JP2006500390A

JP2006500390A - 複素環式化合物

Info

Publication number: JP2006500390A
Application number: JP2004534443A
Authority: JP
Inventors: カールザース，ニコラス・アイ; ドボラク，カート・エイ; エドワーズ，ジエイムズ・ピー; グライス，シエリル・エイ; ジヤブロノースキ，ジル・エイ; リー，キーフ・エス; ピオ，バーバラ・エイ; シヤー，チヤンドラバダン・アール; ベナブル，ジエニフアー・デイ
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2002-09-06
Filing date: 2003-09-04
Publication date: 2006-01-05
Also published as: RS20050201A; WO2004022060A3; ECSP055647A; IS7716A; WO2004022060A2; CA2497827A1; NO20051694L; ZA200502750B; EP1545532A2; US7504426B2; WO2004022060A8; BR0314059A; CN1694704A; MXPA05002575A; UA79309C2; NZ538401A; AR041170A1; US20040058934A1; PL377087A1; AU2003265886A1

Abstract

【化１】

炎症性およびアレルギー障害の処置のためのヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストとしての式（Ｉ）の（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（ピペラジニル）−メタノン誘導体および関連化合物（Ｉ）、ここでＢおよびＢ^１はＣであるか、またはＢおよびＢ^１の最高１つはＮであることができ；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ^２であり（ここでＲ^２はＨまたはＣ_１−４アルキルである）；ＺはＯまたはＳであり；Ｒ^８はＨであり、そしてＲ^９は（ＩＩ）であり、ここでＲ^１０はＨまたはＣ_１−４アルキルであるか、あるいはＲ^８およびＲ^９はそれらの結合のＮと一緒に（ＩＩＩ）を形成し；ｎは１または２であり；ｍは１または２であり；ｎ＋ｍは２または３であり；他の置換基は請求項１に定義されているとおりである。

Description

発明の分野
本発明は、新規な製薬学的に活性な縮合複素環式化合物、およびヒスタミンＨ_４受容体により媒介される障害および状態を処置または予防するためのそれらの使用法に関する。

発明の背景
ヒスタミンはホルモンとして最初に同定され（非特許文献１）、それ以降、Ｈ_１受容体を介する炎症性の「トリプルレスポンス」（非特許文献２）、Ｈ_２受容体を介する胃酸分泌（非特許文献３）およびＨ_３受容体を介する中枢神経系における神経伝達物質の放出（非特許文献４）を含め、種々の生理学的プロセスに主要な役割を果たすことが示されてきた（総説に関しては非特許文献５を参照にされたい）。すべての３種のヒスタミン受容体サブタイプは、Ｇタンパク質共役受容体のスーパーファミリーの一員であることが示された（非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８）。しかし未だにその受容体が同定されていない、報告されたヒスタミンのさらなる機能がある。例えば１９９４年に、Ｒａｉｂｌｅｅｔａｌ．はヒスタミンおよびＲ−α−メチルヒスタミンがヒトの好酸球でのカルシウムの流動化を活性化できることを証明した（非特許文献９）。これらの応答はＨ_３受容体アンタゴニストのチオペラミドにより遮断された。しかしＲ−α−メチルヒスタミンはヒスタミンよりも有意に効力が低く、これは既知のＨ_３受容体サブタイプの関与と一致しない。ゆえにＲａｉｂｌｅｅｔａｌ．は、非Ｈ_１、非Ｈ_２および非Ｈ_３である好酸球上の新規ヒスタミン受容体の存在を仮定した。最新では、幾つかのグループ（非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４）が第４のヒスタミン受容体のサブタイプであるＨ_４受容体を同定し、そして特性決定した。この受容体は、ヒスタミンＨ_３受容体と約４０％の相同性を有する３９０アミノ酸の７回膜貫通Ｇタンパク質共役受容体である。主に脳に位置するＨ_３受容体とは対照的に、Ｈ_４受容体はＭｏｒｓｅｅｔａｌ．（上記を参照にされたい）により報告されたような、細胞の中でも好中球およびマスト細胞で高レベルに発現される。

炎症性応答を誘導する結果（ｅｖｅｎｔｓ）には、物理的刺激（外傷を含む）、化学的刺激、感染および異物の侵入を含む。炎症性応答は疼痛、高体温、赤熱状態、腫張、機能低下またはこれらの組み合わせを特徴とする。アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム硬化症、および慢性関節リウマチおよび狼瘡を含む自己免疫疾患のような多くの状態は、過剰な、または長期の炎症が特徴である。白血球集合（ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ）の阻害は、重要な治療的価値を提供することができる。炎症性疾患または炎症が媒介する疾患または状態には、限定するわけではないが急性の炎症、アレルギー性の炎症および慢性の炎症を含む。

マスト細胞の脱顆粒（エキソサイトーシス）は、ヒスタミンが調節する蕁麻疹および発赤反応を初期の特徴とし得る炎症性応答を導く。広い種々の免疫学的（例えばアレルゲンまたは抗体）および非免疫学的（例えば化学的）刺激は、マスト細胞の活性化、集合および脱顆粒を引き起こすことができる。マスト細胞の活性化はアレルギー性（Ｈ_１）炎症応答を開始し、これは次いで炎症応答にさらに貢献する他のエフェクター細胞の集合を引き起こす。ヒスタミンＨ２受容体は胃酸の分泌を調節し、そしてヒスタミンＨ３受容体は中枢神経系における神経伝達物質の放出に影響する。

炎症を主題とする教科書の例には、非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１８を含む。

参考文献

Ｇ．ＢａｒｇｅｒａｎｄＨ．Ｈ．Ｄａｌｅ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（Ｌｏｎｄｏｎ）１９１０，４１：１９−５９Ａ．Ｓ．Ｆ．ＡｓｈａｎｄＨ．Ｏ．Ｓｃｈｉｌｄ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９６６，２７：４２７−４３９Ｊ．Ｗ．Ｂｌａｃｋｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ１９７２，２３６：３８５−３９０Ｊ．−Ｍ．Ａｒｒａｎｇｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ１９８３，３０２：８３２−８３７Ｓ．Ｊ．Ｈｉｌｌｅｔａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．１９９７，４９（３）：２５３−２７８Ｉ．Ｇａｎｔｚｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９１，８８：４２９−４３３Ｔ．Ｗ．Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇｅｔａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，５５（６）：１１０１−１１０７Ｍ．Ｙａｍａｓｈｉｔａｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９１，８８：１１５１５−１１５１９Ｄ．Ｇ．Ｒａｉｂｌｅｅｔａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．ＣａｒｅＭｅｄ．１９９４，１４９：１５０６−１５１１Ｔ．Ｏｄａｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５（４７）：３６７８１−３６７８６Ｃ．Ｌｉｕｅｔａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，５９（３）：４２０−４２６Ｔ．Ｎｇｕｙｅｎｅｔａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，５９（３）：４２７−４３３Ｙ．Ｚｈｕｅｔａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１，５９（３）：４３４−４４１Ｍｏｒｓｅｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１，２９６（３）：１０５８−１０６６Ｊ．Ｉ．ＧａｌｌｉｎａｎｄＲ．Ｓｙｎｄｅｒｍａｎ、炎症：基本的原理および臨床的相関（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：ＢａｓｉｃＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＣｏｒｒｅｌａｔｅｓ）、第３版、（ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、フィラデルフィア、１９９９）Ｖ．Ｓｔｖｒｔｉｎｏｖａ，Ｊ．ＪａｋｕｂｏｖｓｋｙａｎｄＩ．Ｈｕｌｉｎ、「炎症および熱（ＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄＦｅｖｅｒ）」、疾患の異常生理学の原理（ＰａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＤｉｓｅａｓｅ）（医学生のための教科書、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、１９９５）Ｃｅｃｉｌｅｔａｌ．、医学の教科書（ＴｅｘｔｂｏｏｋＯｆＭｅｄｉｃｉｎｅ）、第１８版（Ｗ．Ｂ．ＳａｕｎｄｅｒｓＣｏｍｐａｎｙ、１９８８）ステッドマン医学大辞典

発明の要約
本発明は、式（Ｉ）：

式中、
ＢおよびＢ^１はＣであるか、またはＢおよびＢ^１の最高１つはＮであることができ；
ＹはＯ、ＳまたはＮＲ^ｚであり、ここでＲ^ｚはＨまたはＣ_１−４アルキルであり；
ＺはＯまたはＳであり；
Ｒ^８はＨであり、そしてＲ^９は

であり、ここでＲ^１０はＨまたはＣ_１−４アルキルであるか、あるいは
Ｒ^８およびＲ^９はそれらの結合しているＮと一緒になって

ｎは１または２であり；
ｍは１または２であり；
ｎ＋ｍは２または３である
を形成し；
Ｒ^２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_３−６シクロアルキル、−ＯＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^ｋ（ここでＲ^ｋはＨ、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはＣ_１−６アルコキシである）、−（Ｎ−Ｒ^ｔ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^ｋ（ここでＲ^ｔはＨまたはＣ_１−４アルキルである）、−（Ｎ−Ｒ^ｔ）ＳＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）_ｐ）−Ｃ_１−４アルキル（ここでｐは０、１または２である）、ニトロ、−ＮＲ^ｌＲ^ｍ（ここでＲ^ｌおよびＲ^ｍはＨ、Ｃ_１−４アルキル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルから独立して選択されるか、あるいはＲ^ｌおよびＲ^ｍはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ_１−４アルキルから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員の複素環式環を形成する）、−ＳＯ_２ＮＲ^ｌＲ^ｍ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｌＲ^ｍ、シアノまたはフェニルであり、ここで前記のフェニルまたはアルキルまたはシクロアルキル部分は場合により且つ独立してＣ_１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^３およびＲ^４は独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルキル（Ｃ_３−６シクロアルキル）、シアノ、−ＣＦ_３、−（ＣＯ）ＮＲ^ｐＲ^ｑ、−（ＣＯ）ＯＲ^ｒ、−ＣＨ_２ＮＲ^ｐＲ^ｑまたは−ＣＨ_２ＯＲ^ｒであり；ここでＲ^ｐ、Ｒ^ｑおよびＲ^ｒは、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニル、−Ｃ_１−２アルキル（Ｃ_３−６シクロアルキル）、ベンジルまたはフェネチルから独立して選択されるか、あるいはＲ^ｐおよびＲ^ｑはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ_１−６アルキルから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員の複素環式環を形成し、そしてここで前記のフェニルまたはアルキルまたはシクロアルキル部分は場合により且つ独立してＣ_１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^５およびＲ^６は独立して、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^７は−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂＲ^ａ、−Ｒ^ｅ−Ｏ−Ｒ^ａまたは−Ｒ^ｅ−Ｎ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｄ）であり、ここでＲ^ａはＨ、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｄ）、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ_２）、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_４−７複素環式基またはフェニルであり、ここでＣ_４−７複素環式基は１つの炭素原子に結合し、そしてＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ_１−４アルキルの１つを含み、そして場合によりさらなるＮＨまたはＮＣ_１−６アルキルを５もしくは６もしくは７員の環に含んでいてもよく、ここでＲ^ｂはＣ_１−８アルキレンまたはＣ_２−８アルケニレンであり、ここでＲ^ｅはＣ_２−８アルキレンまたはＣ_２−８アルケニレンであり、ここでＲ^ｃおよびＲ^ｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキルまたはフェニルであるか、あるいはＲ^ｃおよびＲ^ｄはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ_１−６アルキルから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員の複素環式環を形成し、そしてここで前記のフェニルまたはアルキルまたはシクロアルキル部分は場合により且つ独立してＣ_１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいはＲ^７は隣接するＲ^４ならびにそれらの結合の炭素および窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ_１−６アルキルから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む５、６もしくは７員の複素環式環を形成することができ、そして場合により且つ独立してＣ_１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の間の置換基で置換されていてもよく、ただし；
Ｎに隣接するＲ^４はＨ以外である場合、Ｎに隣接するＲ^６はＨでなければならず、そしてＲ^４およびＲ^６の一方がメチルであり且つ他方が水素である時、Ｒ^２はベンゾイルであることはできない、
の化合物、およびそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび製薬学的に許容され得る塩およびエステルを特徴とする。

