応時間としては、0.5時間~7日間が挙げられる。
得られた化合物(xxiv)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(式中、全ての記号は前記と同意義である。)
(第1工程)
化合物(xxi)に対し、塩化スルホニルイソシアネート(xxii)を滴下後、N,N-ジメチルホルムアミドを加えることにより、ニトリル化合物(xxiii)を合成することができる。
化合物(xxi)に対して、塩化スルホニルイソシアネート(xxii)を1~5モル当量用いることができる。またN,N-ジメチルホルムアミドは1モル当量~溶媒量用いることができる。
反応溶媒としては、アセトニトリル等が挙げられる。
反応温度は、-78℃~40℃が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られたニトリル化合物(xxiii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第2工程)
酸性条件下、ニトリル化合物(xxiii)を加アルコール分解することにより、化合物(xxiv)を合成することができる。
ニトリル化合物(xxiii)に対して、塩酸、硫酸、三フッ化ホウ素等の酸を1当量~溶媒量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~200℃が挙げられる。
反応時間としては、0.5時間~7日間が挙げられる。
得られた化合物(xxiv)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(F法)
(式中、R19aおよびR19aは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル;R20は、置換もしくは非置換アルキルオキシまたはB環;sは1~3の整数;その他の記号は前記と同意義である。)
(第1工程)
酸性条件下、化合物(xxv)は、化合物(xxvi)に変換することができる。
化合物(xxv)に対して、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、4-トルエンスルホン酸等の酸を1当量~溶媒量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~48時間が挙げられる。
得られた化合物(xxvi)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第2工程)
化合物(xxvi)を還元剤により、アルコール(xxvii)に変換することができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム等が挙げられ、化合物(xxvi)に対して、1~10モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、-78℃から溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~48時間が挙げられる。
得られたアルコール(xxvii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(式中、R19aおよびR19aは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル;R20は、置換もしくは非置換アルキルオキシまたはB環;sは1~3の整数;その他の記号は前記と同意義である。)
(第1工程)
酸性条件下、化合物(xxv)は、化合物(xxvi)に変換することができる。
化合物(xxv)に対して、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、4-トルエンスルホン酸等の酸を1当量~溶媒量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~48時間が挙げられる。
得られた化合物(xxvi)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第2工程)
化合物(xxvi)を還元剤により、アルコール(xxvii)に変換することができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム等が挙げられ、化合物(xxvi)に対して、1~10モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、-78℃から溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~48時間が挙げられる。
得られたアルコール(xxvii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(G法)
(式中、R21aおよびR21bはそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアルキル非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール;その他の記号は前記と同意義である。)
(第1工程)
塩基存在下、化合物(xxvi)と有機リン化合物(xxviii)を縮合することにより、化合物(xxix)に変換することができる。
有機リン化合物(xxviii)は、化合物(xxvi)に対して、1~5モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、n-ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド等が挙げられ、化合物(xxvi)に対して、1~5モル当量用いることができる。
反応温度は、-78℃から溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた化合物(xxix)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第2工程)
金属触媒存在下、化合物を水素で還元することにより、化合物(xxx)を合成することができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
金属触媒としては、パラジウム-炭素、酸化白金、クロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)等が挙げられ、化合物(xxix)に対して、0.01~0.5重量パーセント用いることができる。
水素気圧は、1~50気圧が挙げられる。
反応温度は、0℃から溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~72時間が挙げられる。
得られた化合物(xxx)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(式中、R21aおよびR21bはそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアルキル非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール;その他の記号は前記と同意義である。)
(第1工程)
塩基存在下、化合物(xxvi)と有機リン化合物(xxviii)を縮合することにより、化合物(xxix)に変換することができる。
有機リン化合物(xxviii)は、化合物(xxvi)に対して、1~5モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、n-ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド等が挙げられ、化合物(xxvi)に対して、1~5モル当量用いることができる。
反応温度は、-78℃から溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた化合物(xxix)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第2工程)
金属触媒存在下、化合物を水素で還元することにより、化合物(xxx)を合成することができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
金属触媒としては、パラジウム-炭素、酸化白金、クロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)等が挙げられ、化合物(xxix)に対して、0.01~0.5重量パーセント用いることができる。
水素気圧は、1~50気圧が挙げられる。
反応温度は、0℃から溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~72時間が挙げられる。
得られた化合物(xxx)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(H法)
(式中、R22は置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換アリール;R23は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアルキル非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール;2つのR24はそれぞれ独立して、水素、または2つのR24が結合して-(CR25aR25b)t-、tは1~3の整数;その他の記号は前記と同意義である。)
(第1工程)
塩基存在下、化合物とスルホニル化剤を縮合することにより、化合物(xxxii)を合成することができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、塩化メチレン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、n-ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド等が挙げられ、化合物(xxxi)に対して、1~5モル当量用いることができる。
スルホニル化剤としては、4-トルエンスルホン酸塩化物、4-トルエンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸塩化物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸塩化物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、N-フェニルトリフルオロメタンスルフホンイミド等が挙げられ、化合物(xxxi)に対して、1~5モル当量用いることができる。
反応温度は、-78℃~50℃が挙げられる。
反応時間としては、0.5~48時間が挙げられる。
得られた化合物(xxxii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第2工程)
塩基存在下、化合物(xxxii)とボロン酸またはボロン酸エステル(xxxiii)を反応させることにより、化合物(xxxiv)を合成することができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウムなどが挙げられ、化合物(xxxii)に対して、0.001~0.5モル当量用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、化合物(xxxii)に対して、1~10モル当量用いることができる。
ボロン酸またはボロン酸エステル(xxxiii)は、化合物(xxxii)に対して、1~10モル当量用いることができる。
反応温度は、20℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~48時間が挙げられる。
得られた化合物(xxxiv)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第3工程)
金属触媒存在下、化合物(xxxiv)を水素で還元することにより、化合物(xxxv)を合成することができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
金属触媒としては、パラジウム-炭素、酸化白金、クロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)等が挙げられ、化合物(xxxiv)に対して、0.01~0.5重量パーセント用いることができる。
水素気圧は、1~50気圧が挙げられる。
反応温度は、0℃から溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~72時間が挙げられる。
得られた化合物(xxxv)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(式中、R22は置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換アリール;R23は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアルキル非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール;2つのR24はそれぞれ独立して、水素、または2つのR24が結合して-(CR25aR25b)t-、tは1~3の整数;その他の記号は前記と同意義である。)
(第1工程)
塩基存在下、化合物とスルホニル化剤を縮合することにより、化合物(xxxii)を合成することができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、塩化メチレン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、n-ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド等が挙げられ、化合物(xxxi)に対して、1~5モル当量用いることができる。
スルホニル化剤としては、4-トルエンスルホン酸塩化物、4-トルエンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸塩化物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸塩化物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、N-フェニルトリフルオロメタンスルフホンイミド等が挙げられ、化合物(xxxi)に対して、1~5モル当量用いることができる。
反応温度は、-78℃~50℃が挙げられる。
反応時間としては、0.5~48時間が挙げられる。
得られた化合物(xxxii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第2工程)
塩基存在下、化合物(xxxii)とボロン酸またはボロン酸エステル(xxxiii)を反応させることにより、化合物(xxxiv)を合成することができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジオキサン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
金属触媒としては、酢酸パラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウムなどが挙げられ、化合物(xxxii)に対して、0.001~0.5モル当量用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、化合物(xxxii)に対して、1~10モル当量用いることができる。
ボロン酸またはボロン酸エステル(xxxiii)は、化合物(xxxii)に対して、1~10モル当量用いることができる。
反応温度は、20℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~48時間が挙げられる。
得られた化合物(xxxiv)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第3工程)
金属触媒存在下、化合物(xxxiv)を水素で還元することにより、化合物(xxxv)を合成することができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
金属触媒としては、パラジウム-炭素、酸化白金、クロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)等が挙げられ、化合物(xxxiv)に対して、0.01~0.5重量パーセント用いることができる。
水素気圧は、1~50気圧が挙げられる。
反応温度は、0℃から溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~72時間が挙げられる。
得られた化合物(xxxv)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(I法)
(式中、R26は置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換アリール;R1はハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルオキシスルホニル、置換もしくは非置換のアリールオキシスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換ならびに非置換のヘテロアリールオキシ;その他の記号は前記と同意義である。)
(第1工程)
塩基存在下、化合物(xxxvi)とスルホニル化剤を縮合することにより、化合物(xxxvii)を合成することができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、塩化メチレンクロロホルム、ピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、n-ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、4-ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、化合物(xxxvi)に対して、1~5モル当量用いることができる。
スルホニル化剤としては、4-トルエンスルホン酸塩化物、4-トルエンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸塩化物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸塩化物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、N-フェニルトリフルオロメタンスルフホンイミド等が挙げられ、化合物(xxxvi)に対して、1~5モル当量用いることができる。
反応温度は、-78℃~50℃が挙げられる。
反応時間としては、0.5~48時間が挙げられる。
得られた化合物(xxxvii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第2工程)
化合物(xxxvii)と求核種を縮合することにより、化合物(xxxviii)を合成することができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、ピリジン、メタノール、エタノール、N-メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
求核種としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、塩化リチウム、塩化ピリジニウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化ピリジニウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ピリジニウム等が挙げられ、化合物(xxxvii)に対して、1~10モル当量用いることができる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~72時間が挙げられる。
得られた化合物(xxxviii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(式中、R26は置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換アリール;R1はハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルオキシスルホニル、置換もしくは非置換のアリールオキシスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換ならびに非置換のヘテロアリールオキシ;その他の記号は前記と同意義である。)
(第1工程)
塩基存在下、化合物(xxxvi)とスルホニル化剤を縮合することにより、化合物(xxxvii)を合成することができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、塩化メチレンクロロホルム、ピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、n-ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、4-ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、化合物(xxxvi)に対して、1~5モル当量用いることができる。
スルホニル化剤としては、4-トルエンスルホン酸塩化物、4-トルエンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸塩化物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸塩化物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、N-フェニルトリフルオロメタンスルフホンイミド等が挙げられ、化合物(xxxvi)に対して、1~5モル当量用いることができる。
反応温度は、-78℃~50℃が挙げられる。
反応時間としては、0.5~48時間が挙げられる。
得られた化合物(xxxvii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第2工程)
化合物(xxxvii)と求核種を縮合することにより、化合物(xxxviii)を合成することができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、ピリジン、メタノール、エタノール、N-メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
求核種としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、塩化リチウム、塩化ピリジニウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化ピリジニウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ピリジニウム等が挙げられ、化合物(xxxvii)に対して、1~10モル当量用いることができる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~72時間が挙げられる。
得られた化合物(xxxviii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(J法)
(式中、全ての記号は前記と同意義である。)
(第1工程)
塩基存在下、化合物(xxxvii)の脱離反応により、化合物(xxxix)を合成することができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、塩化メチレンクロロホルム、メタノール、エタノール、N-メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、ピリジン、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド等が挙げられ、化合物(xxxvii)に対して、1~10モル当量用いることができる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~48時間が挙げられる。
得られた化合物(xxxix)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(式中、全ての記号は前記と同意義である。)
(第1工程)
塩基存在下、化合物(xxxvii)の脱離反応により、化合物(xxxix)を合成することができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、塩化メチレンクロロホルム、メタノール、エタノール、N-メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、ピリジン、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド等が挙げられ、化合物(xxxvii)に対して、1~10モル当量用いることができる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~48時間が挙げられる。
得られた化合物(xxxix)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(K法)
(式中、R27は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアルキル非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール;他の記号は前記と同意義である。)
(第1工程)
塩基存在下、化合物(XXXi)とヒドロキシルアミン(xl)またはその塩を縮合することにより、化合物(xli)を合成することができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、メタノール、エタノール、N-メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、4-ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、化合物(XXXi)に対して、1~10モル当量用いることができる。
ヒドロキシルアミン(xl)またはその塩は、化合物(XXXi)に対して、1~5モル当量用いることができる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~72時間が挙げられる。
得られた化合物(xli)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(式中、R27は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアルキル非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール;他の記号は前記と同意義である。)
(第1工程)
塩基存在下、化合物(XXXi)とヒドロキシルアミン(xl)またはその塩を縮合することにより、化合物(xli)を合成することができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、メタノール、エタノール、N-メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、4-ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、化合物(XXXi)に対して、1~10モル当量用いることができる。
ヒドロキシルアミン(xl)またはその塩は、化合物(XXXi)に対して、1~5モル当量用いることができる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~72時間が挙げられる。
得られた化合物(xli)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(L法)
(式中、R28aおよびR28bはそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアルキル非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール;他の記号は前記と同意義である。)
(第1工程)
縮合剤存在下または非存在下、化合物(xxxi)とアミン(xlii)またはその塩を縮合し、還元剤により還元することにより、化合物(xliii)を合成することができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
縮合剤としては、酢酸、4-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、無水硫酸マグネシウム、オルトチタン酸テトライソプロピル、四塩化チタン、モレキュラーシーブ等が挙げられ、化合物(xxxi)に対して、1~10モル当量用いることができる。
アミンまたはその塩は、化合物(xxxi)に対して、1~10モル当量用いることができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、ボランおよびその錯体、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられ、化合物(xxxi)に対して、1~10モル当量用いることができる。
反応温度は、-78℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~48時間が挙げられる。
得られた化合物(xliii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(式中、R28aおよびR28bはそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアルキル非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール;他の記号は前記と同意義である。)
(第1工程)
縮合剤存在下または非存在下、化合物(xxxi)とアミン(xlii)またはその塩を縮合し、還元剤により還元することにより、化合物(xliii)を合成することができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
縮合剤としては、酢酸、4-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、無水硫酸マグネシウム、オルトチタン酸テトライソプロピル、四塩化チタン、モレキュラーシーブ等が挙げられ、化合物(xxxi)に対して、1~10モル当量用いることができる。
アミンまたはその塩は、化合物(xxxi)に対して、1~10モル当量用いることができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、ボランおよびその錯体、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられ、化合物(xxxi)に対して、1~10モル当量用いることができる。
反応温度は、-78℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~48時間が挙げられる。
得られた化合物(xliii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(M法)
(式中、R28aおよびR28bはそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアルキル非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール;他の記号は前記と同意義である。)
(第1工程)
求核剤存在下、化合物(xxxi)より、化合物(xliv)を合成することができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
求核剤としては、メチルリチウム、エチルリチウム等のリチウム試薬やメチル臭化マグネシウム、メチル塩化マグネシウム、メチルヨウ化マグネシウム、エチル臭化マグネシウム、エチル塩化マグネシウム、エチルヨウ化マグネシウム等のグリニャール試薬およびこれらと金属塩の混合試薬が挙げられ、化合物(xxxi)に対して、1~5モル当量用いることができる。
反応温度は、-78℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた化合物(xliv)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(式中、R28aおよびR28bはそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアルキル非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール;他の記号は前記と同意義である。)
(第1工程)
求核剤存在下、化合物(xxxi)より、化合物(xliv)を合成することができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
求核剤としては、メチルリチウム、エチルリチウム等のリチウム試薬やメチル臭化マグネシウム、メチル塩化マグネシウム、メチルヨウ化マグネシウム、エチル臭化マグネシウム、エチル塩化マグネシウム、エチルヨウ化マグネシウム等のグリニャール試薬およびこれらと金属塩の混合試薬が挙げられ、化合物(xxxi)に対して、1~5モル当量用いることができる。
反応温度は、-78℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた化合物(xliv)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(N法)
(式中、R30は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;他の記号は前記と同意義である。)
(第1工程)
化合物(xxxi)と試薬(xlv)を縮合し、シアン化物の塩(xlvi)と反応させることにより、化合物(xlvii)を合成することができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
試薬(xlv)は、化合物(xxxi)に対して、1~5モル当量用いることができる。
シアン化物の塩(xlvi)としては、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化テトラブチルアンモニウムなどが挙げられ、化合物(xxxi)に対して、1~5モル当量用いることができる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~48時間が挙げられる。
得られた化合物(xlvii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(式中、R30は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリール;他の記号は前記と同意義である。)
(第1工程)
化合物(xxxi)と試薬(xlv)を縮合し、シアン化物の塩(xlvi)と反応させることにより、化合物(xlvii)を合成することができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
試薬(xlv)は、化合物(xxxi)に対して、1~5モル当量用いることができる。
シアン化物の塩(xlvi)としては、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化テトラブチルアンモニウムなどが挙げられ、化合物(xxxi)に対して、1~5モル当量用いることができる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~48時間が挙げられる。
得られた化合物(xlvii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(O法)
(式中、X3aおよびX3bはハロゲン;他の記号は前記と同意義である。)
化合物(xxxi)にハロゲン化試薬を作用させ、化合物(xlviii)を合成することができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
ハロゲン化試薬としては、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物、モルホリノ硫黄三フッ化物、ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄三フッ化物、2,2-ジフルオロ-1,3-ジメチルイミダゾリジン、五塩化リン、三塩化リン、六塩化タングステンなどが挙げられ、化合物(xxxi)に対して、1~10モル当量用いることができる。
反応温度は、-78℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~48時間が挙げられる。
得られた化合物(xlviii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(式中、X3aおよびX3bはハロゲン;他の記号は前記と同意義である。)
化合物(xxxi)にハロゲン化試薬を作用させ、化合物(xlviii)を合成することができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
ハロゲン化試薬としては、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物、モルホリノ硫黄三フッ化物、ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄三フッ化物、2,2-ジフルオロ-1,3-ジメチルイミダゾリジン、五塩化リン、三塩化リン、六塩化タングステンなどが挙げられ、化合物(xxxi)に対して、1~10モル当量用いることができる。
反応温度は、-78℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~48時間が挙げられる。
得られた化合物(xlviii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(P法)
(式中、X4はハロゲン;uは、1~3の整数;他の記号は前記と同意義である。)
(第1工程)
化合物(xxxi)にハロゲン化試薬を作用させ、化合物(xlix)を合成することができる。
塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド等が挙げられ、化合物(xxxi)に対して、1~5モル当量用いることができる。
ハロゲン化試薬としては、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物、モルホリノ硫黄三フッ化物、ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄三フッ化物、2,2-ジフルオロ-1,3-ジメチルイミダゾリジン、五塩化リン、三塩化リン、六塩化タングステンなどが挙げられ化合物(xxxi)に対して、1~10モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミドが挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、-78℃~50℃が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた化合物(xlix)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第2工程)
化合物(xlix)を還元剤により、アルコール化合物(l)に変換することができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム等が挙げられ、化合物(xlix)に対して、1~10モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、-78℃から溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~48時間が挙げられる。
得られた化合物(l)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(式中、X4はハロゲン;uは、1~3の整数;他の記号は前記と同意義である。)
(第1工程)
化合物(xxxi)にハロゲン化試薬を作用させ、化合物(xlix)を合成することができる。
塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド等が挙げられ、化合物(xxxi)に対して、1~5モル当量用いることができる。
ハロゲン化試薬としては、ジエチルアミノ硫黄三フッ化物、モルホリノ硫黄三フッ化物、ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄三フッ化物、2,2-ジフルオロ-1,3-ジメチルイミダゾリジン、五塩化リン、三塩化リン、六塩化タングステンなどが挙げられ化合物(xxxi)に対して、1~10モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミドが挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、-78℃~50℃が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた化合物(xlix)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(第2工程)
化合物(xlix)を還元剤により、アルコール化合物(l)に変換することができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム等が挙げられ、化合物(xlix)に対して、1~10モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、-78℃から溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~48時間が挙げられる。
得られた化合物(l)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(Q法)
(式中、R31は置換もしくは非置換アルキル;他の記号は前記と同意義である。)
化合物(li)を還元剤により、アルコール化合物(lii)に変換することができる。
還元剤としては、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム等が挙げられ、化合物(li)に対して、1~10モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、-78℃から溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~48時間が挙げられる。
得られたアルコール化合物(lii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(式中、R31は置換もしくは非置換アルキル;他の記号は前記と同意義である。)
化合物(li)を還元剤により、アルコール化合物(lii)に変換することができる。
還元剤としては、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソプロピルアルミニウム、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム等が挙げられ、化合物(li)に対して、1~10モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、-78℃から溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~48時間が挙げられる。
得られたアルコール化合物(lii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(R法)