また、本発明は、そのような化合物を含有する製薬学的組成物およびＨ_４媒介型疾患および状態、特にＨ_４受容体の拮抗作用が望ましい疾患および状態の処置または予防におけるそのような組成物の使用法を特徴とする。
詳細な説明
好ましくはＢおよびＢ^１はＣであり、またはＢ^１はＮであることができる。

最も好ましくはＢおよびＢ^１はＣである。

好ましくはＹはＮＨである。

好ましくはＺはＯである。

好ましくはＲ^１０はＨまたはメチルである。

好ましくはｎは１であり、そしてｍは１である。

好ましくはＲ^２はＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、−Ｏシクロヘキシル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ベンジル、−ＣＯＯＣＨ_３、−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−ＮＣＨ_３ＣＯＣＨ_３、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＣＨ_３ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯＣＨ_３、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ピロリジン−１−イル、−イミダゾリジン−１−イル、−ピラゾリジン−１−イル、−ピペリジン−１−イル、−ピペラジン−１−イル、−モルホリン−４−イル、−チオモルホリン−４−イル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２ピロリジン−１−イル、−ＳＯ_２イミダゾリジン−１−イル、−ＳＯ_２ピラゾリジン−１−イル、−ＳＯ_２ピペリジン−１−イル、−ＳＯ_２ピペラジン−１−イル、−ＳＯ_２モルホリン−４−イル、−ＳＯ_２チオモルホリン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ピロリジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）イミダゾリジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）ピラゾリジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）ピペリジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）ピペラジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）モルホリン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）チオモルホリン−４−イル、−ＣＮおよびフェニルからなる群から独立して選択される。

最も好ましくは、Ｒ^２は水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、クロロ、フルオロおよびベンゾイルからなる群から独立して選択される。さらに最も好ましくは１または２個のＲ^２は水素ではない。

好ましくはＲ^３およびＲ^４は
ａ）Ｈ、
ｂ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、
ｃ）シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ_２シクロプロピル、−ＣＨ_２シクロペンチル、−ＣＨ_２シクロヘキシル、−ＣＨ_２Ｏシクロプロピル、−ＣＨ_２Ｏシクロペンチル、−ＣＨ_２Ｏシクロヘキシル、
ｄ）シアノ、
ｅ）トリフルオロメチル、
ｆ）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨフェニル、−（Ｃ＝Ｏ）ピロリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）イミダゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピラゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペラジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）モルホリン−４−イル、−（Ｃ＝Ｏ）チオモルホリン−４−イル、
ｇ）−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ_３、−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯＯフェニル、−ＣＯＯベンジル、
ｈ）−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣ_１−４アルキル、−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＨ_２ＮＨフェニル、−ＣＨ_２ＮＨベンジル、−ＣＨ_２ピロリジン−１−イル、−ＣＨ_２イミダゾリジン−１−イル、−ＣＨ_２ピラゾリジン−１−イル、−ＣＨ_２ピペリジン−１−イル、−ＣＨ_２ピペラジン−１−イル、−ＣＨ_２モルホリン−４−イル、−ＣＨ_２チオモルホリン−４−イル、
ｉ）−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｏ−ｎ−ブチル、−ＣＨ_２Ｏ−ｉ−ブチル、−ＣＨ_２Ｏ−ｔ−ブチル、−ＣＨ_２Ｏフェニル、−ＣＨ_２Ｏベンジルおよび−ＣＨ_２ＯＣＨ_２シクロプロピル、
からなる群から独立して選択される。

最も好ましくは、Ｒ^３およびＲ^４は独立してＨまたは−ＣＨ_３である。

好ましくは、Ｒ^５およびＲ^６はＨおよびメチルからなる群から独立して選択される。

最も好ましくは、Ｒ^５およびＲ^６はＨである。

最も好ましくは、Ｒ^７は
ａ）Ｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、
ｂ）シアノ、
ｃ）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨフェニル、−（Ｃ＝Ｏ）ピロリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）イミダゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピラゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペラジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）モルホリン−４−イル、−（Ｃ＝Ｏ）チオモルホリン−４−イル、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキル、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨフェニル、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）ピロリジン−１−イル、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）イミダゾリジン−１−イル、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）ピラゾリジン−１−イル、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）ピペリジン−１−イル、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）ピペラジン−１−イル、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）モルホリン−４−イル、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）チオモルホリン−４−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨフェニル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ピロリジン−１−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）イミダゾリジン−１−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ピラゾリジン−１−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ピペリジン−１−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ピペラジン−１−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）モルホリン−４−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）チオモルホリン−４−イル、
ｄ）−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ_２）、−ＣＨ_２Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ_２）、
ｅ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−ｎ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−ｉ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−ｔ−ブチル、
ｆ）−ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、
ｇ）シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ_２シクロプロピル、−ＣＨ_２シクロペンチル、−ＣＨ_２シクロヘキシル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏシクロプロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏシクロペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏシクロヘキシル、
ｈ）ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、−ＣＨ_２ピロリジニル、−ＣＨ_２イミダゾリジニル、−ＣＨ_２ピラゾリジニル、−ＣＨ_２ピペリジニル、−ＣＨ_２ピペラジニル、−ＣＨ_２モルホリニル、−ＣＨ_２チオモルホリニル、
ｉ）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ_１−４アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨフェニル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ピロリジン−１−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２イミダゾリジン−１−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ピラゾリジン−１−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ピペリジン−１−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ピペラジン−１−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２モルホリン−４−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２チオモルホリン−４−イル、
ｊ）フェニル、ベンジル、フェネチルおよびベンジルオキシメチル、
からなる群から選択される。

最も好ましくは、Ｒ^７はＨ、−ＣＨ_３および−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択される。

好適なＲ^７は隣接するＲ^４ならびにそれらの結合の炭素および窒素を一緒になって、ピロリジン−１，２−イル、イミダゾリジン−１，２−イル、イミダゾリジン−１，５−イル、ピラゾリジン−１，５−イル、ピペリジン−１，２−イル、ピペラジン−１，２−イル、モルホリン−４，５−イルおよびチオモルホリン−４，５−イルである。

最も好適なＲ^７は隣接するＲ^４ならびにそれらの結合の炭素および窒素を一緒になって、ピロリジン−１，２−イルおよびピペリジン−１，２−イルである。

「その製薬学的に許容され得る塩およびエステル」とは、製薬化学者に明白な本発明の化合物の塩およびエステル形を指し、すなわち非毒性のものであり、しかも本発明の該化合物の薬物動態学的特性に好ましく影響を及ぼすものである。好ましい薬物動態学的特性を有するそれら化合物は製薬化学者には明白であり、すなわち非毒性であり、しかも十分な嗜好性、吸収、分布、代謝および排出を提供する薬物動態学的特性を有するものである。選択においても重要な、より現実的な性質の他の因子は、原料の経費、結晶化の容易さ、収量、安定性、吸湿性、および生成したバルク薬剤の流動性である。さらにカルボン酸塩の許容される得る塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムを含む。適当なカチオン性塩の例には、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、過塩素酸、硫酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、蓚酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸および糖酸を含む。適当なエステルの例には、１以上のカルボキシル置換基がｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、２，４，６−トリメチルベンジルオキシカルボニル、９−アントリルオキシカルボニル、ＣＨ_３ＳＣＨ_２ＣＯＯ−、テトラヒドロフリ−２−イルオキシカルボニル、テトラヒドロピラン−２−イルオキシカルボニル、フル−２−ウロキシカルボニル、ベンゾイルメトキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ピリジルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、トリフェニルメトキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、２−ベンジルオキシフェニルオキシカルボニル、４−メチルチオフェニルオキシカルボニルまたはテトラヒドロピラン−２−イルオキシカルボニルに置換されているようなエステルを含む。

条件は、各条件の特定を満たす少なくとも１つの化合物に活性が見いだせなかったことに基づく。

式Ｉの好適な化合物は、実施例１〜４５およびスキーム１〜４に記載のように製造され、そして
実施例化合物
１（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１− イル）−メタノン；
２（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−エチル−ピペラジン−１− イル）−メタノン；
３（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１− イル）−メタノン；
４（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
５１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−８−アゾ−
ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド；
６（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
７（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−
イル）−メタノン；
８（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
９（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
１０（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
１１（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
１２（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
１３５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−
メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド；
１４（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
１５（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
ピペラジン−１−イル−メタノン；
１６（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
１７６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸
（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−
アミド；
１８（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
１９（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
ピペラジン−１−イル−メタノン；
２０（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
２１（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−（４−メチル−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；
２２（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
２３（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−
イル）−メタノン；
２４４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−
８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド；
２５５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−
８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド；
２６（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
２７（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−トリフルオロメチル−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；
２８ピペラジン−１−イル−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；
２９（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）メタノン；
３０（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−（５−フルオロ−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；
３１（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−
１−イル−メタノン；
３２（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３３５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−
８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド；
３４（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３５ベンゾオキサゾール−２−イル−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
メタノン；
３６（７−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３７（５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３８（４−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３９ベンゾチアゾール−２−イル−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
メタノン；
４０（５−ベンゾイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
４１（４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
４２（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ニトロ−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；
４３（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
４４（４−イソプロピルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および
４５Ｃ−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｃ−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メチレンアミン；
からなる群から選択される。

さらに好適な式Ｉの化合物は、スキーム１〜３に概説する合成法に従い製造され、そして：
実施例化合物
４６（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
４７（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−ニトロ−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；
４８（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および
４９（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
からなる群から選択される。

他の好適な式Ｉの化合物は、スキーム１〜３に概説する合成法に従い製造され、そして：
実施例化合物
５０（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５１（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５２（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５３（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５４（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５５（５−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５６（６−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５７（５，７−ジフルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５８（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−トリフルオロメトキシ−
ベンゾオキサゾール−２−イル）−メタノン；
５９（５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；および
６０（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−トリフルオロメチル−
ベンゾチアゾール−２−イル）メタノン；
からなる群から選択される。

以下の用語は本開示を通して以下に、そしてそれらの慣用法により定義する。

「アルキル」は、ラジカル基を形成するために少なくとも１つの水素が除去された直鎖および分岐炭化水素を含む。アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等を含む。アルキルはシクロアルキルを含まない。

「アルケニル」には、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合（ｓｐ^２）を持つ上記の直鎖および分岐炭化水素ラジカルを含む。アルケニルにはエテニル（またはビニル）、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル（またはアリル）、イソプロペニル（または１−メチルビニル）、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタジエニル、ペンテニル、ヘキサ−２，４−ジエニル等を含む。アルケニルはシクロアルケニルを含まない。

「アルコキシ」は、アルキル基を分子の残りに連結する末端の酸素を持つ直鎖もしくは分岐アルキル基を含む。アルコキシにはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ等を含む。「アミノアルキル」、「チオアルキル」および「スルホニルアルキル」はアルコキシに類似し、アルコキシの末端の酸素原子をそれぞれＮＨ（またはＮＲ）、ＳおよびＳＯ_２に置換する。

「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を含む。

「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、そして好ましくはフルオロまたはクロロを含む。

「患者」または「個体」には、関連する疾患または状態の観察、実験、処置または防止が必要なヒトおよび動物（イヌ、ネコ、ウマ、ラット、ウサギ、マウス、非ヒト霊長類）のような哺乳動物を含む。好ましくは患者はヒトである。

「組成物」には特定成分を特定の量で含んでなる生成物、ならびに特定量の特定成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を含む。

上記の化合物は、当該技術分野の範囲内であり、かつ／または以下のスキームおよび実施例に記載する方法に従い作成することができる。本明細書に記載する種々の化合物を得るために、最終的な所望の置換基を持つ出発材料を適切に保護し、または保護することなく反応スキームを通して利用することができる。あるいは最終的な所望の置換基の代わりに、反応スキームを通して適切な基を持つことができ、そして所望の置換基に適切に置き換えることができる適当な基を採用することが必要かもしれない。

スキーム１に関して、次の注記および追加が開示される。出発材料およびＨＮＲ^８Ｒ^９は市販されているか、またはその合成は当該技術の範囲内である。

スキーム２に関して、次の注記および追加が開示される。出発材料およびＨＮＲ^８Ｒ^９は市販されているか、またはその合成は当該技術の範囲内である。出発材料は縮合されてベンズイミダゾールＡ２を生じる。ベンズイミダゾールＡ２の塩素原子は縮合により２級アミンに置き換えられ、同時に加水分解で化合物Ｂ２を生じる。化合物Ｂ２の良好な収量は、穏やかな水性塩基が縮合および加水分解反応に使用された場合に得ることができる。適当な穏やかな水性塩基には、２ＮＫ_２ＣＯ_３、２ＮＮａＨＣＯ_３、０．１ＮＮａＯＨ等である。

スキーム３に関して、次の注記および追加が開示される。出発材料およびＨＮＲ^８Ｒ^９は市販されているか、またはその合成は当該技術の範囲内である。

スキーム４に関して、次の注記および追加が開示される。出発材料は縮合されてベンズイミダゾールＡ２を生じる。ベンズイミダゾールＡ２の塩素原子は縮合により２級アミンに置き換えられ、同時に１級アミンを用いたアミノリシスで化合物Ｂ２を形成する。化合物Ｂ２の良好な収量は、２級アミンが１級アミンの前に加えられるべきである。

数種の白血球およびマスト細胞を含む免疫細胞中でのＨ_４受容体の発現は、免疫学的および炎症性障害（アレルギー性、慢性または急性の炎症のような）の範囲で受容体を重要な治療的介入の標的として確立する。具体的にＨ_４受容体リガンドは種々の哺乳動物疾患の状態を処置または防止するために有用となることが期待される。

このように本発明に従い、開示される化合物（Ｈ_４受容体のアンタゴニストの場合）および組成物は、以下の状態および疾患に付随する症状の改善、処置および防止に有用である：炎症性障害、喘息、乾癬、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、アレルギー性障害、アレルギー性鼻炎、皮膚障害、自己免疫疾患、リンパ性障害、アテローム硬化症および免疫欠損障害。開示する化合物は化学療法または皮癬にかかった皮膚における補助剤としても有用となり得る。

本発明の観点には（ａ）式（Ｉ）の化合物、または本明細書に記載する１以上の好適な化合物、および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物；（ｂ）（１）式（Ｉ）の化合物および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物、および（２）Ｈ_４媒介型疾患または状態の処置または防止のための該組成物の投与に関する使用説明を含んでなる包装された薬剤を含む。

また本発明は患者のＨ_４媒介型状態を処置する方法を提供し、該方法は患者に式（Ｉ）の化合物および他の開示した、もしくは好適な化合物を含んでなる製薬学的に有効量の組成物を投与することを含んでなる。例えば本発明は患者のＨ_４媒介型状態を処置する方法を特徴とし、該方法は患者に製薬学的に有効なＨ_４拮抗量の式（Ｉ）の化合物を含んでなる組成物を投与することを含んでなる。

アンタゴニストの効果は、逆アゴニストにより生じることもできる。逆アゴニズムは構成的活性を表す受容体を能動的に切る化合物の特性と説明する。構成的活性は、ヒトＨ_４受容体を過剰に発現するようにされた細胞中で同定することができる。構成的活性はフォルスコリンのようなｃＡＭＰ刺激剤で処置した後にｃＡＭＰレベルを調査することにより、またはｃＡＭＰレベルに対して感受性のレポーター遺伝子を測定することにより測定することができる。Ｈ_４受容体を過剰発現する細胞は、非発現細胞よりもフォルスコリン処置後に低いｃＡＭＰレベルを示す。Ｈ_４アゴニストとして挙動する化合物は、Ｈ_４発現細胞中のフォルスコリンで刺激されたｃＡＭＰレベルを用量依存的に下げる。逆Ｈ_４アゴニストとして挙動する化合物は、Ｈ_４発現細胞中のｃＡＭＰレベルを用量依存的に刺激する。Ｈ_４アンタゴニストとして挙動する化合物は、Ｈ_４アゴニストが誘導するｃＡＭＰの阻害または逆Ｈ_４アゴニストが誘導するｃＡＭＰの増加のいずれかを遮断する。

本発明のさらなる態様には、哺乳動物のヒスタミンＨ_４受容体機能のインヒビター、インビボまたはインビトロでの炎症または炎症性応答のインヒビター、哺乳動物のヒスタミンＨ_４受容体タンパク質の発現のモジュレーター、インビボまたはインビトロでの多形核白血球活性化のインヒビターである開示された化合物、または上記の組み合わせ、および開示された化合物の使用を含んでなる対応する処置、予防および診断法を含む。

当業者は既知の方法に従い、年齢、体重、全般的な健康状態、処置が必要な症状の種類、および他の薬物療法の存在といった要因を考慮して、患者に適切な投薬用量を決定することができる。一般に有効量は１日あたり０．０１から１０００ｍｇ／ｋｇの間、好ましくは０．５から３００ｍｇ／ｋｇ体重の間であり、そして標準体重の成人に関する毎日の投薬用量は１０から５０００ｍｇの間である。カプセル、錠剤または他の製剤（液体およびフィルムコート錠剤のような）は、１、３、５、１０、１５、２５、３５、５０ｍｇ、６０ｍｇおよび１００ｍｇのような０．５から２００ｍｇの間でよく、そして開示された方法に従い投与することができる。

単位剤形には錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、水性および非水性経口溶液および懸濁液、および個々の用量に分割するために適合した容器に包装された非経口溶液を含む。また単位剤形は種々の投与法にも適合でき、それらには皮下インプラントのような放出制御製剤を含む。投与法には経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内、皮下）、クモ膜下槽内、膣内、腹腔内、嚢内、局所（液滴、粉末、軟膏、ゲルまたはクリーム）、および吸入（頬内または鼻噴霧）を含む。

非経口製剤には製薬学的に許容され得る水性または非水性溶液、懸濁液、分散物、懸濁液、乳液およびそれらの調製用の滅菌粉末を含む。担体の例には水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、植物油、およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルを含む。流動性はレシチン、表面活性剤のようなコーディングの使用により、または適切な粒子サイズを維持することにより維持することができる。固体剤形用の担体には（ａ）充填剤または増量剤、（ｂ）結合剤、（ｃ）湿潤剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）溶液抑制剤、（ｆ）吸収促進剤、（ｇ）吸着剤、（ｈ）潤滑剤、（ｉ）緩衝剤、および（ｊ）推進剤を含む。

化合物は保存、加湿、乳化および分配剤のような補助剤；パラベン、クロロブタノール、フェノールおよびソルビン酸のような抗微生物剤；糖または塩化ナトリウムのような張性調節剤；モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収延長剤；および吸収強化剤を含んでもよい。
［実施例］

一般的実験：
ＮＭＲスペクトルはブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）のモデルＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）またはＤＰＸ５００（５００ＭＨｚ）のいずれかの分光計で得た。以下の
^１ＨＮＭＲデータの形式は：テトラメチルシラン基準のｐｐｍダウンフィールドでのケミカルシフト（多重項、Ｈｚでの結合定数Ｊ、積算）。

マススペクトルは、示した正または負のいずれかの様式でエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用して、アギレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）シリーズ１１００ＭＳＤで得た。分子式について「計算される質量」は、化合物のモノアイソトピック質量である。
逆相ＨＰＬＣ
逆相ＨＰＬＣ保持時間は、以下に記載する方法を使用して分で報告する。
装置：ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）２１５
移動相：アセトニトリル（０．０５％トリフルオロ酢酸、ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）
流速：２５ｍＬ／分
勾配：
１）０．０分２％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ
２）１８．０分９８％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ
カラム：ＹＭＣＯＤＳ−Ａ（５μｍ、３０×１５０ｍｍ）
温度：２５℃
波長：２５４および２２０ｎＭでの２重検出
順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー
順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、以下の市販されているプレパックカラムの１つを採用してイスコ（ＩＳＣＯ）Ｆｏｘｙ２００またはイスコＯＰＴＩＸ１０Ｘシステムを使用して行った：バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）４０Ｓ（ＳｉＯ_２４０ｇ）、バイオテージまたはイスコＲｅｄｉｓｅｐ（ＳｉＯ_２、１０ｇ、１２ｇ、３５ｇ、４０ｇまたは１２０ｇ）。

（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
一般手順１：
Ａ．２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。メチル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（１．６３ｍＬ、９．２２ミリモル）をフェニレンジアミン（１．０ｇ、９．２ミリモル）の溶液（３０ｍＬの酢酸中）に加え、次いでこれを室温で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を混合物に加え、そして生成した沈殿を集めた。固体を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥させて１．９０ｇ（８８％）の２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_８Ｈ_５Ｃｌ_３Ｎ_２の計算される質量，２３３．９５；検出ｍ／ｚ，２３５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１３．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，２Ｈ）。
Ｂ．（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．４２ミリモル）の懸濁液（４．０ｍＬの３：１のアセトニトリル／水中）に、Ｎ−メチルピペラジン（０．９３ｍＬ、０．８４ミリモル）、続いて４ＭＫ_２ＣＯ_３（０．３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、そして次いで飽和水性ＮａＨＣＯ_３（３ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１０ｇ：４％メタノール／ジクロロメタン）で精製して５４ｍｇ（５２％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１６Ｎ_４Ｏの計算される質量，２４４．１３；検出ｍ／ｚ，２４５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１３．２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３ＨＺ，２Ｈ），７．３４−７．２４（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．４２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４２−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１５８．１，１４５．５，１４２．３，１３３．２，１２４，１，１２２，４，１２０．１，１１２．２，５５．０，５４．４，４６．０，４５．５，４２．３。
実施例１の別の調製（スキーム１）
Ａ．ベンズイミダゾール−２−カルボン酸。２−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール（６．７５ミリモル）を、熱湯（２５ｍＬ）を含むフラスコに加えた。２ＮＮａ_２ＣＯ_３溶液（５ｍＬ）を、反応がｐＨ１０〜１２になるまで反応混合物に加え、次いでＫＭｎＯ_４（〜１０ミリモル）を加えた。次いで反応混合物を０．５時間還流させた。熱い溶液を濾過し、そして濾液を室温に冷却し、そして３Ｎ酢酸をｐＨが３〜４になるまで加えた。生成した白色沈殿を濾過により集め、そして水およびエーテルですすいで表題の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_８Ｈ_６Ｎ_２Ｏ_２の計算される質量，１６２．０４；検出ｍ／ｚ，１６３．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．６１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ）。
Ｂ．（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。

ジイソプロピルエチルアミン（２．２ミリモル）を、ベンズイミダゾール−２−カルボン酸（３．５９ミリモル）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、３．００ミリモル）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ、３．００ミリモル）および１−メチルピペラジン（２．００ミリモル）の溶液（０．５ＭのＤＭＦ中）に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液を１ＮＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。ついでこれを乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して粗生成物を粘稠な油として得、これをシリカゲルで精製し（４０ｇ：３〜１０％メタノール（２ＭＮＨ_３）／ジクロロメタン）、表題化合物を得た（１．６８ミリモル、４７％）。元素分析：Ｃ_１３Ｈ_１６Ｎ_４Ｏについての計算値，Ｃ６３．９１，Ｈ６．６０，Ｎ２２．９３；実測値，Ｃ６３．７６，Ｈ６．７９，Ｎ２２．８７。このＭＳおよび^１ＨＮＭＲデータは、上で調製したサンプルのデータと合致した。

（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。

反応は２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１、１００ｍｇ、０．４２ミリモル）およびＮ−エチルピペラジン（０．１０ｍＬ、０．８４ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により１６ｍｇ（１５％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_４Ｏの計算される質量，２５８．１５；検出ｍ／ｚ，２５９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１１．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．８２−４．８０（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９５（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。

反応は２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１、１００ｍｇ、０．４２ミリモル）および２−メチルピペラジン（８４ｍｇ、０．８４ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により５５ｍｇ（５４％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１６Ｎ_４Ｏの計算される質量，２４４．１３；検出ｍ／ｚ，２４５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）回転異性体混合物：１２．１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３１（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，０．５Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７８−４．７３（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，０．５Ｈ），３．２１−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，０．５Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン。

反応は２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１、１００ｍｇ、０．４２ミリモル）およびＮ−メチルホモピペラジン（９６ｍｇ、０．８４ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により２５ｍｇ（２３％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_４Ｏの計算される質量，２５８．１５；検出ｍ／ｚ，２５９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．６６−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），２．１３−２．１０（ｍ，２Ｈ）。

１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド。

反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３ｍＬ）中の２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１、１００ｍｇ、０．４２ミリモル）および８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルアミンジヒドロクロライド（１７２ｍｇ、０．８４ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により１０ｍｇ（１０％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_２０Ｎ_４Ｏの計算される質量，２８４．１６；検出ｍ／ｚ，２８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１１．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ）。