(式中、R32、R33aおよびR33bは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアルキル非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール;R34は、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換アミノ;他の記号は前記と同意義である。)
塩基存在下、金属触媒を用い、化合物(xxxii)とアルコール(liii)またはアミン(liv)を一酸化炭素雰囲気下で反応させることにより、化合物(lv)を合成することができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジオキサン、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
金属触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム、1-1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)二塩化物などが挙げられ、化合物(xxxii)に対して、0.001~0.5モル当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、化合物(xxxii)に対して、1~10モル当量用いることができる。
アルコールまたはアミンは、化合物(xxxii)に対して、1~5モル当量用いることができる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~72時間が挙げられる。
得られた化合物(lv)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(式中、R32、R33aおよびR33bは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアルキル非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール;R34は、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換アミノ;他の記号は前記と同意義である。)
塩基存在下、金属触媒を用い、化合物(xxxii)とアルコール(liii)またはアミン(liv)を一酸化炭素雰囲気下で反応させることにより、化合物(lv)を合成することができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジオキサン、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
金属触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物、ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム、1-1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)二塩化物などが挙げられ、化合物(xxxii)に対して、0.001~0.5モル当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム等が挙げられ、化合物(xxxii)に対して、1~10モル当量用いることができる。
アルコールまたはアミンは、化合物(xxxii)に対して、1~5モル当量用いることができる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~72時間が挙げられる。
得られた化合物(lv)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(S法)
(式中の記号は前記と同意義である。)
化合物(lvi)を加水分解することにより、カルボン酸(lvii)を合成することができる。
化合物に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を1~5モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた化合物(lvii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(式中の記号は前記と同意義である。)
化合物(lvi)を加水分解することにより、カルボン酸(lvii)を合成することができる。
化合物に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を1~5モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた化合物(lvii)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(T法)
(式中の記号は前記と同意義である。)
縮合剤存在下、カルボン酸(lvii)とアミン(lviii)を縮合し、アミド化合物(lvix)を合成することができる。
カルボン酸(lvii)に対して、アミン(lviii)を0.5~4モル当量用いることができる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、N,N’-カルボニルジイミダゾール、HBTU、HATU、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、カルボン酸(lvii)に対して、0.5~2モル当量用いることができる。1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを、縮合補助剤として0.5~2モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、4-ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。カルボン酸(lvii)に対して、それぞれ0.05~4モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~72時間が挙げられる。
得られた化合物(lvix)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(式中の記号は前記と同意義である。)
縮合剤存在下、カルボン酸(lvii)とアミン(lviii)を縮合し、アミド化合物(lvix)を合成することができる。
カルボン酸(lvii)に対して、アミン(lviii)を0.5~4モル当量用いることができる。
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、N,N’-カルボニルジイミダゾール、HBTU、HATU、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、カルボン酸(lvii)に対して、0.5~2モル当量用いることができる。1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを、縮合補助剤として0.5~2モル当量用いてもよい。
塩基としては、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、4-ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。カルボン酸(lvii)に対して、それぞれ0.05~4モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~72時間が挙げられる。
得られた化合物(lvix)は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(U法)
(式中、R35は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアルキル非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール;他の記号は前記と同意義である。)
塩基存在下、化合物(lx)と酸無水物または酸ハロゲン化物(lxi)を縮合させることで、一般式(lxii)で示されるアミド化合物を合成することができる。
化合物(lx)に対して、酸無水物または酸ハロゲン化物(lxi)を1~10モル当量用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド、n-ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、一般式(lx)で示される化合物に対して、1~10モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた一般式(lxii)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(式中、R35は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアルキル非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール;他の記号は前記と同意義である。)
塩基存在下、化合物(lx)と酸無水物または酸ハロゲン化物(lxi)を縮合させることで、一般式(lxii)で示されるアミド化合物を合成することができる。
化合物(lx)に対して、酸無水物または酸ハロゲン化物(lxi)を1~10モル当量用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド、n-ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、一般式(lx)で示される化合物に対して、1~10モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた一般式(lxii)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(V法)
(式中、R36は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキル非芳香族複素環基;他の記号は前記と同意義である。)
塩基存在下、化合物(lx)とハロゲン化アルキル(lxiii)を縮合させることで、一般式(lxiv)で示される化合物を合成することができる。
化合物(lx)に対して、ハロゲン化アルキル(lxiii)を1~10モル当量用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド、n-ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、一般式(lx)で示される化合物に対して、1~10モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた一般式(lxiv)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(式中、R36は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキル非芳香族複素環基;他の記号は前記と同意義である。)
塩基存在下、化合物(lx)とハロゲン化アルキル(lxiii)を縮合させることで、一般式(lxiv)で示される化合物を合成することができる。
化合物(lx)に対して、ハロゲン化アルキル(lxiii)を1~10モル当量用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド、n-ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、一般式(lx)で示される化合物に対して、1~10モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた一般式(lxiv)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(W法)
(式中、R37は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキル非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール;他の記号は前記と同意義である。)
酸性条件下、化合物(lxv)とアルコール(lxvi)を反応させることで、一般式(lxvii)で示される化合物を合成することができる。
化合物(lxv)に対して、アルコール(lxvi)は1モル当量~溶媒量用いることができる。
酸としては、塩酸、硫酸、三フッ化ホウ素、四塩化チタン、四塩化スズ、テトライソプロピルオキシチタン、4-トルエンスルホン酸、ピリジニウム 4-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、一般式(lxv)で示される化合物に対して、0.1~10モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた一般式(lxvii)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(式中、R37は置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアルキル非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール;他の記号は前記と同意義である。)
酸性条件下、化合物(lxv)とアルコール(lxvi)を反応させることで、一般式(lxvii)で示される化合物を合成することができる。
化合物(lxv)に対して、アルコール(lxvi)は1モル当量~溶媒量用いることができる。
酸としては、塩酸、硫酸、三フッ化ホウ素、四塩化チタン、四塩化スズ、テトライソプロピルオキシチタン、4-トルエンスルホン酸、ピリジニウム 4-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、一般式(lxv)で示される化合物に対して、0.1~10モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた一般式(lxvii)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(X法)
(式中、R38は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、R39は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール;他の記号は前記と同意義である。)
酸性条件下、化合物(lxv)とアリルシラン(lxviii)を反応させることで、一般式(lxix)で示される化合物を合成することができる。
化合物(lxv)に対して、アリルシラン(lxviii)は1~10モル当量用いることができる。
酸としては、塩酸、硫酸、三フッ化ホウ素、四塩化チタン、四塩化スズ、テトライソプロピルオキシチタン、4-トルエンスルホン酸、ピリジニウム 4-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、一般式(lxv)で示される化合物に対して、0.1~10モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた一般式(lxix)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(式中、R38は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、R39は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール;他の記号は前記と同意義である。)
酸性条件下、化合物(lxv)とアリルシラン(lxviii)を反応させることで、一般式(lxix)で示される化合物を合成することができる。
化合物(lxv)に対して、アリルシラン(lxviii)は1~10モル当量用いることができる。
酸としては、塩酸、硫酸、三フッ化ホウ素、四塩化チタン、四塩化スズ、テトライソプロピルオキシチタン、4-トルエンスルホン酸、ピリジニウム 4-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、一般式(lxv)で示される化合物に対して、0.1~10モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた一般式(lxix)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(Y法)
(式中、全ての記号は前記と同意義である。)
酸性条件下、化合物(lxx)とジクロロメトキシメタンを反応させることで、一般式(lxxi)で示される化合物を合成することができる。
化合物(lxx)に対して、ジクロロメトキシメタンは1~5モル当量用いることができる。
酸としては、三フッ化ホウ素、四塩化チタン、四塩化スズ、テトライソプロピルオキシチタン、塩化アルミニウム等が挙げられ、一般式(lxx)で示される化合物に対して、1~5モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、ニトロメタン、トルエン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、-78℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた一般式(lxxi)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(式中、全ての記号は前記と同意義である。)
酸性条件下、化合物(lxx)とジクロロメトキシメタンを反応させることで、一般式(lxxi)で示される化合物を合成することができる。
化合物(lxx)に対して、ジクロロメトキシメタンは1~5モル当量用いることができる。
酸としては、三フッ化ホウ素、四塩化チタン、四塩化スズ、テトライソプロピルオキシチタン、塩化アルミニウム等が挙げられ、一般式(lxx)で示される化合物に対して、1~5モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、ニトロメタン、トルエン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、-78℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた一般式(lxxi)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(Z法)
(式中、R40は、置換もしくは非置換のベンジル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、R41は、置換もしくは非置換のアリール;他の記号は前記と同意義である。)
塩基存在下、化合物(lxxi)とホスホニウム塩(lxxii)を反応させることで、一般式(lxxiii)で示される化合物を合成することができる。
化合物(lxxi)に対して、ホスホニウム塩(lxxii)は1~5モル当量用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド、n-ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、一般式(lxxi)で示される化合物に対して、1~10モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、-78℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた一般式(lxxiii)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(式中、R40は、置換もしくは非置換のベンジル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、R41は、置換もしくは非置換のアリール;他の記号は前記と同意義である。)
塩基存在下、化合物(lxxi)とホスホニウム塩(lxxii)を反応させることで、一般式(lxxiii)で示される化合物を合成することができる。
化合物(lxxi)に対して、ホスホニウム塩(lxxii)は1~5モル当量用いることができる。
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド、n-ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、一般式(lxxi)で示される化合物に対して、1~10モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、-78℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた一般式(lxxiii)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(AA法)
(式中の記号は前記と同意義である。)
金属触媒存在下、化合物(lxxiii)と水素を反応させることで、一般式(lxxiv)で示される化合物を合成することができる。
金属触媒としては、パラジウム-炭素、水酸化パラジウム、酸化白金、クロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)等が挙げられ、一般式(lxxiii)で示される化合物に対して、0.01~0.5重量パーセント用いることができる。
反応溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~72時間が挙げられる。
得られた一般式(lxxiv)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(式中の記号は前記と同意義である。)
金属触媒存在下、化合物(lxxiii)と水素を反応させることで、一般式(lxxiv)で示される化合物を合成することができる。
金属触媒としては、パラジウム-炭素、水酸化パラジウム、酸化白金、クロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)等が挙げられ、一般式(lxxiii)で示される化合物に対して、0.01~0.5重量パーセント用いることができる。
反応溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、0℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~72時間が挙げられる。
得られた一般式(lxxiv)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(AB法)
(式中、全ての記号は前記と同意義である。)
N,N-ジメチルホルムアミド存在下、化合物(lxxiv)と塩化オキザリルを反応させ、化合物(lxxiv)の酸塩化物を形成させた後、ジアゾメタンまたはトリメチルシリルジアゾメタンを作用させることで、一般式(lxxv)で示されるジアゾ化合物を合成することができる。
反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、-78℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~48時間が挙げられる。
得られた一般式(lxxv)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(式中、全ての記号は前記と同意義である。)
N,N-ジメチルホルムアミド存在下、化合物(lxxiv)と塩化オキザリルを反応させ、化合物(lxxiv)の酸塩化物を形成させた後、ジアゾメタンまたはトリメチルシリルジアゾメタンを作用させることで、一般式(lxxv)で示されるジアゾ化合物を合成することができる。
反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、-78℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~48時間が挙げられる。
得られた一般式(lxxv)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(AC法)
(式中、R42は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル;他の記号は前記と同意義である。)
一般式(lxxvi)で示されるロジウム触媒存在下、一般式(lxxv)で表される化合物を環化させることで、一般式(lxxvii)で示される環化体を合成することができる。
反応溶媒としてはトルエン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、-78℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~72時間が挙げられる。
得られた一般式(lxxvii)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(式中、R42は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル;他の記号は前記と同意義である。)
一般式(lxxvi)で示されるロジウム触媒存在下、一般式(lxxv)で表される化合物を環化させることで、一般式(lxxvii)で示される環化体を合成することができる。
反応溶媒としてはトルエン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、-78℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~72時間が挙げられる。
得られた一般式(lxxvii)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(AD法)
(式中の記号は前記と同意義である。)
化合物(lxxviii)を、酸性条件下で反応させることで、一般式(lxxix)で示される化合物を合成することができる。
酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、4-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、一般式(lxxviii)で示される化合物に対して、1モル当量~溶媒量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、-20℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた一般式(lxxix)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(式中の記号は前記と同意義である。)
化合物(lxxviii)を、酸性条件下で反応させることで、一般式(lxxix)で示される化合物を合成することができる。
酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、4-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、一般式(lxxviii)で示される化合物に対して、1モル当量~溶媒量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、-20℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた一般式(lxxix)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(AE法)
(式中の記号は前記と同意義である。)
化合物(lxxx)とオキシ塩化リンを反応させることで、一般式(lxxxi)で示される化合物を合成することができる。
化合物(lxxx)に対して、オキシ塩化リンは1モル当量~溶媒量用いることができる。
反応溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミドが挙げられる。
反応温度は、-78℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた一般式(lxxxi)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(式中の記号は前記と同意義である。)
化合物(lxxx)とオキシ塩化リンを反応させることで、一般式(lxxxi)で示される化合物を合成することができる。
化合物(lxxx)に対して、オキシ塩化リンは1モル当量~溶媒量用いることができる。
反応溶媒としては、N,N-ジメチルホルムアミドが挙げられる。
反応温度は、-78℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた一般式(lxxxi)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(AF法)
(式中、全ての記号は前記と同意義である。)
化合物(lxxxi)と2-メチルー2-ブテン、リン酸二水素ナトリウム、亜塩素酸ナトリウムを反応させることで、一般式(lxxxii)で示される化合物を合成することができる。
化合物(lxxxi)に対して、2-メチルー2-ブテンは1~50モル当量、リン酸二水素ナトリウムは1~50モル当量、亜塩素酸ナトリウムは1モル当量~溶媒量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、水、ジエチルエーテル、トルエン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、-20℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた一般式(lxxxii)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
(式中、全ての記号は前記と同意義である。)
化合物(lxxxi)と2-メチルー2-ブテン、リン酸二水素ナトリウム、亜塩素酸ナトリウムを反応させることで、一般式(lxxxii)で示される化合物を合成することができる。
化合物(lxxxi)に対して、2-メチルー2-ブテンは1~50モル当量、リン酸二水素ナトリウムは1~50モル当量、亜塩素酸ナトリウムは1モル当量~溶媒量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、水、ジエチルエーテル、トルエン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度は、-20℃~溶媒の還流温度が挙げられる。
反応時間としては、0.5~24時間が挙げられる。
得られた一般式(lxxxii)で示される化合物は、公知の手段(例えば、クロマトグラフィー、再結晶など)によって単離精製することができる。
参考例1 II-006(化合物IX)の合成
第1工程
化合物 I(262 mg、2.0 mmol)のトルエン(5 mL)溶液に、化合物II(368 mg、2.0 mmol)、p-トルエンスルホン酸・一水和物(19 mg、0.1 mmol)を加え、130℃で4時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、黄色油状化合物III(281 mg、収率47 %)を得た。化合物IIIは精製することなく、そのまま次の反応に用いた。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.78-0.84 (m, 4H), 1.24-1.28 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.90-2.00 (m, 1H), 4.10-4.25 (m ,4H), 5.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 10.01 (brs, 1H).
化合物 I(262 mg、2.0 mmol)のトルエン(5 mL)溶液に、化合物II(368 mg、2.0 mmol)、p-トルエンスルホン酸・一水和物(19 mg、0.1 mmol)を加え、130℃で4時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、黄色油状化合物III(281 mg、収率47 %)を得た。化合物IIIは精製することなく、そのまま次の反応に用いた。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.78-0.84 (m, 4H), 1.24-1.28 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.90-2.00 (m, 1H), 4.10-4.25 (m ,4H), 5.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 10.01 (brs, 1H).
第2工程
化合物III(275 mg、0.93 mmol)のメタノール(3 mL)溶液に、1mol/Lナトリウムメトキシド/メタノール溶液(1.02 mL、1.02 mmol)を加え、60℃で4時間攪拌した。反応液を1mol/L塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル=40/60にて溶出する部分を集め減圧濃縮することにより、白色固体IV(120 mg、収率49 %)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.56-0.61 (m, 2H), 0.87-0.93 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 2.35-2.44 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 6.41 (s, 1H), 11.96 (brs, 1H).
化合物III(275 mg、0.93 mmol)のメタノール(3 mL)溶液に、1mol/Lナトリウムメトキシド/メタノール溶液(1.02 mL、1.02 mmol)を加え、60℃で4時間攪拌した。反応液を1mol/L塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル=40/60にて溶出する部分を集め減圧濃縮することにより、白色固体IV(120 mg、収率49 %)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.56-0.61 (m, 2H), 0.87-0.93 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 2.35-2.44 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 6.41 (s, 1H), 11.96 (brs, 1H).
第3工程
化合物IV(294 mg、1.11 mmol)の塩化メチレン(3 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.5 mL)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮することにより桃色固体V(227 mg、収率98 %)を得た。化合物Vは精製することなく、そのまま次の反応に用いた。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.55-0.59 (m, 2H), 0.85-0.92 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 6.37 (s, 1H), 11.87 (brs, 1H).
化合物IV(294 mg、1.11 mmol)の塩化メチレン(3 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.5 mL)を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮することにより桃色固体V(227 mg、収率98 %)を得た。化合物Vは精製することなく、そのまま次の反応に用いた。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.55-0.59 (m, 2H), 0.85-0.92 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 6.37 (s, 1H), 11.87 (brs, 1H).
第4工程
化合物V(224 mg、1.07 mmol)のキノリン(3 mL)溶液に、亜クロム酸銅(40 mg)を加え、マイクロ波照射下180℃で1時間攪拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルムにて溶出する部分を集め減圧濃縮することにより、黄色固体VI(117 mg、収率66 %)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.43-0.48 (m, 2H), 0.73-0.80 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 11.57 (brs, 1H).
化合物V(224 mg、1.07 mmol)のキノリン(3 mL)溶液に、亜クロム酸銅(40 mg)を加え、マイクロ波照射下180℃で1時間攪拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルムにて溶出する部分を集め減圧濃縮することにより、黄色固体VI(117 mg、収率66 %)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.43-0.48 (m, 2H), 0.73-0.80 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 11.57 (brs, 1H).
第5工程
化合物VI(30 mg、0.18 mmol)のメタノール(1 mL)溶液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.27 mL、0.54 mmol)を加え、60℃で4時間攪拌した。反応液を1mol/L塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより無色固体VII(26 mg、収率95 %)を得た。化合物VIIは精製することなく、そのまま次の反応に用いた。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.42-0.48 (m, 2H), 0.72-0.80 (m, 2H), 1.64-1.73 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 11.37 (brs, 1H).
化合物VI(30 mg、0.18 mmol)のメタノール(1 mL)溶液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.27 mL、0.54 mmol)を加え、60℃で4時間攪拌した。反応液を1mol/L塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより無色固体VII(26 mg、収率95 %)を得た。化合物VIIは精製することなく、そのまま次の反応に用いた。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.42-0.48 (m, 2H), 0.72-0.80 (m, 2H), 1.64-1.73 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 11.37 (brs, 1H).
第6工程
化合物 VII(25 mg、0.17 mmol)のN-メチルピロリドン(1 mL)溶液に、(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(94 mg、0.25 mmol)、N-メチルピペラジン(0.028 mL、0.25 mmol)、トリエチルアミン(0.057 mL、0.41 mmol)を氷冷下で加えた後、室温で2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム/メタノール=99/1にて溶出する部分を集め減圧濃縮することにより、黄色固体VIII(15 mg、収率34 %)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.47-0.50 (m, 2H), 0.74-0.80 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.33 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 11.11 (s, 1H).
化合物 VII(25 mg、0.17 mmol)のN-メチルピロリドン(1 mL)溶液に、(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(94 mg、0.25 mmol)、N-メチルピペラジン(0.028 mL、0.25 mmol)、トリエチルアミン(0.057 mL、0.41 mmol)を氷冷下で加えた後、室温で2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム/メタノール=99/1にて溶出する部分を集め減圧濃縮することにより、黄色固体VIII(15 mg、収率34 %)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.47-0.50 (m, 2H), 0.74-0.80 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.33 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 11.11 (s, 1H).
第7工程
化合物VIII(100 mg、0.43 mmol)の四塩化炭素(5 mL)溶液に、次亜塩素酸tert-ブチル(0.039 mL、0.34 mmol)加え、50℃で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム/メタノール=99/1にて溶出する部分を集め減圧濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチルで再結晶することにより白色固体として化合物IX(40 mg、収率35 %)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.53-0.59 (m, 2H), 0.80-0.86 (m, 2H), 1.62-1.67 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.34 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 11.97 (s, 1H).
化合物VIII(100 mg、0.43 mmol)の四塩化炭素(5 mL)溶液に、次亜塩素酸tert-ブチル(0.039 mL、0.34 mmol)加え、50℃で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム/メタノール=99/1にて溶出する部分を集め減圧濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチルで再結晶することにより白色固体として化合物IX(40 mg、収率35 %)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.53-0.59 (m, 2H), 0.80-0.86 (m, 2H), 1.62-1.67 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.34 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 11.97 (s, 1H).