（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。

反応は、市販の５−クロロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．３７ミリモル）およびＮ−メチルピペラジン（０．０８ｍＬ、０．７５ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により６５ｍｇ（６３％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１５ＣｌＮ_４Ｏの計算される質量，２７８．０９；検出ｍ／ｚ，２７９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１３．２９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５１−４．４８（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４１−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
実施例６の別の調製（スキーム１）
Ａ．（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノール。３−クロロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（５．６８ｇ）の混合物（４Ｎの４０ｍＬのＨＣｌ中）を、グリコール酸（７ｍＬ、７０％水溶液）で処理し、そして２時間還流した。混合物を冷却し、そして濾過した。次いで濾液を濃ＮＨ_４ＯＨで中和し、そして生成した固体を濾過により集め、そして真空下で乾燥させて表題の中間体を得た（６．５９ｇ）。この物質をさらに精製せずに工程Ｂで使用した。
Ｂ．５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸。２Ｎの炭酸ナトリウム（１１０ｍＬ）に懸濁した（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノール（３．８ｇ）の混合物を、ＫＭｎＯ_４溶液（３１０ｍＬの水中の４．９３５ｇ）で処理した。生成した混合物を１００℃で２時間加熱し、そして濾過した。濾液を室温に冷却し、そして溶液を３Ｎの酢酸の添加を介して酸性ｐＨに調整して沈殿を生じた。固体物質を濾過により単離し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて表題の中間体（２．９１０ｇ）を得た。この物質をさらに精製することなく工程Ｃに使用した。
Ｃ．（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン（−１−イル）−メタノン。５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（０．１９７ｇ）（３ｍＬのＤＭＦ中）を、室温にて１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ；０．１６３ｇ）で処理し、そして混合物を１時間撹拌した。生成した混合物をＮ−メチルピペラジン（０．１１１ｍＬ）で処理し、そして室温で１６時間撹拌した。次いでこの混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（１０ｇ；０〜５％メタノール（２ＭＮＨ_３）／ジクロロメタン）で精製して表題化合物を白色固体として得た（０．１６０ｇ）。ＭＳおよび^１ＨＮＭＲデータは上記のように調製した化合物と合致した。

（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン。

反応は、ＴＨＦ（３ｍＬ）中で市販の５−クロロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．３７ミリモル）およびピペラジン（６４ｍｇ、０．７５ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により１０ｍｇ（１０％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１２Ｈ_１３ＣｌＮ_４Ｏの計算される質量，２６４．０８；検出ｍ／ｚ，２６５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１３．２９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５０−４．４７（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４１−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。

（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。

反応は、市販の５−クロロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．３７ミリモル）および２−メチルピペラジン（７４ｍｇ、０．７４ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により４１ｍｇ（４０％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１５ＣｌＮ_４Ｏの計算される質量，２７８．０９；検出ｍ／ｚ，２７９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）回転異性体混合物：７．６１−７．５２（ｂｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７５−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１６（ｍ，０．５Ｈ），３．２１−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．６５（ｍ，０．５Ｈ），１．２１−１．１７（ｍ，３Ｈ）。

（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
Ａ．５，６−ジフルオロ−２−トリクロロ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。反応は、４，５−ジフルオロ−１，２−フェニレンジアミン（１．００ｇ、６．９４ミリモル）を用いて一般手順１に記載のように行った。乾燥した沈殿物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）、次いでヘキサン（３×１０ｍＬ）でトリチュレートして、８９０ｍｇ（４８％）の表題の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_８Ｈ_３Ｃｌ_３Ｆ_２Ｎ_２の計算される質量，２６９．９３；検出ｍ／ｚ，２７１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１０．０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．３，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．３，１Ｈ）。
Ｂ．（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。反応は、５，６−ジフルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．３７ミリモル）およびＮ−メチルピペラジン（０．０８ｍＬ、０．７５ミリモル）を用いて一般手順２に記載のように行った。精製により４２ｍｇ（４０％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１４Ｆ_２Ｎ_４Ｏの計算される質量，２８０．１１；検出ｍ／ｚ，２８１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１１．９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５６−７．３１（ｂｍ，２Ｈ），４．７８−４．７５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。

（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。

反応は、５，６−ジフルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例９、工程Ａ、１００ｍｇ、０．３９ミリモル）およびＮ−エチルピペラジン（０．１０ｍＬ、０．７９ミリモル）を用いて一般手順２に記載のように行った。精製により３１ｍｇ（２８％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_１６Ｆ_２Ｎ_４Ｏの計算される質量，２９４．１３；検出ｍ／ｚ，２９５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１１．７０（ｂｒｓ、１Ｈ），７．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７８−４．７６（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９２（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。

反応は、５，６−ジフルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例９、工程Ａ、１００ｍｇ、０．３７ミリモル）および２−メチルピペラジン（７４ｍｇ、０．３７ミリモル）を用いて一般手順２に記載のように行った。精製により３０ｍｇ（２８％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１４Ｆ_２Ｎ_４Ｏの計算される質量，２８０．１１；検出ｍ／ｚ，２８１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）回転異性体混合物：１１．６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｂｍ，２Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６９−４．６６（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１６（ｍ，０．５Ｈ），３．０４−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．６３（ｍ，０．５Ｈ），１．２０−１．１８（ｍ，３Ｈ）。

（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン。

反応は、５，６−ジフルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例９、工程Ａ、１００ｍｇ、０．３７ミリモル）およびＮ−メチルホモピペラジン（８４ｍｇ、０．７４ミリモル）を用いて一般手順２に記載のように行った。精製により２９ｍｇ（２７％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_１６Ｆ_２Ｎ_４Ｏの計算される質量，２９４．１３；検出ｍ／ｚ，２９５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１１．１２（ｂｒｓ、１Ｈ），７．４７−７．４０（ｂｍ，２Ｈ），３．９２−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），２．１３−２．１０（ｍ，２Ｈ）。

５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２，１］オクタ−３−イル）−アミド。

反応は、５，６−ジフルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例９、工程Ａ、１００ｍｇ、０．３７ミリモル）および８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルアミンジヒドロクロライド（１５７ｍｇ、０．７４ミリモル）を用いて一般手順２に記載のように行った。精製により２５ｍｇ（２１％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１８Ｆ_２Ｎ_４Ｏの計算される質量，３２０．１４；検出ｍ／ｚ，３２１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３７−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，５Ｈ），２．２６−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）。

（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
Ａ．６−クロロ−５−フルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。反応は、４−フルオロ−５−クロロ−１，２−フェニレンジアミン（１．００ｇ、６．２５ミリモル）を用いて一般手順１に記載のように行った。乾燥した沈殿物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）、次いでヘキサン（３×１０ｍＬ）でトリチュレートして、１．０９ｇ（５９％）の６−クロロ−５−フルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_８Ｈ_３Ｃｌ_４ＦＮ_２の計算される質量，２８５．９０；検出ｍ／ｚ，２８７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１０．２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）。
Ｂ．（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。反応は、６−クロロ−５−フルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）およびＮ−メチルピペラジン（０．０８ｍＬ、０．７０ミリモル）を用いて一般手順２に記載のように行った。精製により５８ｍｇ（５６％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１４ＣｌＦＮ_４Ｏの計算される質量，２９６．０８；検出ｍ／ｚ，２９７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．７１−７．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３９−７．３７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６５−４．６３（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。

（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン。

反応は、６−クロロ−５−フルオロ−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１４、工程Ａ、１００ｍｇ、０．３５ミリモル）およびピペラジン（（５９ｍｇ、０．７０ミリモル）を用いて一般手順２に記載のように行った。精製により１０ｍｇ（１０％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１２Ｈ_１２ＣｌＦＮ_４Ｏの計算される質量，２８２．０７；検出ｍ／ｚ，２８３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．７７−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．６８（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０２（ｍ，４Ｈ）。

（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン。

反応は、６−クロロ−５−フルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１４、工程Ａ、１００ｍｇ、０．３５ミリモル）およびＮ−メチルホモピペラジン（（７９ｍｇ、０．７０ミリモル）を用いて一般手順２に記載のように行った。精製により２９ｍｇ（２７％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_１５ＣｌＦＮ_４Ｏの計算される質量，３１０．１０；検出ｍ／ｚ，３１１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１１．２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６４−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１７−２．１１（ｍ，２Ｈ）。

６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド。

反応は、６−クロロ−５−フルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１４、工程Ａ、１００ｍｇ、０．３５ミリモル）および８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルアミンジヒドロクロライド（１４９ｍｇ、０．７０ミリモル）を用いて一般手順２に記載のように行った。精製により３５ｍｇ（３０％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１８ＣｌＦＮ_４Ｏの計算される質量，３３６．１２；検出ｍ／ｚ，３３７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５２−７．３８（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．３９−２．３２（ｍ，５Ｈ），２．２６−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）。

（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
Ａ．５−クロロ−６−メチル−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。反応は、５−クロロ−６−メチル−１，２−フェニレンジアミン（１．００ｇ、６．４１ミリモル）を用いて一般手順１に記載のように行った。乾燥した沈殿物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）、次いでヘキサン（３×１０ｍＬ）でトリチュレートして、９５０ｍｇ（５３％）の表題の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_９Ｈ_６Ｃｌ_４Ｎ_２の計算される質量，２８１．９３；検出ｍ／ｚ，２８３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）。
Ｂ．（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。反応は、５−クロロ−６−メチル−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）およびＮ−メチルピペラジン（０．０８ｍＬ、０．７１ミリモル）を用いて一般手順２に記載のように行った。精製により３６ｍｇ（３５％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_１７ＣｌＮ_４Ｏの計算される質量，２９２．１１；検出ｍ／ｚ，２９３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１１．５（ｂｒｓ、１Ｈ），７．７１−７．３２（ｂｍ，２Ｈ），４．７４−４．７２（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９４（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。

（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル）−メタノン。

反応は、５−クロロ−６−メチル−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例１８、工程Ａ、１００ｍｇ、０．３５ミリモル）およびピペラジン（６０ｍｇ、０．７１ミリモル）を使用して一般手順２に記載のように行った。精製により８ｍｇ（８％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１５ＣｌＮ_４Ｏの計算される質量，２７８．０９；検出ｍ／ｚ，２７９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．７５−７．２８（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．６９（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．００（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）。

（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
Ａ．４−メチル−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。反応は、２，３−ジアミノトルエン（１．１９ｇ、９．７４ミリモル）およびメチル−２，２，２−トクリクロロ酸イミデート（１．２０ｍＬ、９．７４ミリモル）を使用して一般手順１に記載のように行った。シリカゲル（４０ｇ；４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により８３０ｍｇ（３４％）の表題中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_９Ｈ_７Ｃｌ_３Ｎ_２の計算される質量，２４７．９７；検出ｍ／ｚ，２４９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：９．７８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ．（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。反応は、ＴＨＦ（３ｍＬ）中で４−メチル−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．４０ミリモル）および２−メチルピペラジン（８０ｍｇ、０．８０ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により２７ｍｇ（２６％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_４Ｏの計算される質量，２５８．１５；検出ｍ／ｚ，２５９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）回転異性体混合物：１１．６１−１１．５８（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．５７（ｍ，０．５Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１８−５．８４（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０３，１２．６，１４．１５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．１８−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．８６（ｍ，３．５Ｈ），２．７０−２．４５（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ）。

（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン。

反応は、ＴＨＦ（３ｍＬ）中で４−メチル−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例２０、工程Ａ、１００ｍｇ、０．４０ミリモル）およびＮ−エチルピペラジン（０．１０ｍＬ、０．８０ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により６７ｍｇ（６２％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_４Ｏの計算される質量，２７２．１６；検出ｍ／ｚ，２７３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８６−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．７８（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９０（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，１．５Ｈ），２．６３−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｓ，１．５Ｈ），２．４８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。

反応は、４−メチル−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例２０、工程Ａ、１００ｍｇ、０．４０ミリモル）およびＮ−メチルピペラジン（０．０９ｍＬ、０．８０ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により５１ｍｇ（５０％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_４Ｏの計算される質量，２５８．１５；検出ｍ／ｚ，２５９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１１．５３（ｂｒｓ、１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９２（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，１．５Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，１．５Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例２２の別の調製（スキーム１）
Ａ．（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノール。３−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（３．７７ｇ、３０．８ミリモル）およびグリコール酸（５ｍＬ、７０％水溶液）の混合物（４Ｎの３０ｍＬのＨＣｌ中）を、１００℃で２時間加熱した。暖かい混合物を冷却し、そして濾過した。濾液を濃ＮＨ_４ＯＨで中和し、固体の形成をもたらし、これを濾過により集め、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて０．９５ｇ（１９％）の表題の中間体を現した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_９Ｈ_１０Ｎ_２Ｏの計算される質量，１６２．０８；検出ｍ／ｚ，１６３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ．（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）メタノン。（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノール（０．８４ｇ、５．１８ミリモル）の懸濁液（１０ｍＬの水中）に、２ＭＮａ_２ＣＯ_３（１０ｍＬ）を加えた。この混合物に０．１ＭのＫＭｎＯ_４溶液（１．４ｇ、８．８ミリモル）を滴下した。この混合物を１００℃で２時間加熱し、そして次いで熱い間に濾過し、そして冷却した濾液を３Ｎ酢酸で酸性化した。生成した固体を濾過により集め、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させた。粗酸（０．５６ｇ、６２％）をさらに精製することなくアミドカップリングに使用した。酸（１１１．６ｍｇ、０．６３ミリモル）の懸濁液（３ｍＬのＤＭＦ中）に、ＣＤＩ（１０８．９ｍｇ、０．６７ミリモル）を加え、この混合物を１時間撹拌した。次いでメチルピペラジンを加え（８０μＬ）、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮し、そして残渣をシリカゲル（１０ｇ；１〜８％メタノール（２ＭＮＨ_３）／ジクロロメタン）で精製して、１２４．３ｍｇ（７６％）の白色固体を現した。ＭＳおよび^１ＨＮＭＲデータは、上で得た生成物に関するデータと合致した。

（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン。

反応は４−メチル−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例２０、工程Ａ、１００ｍｇ、０．４０ミリモル）およびピペラジン（６９ｍｇ、０．８０ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により４ｍｇ（４％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１６Ｎ_４Ｏの計算される質量，２４４．１３；検出ｍ／ｚ，２４５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１０．３６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８０−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．７３（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，１．５Ｈ），２．５４（ｓ，１．５Ｈ）。

４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド。

反応は４−メチル−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例２０、工程Ａ、１００ｍｇ、０．４０ミリモル）および８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンジヒドロクロライド（１７０ｍｇ、０．８０ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により１６ｍｇ（１３％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２２Ｎ_４Ｏの計算される質量，２９８．１８；検出ｍ／ｚ，２９９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）回転異性体混合物：１１．６５−１１．４６（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．４Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．６Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．４Ｈ），４．３４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，１．４Ｈ），２．６０（ｓ，１．６Ｈ），２．３４（ｍｍ，５Ｈ），２．２４−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ）。

５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド。
Ａ．５−メチル−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。反応は、３，４−ジアミノトルエン（１．３３ｇ、１０．８８ミリモル）およびメチル−２，２，２−トクリクロロ酸イミデート（１．３３ｍＬ、１０．８８ミリモル）を使用して一般手順１に記載のように行った。シリカゲル（４０ｇ；４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により９８０ｍｇ（３６％）の表題の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_９Ｈ_７Ｃｌ_３Ｎ_２の計算される質量，２４７．９７；検出ｍ／ｚ，２４９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：９．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ．５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド。反応は、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−メチル−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．４０ミリモル）および８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルアミンジヒドロクロライド（１７０ｍｇ、０．８０ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により１２ｍｇ（１０％）の表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_２２Ｎ_４Ｏの計算される質量，２９８．１８；検出ｍ／ｚ，２９９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１１．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０２−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５５Ｈ），７．５８（ｂｒｓ，０．４５Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．４５Ｈ），７．３３（ｂｒｓ，０．５５Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ）。

（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。

反応は、５−メチル−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例２５、工程Ａ、１００ｍｇ、０．４０ミリモル）およびＮ−メチルピペラジン（０．０９ｍＬ、０．８０ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により３６ｍｇ（３５％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_４Ｏの計算される質量，２５８．１５；検出ｍ／ｚ，２５９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１１．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．６Ｈ），７．６０（ｂｒｓ，０．４Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．４Ｈ），７．２９（ｂｒｓ，０．６Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．４Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．６Ｈ），４．８１−４．７７（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９３（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。

（４−メチル−ピペラジン−１−イル）（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン。
Ａ．２−トリクロロメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。反応は、４−（トリフルオロメチル）−１，２−フェニレンジアミン（１．０ｇ、５．６８ミリモル）およびメチル−２，２，２−トリクロロ酸イミデート（０．７０ｍＬ、５．６８ミリモル）を使用して一般手順１に記載のように行った。シリカゲル（４０ｇ；４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により９３０ｍｇ（５４％）の表題の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_９Ｈ_４Ｃｌ_３Ｆ_３Ｎ_２の計算される質量，３０１．９４；検出ｍ／ｚ，３０３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１０．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１８（ｂｒｓ，０．５５Ｈ），７．９８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．８３（ｂｒｓ，０．４５Ｈ），７．７１−７．６３（ｍ，１．５Ｈ）。
Ｂ．（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン。反応は、２−トリクロロメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．３３ミリモル）およびＮ−メチルピペラジン（０．０７ｍＬ、０．６６ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により４２ｍｇ（４１％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_４Ｏの計算される質量，３１２．１２；検出ｍ／ｚ，３１３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．７６（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９４（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。

ピペラジン−１−イル−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン。

反応は、２−トリクロロメチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例２７、工程Ａ、１００ｍｇ、０．３３ミリモル）およびピペラジン（５７ｍｇ、０．６６ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により６ｍｇ（６％）の表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_４Ｏの計算される質量，２９８．１０；検出ｍ／ｚ，２９９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１１．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒｓ，０．５Ｈ），７．８７（ｂｒ，１Ｈ），７．５８−７．６０（ｍ，１．５Ｈ），４．７４−４．７２（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．０３（ｍ，４Ｈ）。

（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
Ａ．５−フルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。反応は、４−フルオロ−１，２−フェニレンジアミン（１．０ｇ、８．１２ミリモル）およびメチル−２，２，２−トクリクロロ酢酸イミデート（１．０ｍＬ、８．１２ミリモル）を使用して一般手順１に記載のように行った。生成した沈殿のトリチュレーションにより、１．２０ｇ（６０％）の表題の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_８Ｈ_４Ｃｌ_３ＦＮ_２の計算される質量，２５１．９４；検出ｍ／ｚ，２５３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．６４（ｂｒｓ、１Ｈ），７．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝２．２７，９．０９Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｂ．（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。反応は、５−フルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．３９ミリモル）およびＮ−メチルピペラジン（０．０９ｍＬ、０．７９ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により２８ｍｇ（２７％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１５ＦＮ_４Ｏの計算される質量，２６２．１２；検出ｍ／ｚ，２３６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１１．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒｓ，０．５Ｈ），７．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，０．５Ｈ），７．０９−７．０７（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．７７（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９２（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。

（４−エチル−ピペラジン−１−イル）（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン。

反応は、５−フルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例２９、工程Ａ、１００ｍｇ、０．３９ミリモル）およびＮ−エチルピペラジン（０．１０ｍＬ、０．７９ミリモル）を使用して一般手順２に記載のように行った。精製により３０ｍｇ（２８％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_１７ＦＮ_４Ｏの計算される質量，２７６．１４；検出ｍ／ｚ，２７７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１１．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒｓ，０．５Ｈ），７．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１９（ｂｒｓ，０．５Ｈ），７．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８０−４．７６（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９３（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。

（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン。

反応は、５−フルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例２９、工程Ａ、１００ｍｇ、０．３９ミリモル）およびピペラジン（６８ｍｇ、０．７９ミリモル）を使用して一般手順２に記載のように行った。精製により７ｍｇ（７％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１２Ｈ_１３ＦＮ_４Ｏの計算される質量，２４８．１１；検出ｍ／ｚ，２４９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１１．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７２（ｂｒｓ，０．５Ｈ），７．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１９（ｂｒｓ，０．５Ｈ），７．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７４−４．７１（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．０２（ｍ，４Ｈ）。

（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。

反応は、５−フルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例２９、工程Ａ、１００ｍｇ、０．３９ミリモル）および２−メチルピペラジン（７９ｍｇ、０．７９ミリモル）を使用して一般手順２に記載のように行った。精製により１７ｍｇ（１７％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１５ＦＮ_４Ｏの計算される質量，２６２．１２；検出ｍ／ｚ，２６３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１１．４５（ｂｒｓ，Ｈ），７．７４（ｂｒｓ，０．５Ｈ），７．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１９（ｂｒｓ，０．５Ｈ），７．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５７−６．０３（ｍ，０．５Ｈ），５．９４−５．８９（ｍ，０．５Ｈ），４．７２−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，０．５Ｈ），３．２０−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，０．５Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１．５Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１．５Ｈ）。

５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド。

反応は５−フルオロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例２９、工程Ａ，１００ｍｇ、０．３９ミリモル）および８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンジヒドロクロライド（１６８ｍｇ、０．７９ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により１７ｍｇ（１５％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１９ＦＮ_４Ｏの計算される質量，３０２．１５；検出ｍ／ｚ，３０３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１２．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒｓ，０．６Ｈ），７．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２２（ｂｒｓ，０．４Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ）。

（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
Ａ．２−トリクロロメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン。反応は、２，３−ジアミノピリジン（１．０ｇ、９．１６ミリモル）およびメチル−２，２，２−トリクロロ酸イミデート（１．１３ｍＬ、９．１６ミリモル）を使用して一般手順１に記載のように行った。シリカゲル（４０ｇ；６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での精製により６００ｍｇ（２８％）の表題の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_７Ｈ_４Ｃｌ_３Ｎ_３の計算される質量，２３４．９５；検出ｍ／ｚ，２３６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ）。
Ｂ．（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。反応は、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−トリクロロメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４３ミリモル）およびＮ−メチルピペラジン（０．０９ｍＬ、０．８６ミリモル）を使用して、一般手順２に記載のように行った。精製により２９ｍｇ（２８％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１２Ｈ_１５Ｎ_５Ｏの計算される質量，２４５．１３；検出ｍ／ｚ，２４６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１３．６３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９６−３．９３（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。

ベンゾオキサゾール−２−イル−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
一般手順３：
２−アミノフェノール（３００ｍｇ、２．７５ミリモル）、メチル２，２，２−トリメトキシアセテート（９０２ｍｇ、５．５０ミリモル）およびイッテルビウムトリフラート（１７０ｍｇ、０．２８ミリモル）の撹拌溶液（１０ｍＬのトルエン中）を加熱還流した。５時間後、混合物を冷却し、そして沈殿を集め、そして乾燥させた。粗固体をトルエン（５ｍＬ）に懸濁し、そしてＮ−メチルピペラジン（１．５ｍＬ、１３．７ミリモル）、続いて２−ヒドロキシピリジン（２６ｍｇ、０．２８ミリモル）を加えた。混合物を密閉管中で４時間、１２５℃に加熱した。生成した黄色溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をシリカゲル（１２ｇ：２％メタノール／ジクロロメタン）で精製して、３２０ｍｇ（４８％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_２の計算される質量，２４５．１２；検出ｍ／ｚ，２４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．８３−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．５５−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１５６．１，１５４．６，１４９．９，１４０．１，１２７．１，１２５．３，１２１．３，１１１．５，５５．３，５４．６，４６．９，４５．９，４２．８。

（７−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。

反応順序は、２−アミノ−６−メチル−フェノール（３００ｍｇ、２．４３ミリモル）から出発して一般手順３に記載のように行った。精製により４１０ｍｇ（６５％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_２の計算される質量，２５９．１３；検出ｍ／ｚ，２６０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．５４−２．５２（ｍ，７Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１５６．２，１５４．４，１５０．２，１３８．０，１３７．９，１２６．７，１２０．６，１１１．５，５５．４，５４．６，４６．９，４６．０，４２．８，２１．９。

（５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。

反応順序は、２−アミノ−４−メチル−フェノール（３００ｍｇ、２．４３ミリモル）から出発して一般手順３に記載のように行った。精製により２１２ｍｇ（３４％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_２の計算される質量，２５９．１３；検出ｍ／ｚ，２６０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．４３−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１５６．５，１５５．３，１５８．５，１４０．７，１３５．５，１２８．７，１２１．３，１１１．２，５５．７，５４．６９，４７．２，４６．３，４３．２，２１．８。