参考例2~6
上記の方法と同様の反応を行うことにより、II-001~II-005を合成した。
上記の方法と同様の反応を行うことにより、II-001~II-005を合成した。
以下に実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、各略号は本明細書中、以下に示す意味を有する。
Me:メチル
Et:エチル
Bu:ブチル
Ac:アセチル
PMB:p-メトキシベンジル
TMS:テトラメチルシラン
TMS-Cl:トリメチルシリルクロリド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMF:ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
NMM:N-メチルモルホリン
NMP:N-メチル-2-ピロリドン
DDQ:2,3-ジクロロ-5,6ジシアノ-p-ベンゾキノン
DMAP:4-(ジメチルアミノ)ピリジン
LHMDS:リチウムヘキナメチルジシラジド
HOAt:1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HATU:ヘキサフルオロリン酸2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム
HBTU:ヘキサフルオロリン酸2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム
PyBOP:ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
TFA:トリフルオロ酢酸
Fe3(CO)12:トリアイロン ドデカカルボニル
PdCl2(dppf)CH2Cl2:[1,1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタンコンプレックス
Ti(O-iPr)4:オルトチタン酸テトライソプロピル
rt:室温
Me:メチル
Et:エチル
Bu:ブチル
Ac:アセチル
PMB:p-メトキシベンジル
TMS:テトラメチルシラン
TMS-Cl:トリメチルシリルクロリド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMF:ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
NMM:N-メチルモルホリン
NMP:N-メチル-2-ピロリドン
DDQ:2,3-ジクロロ-5,6ジシアノ-p-ベンゾキノン
DMAP:4-(ジメチルアミノ)ピリジン
LHMDS:リチウムヘキナメチルジシラジド
HOAt:1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HATU:ヘキサフルオロリン酸2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム
HBTU:ヘキサフルオロリン酸2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム
PyBOP:ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
TFA:トリフルオロ酢酸
Fe3(CO)12:トリアイロン ドデカカルボニル
PdCl2(dppf)CH2Cl2:[1,1’-ビス(ジフェニルフォスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタンコンプレックス
Ti(O-iPr)4:オルトチタン酸テトライソプロピル
rt:室温
I-016(化合物6)の合成
第1工程
化合物1(10.0 g, 64.0 mmol)をトルエン(100 mL)に溶解し、モルホリン(8.37 mL, 96 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(487 mg, 2.56 mmol)とモレキュラーシーブス4A(3 g)を加え、ディーンシュタークトラップを備え付けて7時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応溶液をろ過し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン(500 mL)に溶解させ、化合物3(6.70 g, 32.0 mmol)を加えて室温で3時間攪拌した。反応溶液を水(250 mL)と飽和食塩水(250 mL)で一回ずつ洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、Fe3(CO)12(27.0 g, 53.6 mmol)とトリフルオロ酢酸(8.25 mL, 107 mmol)を加えて3時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応溶液をろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物4(3.23 g, 収率37%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.24 (t, J = 6.8Hz, 3H), 1.83 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.63 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.91 (s, 4H), 4.19 (q, J = 6.8Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 11.39 (br, 1H)
第1工程
化合物1(10.0 g, 64.0 mmol)をトルエン(100 mL)に溶解し、モルホリン(8.37 mL, 96 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(487 mg, 2.56 mmol)とモレキュラーシーブス4A(3 g)を加え、ディーンシュタークトラップを備え付けて7時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応溶液をろ過し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をトルエン(500 mL)に溶解させ、化合物3(6.70 g, 32.0 mmol)を加えて室温で3時間攪拌した。反応溶液を水(250 mL)と飽和食塩水(250 mL)で一回ずつ洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、Fe3(CO)12(27.0 g, 53.6 mmol)とトリフルオロ酢酸(8.25 mL, 107 mmol)を加えて3時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応溶液をろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物4(3.23 g, 収率37%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.24 (t, J = 6.8Hz, 3H), 1.83 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.63 (t, J = 6.8Hz, 2H), 3.91 (s, 4H), 4.19 (q, J = 6.8Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 11.39 (br, 1H)
第2工程
窒素雰囲気下、化合物4(2.50 g, 9.95 mmol)をトルエン(75.0 mL)に溶解させ、1-メチルピペラジン(1.66 mL, 14.9 mmol)を加え、氷浴下にてトリメチルアルミニウム(1.8M トルエン溶液, 8.29 mL, 14.9 mmol)をゆっくり加えて、終夜加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、飽和ロッシェル塩水溶液(80 mL)を加えて1時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物5(2.32 g, 収率76%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.82 (br, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.30 (br, 4H), 2.61 (br, 4H), 3.65 (br, 4H), 3.90 (s, 4H), 6.17 (s, 1H), 10.99 (br, 1H)
窒素雰囲気下、化合物4(2.50 g, 9.95 mmol)をトルエン(75.0 mL)に溶解させ、1-メチルピペラジン(1.66 mL, 14.9 mmol)を加え、氷浴下にてトリメチルアルミニウム(1.8M トルエン溶液, 8.29 mL, 14.9 mmol)をゆっくり加えて、終夜加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、飽和ロッシェル塩水溶液(80 mL)を加えて1時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物5(2.32 g, 収率76%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.82 (br, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.30 (br, 4H), 2.61 (br, 4H), 3.65 (br, 4H), 3.90 (s, 4H), 6.17 (s, 1H), 10.99 (br, 1H)
第3工程
化合物5(2.27 g, 7.43 mmol)を2 mol/L塩酸(15 mL)に溶解させ、室温で5時間攪拌した。反応溶液を2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液で中和し、溶媒を減圧留去した。得られた固体に、加熱したメタノール-酢酸エチル(1/1)溶液(80 mL)を加えて可溶物を溶解させ、ろ過した。ろ液を減圧留去し、ヘキサン-酢酸エチルで固化させ、化合物6(1.83 g, 収率94%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.35 (s, 3H), 2.54-2.60 (m, 6H), 2.91 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.74 (br, 4H), 6.30 (s, 1H), 11.26 (br, 1H)
化合物5(2.27 g, 7.43 mmol)を2 mol/L塩酸(15 mL)に溶解させ、室温で5時間攪拌した。反応溶液を2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液で中和し、溶媒を減圧留去した。得られた固体に、加熱したメタノール-酢酸エチル(1/1)溶液(80 mL)を加えて可溶物を溶解させ、ろ過した。ろ液を減圧留去し、ヘキサン-酢酸エチルで固化させ、化合物6(1.83 g, 収率94%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.35 (s, 3H), 2.54-2.60 (m, 6H), 2.91 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.74 (br, 4H), 6.30 (s, 1H), 11.26 (br, 1H)
I-018(化合物7)の合成
第1工程
化合物6(300 mg, 1.15 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(65.1 mg, 1.72 mmol)加えて氷浴下にて30分間攪拌した。飽和重曹水(10 mL)を加えてクロロホルムで抽出を行い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物7(221 mg, 収率73%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.62 (br, 1H), 1.86 (br, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.24-2.34 (br, 6H), 2.58-2.70 (m, 2H), 3.64 (br, 4H), 3.83 (br, 1H), 6.17 (s, 1H), 10.89 (s, 1H)
第1工程
化合物6(300 mg, 1.15 mmol)をメタノール(10 mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(65.1 mg, 1.72 mmol)加えて氷浴下にて30分間攪拌した。飽和重曹水(10 mL)を加えてクロロホルムで抽出を行い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物7(221 mg, 収率73%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.62 (br, 1H), 1.86 (br, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.24-2.34 (br, 6H), 2.58-2.70 (m, 2H), 3.64 (br, 4H), 3.83 (br, 1H), 6.17 (s, 1H), 10.89 (s, 1H)
I-019(化合物8)の合成
第1工程
化合物7(100 mg, 0.380 mmol)を塩化メチレン(2.0 mL)に懸濁させ、トシルクロリド(145 mg, 0.759 mmol)、DMAP(116 mg, 0.949 mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)にて精製し、化合物8(114 mg, 収率72%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.76-1.95 (br, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.25-2.33 (br, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.56 (br, 4H), 3.63 (br, 4H), 4.85 (br, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.48 (br, 2H), 7.81 (br, 2H), 11.03 (br, 1H)
第1工程
化合物7(100 mg, 0.380 mmol)を塩化メチレン(2.0 mL)に懸濁させ、トシルクロリド(145 mg, 0.759 mmol)、DMAP(116 mg, 0.949 mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)にて精製し、化合物8(114 mg, 収率72%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.76-1.95 (br, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.25-2.33 (br, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.56 (br, 4H), 3.63 (br, 4H), 4.85 (br, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.48 (br, 2H), 7.81 (br, 2H), 11.03 (br, 1H)
I-020(化合物9)およびI-021(化合物10)の合成
第1工程
化合物8(20 mg, 0.048 mmol)をピリジン(0.5 mL)に溶解させ、ピリジニウムクロリド(27.7 mg, 0.240 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、150℃で30分間攪拌した。溶媒を減圧留去後、分取型LCMS(メソッドI)で精製し、化合物9(3.6 mg, 収率27%)および化合物10(3.2 mg, 収率27%)を得た。
化合物9
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.12-2.22 (br, 5H), 2.30 (br, 4H), 2.60-2.2.77 (br, 4H), 3.64 (br, 4H), 4.55 (br, 1H), 6.23 (s, 1H), 11.03 (br, 1H)
化合物10
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.20 (s, 3H), 2.33 (br, 4H), 3.06-3.23 (m, 4H), 3.67 (br, 4H), 5.84 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 11.01 (br, 1H)
第1工程
化合物8(20 mg, 0.048 mmol)をピリジン(0.5 mL)に溶解させ、ピリジニウムクロリド(27.7 mg, 0.240 mmol)を加え、マイクロウェーブ照射下、150℃で30分間攪拌した。溶媒を減圧留去後、分取型LCMS(メソッドI)で精製し、化合物9(3.6 mg, 収率27%)および化合物10(3.2 mg, 収率27%)を得た。
化合物9
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.12-2.22 (br, 5H), 2.30 (br, 4H), 2.60-2.2.77 (br, 4H), 3.64 (br, 4H), 4.55 (br, 1H), 6.23 (s, 1H), 11.03 (br, 1H)
化合物10
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.20 (s, 3H), 2.33 (br, 4H), 3.06-3.23 (m, 4H), 3.67 (br, 4H), 5.84 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 11.01 (br, 1H)
I-023(化合物11)の合成
第1工程
化合物8(20 mg, 0.048 mmol)をメタノール(0.5 mL)に溶解させ、ナトリウムメトキシド(1.0 mol/L メタノール溶液, 0.144 mL, 0.144 mmol)を加え、氷浴下で30分間攪拌した。その後、40℃にて4時間攪拌し、ナトリウムメトキシド(1.0 mol/L メタノール溶液, 0.144 mL, 0.144 mmol)を加え、さらに40℃で2時間攪拌した。飽和重曹水(2.0 mL)を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して化合物11(6.0 mg, 収率45%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.71 (br, 1H), 1.95 (br, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.24-2.40 (m, 6H), 2.57 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.55 (br, 1H), 3.65 (br, 4H), 6.18 (s, 1H), 10.95 (br, 1H)
第1工程
化合物8(20 mg, 0.048 mmol)をメタノール(0.5 mL)に溶解させ、ナトリウムメトキシド(1.0 mol/L メタノール溶液, 0.144 mL, 0.144 mmol)を加え、氷浴下で30分間攪拌した。その後、40℃にて4時間攪拌し、ナトリウムメトキシド(1.0 mol/L メタノール溶液, 0.144 mL, 0.144 mmol)を加え、さらに40℃で2時間攪拌した。飽和重曹水(2.0 mL)を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して化合物11(6.0 mg, 収率45%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.71 (br, 1H), 1.95 (br, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.24-2.40 (m, 6H), 2.57 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.55 (br, 1H), 3.65 (br, 4H), 6.18 (s, 1H), 10.95 (br, 1H)
I-025(化合物12)の合成
第1工程
化合物6(50 mg, 0.191 mmol)とo-メチルヒドロキシアミン塩酸塩(19.2 mg, 0.230 mmol)をエタノール(1.0 mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.133 mL, 0.957 mmol)を加え、3時間加熱還流した。室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物12(20 mg, 収率36%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.24 (s, 3H), 2.39 (br, 4H), 2.44-2.54 (m, 2H), 2.62-2.74 (m, 2H), 2.99-3.09 (m, 1H), 3.22 (s, 1H), 3.68 (br, 4H), 3.73-3.79 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 11.13 (br, 1H)
第1工程
化合物6(50 mg, 0.191 mmol)とo-メチルヒドロキシアミン塩酸塩(19.2 mg, 0.230 mmol)をエタノール(1.0 mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.133 mL, 0.957 mmol)を加え、3時間加熱還流した。室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物12(20 mg, 収率36%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.24 (s, 3H), 2.39 (br, 4H), 2.44-2.54 (m, 2H), 2.62-2.74 (m, 2H), 2.99-3.09 (m, 1H), 3.22 (s, 1H), 3.68 (br, 4H), 3.73-3.79 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 11.13 (br, 1H)
I-027(化合物14)の合成
第1工程
窒素雰囲気下、化合物16(800 mg, 3.06 mmol)をTHF(30 mL)に懸濁させ、ドライアイス-アセトン浴で-78℃に冷却した。その後、LHMDS(1 mol/L THF溶液, 7.35 mL, 7.35 mmol)を滴下し、-78℃で30分間攪拌した。N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(2.40 g, 6.74 mmol)のTHF溶液(10.0 mL)を滴下し、-78℃で1時間攪拌した後、氷浴下にて、さらに1時間攪拌した。水(10 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)にて精製し、化合物13(500 mg, 収率42%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.19 (s, 3H), 2.31 (br, 4H), 2.73 (t, J = 8.8Hz, 2H), 2.93 (t, J = 8.8Hz, 2H), 3.66 (br, 4H), 6.41 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 11.61 (br, 1H)
第1工程
窒素雰囲気下、化合物16(800 mg, 3.06 mmol)をTHF(30 mL)に懸濁させ、ドライアイス-アセトン浴で-78℃に冷却した。その後、LHMDS(1 mol/L THF溶液, 7.35 mL, 7.35 mmol)を滴下し、-78℃で30分間攪拌した。N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(2.40 g, 6.74 mmol)のTHF溶液(10.0 mL)を滴下し、-78℃で1時間攪拌した後、氷浴下にて、さらに1時間攪拌した。水(10 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)にて精製し、化合物13(500 mg, 収率42%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.19 (s, 3H), 2.31 (br, 4H), 2.73 (t, J = 8.8Hz, 2H), 2.93 (t, J = 8.8Hz, 2H), 3.66 (br, 4H), 6.41 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 11.61 (br, 1H)
第2工程
窒素雰囲気下、化合物13(30 mg, 0.076 mmol)、フェニルボロン酸(14.0 mg, 0.114mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(6.23 mg, 7.63 μmol)をTHF(1.0 mL)に溶解させ、2 mol/L炭酸ナトリウム水溶液(0.153 mL, 0.305 mmol)を加え、80℃で3時間攪拌した。水(3.0 mL)を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)にて精製し、化合物14(10 mg, 収率41%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.21 (s, 3H), 2.34 (br, 4H), 2.74-2.85 (m, 4H), 6.40 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.2Hz, 2H), 7.67 (d, J = 6.8Hz, 2H), 11.46 (br, 1H)
窒素雰囲気下、化合物13(30 mg, 0.076 mmol)、フェニルボロン酸(14.0 mg, 0.114mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(6.23 mg, 7.63 μmol)をTHF(1.0 mL)に溶解させ、2 mol/L炭酸ナトリウム水溶液(0.153 mL, 0.305 mmol)を加え、80℃で3時間攪拌した。水(3.0 mL)を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)にて精製し、化合物14(10 mg, 収率41%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.21 (s, 3H), 2.34 (br, 4H), 2.74-2.85 (m, 4H), 6.40 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.2Hz, 2H), 7.67 (d, J = 6.8Hz, 2H), 11.46 (br, 1H)
I-028(化合物15)の合成
第1工程
化合物14(8 mg, 0.025 mmol)をメタノール(3.0 mL)に溶解させ、10%パラジウム-炭素(4.0 mg)を加え、系内を水素ガスで置換し、室温で終夜攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去し化合物15(3.0 mg, 収率37%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.85-2.04 (br, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.30 (br, 4H), 2.55-2.70 (m, 4H), 2.80-2.95 (br, 1H), 3.66 (br, 4H), 6.22 (s, 1H), 7.10-7.35 (m, 5H), 11.00 (br, 1H)
第1工程
化合物14(8 mg, 0.025 mmol)をメタノール(3.0 mL)に溶解させ、10%パラジウム-炭素(4.0 mg)を加え、系内を水素ガスで置換し、室温で終夜攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去し化合物15(3.0 mg, 収率37%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.85-2.04 (br, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.30 (br, 4H), 2.55-2.70 (m, 4H), 2.80-2.95 (br, 1H), 3.66 (br, 4H), 6.22 (s, 1H), 7.10-7.35 (m, 5H), 11.00 (br, 1H)
I-024(化合物18)の合成
第1工程
Journal of Medicinal Chemistry,1995,38(2),86.に記載の方法に従って合成した化合物16(100 mg, 0.483 mmol)をメタノール-THF(1/1)溶液(2.0 mL)に溶解し、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.724 mL, 1.45 mmol)を加え、60℃で1時間半攪拌した。反応溶液を2 mol/L塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し化合物17(72 mg, 収率83%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.01 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.43 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.2Hz, 2H), 6.62 (s, 4H), 12.22 (s, 1H), 12.84 (br, 1H)
第1工程
Journal of Medicinal Chemistry,1995,38(2),86.に記載の方法に従って合成した化合物16(100 mg, 0.483 mmol)をメタノール-THF(1/1)溶液(2.0 mL)に溶解し、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.724 mL, 1.45 mmol)を加え、60℃で1時間半攪拌した。反応溶液を2 mol/L塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し化合物17(72 mg, 収率83%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.01 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.43 (t, J = 5.6Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.2Hz, 2H), 6.62 (s, 4H), 12.22 (s, 1H), 12.84 (br, 1H)
第2工程
窒素雰囲気下、化合物17(50 mg, 0.279 mmol)を塩化メチレン(1.0 mL)に懸濁させ、氷浴下にてDMF(10 μL)、オキサリルクロリド(0.029 mL, 0.335 mmol)を加え、室温で15分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、トルエン(1.0 mL)を加えて、もう一度減圧留去した。得られた残渣を塩化メチレン(1.0 mL)に溶解させ、1-メチルピペラジン(0.093 mL, 0.837 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。飽和重曹水(1.0 mL)を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して化合物18(50 mg, 収率69%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.00 (br, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.31 (br, 4H), 2.40 (br, 2H), 2.68 (br, 2H), 3.56 (br, 4H), 6.27 (s, 1H), 11.99 (s, 1H)
窒素雰囲気下、化合物17(50 mg, 0.279 mmol)を塩化メチレン(1.0 mL)に懸濁させ、氷浴下にてDMF(10 μL)、オキサリルクロリド(0.029 mL, 0.335 mmol)を加え、室温で15分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、トルエン(1.0 mL)を加えて、もう一度減圧留去した。得られた残渣を塩化メチレン(1.0 mL)に溶解させ、1-メチルピペラジン(0.093 mL, 0.837 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。飽和重曹水(1.0 mL)を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して化合物18(50 mg, 収率69%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.00 (br, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.31 (br, 4H), 2.40 (br, 2H), 2.68 (br, 2H), 3.56 (br, 4H), 6.27 (s, 1H), 11.99 (s, 1H)
I-044(化合物23)の合成
第1工程
化合物18を用い、実施例6に準じて反応を行い、化合物19を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.24 (s, 3H), 2.38 (br, 4H), 2.45-2.52 (m, 2H), 2.58 (t, J = 8.4Hz, 2H), 3.66 (br, 4H), 5.79 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 12.07 (s, 1H)
第1工程
化合物18を用い、実施例6に準じて反応を行い、化合物19を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.24 (s, 3H), 2.38 (br, 4H), 2.45-2.52 (m, 2H), 2.58 (t, J = 8.4Hz, 2H), 3.66 (br, 4H), 5.79 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 12.07 (s, 1H)
第2工程
化合物19(500 mg, 1.27 mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(51.9 mg, 0.064 mmol)をDMF-メタノール(10/3)溶液(13.0 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.529 mL, 3.81 mmol)を加えて、系内を一酸化炭素で置換した後、60℃で3時間半攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、化合物20(220 mg, 収率57%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.19 (s, 3H), 2.32 (br, 4H), 2.45-2.52 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.6Hz, 2H), 3.67 (br, 4H), 3.79 (s, 3H), 6.40 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 10.18 (s, 1H)
化合物19(500 mg, 1.27 mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(51.9 mg, 0.064 mmol)をDMF-メタノール(10/3)溶液(13.0 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.529 mL, 3.81 mmol)を加えて、系内を一酸化炭素で置換した後、60℃で3時間半攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)で精製し、化合物20(220 mg, 収率57%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.19 (s, 3H), 2.32 (br, 4H), 2.45-2.52 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.6Hz, 2H), 3.67 (br, 4H), 3.79 (s, 3H), 6.40 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 10.18 (s, 1H)
第3工程
化合物20(48 mg, 0.158 mmol)をメタノール(4.0 mL)に溶解させ、10%パラジウム-炭素(5.0 mg)を加え、系内を水素ガスで置換し、室温で2時間半攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去し、化合物21(40.0 mg, 収率83%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.67 (br, 2H), 1.93 (br, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.31 (br, 4H), 2.39-2.46 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.66 (br, 4H), 6.22 (s, 1H), 10.89 (s, 1H)
化合物20(48 mg, 0.158 mmol)をメタノール(4.0 mL)に溶解させ、10%パラジウム-炭素(5.0 mg)を加え、系内を水素ガスで置換し、室温で2時間半攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去し、化合物21(40.0 mg, 収率83%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.67 (br, 2H), 1.93 (br, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.31 (br, 4H), 2.39-2.46 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.66 (br, 4H), 6.22 (s, 1H), 10.89 (s, 1H)
第4工程
化合物21(14 mg, 0.045 mmol)を、THF-メタノール(1/1)溶液(0.5 mL)に溶解し、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.68 mL, 0.135 mmol)を加え、60℃で3時間攪拌した。反応溶液を2 mol/L塩酸で中和し、溶媒を減圧留去した。得られた固体をDMF(0.5 mL)に懸濁させ、28%アンモニア水(5.20 μL, 0.067 mmol)、N-メチルモルホリン(12.0 μL, 0.112 mmol)、HATU(22.2 mg, 0.058 mmol)を加えて室温で終夜攪拌した。水を(0.3 mL)加えて不溶物を溶解させ、分取型LCMS(メソッドJ)で精製し、化合物23(5.1 mg, 収率39%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.62 (br, 1H), 1.77 (br, 1H), 1.84-2.02 (br, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.31 (br, 4H), 2.39 (br, 2H), 3.46 (br, 1H), 3.67 (br, 4H), 6.23 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 10.74 (s, 1H)