（４−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。

反応順序は、２−アミノ−３−メチル−フェノール（３００ｍｇ、２．４３ミリモル）から出発して一般手順３に記載のように行った。精製により２３０ｍｇ（３７％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_２の計算される質量，２５９．１３；検出ｍ／ｚ，２６０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１５６．７，１５４．６，１５０．１，１３９．９，１３２．３，１２７．２，１２６．０，１０９．１，５５．７，５４．９，４７．３，４６．３，４３．２，１６．８。

ベンゾチアゾール−２−イル−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
Ａ．ベンゾチアゾール−２−カルボン酸メチルエステル。２−アミノチオフェノール（１．７０ｍＬ、１５．９ミリモル）、メチル２，２，２−トリメトキシアセテート（３．９３ｇ、２３．９ミリモル）およびイッテルビウムトリフラート（６２０ｍｇ、１．５９ミリモル）の撹拌溶液（１０ｍＬのトルエン中）を加熱還流した。１．５時間後、混合物を冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗油をシリカゲル（４０ｇ：２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２，００ｇ（６６％）の表題の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_９Ｈ_７ＮＯ_２Ｓの計算される質量，１９３．０２；検出ｍ／ｚ，１９４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋，２１６．０［Ｍ＋Ｎａ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．８７（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１６４．８２，１６２．５，１５６．９，１４０．７，１３１．９，１３１．４，１２８．６，１２６．５，５７．０。
Ｂ．ベンゾチアゾール−２−イル−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。

ベンゾチアゾール−２−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．５２ミリモル）、Ｎ−メチルピペラジン（０．２９ｍＬ、２．５９ミリモル）および２−ヒドロキシピリジン（５ｍｇ、０．０５ミリモル）の混合物（１．５ｍＬのトルエン中）を、電子レンジで１７０℃にて１０分間加熱した。生成した黄色い溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、５０ｍｇ（１９％）の表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：８．１１−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），２．５５−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１６４．７，１５９．７，１５３．０，１３６．１，１２６．６，１２６．５，１２４．６，１２１．８，５５．５，５４．７，４６．４，４６．０，４３．５。

（５−ベンゾイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
Ａ．（２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フェニル−メタノン。（３，４−ジアミノ−フェニル）−フェニル−メタノン（４．２８ｇ、２０．１６ミリモル）およびグリコール酸（５ｍＬ、７０％水溶液）の混合物（４０ｍＬの４ＮＨＣｌ中）を１００℃で２時間加熱した。暖かい混合物を水（３５０ｍＬ）に注ぎ、そして冷却した。濃ＮＨ_４ＯＨを用いた中和により固体の形成をもたらし、これを濾過により集め、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて４．９９ｇ（９８％）の表題の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１５Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_２の計算される質量，２５２．０９；検出ｍ／ｚ，２５３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：８．０２−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｂｒ，４Ｈ）。
Ｂ．（５−ベンゾイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。（２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−フェニル−メタノン（２．０ｇ、７．９ミリモル）の懸濁液（２５０ｍＬの水中）に、２ＭＮａ_２ＣＯ_３（１０ｍＬ）を加えた。混合物にＫＭｎＯ４（１．９ｇ、１２．０ミリモル）の０．１Ｍ溶液を滴下した。この混合物を１００℃にて２時間加熱し、そして次いで熱いまま濾過し、そして冷却した濾液を３Ｎ酢酸で酸性化した。生成した固体を濾過により集め、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させた。粗酸（０．６３ｇ、３０％）をさらに精製することなくアミドカップリングに使用した。酸（１２０．７ｍｇ。０．４５ミリモル）の懸濁液（３ｍＬのＤＭＦ中）に、ＣＤＩ（８２．３ｍｇ、０．５１ミリモル）を加え、そしてこの混合物を１時間撹拌した。次いでＮ−メチルピペラジンを加え（５５μＬ）、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮し、そして残渣をシリカゲル（１０ｇ：１〜８％メタノール（２ＭＮＨ_３）／ジクロロメタン）で精製して、７１．８ｍｇ（４５％）のオフホワイト色の固体を現した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２の計算される質量，３４８．１６；検出ｍ／ｚ，３４９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１２．２１（ｂｓ，１Ｈ），８．２５−８．２２（ｍ，０．５Ｈ），７．９３−７．９１（ｍ，１．５Ｈ），７．８３−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ），４．８３−４．７３（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９３（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。

（４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。
Ａ．（４−クロロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。反応は３−クロロ−１，２−フェニレンジアミン（６４７ｍｇ、４．５２ミリモル）を用いて、一般手順１に記載のように行った。１．５時間後、水（１０ｍＬ）を加え、そして沈殿を濾過により集めて１．０４ｍｇ（８６％）の表題の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_８Ｈ_４Ｃｌ_４Ｎ_２の計算される質量，２６９．９；検出ｍ／ｚ，２７１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｂ．（４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。反応は４−クロロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．０４ｇ、３．８６ミリモル）およびＮ−メチルピペラジン（０．３９ｍＬ、４．２５ミリモル）を用いて、一般手順２に記載のように行った。精製により５９４ｍｇ（５６％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１５ＣｌＮ_４Ｏの計算される質量，２７８．７４；検出ｍ／ｚ，２７９．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１２．３−１１．１９（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７２（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９３（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。

（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン。
Ａ．４−ニトロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。反応は３−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン（１ｇ、６．５４ミリモル）を用いて、一般手順１に記載のように行った。１．５時間後、水（１０ｍＬ）を加え、そして沈殿を濾過により集めて１．１８ｍｇ（６４％）の表題の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_８Ｈ_４Ｃｌ_３Ｎ_３Ｏ_２の計算される質量，２８０．４９；検出ｍ／ｚ，２８１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
Ｂ．（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン。反応は４−ニトロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．１８ｍｇ、４．２０ミリモル）およびＮ−メチルピペラジン（０．７０ｍＬ、６．３０ミリモル）を用いて、一般手順２に記載のように行った。精製により８０１ｍｇ（６６％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１５Ｎ_５Ｏ_３の計算される質量，２８９．２９；検出ｍ／ｚ，２９０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１１．３６−１１．２４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．６８（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８９（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。

（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。

（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン（６４０ｍｇ、２．２１ミリモル）の溶液（１：１のＴＨＦ／エタノール、１０ｍＬ、数滴の酢酸エチルを含む）に、１０％炭素担持パラジウム（６４０ｍｇ）を加えた。反応混合物を１気圧の水素下に７２時間置いた。生成した混合物は珪藻土を通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（４０ｇ：０〜１０％メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、５１９ｍｇ（９１％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１７Ｎ_５Ｏの計算される質量，２５９．３１；検出ｍ／ｚ，２６０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１２．２１−１１．３６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７８（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．９２（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。

（４−イソプロピルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン。

（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例４３；５０ｍｇ、０．１９ミリモル）の溶液（１０ｍＬのジクロロエタン中）に、アセトン（０．０７ｍＬ、０．９６ミリモル）そして酢酸（１０滴）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２０３ｍｇ、０．９６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、そして次いで飽和水性ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）で止めた。水性層をＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）で乾燥させ、そして合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１０ｇ：０〜１０％メタノール（２ＭＮＨ_３）／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、３５ｍｇの表題化合物（６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_２３Ｎ_５Ｏの計算される質量，３０１．３９；検出ｍ／ｚ，３０２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１１．１１−１１．０７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．６５（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．７８（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。

Ｃ−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｃ−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチレンアミン。

５−クロロ−２−トリクロロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０．３７ミリモル）の懸濁液（４ｍＬのアセトニトリル中）に、Ｎ−メチルピペラジン（０．０４ｍＬ、０．４ミリモル）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、そして次いで酢酸アンモニウム（２９ｍｇ、０．３８ミリモル）を加えた。１８時間後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で希釈し、そして次いでジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１０ｇ：０〜１０％メタノール（２ＭＮＨ_３）／ジクロロメタン）で精製して、２３ｍｇ（２２％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１６Ｎ_４Ｏの計算される質量，２７７．１１；検出ｍ／ｚ，２７８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：７．７９−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１７（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）。
生物学的実施例
組換えヒトヒスタミンＨ _４受容体の結合アッセイ
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞またはＣＯＳ７細胞はｐＨ４Ｒで一時的にトランスフェクトされ、そして１５０ｃｍ^２の組織培養皿で成長させた。細胞を塩溶液で洗浄し、細胞スクレーパーでかき取り、そして遠心（１０００ｒｐｍ、５分）により回収した。細胞膜は、細胞ペレットを２０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ中で、ポリトロン組織ホモゲナイザーを用いて１０秒間、高速で均一化することにより調製した。ホモジネートは４℃で１０００ｒｐｍにて５分遠心した。次いで上清を集め、そして４℃で２０，０００×ｇにて２５分間遠心した。最終ペレットは５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌに再懸濁した。細胞膜を^３Ｈ−ヒスタミン（５〜７０ｎＭ）と過剰なヒスタミン（１００００ｎＭ）の存在または不存在下でインキュベーションした。インキュベーションは室温で４５分間行った。膜はワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｃフィルター上で迅速に濾過することにより回収し、そして氷冷５０ｍＭＴｒｉｓＨＣｌで４回洗浄した。次いでフィルターを乾燥させ、シンチラントと混合し、そして放射活性をカウントした。ヒトヒスタミンＨ_４受容体を発現しているＳＫ−Ｎ−ＭＣまたはＣＯＳ７細胞を使用して他の化合物の結合の親和性、および試験する種々の濃度のインヒビターまたは化合物の存在下で、上記記載の反応物をインキュベーションすることにより、それらが^３Ｈ−リガンド結合を置き換える能力を測定した。^３Ｈ−ヒスタミンを使用した競合的結合については、Ｙ．−ＣＣｈｅｎｇａｎｄＷ．Ｈ．Ｐｒｕｓｏｆｆ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３，２２（２３）：３０９９−３１０８）に従い、Ｋ_ｉ値は、５ｎＭの実験的に定めたＫ_Ｄ値、および５ｎＭのリガンド濃度に基づき算出した：
Ｋ_ｉ＝（ＩＣ_５０）／（１＋（［Ｌ］／（Ｋ_Ｄ））。

マスト細胞の走化性アッセイ
粘膜上皮中のマスト細胞の蓄積は、アレルギー性鼻炎および喘息のよく知られている特徴である。８μｍの孔サイズのＴｒａｎｓｗｅｌｌｓ（コスター（Ｃｏｓｔａｒ）、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）を、１００μＬの１００ｎｇ／ｍＬヒトフィブロネクチン（シグマ：Ｓｉｇｍａ）で室温にて２時間コーティングした。フィブロネクチンを除去した後、５％ＢＳＡを含む６００μＬのＲＰＭＩを１０μＭのヒスタミンの存在下で、ボトムチャンバーに加えた。種々のヒスタミン受容体（ＨＲ）アンタゴニストを試験するために、１０μＭおよび／または１μＭの試験化合物溶液をトップおよびボトムチャンバーに加えた。マスト細胞（２×１０^５／ウェル）をトップチャンバーに加えた。プレートを３７℃で３時間インキュベーションした。Ｔｒａｎｓｗｅｌｌを取り除き、そしてボトムチャンバー内の細胞をフローサイトメーターを使用して６０秒間、カウントした。

Ｈ _４発現の細胞型分布
ＲＮＡは、種々の細胞からＲＮｅａｓｙキット（キアゲン（Ｑｉａｇｅｎ）、バレンシア、カリフォルニア州）を使用して製造元の使用説明に従い調製した。ＲＮＡサンプル（５μｇ）をＲＮＡゲルで泳動し、そし次いで一晩、ナイロンブロット（Ｈｙｂｏｎｄ、アマーシャムファルマシアバイオテック、ピスカタウェイ、ニューシャージー州）に移した。ブロットはＥｘｐｒｅｓｓＨｙｂ溶液（クロンテック：ＣＬＯＮＴＥＣ）で、６８℃にて３０分間、プレハイブリダイゼーションされた。Ｈ_４受容体のＤＮＡはＲｅｄｉｐｒｉｍｅＩＩキット（アマーシャムファルマシアバイオテック）を使用して標識した。ブロットを６８℃にて２時間ハイブリダイズし、次いで室温で４０分間の１回洗浄工程（２３ＳＳＣおよび０．０５％ＳＤＳ）、そして５０℃で４０分間の第２洗浄工程（０．１３ＳＳＣおよび０．１％ＳＤＳ）を行った。ブロットは２枚の増感スクリーンを用いてＸ−線フィルムに−７０℃で一晩暴露した。
結果
ノーザンブロットの結果は、Ｈ_４受容体が骨髄に由来するマスト細胞（ＢＭＭＣ）、腹膜マスト細胞および好酸球上に発現することを示す。これらの陽性結果は公開された文献（例えば背景の章のＯｄａｅｔａｌ．，Ｎｇｕｙｅｎｅｔａｌ．，ａｎｄＭｏｒｓｅｅｔａｌ．）と合致する。しかし好中球により発現される明らかにＨ_４受容体の測定できないレベルの知見のようなノーザンブロット実験の陰性結果は、上記文献の知見とは幾分異なる。これは異なる方法論を使用したことにより説明されるかもしれない。影響を受けた組織中のマスト細胞および好酸球の蓄積は、アレルギー性鼻炎および喘息の主要な特徴の１つである。Ｈ_４受容体の発現はこれらの細胞型に限定されているので：Ｈ_４受容体のシグナリングはヒスタミンに応答したマスト細胞および好酸球の浸潤を媒介するらしい。さらなる調査もこれらの論点を明白にすることができる。以下の表はノーザンブロットによるＨ_４発現の細胞型分布を報告する。

ヒスタミンＨ _４受容体アンタゴニストによる好酸球形状変化の抑制
アレルギー反応の部位での好酸球蓄積は、アレルギー性鼻炎および喘息のよく知られた特徴である。この実験はヒスタミンＨ_４受容体アンタゴニストがヒスタミンに応答してヒトの好酸球における形状変化の応答を遮断できることを示す。形状変化は、好酸球の走化性に先行する細胞性の特徴である。
方法
ヒトの顆粒球をヒト血液からＦｉｃｏｌｌ勾配により単離した。赤血球を５〜１０Ｘキアゲン溶解バッファーで室温にて５〜７分間溶解した。顆粒球を回収し、そしてＦＡＣＳバッファーで１回洗浄した。細胞を反応バッファー中に２×１０^６細胞／ｍＬの密度で再懸濁した。特異的なヒスタミン受容体アンタゴニストによる抑制を試験するために、９０μＬの細胞懸濁液（〜２×１０^５細胞）を１０μＭの種々の試験化合物溶液の１つとインキュベーションした。３０分後、１１μＬの種々の濃度のヒスタミンの１つを加えた。１０分後、細胞を氷に移し、そして２５０μＬの氷冷固定バッファー（２％ホルムアルデヒド）で１分間固定した。形状の変化はゲート付オートフルオエッセンス・ホワワード・スキャター・アッセイ（ｇａｔｅｄａｕｔｏｆｌｕｏｅｓｃｅｎｃｅｆｏｒｗａｒｄｓｃａｔｔｅｒａｓｓｅｙ：ＧＡＦＳ）（Ｂｙｒａｎｅｔａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃｒｉｔ．ＣａｒｅＭｅｄ．２００２，１６５：１６０２−１６０９）を使用して定量した。
結果−ヒスタミンはＨ _４受容体を介して好酸球の形状変化を媒介する
好酸球の形状の変化は、走化性に先行する細胞骨格の変化によるものであり、故に走化性の尺度である。以下の表におけるデータは、ヒスタミンが好酸球に用量依存的な形状変化を誘導することを示す。ヒスタミン受容体（ＨＲ）アンタゴニストは、どのヒスタミン受容体が形状変化の原因であるのかを分類するために使用された。ヒスタミンＨ_１受容体（ジフェンヒドラミン）またはＨ_２受容体（ラナチジン：ｒａｎａｔｉｄｉｎｅ）に特異的なアンタゴニストは、ヒスタミンが誘導する形状変化を改変しなかった。しかし２重Ｈ_３／Ｈ_４アンタゴニスト（チオペラミド：ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）および特異的なヒスタミンＨ_３受容体アンタゴニスト（（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、Ｋ_ｉ＝５ｎＭ）は、ヒスタミンが誘導する好酸球の形状変化を、それぞれ１．５および０．２７μＭのＩＣ_５０で抑制した。

ヒスタミンＨ _４受容体アンタゴニストによる好酸球走化性の抑制
アレルギー反応の部位での好酸球の蓄積は、アレルギー性鼻炎および喘息でよく知られている特徴である。好酸球をヒトの血液から標準法で精製する。走化性のアッセイは、１００μＬの１００ｎｇ／ｍＬヒトフィブロネクチン（シグマ）で室温にて２時間コーティングした５μｍの孔サイズのｔｒａｎｓｗｅｌｌ（コスター、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）を使用して行う。フィブロネクチンを除去した後、５％ＢＳＡを含む６００μＬのＲＰＭＩをヒスタミン（１．２５〜２０μＭの範囲）の存在下で、ボトムチャンバーに加える。種々のヒスタミン受容体アンタゴニストを試験するために、１０μＭの試験化合物溶液をトップおよびボトムチャンバーに加える。好酸球をトップチャンバーに加え、一方、ヒスタミンまたは走化性因子を下のチャンバーに配置する。プレートを３７℃で３時間インキュベーションする。Ｔｒａｎｓｗｅｌｌを取り除き、そしてボトムチャンバー内の細胞数はフローサイトメーターを使用して６０秒間カウントすることができ、またはギムザ染色を使用して定量することができる。
ザイモサンが誘導するマウス腹膜炎のヒスタミンＨ _４受容体アンタゴニストによる抑制
ヒスタミンＨ_４受容体アンタゴニストは、サッカロミセスセルビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）の細胞壁の不溶性多糖成分であるザイモサンにより誘導される腹膜炎を遮断できることが示された。ザイモサンは通常、マウスに腹膜炎を誘導するために使用され、そしてマスト細胞に依存的な様式で作用すると思われる。本発明の化合物をそのようなモデルで試験して、それらの抗炎症剤としての用途を示すことができる。０時でマウスには化合物またはＰＢＳをｓ．ｃ．またはｐ．ｏ．のいずれかで与える。１５分後、各マウスは１ｍｇのザイモサンＡ（シグマ）ｉ．ｐ．を受ける。マウスを４時間後に屠殺し、そして腹腔を３ｍＬのＰＢＳ（３ｍＭＥＤＡＴを含有する）で洗浄する。移動した白血球の数は、洗浄液のアリコート（１００μＬ）を取り、そして１：１０にＴｕｒｋ’ｓ溶液（３％酢酸中の０．０１％クリスタルバイオレット）で希釈することにより決定する。次いでサンプルをボルテックス混合し、そして１０μＬの染色された細胞溶液をＮｅｕｂａｕｅｒｅヘモサイトメーターに置く。分別細胞カウントは、光学顕微鏡（オリンパス：ＯｌｙｍｐｕｓＢ０６１）を使用して行う。それらの染色的特性および核および細胞質の外観の観点から、多形核白血球（ＰＭＮ；＞９５％好中球）は容易に同定することができる。ザイモサンでの処理は好中球の数を上昇させ、これは代表的な炎症応答である。Ｈ_４受容体アンタゴニストでの処置は、この上昇を遮断する。
喘息およびアレルギー性鼻炎の動物モデルを対象としたＨ _４受容体アンタゴニストによるマスト細胞の走化性の抑制
動物モデルを使用して、マスト細胞がアレルギー炎症に応答して蓄積し、そしてこれをＨ_４受容体アンタゴニストにより遮断できるという考察を試験する。本発明の化合物をこのモデルで試験して、アレルギー性鼻炎または喘息の処置としてのそれらの用途を示すことができる。マウスを、卵白アルブミン／Ａｌｕｍ（０．２ｍｌのＡｌ（ＯＨ）_３中の１０μｇ；２％）の腹腔内注射により０日および１４日に感作する。２１日から２３日に、マウスをＰＢＳまたは卵白アルブミンで対抗し、そして２４日に最後の対抗から２４時間後に屠殺する。気管切片を取り出し、そしてホルマリンに固定する。パラフィン包埋および器官の縦方向切開を行い、続いてトルイジンブルーでマスト細胞の染色を行う。あるいは器官は凍結切片のためにＯＣＴ中で凍結し、そしてマスト細胞をＩｇＥ染色により同定する。マスト細胞は各器官切片内のそれらの位置に依存して、粘膜下または上皮下として定量される。アレルゲンに対する暴露により、上皮下のマスト細胞が増加するはずであり、そしてこの効果はＨ_４受容体アンタゴニストにより遮断される。

本発明の特徴および利点は、当業者には明らかである。要約、詳細な説明、背景、実施例および特許請求の範囲を含むこの開示に基づき、当業者は種々の条件および用途に対する修飾および適合を行うことができるだろう。本明細書に記載する刊行物は引用により全部、本明細書に編入する。これら他の態様も本発明の範囲内である。