化合物21(14 mg, 0.045 mmol)を、THF-メタノール(1/1)溶液(0.5 mL)に溶解し、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.68 mL, 0.135 mmol)を加え、60℃で3時間攪拌した。反応溶液を2 mol/L塩酸で中和し、溶媒を減圧留去した。得られた固体をDMF(0.5 mL)に懸濁させ、28%アンモニア水(5.20 μL, 0.067 mmol)、N-メチルモルホリン(12.0 μL, 0.112 mmol)、HATU(22.2 mg, 0.058 mmol)を加えて室温で終夜攪拌した。水を(0.3 mL)加えて不溶物を溶解させ、分取型LCMS(メソッドJ)で精製し、化合物23(5.1 mg, 収率39%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.62 (br, 1H), 1.77 (br, 1H), 1.84-2.02 (br, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.31 (br, 4H), 2.39 (br, 2H), 3.46 (br, 1H), 3.67 (br, 4H), 6.23 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 10.74 (s, 1H)
I-040(化合物24)の合成
第1工程
窒素雰囲気下、化合物18(30 mg, 0.115 mmol)をTHF(3.0 mL)に懸濁させ、メチルリチウム(1.09 mol/Lジエチルエーテル溶液, 1.58 mL, 1.722 mmol)を、-10℃(NaCl-氷)で滴下した後、-10℃で30分間攪拌した。飽和塩化アンモニア水(2.0 mL)を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物24(22 mg, 収率69%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.44 (s, 3H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.79-1.90 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.30 (br, 4H), 2.38 (br, 2H), 3.66 (br, 4H), 4.65 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 10.77 (s, 1H)
第1工程
窒素雰囲気下、化合物18(30 mg, 0.115 mmol)をTHF(3.0 mL)に懸濁させ、メチルリチウム(1.09 mol/Lジエチルエーテル溶液, 1.58 mL, 1.722 mmol)を、-10℃(NaCl-氷)で滴下した後、-10℃で30分間攪拌した。飽和塩化アンモニア水(2.0 mL)を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物24(22 mg, 収率69%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.44 (s, 3H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.79-1.90 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.30 (br, 4H), 2.38 (br, 2H), 3.66 (br, 4H), 4.65 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 10.77 (s, 1H)
I-043(化合物26)の合成
第1工程
窒素雰囲気下、化合物18(50 mg, 0.191 mmol)、Ti(O-iPr)4(0.112 mL, 0.383 mmol)およびp-メトキシベンジルアミン(0.037 mL, 0.287 mmol)を混和させ、80℃で2時間半攪拌した。室温まで放冷後、エタノール(1.0 mL)を加えて残渣を溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(21.7 mg, 0.574 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。水(2.0 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール-トリエチルアミン)で精製し、化合物25(58 mg, 収率79%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.46-1.64 (m, 2H), 1.80-1.94 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.29 (br, 4H), 2.40 (br, 2H), 3.62 (t, J = 12.4Hz, 2H), 3.68 (br, 4H), 3.70-3.78 (m, 4H), 6.20 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4Hz, 2H), 10.98 (s, 1H)
第1工程
窒素雰囲気下、化合物18(50 mg, 0.191 mmol)、Ti(O-iPr)4(0.112 mL, 0.383 mmol)およびp-メトキシベンジルアミン(0.037 mL, 0.287 mmol)を混和させ、80℃で2時間半攪拌した。室温まで放冷後、エタノール(1.0 mL)を加えて残渣を溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(21.7 mg, 0.574 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。水(2.0 mL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール-トリエチルアミン)で精製し、化合物25(58 mg, 収率79%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.46-1.64 (m, 2H), 1.80-1.94 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.29 (br, 4H), 2.40 (br, 2H), 3.62 (t, J = 12.4Hz, 2H), 3.68 (br, 4H), 3.70-3.78 (m, 4H), 6.20 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4Hz, 2H), 10.98 (s, 1H)
第2工程
化合物20(10 mg, 0.033 mmol)をメタノール(0.5 mL)に溶解し、水素化ホウ素リチウム(7.18 mg, 0.33 mmol)を加えて室温で2時間攪拌した。さらに水素化ホウ素リチウム(7.18 mg, 0.33 mmol)を加えて室温で30分間攪拌し、水(10 mL)を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取型LCMS(メソッドH)で精製し、化合物26(5.0 mg, 収率45%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.58 (br, 2H), 1.75 (br, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.30 (br, 4H), 2.39 (br, 2H), 2.76 (br, 1H), 3.42 (t, J = 7.6Hz, 2H), 3.66 (br, 4H), 6.21 (s, 1H), 10.56 (s, 1H)
化合物20(10 mg, 0.033 mmol)をメタノール(0.5 mL)に溶解し、水素化ホウ素リチウム(7.18 mg, 0.33 mmol)を加えて室温で2時間攪拌した。さらに水素化ホウ素リチウム(7.18 mg, 0.33 mmol)を加えて室温で30分間攪拌し、水(10 mL)を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取型LCMS(メソッドH)で精製し、化合物26(5.0 mg, 収率45%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.58 (br, 2H), 1.75 (br, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.30 (br, 4H), 2.39 (br, 2H), 2.76 (br, 1H), 3.42 (t, J = 7.6Hz, 2H), 3.66 (br, 4H), 6.21 (s, 1H), 10.56 (s, 1H)
I-050(化合物30)の合成
第1工程
化合物27を用い、実施例1第1工程に準じて反応を行い、化合物29を得た。
1H-NMR(CD3OD)δppm:1.28 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.17-2.31 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.01 (t, J = 14.4Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.2Hz, 2H), 6.58 (d, J = 3.6Hz, 1H), 11.60 (br, 1H)
第1工程
化合物27を用い、実施例1第1工程に準じて反応を行い、化合物29を得た。
1H-NMR(CD3OD)δppm:1.28 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.17-2.31 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.01 (t, J = 14.4Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.2Hz, 2H), 6.58 (d, J = 3.6Hz, 1H), 11.60 (br, 1H)
I-047(化合物34)の合成
第1工程
窒素雰囲気下、化合物1(10.0 g, 64.0 mmol)をトルエン(20 mL)に懸濁させ、氷浴下で五塩化リン(29.3 g, 141 mmol)を5 gずつゆっくり加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液を氷水(200 mL)に注ぎ、30分間激しく攪拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルを加えた後、不溶物をろ去した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、化合物31(2.45 g, 収率23%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.48 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.0Hz, 2H)
第1工程
窒素雰囲気下、化合物1(10.0 g, 64.0 mmol)をトルエン(20 mL)に懸濁させ、氷浴下で五塩化リン(29.3 g, 141 mmol)を5 gずつゆっくり加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液を氷水(200 mL)に注ぎ、30分間激しく攪拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルを加えた後、不溶物をろ去した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、化合物31(2.45 g, 収率23%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.48 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.0Hz, 2H)
第2工程
窒素雰囲気下、化合物31(1.57 g, 9.40 mmol)をトルエン(15 mL)に溶解し、モルホリン(4.91 mL, 56.4 mmol)を加えた後、氷浴下で四塩化チタン(5 mLトルエン溶液, 0.518 mL, 4.70 mmol)を滴下した。その後室温まで昇温し、5時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をトルエン(30 mL)に溶解させ、化合物3(1.0 g, 4.76 mmol)を加えて室温で3時間攪拌した。反応溶液をろ過し、そのろ液にFe3(CO)12 (3.60 g, 7.14 mmol)とトリフルオロ酢酸(1.10 mL, 14.3 mmol)を加えて3時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応溶液をろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物33(326 mg, 収率26%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.26 (t, J = 6.4Hz, 3H), 2.60 (br, 2H), 2.79 (br, 2H), 3.44 (s, 2H), 4.20 (q, J = 6.8Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 11.59 (s, 1H)
窒素雰囲気下、化合物31(1.57 g, 9.40 mmol)をトルエン(15 mL)に溶解し、モルホリン(4.91 mL, 56.4 mmol)を加えた後、氷浴下で四塩化チタン(5 mLトルエン溶液, 0.518 mL, 4.70 mmol)を滴下した。その後室温まで昇温し、5時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をトルエン(30 mL)に溶解させ、化合物3(1.0 g, 4.76 mmol)を加えて室温で3時間攪拌した。反応溶液をろ過し、そのろ液にFe3(CO)12 (3.60 g, 7.14 mmol)とトリフルオロ酢酸(1.10 mL, 14.3 mmol)を加えて3時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応溶液をろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物33(326 mg, 収率26%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.26 (t, J = 6.4Hz, 3H), 2.60 (br, 2H), 2.79 (br, 2H), 3.44 (s, 2H), 4.20 (q, J = 6.8Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 11.59 (s, 1H)
第3工程
窒素雰囲気下、化合物33(150 mg, 0.572 mmol)をトルエン(2.0 mL)に溶解させ、1-メチルピペラジン(0.096 mL, 0.858 mmol)を加え、氷浴下にてトリメチルアルミニウム(1.8M トルエン溶液, 0.477 mL, 0.858 mmol)をゆっくり加えて、終夜加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、飽和ロッシェル塩水溶液(2.0 mL)を加えて1時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取型LCMS(メソッドH)で精製し、化合物34(58 mg, 収率32%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.21 (br, 3H), 2.34 (br, 4H), 2.59 (br, 2H), 2.77 (br, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.66 (br, 4H), 6.26 (s, 1H), 11.20 (s, 1H)
窒素雰囲気下、化合物33(150 mg, 0.572 mmol)をトルエン(2.0 mL)に溶解させ、1-メチルピペラジン(0.096 mL, 0.858 mmol)を加え、氷浴下にてトリメチルアルミニウム(1.8M トルエン溶液, 0.477 mL, 0.858 mmol)をゆっくり加えて、終夜加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、飽和ロッシェル塩水溶液(2.0 mL)を加えて1時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取型LCMS(メソッドH)で精製し、化合物34(58 mg, 収率32%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.21 (br, 3H), 2.34 (br, 4H), 2.59 (br, 2H), 2.77 (br, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.66 (br, 4H), 6.26 (s, 1H), 11.20 (s, 1H)
I-049(化合物36)の合成
第1工程
窒素雰囲気下、化合物35(20.0 mg, 0.103 mmol)をトルエン(1.0 mL)に溶解させ、1-メチルピペラジン(0.017 mL, 0.154 mmol)を加え、氷浴下にてトリメチルアルミニウム(1.8M トルエン溶液, 0.086 mL, 0.154 mmol)をゆっくり加えて、室温で1時間攪拌した。飽和ロッシェル塩水溶液(80 mL)を加えて1時間攪拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アミノカラム;クロロホルム-メタノール)で精製し、化合物36(9.5 mg, 収率37%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.67-1.77 (br, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.38 (br, 4H), 2.43-2.51 (br, 2H), 3.30-3.37 (br, 2H), 3.61 (br, 2H), 4.45 (br, 2H), 12.40 (br, 1H)
第1工程
窒素雰囲気下、化合物35(20.0 mg, 0.103 mmol)をトルエン(1.0 mL)に溶解させ、1-メチルピペラジン(0.017 mL, 0.154 mmol)を加え、氷浴下にてトリメチルアルミニウム(1.8M トルエン溶液, 0.086 mL, 0.154 mmol)をゆっくり加えて、室温で1時間攪拌した。飽和ロッシェル塩水溶液(80 mL)を加えて1時間攪拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アミノカラム;クロロホルム-メタノール)で精製し、化合物36(9.5 mg, 収率37%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.67-1.77 (br, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.38 (br, 4H), 2.43-2.51 (br, 2H), 3.30-3.37 (br, 2H), 3.61 (br, 2H), 4.45 (br, 2H), 12.40 (br, 1H)
I-029(化合物42)の合成
第1工程
化合物39を用い、実施例1第1工程に準じて反応を行い、化合物41を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.27 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.72 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.20 (q, J = 6.8Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.74 (t, J = 6.8Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.2Hz, 2H), 11.56 (s, 1H)
第1工程
化合物39を用い、実施例1第1工程に準じて反応を行い、化合物41を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.27 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.72 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.20 (q, J = 6.8Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.74 (t, J = 6.8Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.2Hz, 2H), 11.56 (s, 1H)
I-026(化合物47)の合成
第1工程
化合物43を用い、実施例1第1工程に準じて反応を行い、化合物46を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.18-1.29 (m, 6H), 1.30-1.39 (m, 1H), 1.46-1.60 (m, 1H), 1.69-1.79 (m, 1H), 1.81-1.90 (m, 1H), 2.39 (t, J = 5.2Hz, 2H), 2.76 (q, J = 6.4Hz, 1H), 4.19 (t, J = 7.2Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 11.29 (s, 1H)
第1工程
化合物43を用い、実施例1第1工程に準じて反応を行い、化合物46を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.18-1.29 (m, 6H), 1.30-1.39 (m, 1H), 1.46-1.60 (m, 1H), 1.69-1.79 (m, 1H), 1.81-1.90 (m, 1H), 2.39 (t, J = 5.2Hz, 2H), 2.76 (q, J = 6.4Hz, 1H), 4.19 (t, J = 7.2Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 11.29 (s, 1H)
I-048(化合物53)の合成
第1工程
化合物50(1.0 g, 6.00 mmol)をトルエン(30 mL)に溶解させ、化合物3(630 mg, 3.00 mmol)を加えて室温で3時間攪拌した。その後、Fe3(CO)12(2.27 g, 4.50 mmol)とトリフルオロ酢酸(0.693 mL, 9.00 mmol)を加えて3時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応溶液をろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物51(80 mg, 収率14%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1,24 (t, J = 6.8Hz, 3H), 1.60-1.75 (m, 4H), 2.40 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.49-2.54 (m, 2H), 4.17 (q, J = 6.8Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 11.28 (br, 1H)
第1工程
化合物50(1.0 g, 6.00 mmol)をトルエン(30 mL)に溶解させ、化合物3(630 mg, 3.00 mmol)を加えて室温で3時間攪拌した。その後、Fe3(CO)12(2.27 g, 4.50 mmol)とトリフルオロ酢酸(0.693 mL, 9.00 mmol)を加えて3時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応溶液をろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物51(80 mg, 収率14%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1,24 (t, J = 6.8Hz, 3H), 1.60-1.75 (m, 4H), 2.40 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.49-2.54 (m, 2H), 4.17 (q, J = 6.8Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 11.28 (br, 1H)
第2工程
化合物51(34 mg, 0.177 mmol)をTHF-メタノール(1/1)溶液(1.0 mL)に溶解し、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.266 mL, 0.531 mmol)を加えて、60℃で4時間攪拌した。放冷後2 mol/L塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をDMF(1.0 mL)に溶解し、1-メチルピペラジン(0.026 mL, 0.236 mmol)とN-メチルモルホリン(0.050 mL, 0.454 mmol)、HATU(90 mg, 0.236 mmol)を加えて室温で2時間攪拌した。水(3 mL)を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取型LCMS(メソッドG)で精製し、化合物53(14 mg, 収率31%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.60-1.75 (m, 4H), 2.42 (br, 2H), 2.51 (br, 4H), 2.84 (s, 3H), 3.02 (br, 2H), 3.25 (br, 2H), 4.49 (br, 2H), 6.33 (s, 1H), 11.03 (br, 1H)
化合物51(34 mg, 0.177 mmol)をTHF-メタノール(1/1)溶液(1.0 mL)に溶解し、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.266 mL, 0.531 mmol)を加えて、60℃で4時間攪拌した。放冷後2 mol/L塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をDMF(1.0 mL)に溶解し、1-メチルピペラジン(0.026 mL, 0.236 mmol)とN-メチルモルホリン(0.050 mL, 0.454 mmol)、HATU(90 mg, 0.236 mmol)を加えて室温で2時間攪拌した。水(3 mL)を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を分取型LCMS(メソッドG)で精製し、化合物53(14 mg, 収率31%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.60-1.75 (m, 4H), 2.42 (br, 2H), 2.51 (br, 4H), 2.84 (s, 3H), 3.02 (br, 2H), 3.25 (br, 2H), 4.49 (br, 2H), 6.33 (s, 1H), 11.03 (br, 1H)
I-011(化合物58)の合成
第1工程
化合物54(4.38 g, 28.6 mmol)をトルエン(80 mL)に溶解し、化合物3((3 g, 14.3 mmol)を加え、室温で3.5時間撹拌した。反応液に水(40 mL)を加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。その有機溶液に、Fe3(CO)12(10.80g, 21.4 mmol)とトリフルオロ酢酸(3.3 mL, 42.9 mmol)を室温で加えた後に、130℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、セライトろ過し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物55(863.3 mg, 収率34%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 / TMS)δppm:11.4 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.18 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.9Hz, 2H), 2.50 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.32 (tt, J = 6.6, 6.9Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.2Hz, 3H).
第1工程
化合物54(4.38 g, 28.6 mmol)をトルエン(80 mL)に溶解し、化合物3((3 g, 14.3 mmol)を加え、室温で3.5時間撹拌した。反応液に水(40 mL)を加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。その有機溶液に、Fe3(CO)12(10.80g, 21.4 mmol)とトリフルオロ酢酸(3.3 mL, 42.9 mmol)を室温で加えた後に、130℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、セライトろ過し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物55(863.3 mg, 収率34%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 / TMS)δppm:11.4 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.18 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.9Hz, 2H), 2.50 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.32 (tt, J = 6.6, 6.9Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.2Hz, 3H).
第2工程
化合物55(52 mg, 0.290 mmol)をテトラヒドロフラン(2 mL)と水(0.3 mL)に溶解し、DDQを0℃で滴下した。滴下終了後、反応液を0℃で4時間撹拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物57(33 mg, 59%)および化合物56(10.6 mg, 19%)を得た。
化合物57
1H-NMR(DMSO-d6 / TMS)δppm:12.4 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.90 (dt, J = 3.3, 4.8Hz, 2H), 2.77 (dt, J = 3.3, 4.8Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.2Hz, 3H).
化合物56
1H-NMR(DMSO-d6 / TMS)δppm:12.5 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.78 (s, 4H), 1.29 (t, J = 7.2Hz, 3H).
化合物55(52 mg, 0.290 mmol)をテトラヒドロフラン(2 mL)と水(0.3 mL)に溶解し、DDQを0℃で滴下した。滴下終了後、反応液を0℃で4時間撹拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物57(33 mg, 59%)および化合物56(10.6 mg, 19%)を得た。
化合物57
1H-NMR(DMSO-d6 / TMS)δppm:12.4 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.90 (dt, J = 3.3, 4.8Hz, 2H), 2.77 (dt, J = 3.3, 4.8Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.2Hz, 3H).
化合物56
1H-NMR(DMSO-d6 / TMS)δppm:12.5 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.78 (s, 4H), 1.29 (t, J = 7.2Hz, 3H).
第3工程
化合物57(84.2 mg, 0.436 mmol)をテトラヒドロフラン(1.5 mL)とメタノール(0.8 mL)に溶解し、2mol/L 水酸化リチウム水溶液(1.3 mL)を加え、70℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をエーテルで洗浄した後、濃塩酸で酸性にした(pH=2)。析出した固体をろ取し、水洗後乾燥して6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボン酸(62 mg, 収率86%)を得た。
6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボン酸(62 mg, 0.375 mmol)をDMF(2 mL)に溶解し、N-メチルピペラジン(84μL, 0.751 mmol)、HATU(157 mg, 0.413 mmol)、N-メチルモルホリン(83μL, 0.751 mmol)を加え室温で24時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、化合物58(67 mg, 72%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 / TMS)δppm:12.1 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.59 (t, J = 5.1Hz, 4H), 2.79-2.73 (m, 4H), 2.32 (t, J = 5.1Hz, 4H), 2.19 (s, 3H).
化合物57(84.2 mg, 0.436 mmol)をテトラヒドロフラン(1.5 mL)とメタノール(0.8 mL)に溶解し、2mol/L 水酸化リチウム水溶液(1.3 mL)を加え、70℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をエーテルで洗浄した後、濃塩酸で酸性にした(pH=2)。析出した固体をろ取し、水洗後乾燥して6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボン酸(62 mg, 収率86%)を得た。
6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロシクロペンタ[b]ピロール-2-カルボン酸(62 mg, 0.375 mmol)をDMF(2 mL)に溶解し、N-メチルピペラジン(84μL, 0.751 mmol)、HATU(157 mg, 0.413 mmol)、N-メチルモルホリン(83μL, 0.751 mmol)を加え室温で24時間撹拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、化合物58(67 mg, 72%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 / TMS)δppm:12.1 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.59 (t, J = 5.1Hz, 4H), 2.79-2.73 (m, 4H), 2.32 (t, J = 5.1Hz, 4H), 2.19 (s, 3H).
I-010(化合物61)の合成
第1工程
化合物56(154.4 mg, 0.799 mmol)をテトラヒドロフラン(2.5 mL)とメタノール(1.3 mL)に溶解し、2mol/L 水酸化リチウム水溶液(2.5 mL)を加え、70℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をエーテルで洗浄した後、濃塩酸で酸性にした(pH=2)。析出した固体をろ取し、水洗後乾燥して化合物59(1.07 g, 収率95%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 / TMS)δppm:12.8 (brs, 1H), 12.3 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 2.88 (dt, J = 3.0, 5.1Hz, 2H), 2.76 (dt, J = 3.0, 5.1Hz, 2H).
第2工程
化合物59(100 mg, 0.606 mmol)をDMF(2 mL)に溶解し、N-メチルピペラジン(0.14 mL, 1.21 mmol)、HATU(253 mg, 0.666 mmol)、N-メチルモルホリン(0.13 mL, 1.21 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、化合物60(102.7 mg, 69%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 / TMS)δppm:12.0 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.66 (m, 4H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.32 (t, J = 5.1Hz, 4H), 2.19 (s, 3H).
第1工程
化合物56(154.4 mg, 0.799 mmol)をテトラヒドロフラン(2.5 mL)とメタノール(1.3 mL)に溶解し、2mol/L 水酸化リチウム水溶液(2.5 mL)を加え、70℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をエーテルで洗浄した後、濃塩酸で酸性にした(pH=2)。析出した固体をろ取し、水洗後乾燥して化合物59(1.07 g, 収率95%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 / TMS)δppm:12.8 (brs, 1H), 12.3 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 2.88 (dt, J = 3.0, 5.1Hz, 2H), 2.76 (dt, J = 3.0, 5.1Hz, 2H).
第2工程
化合物59(100 mg, 0.606 mmol)をDMF(2 mL)に溶解し、N-メチルピペラジン(0.14 mL, 1.21 mmol)、HATU(253 mg, 0.666 mmol)、N-メチルモルホリン(0.13 mL, 1.21 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、化合物60(102.7 mg, 69%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 / TMS)δppm:12.0 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.66 (m, 4H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.32 (t, J = 5.1Hz, 4H), 2.19 (s, 3H).
第3工程
化合物60(40 mg, 0.162 mmol)をメタノール(2 mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(12.2 mg, 0.324 mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、化合物61(36.8 mg, 91%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 / TMS)δppm:11.1 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.88-4.85 (m, 1H), 4.71 (d, J = 6Hz, 1H), 3.66 (t, J = 5.1Hz, 4H), 2.75-2.56 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.31 (t, J = 5.1Hz, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.09-2.02 (m, 1H).
化合物60(40 mg, 0.162 mmol)をメタノール(2 mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(12.2 mg, 0.324 mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、化合物61(36.8 mg, 91%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 / TMS)δppm:11.1 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.88-4.85 (m, 1H), 4.71 (d, J = 6Hz, 1H), 3.66 (t, J = 5.1Hz, 4H), 2.75-2.56 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.31 (t, J = 5.1Hz, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.09-2.02 (m, 1H).
I-051(化合物66)の合成
第1工程
Synthetic Commun.,1995, 25, 507.およびSynthetic Commun.,2003,33,3461.に記載の方法に従って合成した化合物62(400 mg, 1.93 mmol)をTHF/MeOH = 2:1 (8.4 ml)に溶解し、2mol/Lの水酸化リチウム水溶液(5.79 ml, 11.58 mmol)を加え、60℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えジエチルエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄した。合わせた水層に、塩酸を加え、pHを約3にすると白色固体が析出した。析出した固体をろ取し、水洗後乾燥させ、化合物63(334.5 mg, 収率97%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6 / TMS)δppm:2.01 (quintet, J = 6.2 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 12.15 (s, 1H), 12.62 (bs, 1H)
第1工程
Synthetic Commun.,1995, 25, 507.およびSynthetic Commun.,2003,33,3461.に記載の方法に従って合成した化合物62(400 mg, 1.93 mmol)をTHF/MeOH = 2:1 (8.4 ml)に溶解し、2mol/Lの水酸化リチウム水溶液(5.79 ml, 11.58 mmol)を加え、60℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えジエチルエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄した。合わせた水層に、塩酸を加え、pHを約3にすると白色固体が析出した。析出した固体をろ取し、水洗後乾燥させ、化合物63(334.5 mg, 収率97%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6 / TMS)δppm:2.01 (quintet, J = 6.2 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 12.15 (s, 1H), 12.62 (bs, 1H)
第2工程
化合物63(75mg, 0,49 mmol)とHATU(175 mg, 0.46 mmol)をDMF (4 mL)に溶解し、化合物64(47 μl, 0.49 mmol)とNMM(69μl, 0.63 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して、化合物65(63.1 g,収率58%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6 / TMS)δppm:2.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.36 (m, 6H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 4H), 6.61 (s, 1H), 11.91 (s, 1H)
化合物63(75mg, 0,49 mmol)とHATU(175 mg, 0.46 mmol)をDMF (4 mL)に溶解し、化合物64(47 μl, 0.49 mmol)とNMM(69μl, 0.63 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して、化合物65(63.1 g,収率58%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6 / TMS)δppm:2.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.36 (m, 6H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 4H), 6.61 (s, 1H), 11.91 (s, 1H)
第3工程
化合物65(63mg, 0.24 mmol)をメタノール(1.7 ml)に溶解し、氷浴で冷却した後、NaBH4(13.7 mg, 0.36 mmol)を加え、0度で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して化合物66(41 mg,収率65%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6 / TMS)δppm:1.57-1.60 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.30 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.41-2.45 (m, 2H), 3.66 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 4.50 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 10.95 (s, 1H)
化合物65(63mg, 0.24 mmol)をメタノール(1.7 ml)に溶解し、氷浴で冷却した後、NaBH4(13.7 mg, 0.36 mmol)を加え、0度で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して化合物66(41 mg,収率65%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6 / TMS)δppm:1.57-1.60 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.30 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.41-2.45 (m, 2H), 3.66 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 4.50 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 10.95 (s, 1H)
I-052化合物(化合物75)の合成
第1工程
化合物68(3.56 g, 51.3 mmol)をクロロホルム(30 ml)と水(30 ml)に溶解し、化合物67(10 g, 51.3 mmol)を滴下後、室温で18時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた白色固体をろ取し、ヘキサンで洗浄後乾燥させ、化合物3(9.67 g, 収率90%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6 / TMS)δppm:1.25 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 4.20-4.36 (m, 4H), 13.18 (s, 1H)
第1工程
化合物68(3.56 g, 51.3 mmol)をクロロホルム(30 ml)と水(30 ml)に溶解し、化合物67(10 g, 51.3 mmol)を滴下後、室温で18時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた白色固体をろ取し、ヘキサンで洗浄後乾燥させ、化合物3(9.67 g, 収率90%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6 / TMS)δppm:1.25 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 4.20-4.36 (m, 4H), 13.18 (s, 1H)
第2工程
化合物69(1 g, 10 mmol)をトルエン(20 ml)に溶解し、化合物70(1.32ml, 15 mmol)を加え、ディーンシュタークを用いて7時間還流した。反応混合物を室温まで放冷し、溶媒を留去し、化合物71(1.69 g, >99%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6 / TMS)δppm:2.08 (m, 2H), 2.72 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.61(t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.68 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 4.08 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 4.53 (s, 1H)
化合物69(1 g, 10 mmol)をトルエン(20 ml)に溶解し、化合物70(1.32ml, 15 mmol)を加え、ディーンシュタークを用いて7時間還流した。反応混合物を室温まで放冷し、溶媒を留去し、化合物71(1.69 g, >99%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6 / TMS)δppm:2.08 (m, 2H), 2.72 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.61(t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.68 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 4.08 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 4.53 (s, 1H)
第3工程
化合物3(525 mg, 2.5 mmol)と化合物71(846 mg, 5 mmol)をトルエン(26 ml)に溶解し、室温で3時間撹拌した。反応溶液に、Fe3(CO)12 (1.9 g, 3.75 mmol)、TFA(0.58 ml, 7.5 mL)を加え、3時間還流した。反応混合物を室温まで放冷し、セライトろ過により固体を除去し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物72(128 mg, 26%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6 / TMS)δppm:1.25 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 11.56 (bs. 1H)
化合物3(525 mg, 2.5 mmol)と化合物71(846 mg, 5 mmol)をトルエン(26 ml)に溶解し、室温で3時間撹拌した。反応溶液に、Fe3(CO)12 (1.9 g, 3.75 mmol)、TFA(0.58 ml, 7.5 mL)を加え、3時間還流した。反応混合物を室温まで放冷し、セライトろ過により固体を除去し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物72(128 mg, 26%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6 / TMS)δppm:1.25 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 11.56 (bs. 1H)
第4工程
化合物72(128 mg, 0.66 mmol)をTHF/MeOH = 2:1 (8.4 ml)に溶解し、2mol/Lの水酸化リチウム水溶液(1.97 ml, 3.93 mmol)を加え、60℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄した。水層に塩酸を加え、pHを約pH3にすると赤色固体が析出した。析出した固体をろ取し、水洗後乾燥させ、化合物73(43.8 mg, 収率40%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6 / TMS)δppm:2.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 11.43 (s, 1H), 12.88 (bs, 1H)
化合物72(128 mg, 0.66 mmol)をTHF/MeOH = 2:1 (8.4 ml)に溶解し、2mol/Lの水酸化リチウム水溶液(1.97 ml, 3.93 mmol)を加え、60℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄した。水層に塩酸を加え、pHを約pH3にすると赤色固体が析出した。析出した固体をろ取し、水洗後乾燥させ、化合物73(43.8 mg, 収率40%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6 / TMS)δppm:2.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 11.43 (s, 1H), 12.88 (bs, 1H)
第5工程
化合物73(270 mg, 1.62 mmol)とHATU(676 mg, 1.78 mmol)をDMF (27 mL)に溶解し、化合物74(0.18 ml, 1.62 mmol)とNMM(0.27 ml, 2.42 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して化合物75(132 mg,収率33%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6 / TMS)δppm:1.08 ( d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.71-1.79 (m, 1H), 2.08-2.15 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.33 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.37-2.44 (m, 4H), 2.77-2.81 (m, 2H), 3.66 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 11.87 (bs, 1H)
化合物73(270 mg, 1.62 mmol)とHATU(676 mg, 1.78 mmol)をDMF (27 mL)に溶解し、化合物74(0.18 ml, 1.62 mmol)とNMM(0.27 ml, 2.42 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製して化合物75(132 mg,収率33%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6 / TMS)δppm:1.08 ( d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.71-1.79 (m, 1H), 2.08-2.15 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.33 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.37-2.44 (m, 4H), 2.77-2.81 (m, 2H), 3.66 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 11.87 (bs, 1H)
I-053(化合物83)の合成
第1工程
ジイソプロピルアミン(0.55 ml, 3.86 mmol)をTHF(4 ml)に溶解し、アセトン-ドライアイス浴で-78度に冷却した。n-BuLi(1.6Mヘキサン溶液、2.4 ml, 3.86 mmol)を滴下し、-78度で30分間撹拌した。THF/Et2O = 5:1(15 ml)溶媒に溶解した化合物76を滴下後、-78度で30分間撹拌し、-40度まで昇温し1時間撹拌した。再度、-78度まで冷却し、THF(1.5 ml)に溶解したNFSI(670 mg, 2.1 mmol)を滴下し、-78度で2時間撹拌後、室温で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、0.5mol/Lの塩酸溶液を加えpHを2-3に調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物77(42 mg,収率20%)および化合物78(49.2 mg, 収率21%)を得た。
化合物77
1H-NMR (DMSO-d6 / TMS)δppm:1.28 (t, J = 7.1Hz, 3H), 2.19-2.44 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.20 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 12.44 (s, 1H)
化合物78
1H-NMR (DMSO-d6 / TMS)δppm:1.28 (t, J = 7.1Hz, 3H), 2.55-2.63 (m, 2H), 2.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H)
第1工程
ジイソプロピルアミン(0.55 ml, 3.86 mmol)をTHF(4 ml)に溶解し、アセトン-ドライアイス浴で-78度に冷却した。n-BuLi(1.6Mヘキサン溶液、2.4 ml, 3.86 mmol)を滴下し、-78度で30分間撹拌した。THF/Et2O = 5:1(15 ml)溶媒に溶解した化合物76を滴下後、-78度で30分間撹拌し、-40度まで昇温し1時間撹拌した。再度、-78度まで冷却し、THF(1.5 ml)に溶解したNFSI(670 mg, 2.1 mmol)を滴下し、-78度で2時間撹拌後、室温で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、0.5mol/Lの塩酸溶液を加えpHを2-3に調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物77(42 mg,収率20%)および化合物78(49.2 mg, 収率21%)を得た。
化合物77
1H-NMR (DMSO-d6 / TMS)δppm:1.28 (t, J = 7.1Hz, 3H), 2.19-2.44 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.20 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 12.44 (s, 1H)
化合物78
1H-NMR (DMSO-d6 / TMS)δppm:1.28 (t, J = 7.1Hz, 3H), 2.55-2.63 (m, 2H), 2.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H)
第2工程
化合物77(40 mg, 0.18 mmol)をTHF/MeOH = 2:1 (1 ml)に溶解し、2mol/Lの水酸化リチウム水溶液(0.53 ml, 1.01 mmol)を加え、60℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えジエチルエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄した。水層に塩酸を加えpHを約3にし、クロロホルムで抽出た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、化合物79(14.8 mg, 収率42%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6 / TMS)δppm:2.19-2.44 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 12.44 (bs, 1H)
化合物77(40 mg, 0.18 mmol)をTHF/MeOH = 2:1 (1 ml)に溶解し、2mol/Lの水酸化リチウム水溶液(0.53 ml, 1.01 mmol)を加え、60℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えジエチルエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄した。水層に塩酸を加えpHを約3にし、クロロホルムで抽出た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、化合物79(14.8 mg, 収率42%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6 / TMS)δppm:2.19-2.44 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 12.44 (bs, 1H)
第3工程
化合物80(14 mg, 0.07 mmol)とHATU(59.4 mg, 0.16 mmol)をDMF (1 mL)に溶解し、化合物81(16 μl, 0.14 mmol)とNMM(23 μl, 0.21 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、化合物82(8 mg,収率40%)を得た。
LCMS(メソッドB)保持時間: 0.31分, MS[M-H]- = 278
化合物80(14 mg, 0.07 mmol)とHATU(59.4 mg, 0.16 mmol)をDMF (1 mL)に溶解し、化合物81(16 μl, 0.14 mmol)とNMM(23 μl, 0.21 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、化合物82(8 mg,収率40%)を得た。
LCMS(メソッドB)保持時間: 0.31分, MS[M-H]- = 278
I-054化合物(化合物87)の合成
第1工程
化合物78(49 mg, 0.20 mmol)をTHF/MeOH = 2:1 (1 ml)に溶解し、2mol/Lの水酸化リチウム水溶液(0.6 ml, 1.21 mmol)を加え、60℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えジエチルエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄した。水層に塩酸を加えpHを約3にすると白色固体が析出した。析出した固体をろ取し、水洗後、乾燥し、化合物84(28.6 mg, 収率66%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6 / TMS)δppm:2.49-2.63 (m, 2H), 2.99 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 12.58 (bs, 1H)
第1工程
化合物78(49 mg, 0.20 mmol)をTHF/MeOH = 2:1 (1 ml)に溶解し、2mol/Lの水酸化リチウム水溶液(0.6 ml, 1.21 mmol)を加え、60℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えジエチルエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄した。水層に塩酸を加えpHを約3にすると白色固体が析出した。析出した固体をろ取し、水洗後、乾燥し、化合物84(28.6 mg, 収率66%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6 / TMS)δppm:2.49-2.63 (m, 2H), 2.99 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 12.58 (bs, 1H)
第4工程
化合物84(26 mg, 0.12 mmol)とHATU(101 mg, 0.27 mmol)をDMF (1 mL)に溶解し、化合物85(27 μl, 0.24 mmol)とNMM(40 μl, 0.36 mmol)を加え室温で24時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、化合物86(29.5 mg,収率82%)を得た。
LCMS(メソッドB) 保持時間:0.52分, MS[M+H]+:298
化合物84(26 mg, 0.12 mmol)とHATU(101 mg, 0.27 mmol)をDMF (1 mL)に溶解し、化合物85(27 μl, 0.24 mmol)とNMM(40 μl, 0.36 mmol)を加え室温で24時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアミノカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、化合物86(29.5 mg,収率82%)を得た。
LCMS(メソッドB) 保持時間:0.52分, MS[M+H]+:298
第5工程
化合物86(29 mg, 0.01 mmol)をメタノール(1 ml)に溶解し、氷浴で冷却した後、NaBH4(5.5 mg, 0.15 mmol)を加え、0度で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して化合物87(26.3 mg,収率90%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6 / TMS)δppm:2.19 (s, 3H), 2.31 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.60-2.77 (m, 3H), 3.66 (t. J = 4.9 Hz, 4H), 4.0 (dd, J = 15.1, 7.9 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 11.23 (bs, 1H)
化合物86(29 mg, 0.01 mmol)をメタノール(1 ml)に溶解し、氷浴で冷却した後、NaBH4(5.5 mg, 0.15 mmol)を加え、0度で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して化合物87(26.3 mg,収率90%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6 / TMS)δppm:2.19 (s, 3H), 2.31 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.60-2.77 (m, 3H), 3.66 (t. J = 4.9 Hz, 4H), 4.0 (dd, J = 15.1, 7.9 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 11.23 (bs, 1H)
I-005(化合物90)の合成
第1工程
化合物88 (150 mg, 0.91 mmol)とtert-ブチル 1-ピペラジンカルボキシレート(507 mg, 2.72 mmol)をDMF(6.0 ml)に溶解し、HATU(518 mg, 1.36 mmol)およびN-メチルモルホリン(0.35 ml, 3.18 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物89(233 mg, 収率77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3 / TMS)δppm: 1.48 (9H, s), 1.75-1.81 (4H, m), 2.50 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.60 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.48-3.51 (4H, m), 3.78-3.81 (4H, m), 6.26 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.85 (1H, brs).
第1工程
化合物88 (150 mg, 0.91 mmol)とtert-ブチル 1-ピペラジンカルボキシレート(507 mg, 2.72 mmol)をDMF(6.0 ml)に溶解し、HATU(518 mg, 1.36 mmol)およびN-メチルモルホリン(0.35 ml, 3.18 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物89(233 mg, 収率77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3 / TMS)δppm: 1.48 (9H, s), 1.75-1.81 (4H, m), 2.50 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.60 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.48-3.51 (4H, m), 3.78-3.81 (4H, m), 6.26 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.85 (1H, brs).
第2工程
化合物89(230 mg, 0.69 mmol)をクロロホルム(2.3 ml)に溶解し、氷浴で冷却しながらトリフルオロ酢酸(2.3 ml)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液に水を加えた。重曹で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して化合物90(120 mg, 収率75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3 / TMS)δppm: 1.73-1.82 (4H, m), 2.50 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.60 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.91 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.79 (4H, t, J = 5.1 Hz), 6.26 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.89 (1H, brs).
化合物89(230 mg, 0.69 mmol)をクロロホルム(2.3 ml)に溶解し、氷浴で冷却しながらトリフルオロ酢酸(2.3 ml)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応液に水を加えた。重曹で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して化合物90(120 mg, 収率75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3 / TMS)δppm: 1.73-1.82 (4H, m), 2.50 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.60 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.91 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.79 (4H, t, J = 5.1 Hz), 6.26 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.89 (1H, brs).
I-007化合物(化合物93)の合成
第1工程
化合物91(500 mg, 2.41 mmol)をメタノール(1.0 ml)とTHF(2.0 ml)の混合溶液に溶解し、5mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液(4.8 ml)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物92(414 mg, 収率96%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 / TMS)δppm:2.00-2.07 (2H, m), 2.37 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.80 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 12.18 (1H, brs).
第2工程
化合物92(410 mg, 0.69 mmol)をDMF(8.2 ml)に溶解し、N-メチルピペラジン(0.38 ml, 3.43 mmol)、HATU(957 mg, 2.52 mmol)およびN-メチルモルホリン(0.63 ml, 5.72 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、化合物93(439 mg, 収率73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3 / TMS)δppm: 2.15-2.20 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.46 (4H, t, J = 5.2 Hz), 2.49-2.52 (2H, m), 2.84 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.82-3.86 (4H, m), 6.84 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.65 (1H, brs).
第1工程
化合物91(500 mg, 2.41 mmol)をメタノール(1.0 ml)とTHF(2.0 ml)の混合溶液に溶解し、5mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液(4.8 ml)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物92(414 mg, 収率96%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6 / TMS)δppm:2.00-2.07 (2H, m), 2.37 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.80 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 12.18 (1H, brs).
第2工程
化合物92(410 mg, 0.69 mmol)をDMF(8.2 ml)に溶解し、N-メチルピペラジン(0.38 ml, 3.43 mmol)、HATU(957 mg, 2.52 mmol)およびN-メチルモルホリン(0.63 ml, 5.72 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、化合物93(439 mg, 収率73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3 / TMS)δppm: 2.15-2.20 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.46 (4H, t, J = 5.2 Hz), 2.49-2.52 (2H, m), 2.84 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.82-3.86 (4H, m), 6.84 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.65 (1H, brs).
I-009(化合物98)の合成
第1工程
メチルトリフェニルホスホニウムヨージド(585 mg, 1.45 mmol)、ナトリウムペントキシド(159 mg, 1.45 mmol)をトルエン(1.0 ml)に溶解し、室温で30分撹拌した。化合物91(500 mg, 2.41 mmol)のTHF(1.0 ml)溶液を加え、110℃で3時間加熱還流し、室温に冷却した。その後、3時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物94および95の混合物(30 mg, 収率30%)を得た。
1H-NMR (CDCl3 / TMS) δppm : 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.88-1.95 (2.5H, m), 2.37-2.46 (2H, m), 2.68-2.73 (2H, m), 4.29-4.33 (2H, m), 4.71 (0.5H, d, J = 1.6 Hz), 5.09 (0.5H, d, J = 1.6 Hz), 5.33-5.36 (0.5H, m), 6.77 (0.5H, d, J = 2.4 Hz), 7.00 (0.5H, d, J = 2.4 Hz), 8.60-8.95 (1H, m).
第1工程
メチルトリフェニルホスホニウムヨージド(585 mg, 1.45 mmol)、ナトリウムペントキシド(159 mg, 1.45 mmol)をトルエン(1.0 ml)に溶解し、室温で30分撹拌した。化合物91(500 mg, 2.41 mmol)のTHF(1.0 ml)溶液を加え、110℃で3時間加熱還流し、室温に冷却した。その後、3時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物94および95の混合物(30 mg, 収率30%)を得た。
1H-NMR (CDCl3 / TMS) δppm : 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.88-1.95 (2.5H, m), 2.37-2.46 (2H, m), 2.68-2.73 (2H, m), 4.29-4.33 (2H, m), 4.71 (0.5H, d, J = 1.6 Hz), 5.09 (0.5H, d, J = 1.6 Hz), 5.33-5.36 (0.5H, m), 6.77 (0.5H, d, J = 2.4 Hz), 7.00 (0.5H, d, J = 2.4 Hz), 8.60-8.95 (1H, m).
第2工程
化合物94および95の混合物(90 mg, 0.44 mmol)をメタノール(1.8 ml)に溶解し、5%パラジウム-炭素(18 mg)を加え、系内を水素ガスで置換して室温で終夜撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物96(46 mg, 収率50%)を得た。
1H-NMR (CDCl3 / TMS) δppm : 1.19 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.25-1.28 (1H, m), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.69-1.74 (1H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 2.57-2.60 (2H, m), 2.66-2.71 (1H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.75 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.58 (1H, brs).
化合物94および95の混合物(90 mg, 0.44 mmol)をメタノール(1.8 ml)に溶解し、5%パラジウム-炭素(18 mg)を加え、系内を水素ガスで置換して室温で終夜撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、化合物96(46 mg, 収率50%)を得た。
1H-NMR (CDCl3 / TMS) δppm : 1.19 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.25-1.28 (1H, m), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.69-1.74 (1H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 2.57-2.60 (2H, m), 2.66-2.71 (1H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.75 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.58 (1H, brs).
第3工程
化合物96を用い、実施例26第1工程に準じて反応を行ない、化合物97(収率79%)を得た。
化合物96を用い、実施例26第1工程に準じて反応を行ない、化合物97(収率79%)を得た。
第4工程
化合物97を用い、実施例26第2工程に準じて反応を行ない、化合物98(収率72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3 / TMS) δppm : 1.17 (1.5H, s), 1.19 (1.5H, s), 1.26-1.32 (1H, m), 1.67-1.74 (1H, m), 1.89-1.94 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.45 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.57-2.59 (2H, m), 2.70-2.72 (1H, m), 3.85 (4H, t, J = 5.0 Hz), 6.32 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.08 (1H, brs).
化合物97を用い、実施例26第2工程に準じて反応を行ない、化合物98(収率72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3 / TMS) δppm : 1.17 (1.5H, s), 1.19 (1.5H, s), 1.26-1.32 (1H, m), 1.67-1.74 (1H, m), 1.89-1.94 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.45 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.57-2.59 (2H, m), 2.70-2.72 (1H, m), 3.85 (4H, t, J = 5.0 Hz), 6.32 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.08 (1H, brs).
I-076の合成
第1工程
化合物33(480mg、1.83mmol)のエタノール(5ml)、テトラヒドロフラン(10ml)の混合溶液に1.2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(6ml)を加え、60℃で5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、エタノールとテトラヒドロフランを減圧留去し、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層を2mol/L塩酸でpH2へ調整し、生じた沈殿を濾過、水洗、減圧乾燥して化合物99を得た(391mg、1.67mmol、91%)。化合物99はこれ以上精製することなく次工程に用いた。
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.59 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.75 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.43 (s, 2H) , 6.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 11.45 (br, 1H) , 12.06 (br, 1H).
化合物33(480mg、1.83mmol)のエタノール(5ml)、テトラヒドロフラン(10ml)の混合溶液に1.2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(6ml)を加え、60℃で5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、エタノールとテトラヒドロフランを減圧留去し、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層を2mol/L塩酸でpH2へ調整し、生じた沈殿を濾過、水洗、減圧乾燥して化合物99を得た(391mg、1.67mmol、91%)。化合物99はこれ以上精製することなく次工程に用いた。
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.59 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 2.75 (t, J = 6.2 Hz, 2H) , 3.43 (s, 2H) , 6.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 11.45 (br, 1H) , 12.06 (br, 1H).
第2工程
糸状菌 メタリジウム・アニソプリアエ RF-5943株(Metarhizium anisopliae RF-5943)の馬鈴薯葡萄糖寒天平板培養7枚に滅菌水を5mlずつ加え、滅菌スパーテルで表面を掻き、均一な菌糸懸濁液を調整した。各平板の懸濁液全量を、500ml容広口フラスコに調製した100mlのGSY 液体培地(グルコース 2%、ダイズ粉 0.5%、酵母エキス 0.5%、NaCl 0.5%、K2HPO4 0.5%、pH 7.0、121℃ 20分高圧蒸気滅菌) 7本にそれぞれ植菌し、28℃、200回転に調整した旋回振とう培養機で2日培養した物を種母とした。500ml容広口フラスコに調製した100mlのGSY-玄米培地 (コシヒカリ玄米 25g、GSY液体培地 50ml、121℃ 20分高圧蒸気滅菌)60本に、化合物99 のDMSO溶液(300mg、1.28mmolの化合物99を30mlのDMSOに溶解)を各500μlずつ均一になるように振り掛けた後、種母10mlを渦巻状に植菌して6日間28℃で静置培養した。培養終了物をステンレスバケツに集め、酢酸エチル(6L)を加え、5mmol/L HClでpH3に調整し、1時間攪拌後、デカントして上澄み液を取得した。残渣にさらに酢酸エチル(6L)を加え、一夜放置後、デカントして上澄みを取得した。各上澄み液を混合し、酢酸エチルを減圧留去して300mlまで濃縮し、水洗後、酢酸エチルを減圧留去して残渣を得た。得られた残渣をODSカラム (Chromatorex-ODS、200-300mesh、50φx100mm、溶出液:0.1%ギ酸-水/0.1%ギ酸-アセトニトリル)で粗精製した後、C30カラム(Develosil C30-UG-10、50φx100mm、溶出液:0.1%ギ酸-水/0.1%ギ酸-アセトニトリル)でさらに精製を行い、化合物100を得た(75mg、0.3mmol、23%)。
なお、上記の糸状菌 メタリジウム・アニソプリアエ RF-5943株(Metarhizium anisopliae RF-5943)については、識別のための表示「Metarhizium anisopliae RF-5943」として、2010年7月20日付けで、日本国茨城県つくば市東1丁目1番地1 中央第6に住所を有する独立行政法人産業技術総合研究所 特許生物寄託センターに、国際寄託した。受領番号は、FERM ABP-11270であり、受託番号は、FERM BP-11270である。
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.63 (dd, J = 6.5, 16.9 Hz, 1H) , 3.00 (dd, J = 5.2, 16.9 Hz, 1H) , 3.38 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 3.48 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 4.13 (m, 1H) , 6.11 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 11.4 (br, 1H) , 12.1 (br, 1H).
糸状菌 メタリジウム・アニソプリアエ RF-5943株(Metarhizium anisopliae RF-5943)の馬鈴薯葡萄糖寒天平板培養7枚に滅菌水を5mlずつ加え、滅菌スパーテルで表面を掻き、均一な菌糸懸濁液を調整した。各平板の懸濁液全量を、500ml容広口フラスコに調製した100mlのGSY 液体培地(グルコース 2%、ダイズ粉 0.5%、酵母エキス 0.5%、NaCl 0.5%、K2HPO4 0.5%、pH 7.0、121℃ 20分高圧蒸気滅菌) 7本にそれぞれ植菌し、28℃、200回転に調整した旋回振とう培養機で2日培養した物を種母とした。500ml容広口フラスコに調製した100mlのGSY-玄米培地 (コシヒカリ玄米 25g、GSY液体培地 50ml、121℃ 20分高圧蒸気滅菌)60本に、化合物99 のDMSO溶液(300mg、1.28mmolの化合物99を30mlのDMSOに溶解)を各500μlずつ均一になるように振り掛けた後、種母10mlを渦巻状に植菌して6日間28℃で静置培養した。培養終了物をステンレスバケツに集め、酢酸エチル(6L)を加え、5mmol/L HClでpH3に調整し、1時間攪拌後、デカントして上澄み液を取得した。残渣にさらに酢酸エチル(6L)を加え、一夜放置後、デカントして上澄みを取得した。各上澄み液を混合し、酢酸エチルを減圧留去して300mlまで濃縮し、水洗後、酢酸エチルを減圧留去して残渣を得た。得られた残渣をODSカラム (Chromatorex-ODS、200-300mesh、50φx100mm、溶出液:0.1%ギ酸-水/0.1%ギ酸-アセトニトリル)で粗精製した後、C30カラム(Develosil C30-UG-10、50φx100mm、溶出液:0.1%ギ酸-水/0.1%ギ酸-アセトニトリル)でさらに精製を行い、化合物100を得た(75mg、0.3mmol、23%)。
なお、上記の糸状菌 メタリジウム・アニソプリアエ RF-5943株(Metarhizium anisopliae RF-5943)については、識別のための表示「Metarhizium anisopliae RF-5943」として、2010年7月20日付けで、日本国茨城県つくば市東1丁目1番地1 中央第6に住所を有する独立行政法人産業技術総合研究所 特許生物寄託センターに、国際寄託した。受領番号は、FERM ABP-11270であり、受託番号は、FERM BP-11270である。
1H NMR (DMSO-d6) δ : 2.63 (dd, J = 6.5, 16.9 Hz, 1H) , 3.00 (dd, J = 5.2, 16.9 Hz, 1H) , 3.38 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 3.48 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 4.13 (m, 1H) , 6.11 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 11.4 (br, 1H) , 12.1 (br, 1H).
第3工程
化合物100を用い、実施例26第2工程に準じて反応を行ない、化合物I-076を合成した。物理恒数を表19に示した。
化合物100を用い、実施例26第2工程に準じて反応を行ない、化合物I-076を合成した。物理恒数を表19に示した。
第1工程
化合物62(1.2 g、5.79 mmol)のDMF溶液(50 ml)を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(301 mg、7.53 mmol)を加え、0℃で30分間撹拌した。この反応液へトシルクロライド(2.21 g、11.58 mmol)を加え、18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル=4:1にて溶出する部分を集めることにより白色の固体101(1.69 g、収率81 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.03 (d, J = 8.39 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 5.95 Hz, 2H), 2.47-2.45 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.09 Hz, 3H).
化合物62(1.2 g、5.79 mmol)のDMF溶液(50 ml)を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(301 mg、7.53 mmol)を加え、0℃で30分間撹拌した。この反応液へトシルクロライド(2.21 g、11.58 mmol)を加え、18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル=4:1にて溶出する部分を集めることにより白色の固体101(1.69 g、収率81 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.03 (d, J = 8.39 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 5.95 Hz, 2H), 2.47-2.45 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.09 Hz, 3H).
第2工程
化合物101(1.69 g、4.68 mmol)の酢酸(4 ml)/水(4 ml)混合溶液に塩化銅(II)(2.51 g、18.7 mmol)を加え、15時間還流撹拌した。さらに塩化銅(2 g、4.68 mmol)を加え2時間還流撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物102が得られた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル=10:1にて溶出する部分を集めることにより白色の固体(1.54 g、収率76 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.11 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
化合物101(1.69 g、4.68 mmol)の酢酸(4 ml)/水(4 ml)混合溶液に塩化銅(II)(2.51 g、18.7 mmol)を加え、15時間還流撹拌した。さらに塩化銅(2 g、4.68 mmol)を加え2時間還流撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物102が得られた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル=10:1にて溶出する部分を集めることにより白色の固体(1.54 g、収率76 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.11 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
第3工程
化合物102(100 mg、0.232 mmol)のエタノール溶液(3 ml)にナトリウムエトキシド(19 mg、0.279 mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物103が得られた。精製することなく、次の工程に使用した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.00 (s, 4H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 0.3 Hz, 1H), 12.70 (bs, 1H).
化合物102(100 mg、0.232 mmol)のエタノール溶液(3 ml)にナトリウムエトキシド(19 mg、0.279 mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物103が得られた。精製することなく、次の工程に使用した。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.00 (s, 4H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 0.3 Hz, 1H), 12.70 (bs, 1H).
第4工程
化合物103(46 mg、0.167 mmol)のメタノール(3 ml)/テトラヒドロフラン(1 ml)溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(9.45 mg、0.250 mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物)104が得られた。精製することなく、次の工程に使用した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.54 (s, 1H), 6.61 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 7.22 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 7.22 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 6.99 Hz, 2H), 2.67-2.65 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7.13 Hz, 3H).
化合物103(46 mg、0.167 mmol)のメタノール(3 ml)/テトラヒドロフラン(1 ml)溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(9.45 mg、0.250 mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物)104が得られた。精製することなく、次の工程に使用した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.54 (s, 1H), 6.61 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 7.22 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 7.22 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 6.99 Hz, 2H), 2.67-2.65 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7.13 Hz, 3H).
第5工程
化合物104(44 mg、0.158 mmol)の塩化メチレン(2 mL)溶液に化合物105(0.05ml、0.316 mmol)を加えた。次いで、四塩化チタン(0.026 ml、0.237 mmol)をゆっくり滴下し、室温で15分間撹拌した。反応液に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。化合物106が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (td, J = 7.1, 1.4 Hz, 3H), 2.28-2.40 (m, 1H), 2.74 (tt, J = 16.4, 4.4 Hz, 4H), 2.90 (ddd, J = 15.0, 2.5, 1.4 Hz, 1H), 3.38-3.43 (m, 1H), 4.18 (qd, J = 7.1, 1.5 Hz, 2H), 5.13-5.25 (m, 2H), 6.05 (ddt, J = 15.5, 5.7, 1.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 11.61 (bs, 1H).
化合物104(44 mg、0.158 mmol)の塩化メチレン(2 mL)溶液に化合物105(0.05ml、0.316 mmol)を加えた。次いで、四塩化チタン(0.026 ml、0.237 mmol)をゆっくり滴下し、室温で15分間撹拌した。反応液に水を注ぎ、塩化メチレンで抽出、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。化合物106が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (td, J = 7.1, 1.4 Hz, 3H), 2.28-2.40 (m, 1H), 2.74 (tt, J = 16.4, 4.4 Hz, 4H), 2.90 (ddd, J = 15.0, 2.5, 1.4 Hz, 1H), 3.38-3.43 (m, 1H), 4.18 (qd, J = 7.1, 1.5 Hz, 2H), 5.13-5.25 (m, 2H), 6.05 (ddt, J = 15.5, 5.7, 1.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 11.61 (bs, 1H).
第6工程
化合物106(26mg、0.086 mmol)のメタノール(0.5ml)/テトラヒドロフラン(1 ml)溶液に2mol/lの水酸化リチウム水溶液(1.16 ml、2.318 mmol)を加え、60℃で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水(2 ml)を加えジエチルエーテルで抽出した。水層に濃塩酸を加え、およそpH =3にし、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物107を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:2.28-2.39 (m, 1H), 2.73 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.88-2.92 (m, 1H), 3.39-3.42 (m, 1H), 5.19 (dd, J = 21.5, 13.6 Hz, 2H), 6.04-6.06 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 12.07 (bs, 1H).
化合物106(26mg、0.086 mmol)のメタノール(0.5ml)/テトラヒドロフラン(1 ml)溶液に2mol/lの水酸化リチウム水溶液(1.16 ml、2.318 mmol)を加え、60℃で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水(2 ml)を加えジエチルエーテルで抽出した。水層に濃塩酸を加え、およそpH =3にし、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、化合物107を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ:2.28-2.39 (m, 1H), 2.73 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.88-2.92 (m, 1H), 3.39-3.42 (m, 1H), 5.19 (dd, J = 21.5, 13.6 Hz, 2H), 6.04-6.06 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 12.07 (bs, 1H).
第7工程
化合物107(19 mg、0.069 mmol)と化合物108(0.012 ml、0.104 mmol)のDMF(2 ml)溶液にHATU(39.5 mg、0.104 mmol) と4-メチルモルホリン(0.016 ml、0.139 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル=1:1にて溶出する部分を集めることにより白色の固体109(16.1 mg、収率65.5%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.19 (s, 3H), 2.30 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.35-2.46 (m, 1H), 2.65-2.79 (m, 4H), 2.86-2.92 (m, 1H), 3.39-3.42 (m, 1H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 5.11-5.25 (m, 2H), 5.18 (dt, J = 22.7, 9.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 11.22 (bs, 1H).
化合物107(19 mg、0.069 mmol)と化合物108(0.012 ml、0.104 mmol)のDMF(2 ml)溶液にHATU(39.5 mg、0.104 mmol) と4-メチルモルホリン(0.016 ml、0.139 mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル=1:1にて溶出する部分を集めることにより白色の固体109(16.1 mg、収率65.5%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.19 (s, 3H), 2.30 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.35-2.46 (m, 1H), 2.65-2.79 (m, 4H), 2.86-2.92 (m, 1H), 3.39-3.42 (m, 1H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 5.11-5.25 (m, 2H), 5.18 (dt, J = 22.7, 9.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 11.22 (bs, 1H).
I-059(化合物110)の合成
化合物53(40mg、0.162 mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液に氷冷下水素化ナトリウムを加え、室温で1時間攪拌した。続いて、無水酢酸(0.031mL、0.323mmol)を加え16時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム/メタノール=1/10にて溶出する部分を集め、黄色の油状化合物110(18.2mg、収率39%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.62-1.68 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.29 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.39-2.50 (m, 4H), 3.59 (t, J = 4.5 Hz 4H), 6.13 (s, 1H).
化合物53(40mg、0.162 mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液に氷冷下水素化ナトリウムを加え、室温で1時間攪拌した。続いて、無水酢酸(0.031mL、0.323mmol)を加え16時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム/メタノール=1/10にて溶出する部分を集め、黄色の油状化合物110(18.2mg、収率39%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.62-1.68 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.29 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.39-2.50 (m, 4H), 3.59 (t, J = 4.5 Hz 4H), 6.13 (s, 1H).
I-060(化合物111)の合成
化合物53(90.8mg、0.367mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液に氷冷下、炭酸セシウム(144mg、0.441mmol)と2-ブロモ酢酸メチル(0.047ml、0.477mmol)を加え室温で20時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル100%にて溶出する部分を集め、無色の油状化合物111(3.5mg、収率3%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.64-1.69 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.31 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.40-2.42 (m, 2H), 2.50-2.51 (m, 2H), 3.59 (t, J = 4.5 Hz 4H), 4.01 (s, 3H), 4.87 (s, 2H), 6.33 (s, 1H).
化合物53(90.8mg、0.367mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液に氷冷下、炭酸セシウム(144mg、0.441mmol)と2-ブロモ酢酸メチル(0.047ml、0.477mmol)を加え室温で20時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル100%にて溶出する部分を集め、無色の油状化合物111(3.5mg、収率3%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.64-1.69 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.31 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.40-2.42 (m, 2H), 2.50-2.51 (m, 2H), 3.59 (t, J = 4.5 Hz 4H), 4.01 (s, 3H), 4.87 (s, 2H), 6.33 (s, 1H).
第1工程
化合物1(17g、109mmol)のトルエン溶液にモルホリン(14.2ml、163mmol)を加え還流下8時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、化合物2は精製することなく次工程に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.81 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.01 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 6.3 Hz,, 4H), 2.51 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.97-4.02 (m, 8H), 4.54 (t, J = 3.9 Hz, 1H).
化合物1(17g、109mmol)のトルエン溶液にモルホリン(14.2ml、163mmol)を加え還流下8時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、化合物2は精製することなく次工程に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.81 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.01 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 6.3 Hz,, 4H), 2.51 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.97-4.02 (m, 8H), 4.54 (t, J = 3.9 Hz, 1H).
第2工程
化合物2(11.4g、50.5mmol)のトルエン溶液(100ml)に(E)-エチル3-ブロモ-2-(ヒドロキシイミノ)プロピオネイト(5.3g、25.2mmol)を室温で加え、そのまま3.5時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣のトルエン溶液(100ml)にFe3(CO)12(19.1g、37.9mmol)とトリフルオロ酢酸(5.8ml、76mmol)を室温で加え、還流下3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後に、セライトでろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル=1/5にて溶出する部分を集め、淡黄色の化合物4(1.52g、収率24%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.83 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.49-2.63 (m, 4H), 3.90 (s, 4H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 11.4 (s, 1H).
化合物2(11.4g、50.5mmol)のトルエン溶液(100ml)に(E)-エチル3-ブロモ-2-(ヒドロキシイミノ)プロピオネイト(5.3g、25.2mmol)を室温で加え、そのまま3.5時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣のトルエン溶液(100ml)にFe3(CO)12(19.1g、37.9mmol)とトリフルオロ酢酸(5.8ml、76mmol)を室温で加え、還流下3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後に、セライトでろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル=1/5にて溶出する部分を集め、淡黄色の化合物4(1.52g、収率24%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.83 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.49-2.63 (m, 4H), 3.90 (s, 4H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 11.4 (s, 1H).
第3工程
化合物4(560mg、2.23mmol)のアセトン溶液(12ml)に塩酸(1mol/l、2.2ml、2.23mmol)を室温で加え、50℃で2.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル=2/5にて溶出する部分を集め、白色の化合物112(392mg、収率85%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.58 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.32 (s 2H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 11.6 (s, 1H).
化合物4(560mg、2.23mmol)のアセトン溶液(12ml)に塩酸(1mol/l、2.2ml、2.23mmol)を室温で加え、50℃で2.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル=2/5にて溶出する部分を集め、白色の化合物112(392mg、収率85%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.58 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.32 (s 2H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 11.6 (s, 1H).
第4工程
化合物112(50mg、0.241mmol)の塩化メチレン(3ml)溶液にビス(2-メトキシエチル)アミノサルファ トリフルオライド(113)(0.10ml、0.555mmol)を氷冷下に加え、室温で3時間攪拌した。反応液を氷水下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル=1/5にて溶出する部分を集め、白色の化合物114(8.6mg、収率17%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.26-3.33 (m, 4H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.46 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 11.6 (s, 1H).
化合物112(50mg、0.241mmol)の塩化メチレン(3ml)溶液にビス(2-メトキシエチル)アミノサルファ トリフルオライド(113)(0.10ml、0.555mmol)を氷冷下に加え、室温で3時間攪拌した。反応液を氷水下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル=1/5にて溶出する部分を集め、白色の化合物114(8.6mg、収率17%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.26-3.33 (m, 4H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.46 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 11.6 (s, 1H).
第5工程
化合物114を用い、実施例26第1工程および第2工程に準じて反応を行ない、化合物I-065を合成した。物理恒数を表17に示した。
化合物114を用い、実施例26第1工程および第2工程に準じて反応を行ない、化合物I-065を合成した。物理恒数を表17に示した。
第1工程
化合物115(5g、35.9mmol)と塩化アルミニウム(11.5g、86.0mmol)の塩化メチレン/ニトロメタン溶液(1:1、150ml)にジクロロメトキシメタン(116)(3.8ml、43.1mmol)を-20℃で30分かけて滴下した。反応液をそのまま1.5時間攪拌後、氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた茶色残渣をヘキサン/酢酸エチルから再結晶し淡茶色の化合物117(4.95g、収率82%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.27 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 0.15 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H), 12.7 (brs, 1H).
化合物115(5g、35.9mmol)と塩化アルミニウム(11.5g、86.0mmol)の塩化メチレン/ニトロメタン溶液(1:1、150ml)にジクロロメトキシメタン(116)(3.8ml、43.1mmol)を-20℃で30分かけて滴下した。反応液をそのまま1.5時間攪拌後、氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた茶色残渣をヘキサン/酢酸エチルから再結晶し淡茶色の化合物117(4.95g、収率82%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.27 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 0.15 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H), 12.7 (brs, 1H).
第2工程
化合物117(3g、18.0mmol)の塩化メチレン溶液(70ml)に(ベンジルオキシカルボニル)トリフェニルホスホニウムブロミド(17.6g、35.9mmol)を氷冷下に加え、続いてトリエチルアミン(7.5ml、53.8mmol)を10分かけて滴下した。反応液を室温で20時間攪拌した後に、減圧濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解させ、ジエチルエーテルを少量加え固体を析出させた。固体を濾取した母液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル=1/1にて溶出する部分を集め、黄色の化合物118(3.71g、収率69%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.24 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.17(s, 2H), 6.35 (dd, J = 0.6, 15.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.31-7.39(m, 5H), 7.50 (s, 1H), 7.58 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
化合物117(3g、18.0mmol)の塩化メチレン溶液(70ml)に(ベンジルオキシカルボニル)トリフェニルホスホニウムブロミド(17.6g、35.9mmol)を氷冷下に加え、続いてトリエチルアミン(7.5ml、53.8mmol)を10分かけて滴下した。反応液を室温で20時間攪拌した後に、減圧濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解させ、ジエチルエーテルを少量加え固体を析出させた。固体を濾取した母液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル=1/1にて溶出する部分を集め、黄色の化合物118(3.71g、収率69%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.24 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.17(s, 2H), 6.35 (dd, J = 0.6, 15.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.31-7.39(m, 5H), 7.50 (s, 1H), 7.58 (d, J = 15.9 Hz, 1H).
第3工程
化合物118(700mg、2.34 mmol)の酢酸エチル溶液(15ml)にパラジウム/炭素(10 wt%、249mg、0.234mmol)を室温で加え、そのまま水素ガス雰囲気下で4時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、減圧濃縮した。化合物119は精製することなく次工程に用いた。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.42-2.65 (m, 4H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 11.6 (s, 1H), 12.1 (brs, 1H).
化合物118(700mg、2.34 mmol)の酢酸エチル溶液(15ml)にパラジウム/炭素(10 wt%、249mg、0.234mmol)を室温で加え、そのまま水素ガス雰囲気下で4時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、減圧濃縮した。化合物119は精製することなく次工程に用いた。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.42-2.65 (m, 4H), 4.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 11.6 (s, 1H), 12.1 (brs, 1H).
第4工程
化合物119 (200mg、0.947mmol)の塩化メチレン溶液(10ml)に塩化オキサリル(0.1ml、1.14mmol)とジメチルホルムアミド(7・l、0.1mmol)を氷冷下に加え、そのまま2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解させた。トリメチルシリルジアゾメタン(2mol/l、1.2ml、2.37mmol)を氷冷下に加え、室温で16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、塩化メチレン/メタノール(1:1、30ml)に溶解させ、シリカゲル(70-230 mesh、6g)を加え、室温で30時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、減圧濃縮した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル=1/1にて溶出する部分を集め、黄色の油状化合物120(139.7mg、収率63%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.53-2.63 (m, 4H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.09 (brs, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 11.6 (brs, 1H).
化合物119 (200mg、0.947mmol)の塩化メチレン溶液(10ml)に塩化オキサリル(0.1ml、1.14mmol)とジメチルホルムアミド(7・l、0.1mmol)を氷冷下に加え、そのまま2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解させた。トリメチルシリルジアゾメタン(2mol/l、1.2ml、2.37mmol)を氷冷下に加え、室温で16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、塩化メチレン/メタノール(1:1、30ml)に溶解させ、シリカゲル(70-230 mesh、6g)を加え、室温で30時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、減圧濃縮した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル=1/1にて溶出する部分を集め、黄色の油状化合物120(139.7mg、収率63%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.53-2.63 (m, 4H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.09 (brs, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 11.6 (brs, 1H).
第5工程
酢酸ロジウムダイマー(201mg、0.455mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に化合物120(2.14g、9.10mmol)の塩化メチレン溶液(30ml)を30分かけて室温で滴下した。反応液をそのまま10分攪拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル=1/1にて溶出する部分を集め、白色の化合物121(443.5mg、収率23%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.54(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 2.1, 1H), 11.5 (s, 1H).
酢酸ロジウムダイマー(201mg、0.455mmol)の塩化メチレン溶液(20ml)に化合物120(2.14g、9.10mmol)の塩化メチレン溶液(30ml)を30分かけて室温で滴下した。反応液をそのまま10分攪拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/酢酸エチル=1/1にて溶出する部分を集め、白色の化合物121(443.5mg、収率23%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.54(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 2.1, 1H), 11.5 (s, 1H).
第6工程
化合物121(443.5mg、2.14mmol)のメタノール溶液(20ml)に水素化ホウ素ナトリウム(121mg、3.21mmol)を氷冷下に加え、そのまま2時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をエタノール(20ml)に溶解させた後に、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、10ml)を室温で加え、そのまま12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をエチルエーテルで洗浄した。続いて濃塩酸にて残渣を酸性(pH=3)にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。化合物122は精製することなく次工程に用いた。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.14-1.23 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 1H), 2.32-2.50 (m, 3H),2.78 (dd, J = 6.0, 18.0 Hz, 1H), 3.87-3.88 (m, 1H), 4.76 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3 Hz, 1H), 11.1 (s, 1H), 11.8 (brs, 1H).
化合物121(443.5mg、2.14mmol)のメタノール溶液(20ml)に水素化ホウ素ナトリウム(121mg、3.21mmol)を氷冷下に加え、そのまま2時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をエタノール(20ml)に溶解させた後に、水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L、10ml)を室温で加え、そのまま12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をエチルエーテルで洗浄した。続いて濃塩酸にて残渣を酸性(pH=3)にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。化合物122は精製することなく次工程に用いた。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.14-1.23 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 1H), 2.32-2.50 (m, 3H),2.78 (dd, J = 6.0, 18.0 Hz, 1H), 3.87-3.88 (m, 1H), 4.76 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3 Hz, 1H), 11.1 (s, 1H), 11.8 (brs, 1H).
第7工程
化合物122(52mg、0.287mmol)のジメチルホルムアミド溶液(2ml)にN-メチルピペラジン(123)(0.04ml、0.373mmol)、HATU(120mg、0.316mmol)、N-メチルモルホリン(0.05ml、0.430mmol)を順次室温で加え、反応液をそのまま7時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム/メタノール=1/8にて溶出する部分を集め、白色の化合物124(11.6mg、収率15%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.53-1.60 (m, 1H), 1.80-1.83 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.28(t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.36-2.51 (m, 3H), 2.78 (dd, J = 6.0, 18.0 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.58-3.59 (m, 1H), 4.76 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.9 (s, 1H).
化合物122(52mg、0.287mmol)のジメチルホルムアミド溶液(2ml)にN-メチルピペラジン(123)(0.04ml、0.373mmol)、HATU(120mg、0.316mmol)、N-メチルモルホリン(0.05ml、0.430mmol)を順次室温で加え、反応液をそのまま7時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム/メタノール=1/8にて溶出する部分を集め、白色の化合物124(11.6mg、収率15%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.53-1.60 (m, 1H), 1.80-1.83 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.28(t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.36-2.51 (m, 3H), 2.78 (dd, J = 6.0, 18.0 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.58-3.59 (m, 1H), 4.76 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.9 (s, 1H).
第1工程
化合物125(300 mg、1.47 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)溶液に、オキシ塩化リン(0.205 mL、2.21 mmol)を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をヘキサン/酢酸エチルで再結晶することにより無色の化合物126(197 mg、収率58 %)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.02 (s, 4H), 7.41 (s, 1H), 9.57 (s, 1H).
化合物125(300 mg、1.47 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)溶液に、オキシ塩化リン(0.205 mL、2.21 mmol)を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をヘキサン/酢酸エチルで再結晶することにより無色の化合物126(197 mg、収率58 %)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.02 (s, 4H), 7.41 (s, 1H), 9.57 (s, 1H).
第2工程
化合物126(195 mg, 0.84 mmol)のtert-ブタノール(7 mL)/テトラヒドロフラン(7 mL)溶液に、氷冷下で2-メチル-2-ブテン(0.89 mL、8.4 mmol)を加えた後、リン酸二水素ナトリウム(1.01 g、8.4 mmol)および亜塩素酸ナトリウム(228 mg、2.52 mmol)の混合水溶液(1.75 mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより白色固体127(177 mg、収率85 %)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.99 (s, 4H), 6.99 (s, 1H), 12.55 (s, 1H).
化合物126(195 mg, 0.84 mmol)のtert-ブタノール(7 mL)/テトラヒドロフラン(7 mL)溶液に、氷冷下で2-メチル-2-ブテン(0.89 mL、8.4 mmol)を加えた後、リン酸二水素ナトリウム(1.01 g、8.4 mmol)および亜塩素酸ナトリウム(228 mg、2.52 mmol)の混合水溶液(1.75 mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより白色固体127(177 mg、収率85 %)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.99 (s, 4H), 6.99 (s, 1H), 12.55 (s, 1H).
第3工程
化合物127(175 mg、0.71 mmol)のN-メチルピロリドン(2 mL)溶液に、(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(402 mg、1.06 mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(197 mg、1.06 mmol)、N-メチルモルホリン(0.194 mL、1.76 mmol)を氷冷下で加えた後、室温で4時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム/メタノール = 95/5にて溶出する部分を集め減圧濃縮することにより、無色の化合物128(169 mg、収率58 %)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.44 (s, 9H), 3.01 (s, 4H), 3.42 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.70 (s, 4H), 6.88 (s, 1H), 12.36 (s, 1H).
化合物127(175 mg、0.71 mmol)のN-メチルピロリドン(2 mL)溶液に、(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(402 mg、1.06 mmol)、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(197 mg、1.06 mmol)、N-メチルモルホリン(0.194 mL、1.76 mmol)を氷冷下で加えた後、室温で4時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム/メタノール = 95/5にて溶出する部分を集め減圧濃縮することにより、無色の化合物128(169 mg、収率58 %)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.44 (s, 9H), 3.01 (s, 4H), 3.42 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.70 (s, 4H), 6.88 (s, 1H), 12.36 (s, 1H).
第4工程
化合物128(215 mg、0.54 mmol)の酢酸エチル(10 mL)溶液に4mol/L塩酸酢酸エチル溶液(1.29 mL、5.4 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、白色固体を得た。得られた白色固体にメタノールを加え、加熱した後、ろ取することで白色固体129(74 mg、収率43 %)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.49-2.82 (m, 8H), 3.49 (s, 3H), 3.67 (brs, 4H), 6.48 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 11.34 (s, 1H).
化合物128(215 mg、0.54 mmol)の酢酸エチル(10 mL)溶液に4mol/L塩酸酢酸エチル溶液(1.29 mL、5.4 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、白色固体を得た。得られた白色固体にメタノールを加え、加熱した後、ろ取することで白色固体129(74 mg、収率43 %)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.49-2.82 (m, 8H), 3.49 (s, 3H), 3.67 (brs, 4H), 6.48 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 11.34 (s, 1H).
第1工程
化合物99(80 mg, 0.342 mmol)をDMF(1 mL)に溶解し、1-Boc piperazine(83 mg, 0.444 mmol)、NMM (0.094 mL, 0.854 mmol)、HATU(169 mg, 0.444 mmol)を加えて室温で6時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチル/メタノール(10/1)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、化合物130(55 mg, 40 %)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.42 (s, 9H), 2.60 (br, 2H), 2.77 (br, 2H), 3.35-3.50 (m, 6H), 3.64 (br, 4H), 6.31 (s, 1H), 11.23 (s, 1H)
化合物99(80 mg, 0.342 mmol)をDMF(1 mL)に溶解し、1-Boc piperazine(83 mg, 0.444 mmol)、NMM (0.094 mL, 0.854 mmol)、HATU(169 mg, 0.444 mmol)を加えて室温で6時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチル/メタノール(10/1)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール)により精製し、化合物130(55 mg, 40 %)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.42 (s, 9H), 2.60 (br, 2H), 2.77 (br, 2H), 3.35-3.50 (m, 6H), 3.64 (br, 4H), 6.31 (s, 1H), 11.23 (s, 1H)
第2工程
化合物130(20 mg, 0.05 mmol)に対し、塩酸/酢酸エチル溶液(4mol/L, 1.0 mL)を加え、室温で40分撹拌した。反応液を濃縮後、得られた粉末を酢酸エチルにて洗浄し、化合物131(14 mg, 収率83%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.60 (s, 2H), 2.78 (s, 2H), 3.12 (s, 4H), 3.45 (s, 2H) 3.89 (s, 4H), 6.37 (s, 1H), 9.54 (s, 2H), 11.32 (s, 1H)
化合物130(20 mg, 0.05 mmol)に対し、塩酸/酢酸エチル溶液(4mol/L, 1.0 mL)を加え、室温で40分撹拌した。反応液を濃縮後、得られた粉末を酢酸エチルにて洗浄し、化合物131(14 mg, 収率83%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.60 (s, 2H), 2.78 (s, 2H), 3.12 (s, 4H), 3.45 (s, 2H) 3.89 (s, 4H), 6.37 (s, 1H), 9.54 (s, 2H), 11.32 (s, 1H)
一般的製造法および実施例に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。構造および物性を以下に示す。
(化合物の同定方法)
本発明の化合物のLC/MSデータは、以下の10の条件(メソッドA~J)のいずれかで測定し、保持時間および[M+H]+を示した。
(化合物の同定方法)
本発明の化合物のLC/MSデータは、以下の10の条件(メソッドA~J)のいずれかで測定し、保持時間および[M+H]+を示した。
(メソッドA)
カラム:Xbridge C18(5μm、i.d.4.6x50mm)(Waters)
流速:3mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で10%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、1分間、100%溶媒[B]を維持した。
(メソッドB)
カラム:Shim-pack XR-ODS(2.2μm、i.d.50x3.0mm)(Shimadzu)
流速:1.6mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で10%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、1分間、100%溶媒[B]を維持した。
(メソッドC)
カラム:Luna C18(2)(5μm、i.d.4.6x50mm)(Phenomenex)
流速:3mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で10%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、1分間、100%溶媒[B]を維持した。
(メソッドD)
カラム:Gemini-NX(5μm、i.d.4.6x50mm)(Phenomenex)
流速:3mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有メタノール溶液
グラジェント:3.5分間で5%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(メソッドE)
カラム:XBridge C18(5μm i.d.4.6x50mm)(Waters)
流速:2mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は10mM炭酸アンモニウム含有水溶液、[B]はアセトニトリル
グラジェント:3分間で10%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、1分間、100%溶媒[B]を維持した。
(メソッドF)
カラム:Gemini-NX(5μm、i.d.4.6x50mm)(Phenomenex)
流速:3mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は10mM炭酸アンモニウム含有水溶液、[B]はメタノール
グラジェント:3.5分間で5%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(メソッドG)
カラム:X-Bridge Prep C18(5μm OBD,i.d.19x50mm)(Waters)
流速:25mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.3%ギ酸含有水溶液、[B]は0.3%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:5分間で10%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、1分間、100%溶媒[B]を維持した。
(メソッドH)
カラム:Gemini-NX(C18,5μm AXIA Packed, i.d.21.2x50mm)(Phenomenex)
流速:25mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有メタノール溶液
グラジェント:5分間で10%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、1分間、100%溶媒[B]を維持した。
(メソッドI)
カラム:X-Bridge Prep C18(C18 5μm OBD,i.d.19x50mm)(Waters)
流速:25mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は10mM炭酸アンモニウム含有水溶液、[B]はアセトニトリル
グラジェント:5分間で10%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、1分間、100%溶媒[B]を維持した。
(メソッドJ)
カラム:Gemini-NX(C18,5μm AXIA Packed,i.d.21.2x50mm)(Phenomenex)
流速:25mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は10mM炭酸アンモニウム含有水溶液、[B]はメタノール
グラジェント:5分間で10%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、1分間、100%溶媒[B]を維持した。
カラム:Xbridge C18(5μm、i.d.4.6x50mm)(Waters)
流速:3mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で10%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、1分間、100%溶媒[B]を維持した。
(メソッドB)
カラム:Shim-pack XR-ODS(2.2μm、i.d.50x3.0mm)(Shimadzu)
流速:1.6mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で10%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、1分間、100%溶媒[B]を維持した。
(メソッドC)
カラム:Luna C18(2)(5μm、i.d.4.6x50mm)(Phenomenex)
流速:3mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で10%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、1分間、100%溶媒[B]を維持した。
(メソッドD)
カラム:Gemini-NX(5μm、i.d.4.6x50mm)(Phenomenex)
流速:3mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有メタノール溶液
グラジェント:3.5分間で5%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(メソッドE)
カラム:XBridge C18(5μm i.d.4.6x50mm)(Waters)
流速:2mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は10mM炭酸アンモニウム含有水溶液、[B]はアセトニトリル
グラジェント:3分間で10%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、1分間、100%溶媒[B]を維持した。
(メソッドF)
カラム:Gemini-NX(5μm、i.d.4.6x50mm)(Phenomenex)
流速:3mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は10mM炭酸アンモニウム含有水溶液、[B]はメタノール
グラジェント:3.5分間で5%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(メソッドG)
カラム:X-Bridge Prep C18(5μm OBD,i.d.19x50mm)(Waters)
流速:25mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.3%ギ酸含有水溶液、[B]は0.3%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:5分間で10%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、1分間、100%溶媒[B]を維持した。
(メソッドH)
カラム:Gemini-NX(C18,5μm AXIA Packed, i.d.21.2x50mm)(Phenomenex)
流速:25mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有メタノール溶液
グラジェント:5分間で10%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、1分間、100%溶媒[B]を維持した。
(メソッドI)
カラム:X-Bridge Prep C18(C18 5μm OBD,i.d.19x50mm)(Waters)
流速:25mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は10mM炭酸アンモニウム含有水溶液、[B]はアセトニトリル
グラジェント:5分間で10%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、1分間、100%溶媒[B]を維持した。
(メソッドJ)
カラム:Gemini-NX(C18,5μm AXIA Packed,i.d.21.2x50mm)(Phenomenex)
流速:25mL/分
UV検出波長:254nm
移動相:[A]は10mM炭酸アンモニウム含有水溶液、[B]はメタノール
グラジェント:5分間で10%-100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、1分間、100%溶媒[B]を維持した。
上記の方法と同様の反応を行うことにより、以下の一般式(I-α)において、以下の基を有する化合物を合成することができる。
式(I-α):
A、B、Yの組み合わせが、以下の(A、B、Y)である化合物。
(A,B,Y)=(A1,B1,Y1),(A1,B1,Y2),(A1,B2,Y1),(A1,B2,Y2),(A1,B3,Y1),(A1,B3,Y2),(A1,B4,Y1),(A1,B4,Y2),(A1,B5,Y1),(A1,B5,Y2),(A1,B6,Y1),(A1,B6,Y2),(A1,B7,Y1),(A1,B7,Y2),(A2,B1,Y1),(A2,B1,Y2),(A2,B2,Y1),(A2,B2,Y2),(A2,B3,Y1),(A2,B3,Y2),(A2,B4,Y1),(A2,B4,Y2),(A2,B5,Y1),(A2,B5,Y2),(A2,B6,Y1),(A2,B6,Y2),(A2,B7,Y1),(A2,B7,Y2),(A3,B1,Y1),(A3,B1,Y2),(A3,B2,Y1),(A3,B2,Y2),(A3,B3,Y1),(A3,B3,Y2),(A3,B4,Y1),(A3,B4,Y2),(A3,B5,Y1),(A3,B5,Y2),(A3,B6,Y1),(A3,B6,Y2),(A3,B7,Y1),(A3,B7,Y2),(A4,B1,Y1),(A4,B1,Y2),(A4,B2,Y1),(A4,B2,Y2),(A4,B3,Y1),(A4,B3,Y2),(A4,B4,Y1),(A4,B4,Y2),(A4,B5,Y1),(A4,B5,Y2),(A4,B6,Y1),(A4,B6,Y2),(A4,B7,Y1),(A4,B7,Y2),(A5,B1,Y1),(A5,B1,Y2),(A5,B2,Y1),(A5,B2,Y2),(A5,B3,Y1),(A5,B3,Y2),(A5,B4,Y1),(A5,B4,Y2),(A5,B5,Y1),(A5,B5,Y2),(A5,B6,Y1),(A5,B6,Y2),(A5,B7,Y1),(A5,B7,Y2),(A6,B1,Y1),(A6,B1,Y2),(A6,B2,Y1),(A6,B2,Y2),(A6,B3,Y1),(A6,B3,Y2),(A6,B4,Y1),(A6,B4,Y2),(A6,B5,Y1),(A6,B5,Y2),(A6,B6,Y1),(A6,B6,Y2),(A6,B7,Y1),(A6,B7,Y2),(A7,B1,Y1),(A7,B1,Y2),(A7,B2,Y1),(A7,B2,Y2),(A7,B3,Y1),(A7,B3,Y2),(A7,B4,Y1),(A7,B4,Y2),(A7,B5,Y1),(A7,B5,Y2),(A7,B6,Y1),(A7,B6,Y2),(A7,B7,Y1),(A7,B7,Y2)
試験例 ヒスタミンH4受容体の結合試験
ヒト由来ヒスタミンH4受容体強制発現CHO-K1細胞膜画分(PerkinElmer)、放射リガンド[3H]-Histamine(PerkinElmer)を使用し、結合用緩衝液(50mM Tris-HCl pH7.4, 5mM EDTA)中で受容体結合アッセイを実施した。
ヒスタミンH4受容体発現膜画分15μgを懸濁した結合用緩衝液中に終濃度15nMの[3H]-Histamineを添加し、反応体積150μLで室温、60分間インキュベートした。非特異的結合は、100μMの非標識ヒスタミン二塩酸塩(Nakalai Tesque)存在下でインキュベートすることで測定した。PerkinElmerセルハーベスターを使用した急速ろ過で0.5% PEIコートUnifilterplate GF/B(PerkinElmer)上に膜画分を回収し、350μLの氷冷50mM Tris-HCl,pH7.4で6回洗浄した。フィルターを風乾後、シンチレーションカクテルMicroscinti-MS(PerkinElmer)と混和し、Topcount液体シンチレーション・カウンター(PerkinElmer)でフィルターにトラップされた放射能を測定した。
化合物の存在下で前記の反応を行うことにより、被検化合物の[3H]-Histamineに対する競合能を測定した。化合物希釈列により6点線量応答曲線を作成し、エクセルおよびXL-fitを使用してIC50を求めた。Ki値はCheng-Prusoff式によってIC50を変換して導出した。
(A,B,Y)=(A1,B1,Y1),(A1,B1,Y2),(A1,B2,Y1),(A1,B2,Y2),(A1,B3,Y1),(A1,B3,Y2),(A1,B4,Y1),(A1,B4,Y2),(A1,B5,Y1),(A1,B5,Y2),(A1,B6,Y1),(A1,B6,Y2),(A1,B7,Y1),(A1,B7,Y2),(A2,B1,Y1),(A2,B1,Y2),(A2,B2,Y1),(A2,B2,Y2),(A2,B3,Y1),(A2,B3,Y2),(A2,B4,Y1),(A2,B4,Y2),(A2,B5,Y1),(A2,B5,Y2),(A2,B6,Y1),(A2,B6,Y2),(A2,B7,Y1),(A2,B7,Y2),(A3,B1,Y1),(A3,B1,Y2),(A3,B2,Y1),(A3,B2,Y2),(A3,B3,Y1),(A3,B3,Y2),(A3,B4,Y1),(A3,B4,Y2),(A3,B5,Y1),(A3,B5,Y2),(A3,B6,Y1),(A3,B6,Y2),(A3,B7,Y1),(A3,B7,Y2),(A4,B1,Y1),(A4,B1,Y2),(A4,B2,Y1),(A4,B2,Y2),(A4,B3,Y1),(A4,B3,Y2),(A4,B4,Y1),(A4,B4,Y2),(A4,B5,Y1),(A4,B5,Y2),(A4,B6,Y1),(A4,B6,Y2),(A4,B7,Y1),(A4,B7,Y2),(A5,B1,Y1),(A5,B1,Y2),(A5,B2,Y1),(A5,B2,Y2),(A5,B3,Y1),(A5,B3,Y2),(A5,B4,Y1),(A5,B4,Y2),(A5,B5,Y1),(A5,B5,Y2),(A5,B6,Y1),(A5,B6,Y2),(A5,B7,Y1),(A5,B7,Y2),(A6,B1,Y1),(A6,B1,Y2),(A6,B2,Y1),(A6,B2,Y2),(A6,B3,Y1),(A6,B3,Y2),(A6,B4,Y1),(A6,B4,Y2),(A6,B5,Y1),(A6,B5,Y2),(A6,B6,Y1),(A6,B6,Y2),(A6,B7,Y1),(A6,B7,Y2),(A7,B1,Y1),(A7,B1,Y2),(A7,B2,Y1),(A7,B2,Y2),(A7,B3,Y1),(A7,B3,Y2),(A7,B4,Y1),(A7,B4,Y2),(A7,B5,Y1),(A7,B5,Y2),(A7,B6,Y1),(A7,B6,Y2),(A7,B7,Y1),(A7,B7,Y2)
試験例 ヒスタミンH4受容体の結合試験
ヒト由来ヒスタミンH4受容体強制発現CHO-K1細胞膜画分(PerkinElmer)、放射リガンド[3H]-Histamine(PerkinElmer)を使用し、結合用緩衝液(50mM Tris-HCl pH7.4, 5mM EDTA)中で受容体結合アッセイを実施した。
ヒスタミンH4受容体発現膜画分15μgを懸濁した結合用緩衝液中に終濃度15nMの[3H]-Histamineを添加し、反応体積150μLで室温、60分間インキュベートした。非特異的結合は、100μMの非標識ヒスタミン二塩酸塩(Nakalai Tesque)存在下でインキュベートすることで測定した。PerkinElmerセルハーベスターを使用した急速ろ過で0.5% PEIコートUnifilterplate GF/B(PerkinElmer)上に膜画分を回収し、350μLの氷冷50mM Tris-HCl,pH7.4で6回洗浄した。フィルターを風乾後、シンチレーションカクテルMicroscinti-MS(PerkinElmer)と混和し、Topcount液体シンチレーション・カウンター(PerkinElmer)でフィルターにトラップされた放射能を測定した。
化合物の存在下で前記の反応を行うことにより、被検化合物の[3H]-Histamineに対する競合能を測定した。化合物希釈列により6点線量応答曲線を作成し、エクセルおよびXL-fitを使用してIC50を求めた。Ki値はCheng-Prusoff式によってIC50を変換して導出した。
本発明化合物のヒスタミンH4受容体の結合試験の結果を以下の表に示す。
試験例 CYP3A4蛍光MBI試験
CYP3A4蛍光MBI試験は、代謝反応による化合物のCYP3A4阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現CYP3A4を用いて、7-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン(BFC)がCYP3A4酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物7-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン(HFC)を生成する反応を指標として行う。
CYP3A4蛍光MBI試験は、代謝反応による化合物のCYP3A4阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現CYP3A4を用いて、7-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン(BFC)がCYP3A4酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物7-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン(HFC)を生成する反応を指標として行う。
反応条件は以下のとおり:基質、5.6μmol/L 7-BFC;プレ反応時間、0または30分;反応時間、15分;反応温度、25℃(室温);CYP3A4含量(大腸菌発現酵素)、プレ反応時62.5pmol/mL,反応時6.25pmol/mL(10倍希釈時);被検薬物濃度、0.625、1.25、2.5、5、10、20μmol/L(6点)。
96穴プレートにプレ反応液としてK-Pi緩衝液(pH7.4)中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の96穴プレートに基質とK-Pi緩衝液で1/10希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるNADPHを添加して指標とする反応を開始し(プレ反応無)、所定の時間反応後、アセトニトリル/0.5mol/L Tris(トリスヒドロキシアミノメタン)=4/1を加えることによって反応を停止する。また残りのプレ反応液にもNADPHを添加しプレ反応を開始し(プレ反応有)、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とK-Pi緩衝液で1/10希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始する。所定の時間反応後、アセトニトリル/0.5mol/L Tris(トリスヒドロキシアミノメタン)=4/1を加えることによって反応を停止する。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である7-HFCの蛍光値を測定する。(Ex=420nm、Em=535nm)
薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりIC50を算出する。IC50値の差が5μM以上の場合を(+)とし、3μM以下の場合を(-)とする。
(結果)
I-010: (-)
I-050: (-)
(結果)
I-010: (-)
I-050: (-)
試験例 CYP阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル-水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’-水酸化(CYP2C19)、 デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価する。
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル-水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’-水酸化(CYP2C19)、 デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価する。
反応条件は以下のとおり:基質、0.5 μmol/L エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100 μmol/L トルブタミド(CYP2C9)、50 μmol/L S-メフェニトイン(CYP2C19)、5μmol/L デキストロメトルファン(CYP2D6)、1 μmol/L テルフェナジン(CYP3A4);反応時間、15分;反応温度、37℃;酵素、プールドヒト肝ミクロソーム 0.2mg タンパク質/mL;被検薬物濃度、1、5、10、20 μmol/L(4点)。
96穴プレートに反応溶液として、50mM Hepes 緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1(v/v)溶液を添加することで反応を停止する。3000rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体 (CYP2C9代謝物)、メフェニトイン4’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量する。
薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりIC50を算出する。
(結果)
I-050: 5種 >20μmol/l
(結果)
I-050: 5種 >20μmol/l
試験例 代謝安定性試験
文献(Japanese journal of pharmacology, 33 (1), p.41-56, Feb 1983)に準じて調製したプールドラット肝ミクロソームおよび市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価する。
文献(Japanese journal of pharmacology, 33 (1), p.41-56, Feb 1983)に準じて調製したプールドラット肝ミクロソームおよび市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価する。
ラットおよびヒト肝ミクロソーム0.5mg タンパク質/mLを含む0.2mLの緩衝液(50mmol/L tris-HCl pH7.4、 150mmol/L 塩化カリウム、 10 mmol/L 塩化マグネシウム)中で、1mmol/L NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させる(酸化的反応)。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1(v/v)溶液の100μLに反応液50 μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心する。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算する。なお、加水分解反応はNADPH非存在下で、グルクロン酸抱合反応はNADPHに換えて5mM UDP-グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施する。
(結果)
I-073(化合物濃度;2μmol/l): (ヒト)99%、(ラット)79%
I-012(化合物濃度;0.5μmol/l): (ヒト)94%、(ラット)92%
(結果)
I-073(化合物濃度;2μmol/l): (ヒト)99%、(ラット)79%
I-012(化合物濃度;0.5μmol/l): (ヒト)94%、(ラット)92%
試験例 BA及び全身クリアランス試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
(1)使用動物:マウスあるいはラットを使用する。
(2)飼育条件:マウス及びラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
(3)投与量、群分けの設定:経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する。(化合物ごとで投与量は変更する)
経口投与 1~30mg/kg(n=2~3)
静脈内投与 0.5~10mg/kg(n=2~3)
(4)投与液の調製:経口投与は溶液または懸濁液として投与する。静脈内投与は可溶化して投与する。
(5)投与方法:経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中薬物濃度をLC/MS/MSを用いて測定する。
(7)統計解析:血漿中濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムWinNonlin(登録商標)を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積(AUC)及び全身クリアランス(Clt)を算出し、経口投与群と静脈内投与群のAUCからバイオアベイラビリティ(BA)を算出する。
(結果)ラット、経口投与1mg/kgでの値を示す。
BA値
I-073: 59%
I-035: 31%
Clt値
I-073: 24 mL/min/kg
経口吸収性の検討実験材料と方法
(1)使用動物:マウスあるいはラットを使用する。
(2)飼育条件:マウス及びラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
(3)投与量、群分けの設定:経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する。(化合物ごとで投与量は変更する)
経口投与 1~30mg/kg(n=2~3)
静脈内投与 0.5~10mg/kg(n=2~3)
(4)投与液の調製:経口投与は溶液または懸濁液として投与する。静脈内投与は可溶化して投与する。
(5)投与方法:経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中薬物濃度をLC/MS/MSを用いて測定する。
(7)統計解析:血漿中濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムWinNonlin(登録商標)を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積(AUC)及び全身クリアランス(Clt)を算出し、経口投与群と静脈内投与群のAUCからバイオアベイラビリティ(BA)を算出する。
(結果)ラット、経口投与1mg/kgでの値を示す。
BA値
I-073: 59%
I-035: 31%
Clt値
I-073: 24 mL/min/kg
試験例 FAT試験
凍結保存しているネズミチフス菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20μLを10 mL液体栄養培地(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)に接種し37℃にて10 時間、振盪前培養する。TA98株は9mLの菌液を遠心(2000×g、10 分間)して培養液を除去し、9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4:3.5 g/L、 KH2PO4:1 g/L、 (NH4)2SO4:1g/L、 クエン酸三ナトリウム二水和物:0.25 g/L、 MgSO4・7H20:0.1g/L)に菌を懸濁し、110 mLのExposure培地(ビオチン:8 μg/mL、ヒスチジン:0.2 μg/mL、 グルコース:8 mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製する。被験物質DMSO溶液(最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50 μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、 TA100株に対しては0.25 μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド DMSO溶液、 代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、 TA100株に対しては20 μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12 μL と試験菌液588μL(代謝活性化条件では試験菌液498 μLとS9 mix 90 μLの混合液)を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460 μLを、Indicator培地(ビオチン:8 μg/mL、ヒスチジン:0.2 μg/mL、グルコース:8 mg/mL、ブロモクレゾールパープル:37.5 μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50 μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて 3日間、 静置培養する。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。
凍結保存しているネズミチフス菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20μLを10 mL液体栄養培地(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)に接種し37℃にて10 時間、振盪前培養する。TA98株は9mLの菌液を遠心(2000×g、10 分間)して培養液を除去し、9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4:3.5 g/L、 KH2PO4:1 g/L、 (NH4)2SO4:1g/L、 クエン酸三ナトリウム二水和物:0.25 g/L、 MgSO4・7H20:0.1g/L)に菌を懸濁し、110 mLのExposure培地(ビオチン:8 μg/mL、ヒスチジン:0.2 μg/mL、 グルコース:8 mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製する。被験物質DMSO溶液(最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50 μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、 TA100株に対しては0.25 μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド DMSO溶液、 代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、 TA100株に対しては20 μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12 μL と試験菌液588μL(代謝活性化条件では試験菌液498 μLとS9 mix 90 μLの混合液)を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460 μLを、Indicator培地(ビオチン:8 μg/mL、ヒスチジン:0.2 μg/mL、グルコース:8 mg/mL、ブロモクレゾールパープル:37.5 μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50 μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて 3日間、 静置培養する。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。
試験例 溶解性試験
化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定する。DMSOにて10mM化合物溶液を調製し、化合物溶液6 μLをpH 6.8 人工腸液(0.2 mol/L リン酸二水素カリウム試液 250 mL に 0.2 mol/L NaOH 試液 118 mL、水を加えて 1000 mL とする) 594μLに添加する。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール/水= 1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定する。
(結果)
I-050: >50μmol/l
化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定する。DMSOにて10mM化合物溶液を調製し、化合物溶液6 μLをpH 6.8 人工腸液(0.2 mol/L リン酸二水素カリウム試液 250 mL に 0.2 mol/L NaOH 試液 118 mL、水を加えて 1000 mL とする) 594μLに添加する。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール/水= 1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定する。
(結果)
I-050: >50μmol/l
試験例 hERG試験
心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG) チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流 (IKr) への作用を検討する。
全自動パッチクランプシステム (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.) を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80 mVの膜電位に保持した後、+50 mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50 mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録する。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液 (NaCl: 137 mmol/L、 KCl: 4 mmol/L、 CaCl2・2H2O: 1.8 mmol/L、 MgCl2・6H2O: 1 mmol/L、 グルコース: 10 mmol/L、 HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸): 10 mmol/L、 pH = 7.4) を室温条件下で、10分間細胞に適用させる。得られるIKrから、解析ソフト (DataXpress ver. 1、 Molecular Devices Corporation) を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測する。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群 (0.1 % ジメチルスルホキシド溶液) と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価する。
(結果)化合物濃度1μmol/lでの阻害率を示す。
I-035: 0%
I-043: 0%
心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG) チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流 (IKr) への作用を検討する。
全自動パッチクランプシステム (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.) を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80 mVの膜電位に保持した後、+50 mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50 mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録する。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度で溶解させた細胞外液 (NaCl: 137 mmol/L、 KCl: 4 mmol/L、 CaCl2・2H2O: 1.8 mmol/L、 MgCl2・6H2O: 1 mmol/L、 グルコース: 10 mmol/L、 HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸): 10 mmol/L、 pH = 7.4) を室温条件下で、10分間細胞に適用させる。得られるIKrから、解析ソフト (DataXpress ver. 1、 Molecular Devices Corporation) を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測する。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群 (0.1 % ジメチルスルホキシド溶液) と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価する。
(結果)化合物濃度1μmol/lでの阻害率を示す。
I-035: 0%
I-043: 0%
製剤例1
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式(I)で示される化合物 10 mg
乳糖 700 mg
コーンスターチ 274 mg
HPC-L 16 mg
式(I)で示される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L(低粘度ヒドロキシプロピルセルロース)水溶液を添加し、練合、造粒(押し出し造粒 孔径0.5~1mm)、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で櫛過し顆粒剤を得る。
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式(I)で示される化合物 10 mg
乳糖 700 mg
コーンスターチ 274 mg
HPC-L 16 mg
式(I)で示される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にHPC-L(低粘度ヒドロキシプロピルセルロース)水溶液を添加し、練合、造粒(押し出し造粒 孔径0.5~1mm)、乾燥工程する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい(12/60メッシュ)で櫛過し顆粒剤を得る。
製剤例2
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式(I)で示される化合物 15 mg
乳糖 90 mg
コーンスターチ 42 mg
HPC-L 3 mg
式(I)で示される化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式(I)で示される化合物 15 mg
乳糖 90 mg
コーンスターチ 42 mg
HPC-L 3 mg
式(I)で示される化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にHPC-L溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例3
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式(I)で示される化合物 10 mg
乳糖 90 mg
微結晶セルロース 30 mg
CMC-Na 15 mg
ステアリン酸マグネシウム 5 mg
式(Ia)で示される化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na(カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩)を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式(I)で示される化合物 10 mg
乳糖 90 mg
微結晶セルロース 30 mg
CMC-Na 15 mg
ステアリン酸マグネシウム 5 mg
式(Ia)で示される化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na(カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩)を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。
製剤例4
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とする。
成分 式(I)で示される化合物 3 mg
非イオン界面活性剤 15 mg
注射用精製水 1 ml
以下の成分を加温混合後、滅菌して注射剤とする。
成分 式(I)で示される化合物 3 mg
非イオン界面活性剤 15 mg
注射用精製水 1 ml
製剤例5
以下の成分を含有するハップ剤を製造する。
成分 式(I)で示される化合物 50 mg
水性基剤(5%エタノール/5%ブチレングリコール/90%精製水)950mg
グリセリン
カオリン
ポリビニルアルコール水溶液
水性基剤に化合物(I)を添加し、超音波を15分ほど照射した後、十分に攪拌し、溶液とする。グリセリン5部、カオリン1部、ポリビニルアルコール水溶液5部を均一に混合し、調製した溶液1部を添加する。これをさらに混合してペースト状物とし、不織布上に塗布してポリエステルフィルムで覆い、ハップ剤とする。
本出願は、日本で出願された特願2009-178508を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
以下の成分を含有するハップ剤を製造する。
成分 式(I)で示される化合物 50 mg
水性基剤(5%エタノール/5%ブチレングリコール/90%精製水)950mg
グリセリン
カオリン
ポリビニルアルコール水溶液
水性基剤に化合物(I)を添加し、超音波を15分ほど照射した後、十分に攪拌し、溶液とする。グリセリン5部、カオリン1部、ポリビニルアルコール水溶液5部を均一に混合し、調製した溶液1部を添加する。これをさらに混合してペースト状物とし、不織布上に塗布してポリエステルフィルムで覆い、ハップ剤とする。
本出願は、日本で出願された特願2009-178508を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
本発明の化合物は、ヒスタミンH4受容体に対する調節作用を有し、ヒスタミンH4受容体が関与する疾患または状態、例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの呼吸器系疾患;慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、乾癬、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、狼瘡、アテローム硬化症などの炎症性疾患;神経性疼痛または侵害性疼痛を含む疼痛緩和などに対して有用である。
Claims (11)
- 式(I):
[式中、
A環は、
(式中、
R1は、それぞれ独立して、以下のa)群~e)群からなる群から選択される1以上の基;
a)ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルケニルチオ、置換もしくは非置換のアルキニルチオ、置換もしくは非置換のアシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルスルフィニル、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ、置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、ならびに置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、
b) 2つのR1が、同一の炭素原子に結合して、=Oならびに=NR3、
c) 2つのR1が、同一の炭素原子に結合して-(CR4aR4b)x-、
d) 2つのR1が、隣接する炭素原子に結合して-(CR5aR5b)y-、および
e) 2つのR1が、隣接しない炭素原子に結合して-(CR6aR6b)z-、
ただし、R1は、c)群、d)群およびe)群からなる群から同時に2以上選択される場合はない;
Wは、-O-、-N(R2)-または-S(O)m-;
R2は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アシル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリール;
mは、0~2の整数;
R3は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
R4a、R4b、R5a、R5b、R6aおよびR6bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキル;
nは、0~6の整数;
xは、2~7の整数;
yは、1~5の整数;
zは、1~3の整数)で示される環;
Xは、-N(R7)-または-O-;
R7は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル;
Yは、-C(R8)=または-N=;
R8は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキニルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、アシル、ヒドロキシ、ホルミル、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のスルファモイル、シアノ、ニトロ、または置換もしくは非置換のアミノ;
Zは、=O、=S、または=NR9;
R9は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシ;
B環は、
(式中、
R10は、それぞれ独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ;
R11は、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
R12aおよびR12bは、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のアルキル;
pは0~4の整数)で示される環;
ただし、A環が、
で示される環である場合、R8はメチルではない]
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 - Zが、=Oである、請求項1記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- R1が、a)群およびb)群からなる群から選択される1以上の基である、請求項1または2記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- Wが、-O-または-N(R2)-(式中、R2は請求項1と同意義)である、請求項1~4のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- Xが、-N(R7)-(式中、R7は請求項1と同意義)である、請求項1~6のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
- 請求項1~7のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
- ヒスタミンH4調節剤である、請求項8記載の医薬組成物。
- 請求項1~7のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、ヒスタミンH4受容体が関与する疾患または状態の治療および/または予防方法。
- ヒスタミンH4受容体が関与する疾患または状態の治療および/または予防のための、請求項1~7のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
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