Claims

式（Ｉ）：
式中、
ＢおよびＢ^１はＣであるか、またはＢおよびＢ^１の最高１つはＮであることができ；
ＹはＯ、ＳまたはＮＲ^ｚであり、ここでＲ^ｚはＨまたはＣ_１−４アルキルであり；
ＺはＯまたはＳであり；
Ｒ^８はＨであり、そしてＲ^９は
であり、ここでＲ^１０はＨまたはＣ_１−４アルキルであるか、あるいは
Ｒ^８およびＲ^９はそれらの結合しているＮと一緒になって
ｎは１または２であり；
ｍは１または２であり；
ｎ＋ｍは２または３である
を形成し；
Ｒ^２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_３−６シクロアルキル、−ＯＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^ｋ（ここでＲ^ｋはＨ、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはＣ_１−６アルコキシである）、−（Ｎ−Ｒ^ｔ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^ｋ（ここでＲ^ｔはＨまたはＣ_１−４アルキルである）、−（Ｎ−Ｒ^ｔ）ＳＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）_ｐ）−Ｃ_１−４アルキル（ここでｐは０、１または２である）、ニトロ、−ＮＲ^ｌＲ^ｍ（ここでＲ^ｌおよびＲ^ｍはＨ、Ｃ_１−４アルキル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルから独立して選択されるか、あるいはＲ^ｌおよびＲ^ｍはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ_１−４アルキルから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員の複素環式環を形成する）、−ＳＯ_２ＮＲ^ｌＲ^ｍ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｌＲ^ｍ、シアノまたはフェニルであり、ここで前記のフェニルまたはアルキルまたはシクロアルキル部分は場合により且つ独立してＣ_１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^３およびＲ^４は独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルキル（Ｃ_３−６シクロアルキル）、シアノ、−ＣＦ_３、−（ＣＯ）ＮＲ^ｐＲ^ｑ、−（ＣＯ）ＯＲ^ｒ、−ＣＨ_２ＮＲ^ｐＲ^ｑまたは−ＣＨ_２ＯＲ^ｒであり；ここでＲ^ｐ、Ｒ^ｑおよびＲ^ｒはＨ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニル、−Ｃ_１−２アルキル（Ｃ_３−６シクロアルキル）、ベンジルまたはフェネチルから独立して選択されるか、あるいはＲ^ｐおよびＲ^ｑはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ_１−６アルキルから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員の複素環式環を形成し、そしてここで前記のフェニルまたはアルキルまたはシクロアルキル部分は場合により且つ独立してＣ_１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^５およびＲ^６は独立してＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^７は−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂＲ^ａ、−Ｒ^ｅ−Ｏ−Ｒ^ａまたは−Ｒ^ｅ−Ｎ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｄ）であり、ここでＲ^ａはＨ、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｄ）、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ_２）、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_４−７複素環式基またはフェニルであり、ここでＣ_４−７複素環式基は１つの炭素原子に結合し、そしてＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ_１−４アルキルの１つを含み、そして場合によりさらなるＮＨまたはＮＣ_１−６アルキルを５もしくは６もしくは７員の環に含んでいてもよく、ここでＲ^ｂはＣ_１−８アルキレンまたはＣ_２−８アルケニレンであり、ここでＲ^ｅはＣ_２−８アルキレンまたはＣ_２−８アルケニレンであり、ここでＲ^ｃおよびＲ^ｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキルまたはフェニルであるか、あるいはＲ^ｃおよびＲ^ｄはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ_１−６アルキルから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員の複素環式環を形成し、そしてここで前記のフェニルまたはアルキルまたはシクロアルキル部分は場合により且つ独立してＣ_１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいはＲ^７は隣接するＲ^４ならびにそれらの結合の炭素および窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ_１−６アルキルから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む５、６もしくは７員の複素環式環を形成することができ、そして場合により且つ独立してＣ_１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ただし；
Ｎに隣接するＲ^４はＨ以外である場合、Ｎに隣接するＲ^６はＨでなければならず、そしてＲ^４およびＲ^６の一方がメチルであり且つ他方が水素である時、Ｒ^２はベンゾイルであることはできない、
の化合物、およびそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび製薬学的に許容され得る塩およびエステル。
ＢおよびＢ^１がＣであり、またはＢ^１がＮであることができる請求項１に記載の化合物。
ＢおよびＢ^１がＣである請求項１に記載の化合物。
ＹがＮＨである請求項１に記載の化合物。
ＺがＯである請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１０がＨまたはメチルである請求項１に記載の化合物。
ｎが１であり、そしてｍが１である請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２がＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏシクロペンチル、Ｏシクロヘキシル、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｃ（Ｏ）ベンジル、−ＣＯＯＣＨ_３、−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣＯＣＨ_３、−ＮＣＨ_３ＣＯＣＨ_３、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、−ＮＣＨ_３ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯＣＨ_３、−ＳＯ_２ＣＨ_３、
−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ピロリジン−１−イル、−イミダゾリジン−１−イル、−ピラゾリジン−１−イル、−ピペリジン−１−イル、−ピペラジン−１−イル、−モルホリン−４−イル、−チオモルホリン−４−イル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＳＯ_２ピロリジン−１−イル、−ＳＯ_２イミダゾリジン−１−イル、−ＳＯ_２ピラゾリジン−１−イル、−ＳＯ_２ピペリジン−１−イル、−ＳＯ_２ピペラジン−１−イル、−ＳＯ_２モルホリン−４−イル、−ＳＯ_２チオモルホリン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ピロリジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）イミダゾリジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）ピラゾリジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）ピペリジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）ピペラジン−１−イル、−Ｃ（Ｏ）モルホリン−４−イル、−Ｃ（Ｏ）チオモルホリン−４−イル、−ＣＮおよびフェニルからなる群から独立して選択される請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２が水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、クロロ、フルオロおよびベンゾイルからなる群から独立して選択される請求項１に記載の化合物。
１または２個のＲ^２が水素ではない請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３およびＲ^４が
ａ）Ｈ、
ｂ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、
ｃ）シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ_２シクロプロピル、−ＣＨ_２シクロペンチル、−ＣＨ_２シクロヘキシル、−ＣＨ_２Ｏシクロプロピル、−ＣＨ_２Ｏシクロペンチル、−ＣＨ_２Ｏシクロヘキシル、
ｄ）シアノ、
ｅ）トリフルオロメチル、
ｆ）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨフェニル、−（Ｃ＝Ｏ）ピロリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）イミダゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピラゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペラジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）モルホリン−４−イル、−（Ｃ＝Ｏ）チオモルホリン−４−イル、
ｇ）−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ_３、−ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯＯフェニル、−ＣＯＯベンジル、
ｈ）−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣ_１−４アルキル、−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＨ_２ＮＨフェニル、−ＣＨ_２ＮＨベンジル、−ＣＨ_２ピロリジン−１−イル、−ＣＨ_２イミダゾリジン−１−イル、−ＣＨ_２ピラゾリジン−１−イル、−ＣＨ_２ピペリジン−１−イル、−ＣＨ_２ピペラジン−１−イル、−ＣＨ_２モルホリン−４−イル、−ＣＨ_２チオモルホリン−４−イル、
ｉ）−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｏ−ｎ−ブチル、−ＣＨ_２Ｏ−ｉ−ブチル、−ＣＨ_２Ｏ−ｔ−ブチル、−ＣＨ_２Ｏフェニル、−ＣＨ_２Ｏベンジルおよび−ＣＨ_２ＯＣＨ_２シクロプロピル、
からなる群から独立して選択される請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３およびＲ^４が独立して、Ｈまたは−ＣＨ_３である請求項１に記載の化合物。
Ｒ^５およびＲ^６がＨおよびメチルからなる群から独立して選択される請求項１に記載の化合物。
Ｒ^５およびＲ^６がＨである請求項１に記載の化合物。
Ｒ^７が
ａ）Ｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、
ｂ）シアノ、
ｃ）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨフェニル、−（Ｃ＝Ｏ）ピロリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）イミダゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピラゾリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペリジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）ピペラジン−１−イル、−（Ｃ＝Ｏ）モルホリン−４−イル、−（Ｃ＝Ｏ）チオモルホリン−４−イル、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキル、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨフェニル、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）ピロリジン−１−イル、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）イミダゾリジン−１−イル、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）ピラゾリジン−１−イル、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）ピペリジン−１−イル、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）ピペラジン−１−イル、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）モルホリン−４−イル、−ＣＨ_２（Ｃ＝Ｏ）チオモルホリン−４−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣ_１−４アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨフェニル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ピロリジン−１−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）イミダゾリジン−１−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ピラゾリジン−１−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ピペリジン−１−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ピペラジン−１−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）モルホリン−４−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）チオモルホリン−４−イル、
ｄ）−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ_２）、−ＣＨ_２Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ_２）、
ｅ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−ｎ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−ｉ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−ｔ−ブチル、
ｆ）−ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、
ｇ）シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ_２シクロプロピル、−ＣＨ_２シクロペンチル、−ＣＨ_２シクロヘキシル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏシクロプロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏシクロペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏシクロヘキシル、
ｈ）ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、−ＣＨ_２ピロリジニル、−ＣＨ_２イミダゾリジニル、−ＣＨ_２ピラゾリジニル、−ＣＨ_２ピペリジニル、−ＣＨ_２ピペラジニル、−ＣＨ_２モルホリニル、−ＣＨ_２チオモルホリニル、
ｉ）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ_１−４アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｃ_１−４アルキル）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨフェニル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ピロリジン−１−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２イミダゾリジン−１−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ピラゾリジン−１−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ピペリジン−１−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ピペラジン−１−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２モルホリン−４−イル、−ＣＨ_２ＣＨ_２チオモルホリン−４−イル、
ｊ）フェニル、ベンジル、フェネチルおよびベンジルオキシメチル、
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
Ｒ^７がＨ、−ＣＨ_３および−ＣＨ_２ＣＨ_３からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
Ｒ^７が隣接するＲ^４ならびにそれらの結合の炭素および窒素を一緒になって、ピロリジン−１，２−イル、イミダゾリジン−１，２−イル、イミダゾリジン−１，５−イル、ピラゾリジン−１，５−イル、ピペリジン−１，２−イル、ピペラジン−１，２−イル、モルホリン−４，５−イルおよびチオモルホリン−４，５−イルである請求項１に記載の化合物。
Ｒ^７が隣接するＲ^４ならびにそれらの結合の炭素および窒素を一緒になって、ピロリジン−１，２−イルおよびピペリジン−１，２−イルである請求項１に記載の化合物。
実施例化合物
１（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１− イル）−メタノン；
２（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−エチル−ピペラジン−１− イル）−メタノン；
３（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−ピペラジン−１− イル）−メタノン；
４（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
５１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−８−アザ−
ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド；
６（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
７（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−
イル）−メタノン；
８（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
９（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
１０（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
１１（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
１２（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
１３５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−
メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド；
１４（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
１５（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
ピペラジン−１−イル−メタノン；
１６（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン；
１７６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸
（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−
アミド；
１８（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
１９（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
ピペラジン−１−イル−メタノン；
２０（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
２１（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−（４−メチル−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；
２２（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
２３（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−１−
イル）−メタノン；
２４４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−
８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド；
２５５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−
８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド；
２６（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
２７（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−トリフルオロメチル−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；
２８ピペラジン−１−イル−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；
２９（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）メタノン；
３０（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−（５−フルオロ−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；
３１（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペラジン−
１−イル−メタノン；
３２（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（３−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３３５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（８−メチル−
８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−アミド；
３４（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３５ベンゾオキサゾール−２−イル−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
メタノン；
３６（７−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３７（５−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３８（４−メチル−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
３９ベンゾチアゾール−２−イル−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−
メタノン；
４０（５−ベンゾイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
４１（４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
４２（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ニトロ−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；
４３（４−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
４４（４−イソプロピルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および
４５Ｃ−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−Ｃ−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メチレンアミン；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
実施例化合物
４６（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
４７（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−ニトロ−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノン；
４８（５−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；および
４９（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
実施例化合物
５０（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５１（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５２（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５３（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５４（５−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５５（５−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５６（６−フルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５７（５，７−ジフルオロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；
５８（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−トリフルオロメトキシ−
ベンゾオキサゾール−２−イル）−メタノン；
５９（５−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−メタノン；および
６０（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（５−トリフルオロメチル−
ベンゾチアゾール−２−イル）メタノン；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
式（Ｉ）：
式中、
ＢおよびＢ^１はＣであるか、またはＢおよびＢ^１の最高１つはＮであることができ；
ＹはＯ、ＳまたはＮＲ^ｚであり、ここでＲ^ｚはＨまたはＣ_１−４アルキルであり；
ＺはＯまたはＳであり；
Ｒ^８はＨであり、そしてＲ^９は
であり、ここでＲ^１０はＨまたはＣ_１−４アルキルであるか、あるいは
Ｒ^８およびＲ^９はそれらの結合しているＮと一緒になって
ｎは１または２であり；
ｍは１または２であり；
ｎ＋ｍは２または３である
を形成し；
Ｒ^２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_３−６シクロアルキル、−ＯＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^ｋ（ここでＲ^ｋはＨ、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはＣ_１−６アルコキシである）、−（Ｎ−Ｒ^ｔ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^ｋ（ここでＲ^ｔはＨまたはＣ_１−４アルキルである）、−（Ｎ−Ｒ^ｔ）ＳＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）_ｐ）−Ｃ_１−４アルキル（ここでｐは０、１または２である）、ニトロ、−ＮＲ^ｌＲ^ｍ（ここでＲ^ｌおよびＲ^ｍはＨ、Ｃ_１−４アルキル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルから独立して選択されるか、あるいはＲ^ｌおよびＲ^ｍはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ_１−４アルキルから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員の複素環式環を形成する）、−ＳＯ_２ＮＲ^ｌＲ^ｍ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｌＲ^ｍ、シアノまたはフェニルであり、ここで前記のフェニルまたはアルキルまたはシクロアルキル部分は場合により且つ独立してＣ_１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^３およびＲ^４は独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルキル（Ｃ_３−６シクロアルキル）、シアノ、−ＣＦ_３、−（ＣＯ）ＮＲ^ｐＲ^ｑ、−（ＣＯ）ＯＲ^ｒ、−ＣＨ_２ＮＲ^ｐＲ^ｑまたは−ＣＨ_２ＯＲ^ｒであり；ここでＲ^ｐ、Ｒ^ｑおよびＲ^ｒは、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニル、−Ｃ_１−２アルキル（Ｃ_３−６シクロアルキル）、ベンジルまたはフェネチルから独立して選択されるか、あるいはＲ^ｐおよびＲ^ｑはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ_１−６アルキルから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員の複素環式環を形成し、そしてここで前記のフェニルまたはアルキルまたはシクロアルキル部分は場合により且つ独立してＣ_１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^５およびＲ^６は独立して、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^７は−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂＲ^ａ、−Ｒ^ｅ−Ｏ−Ｒ^ａまたは−Ｒ^ｅ−Ｎ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｄ）であり、ここでＲ^ａはＨ、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｄ）、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ_２）、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_４−７複素環式基またはフェニルであり、ここでＣ_４−７複素環式基は１つの炭素原子に結合し、そしてＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ_１−４アルキルの１つを含み、そして場合によりさらなるＮＨまたはＮＣ_１−６アルキルを５もしくは６もしくは７員の環に含んでいてもよく、ここでＲ^ｂはＣ_１−８アルキレンまたはＣ_２−８アルケニレンであり、ここでＲ^ｅはＣ_２−８アルキレンまたはＣ_２−８アルケニレンであり、ここでＲ^ｃおよびＲ^ｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキルまたはフェニルであるか、あるいはＲ^ｃおよびＲ^ｄはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ_１−６アルキルから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員の複素環式環を形成し、そしてここで前記のフェニルまたはアルキルまたはシクロアルキル部分は場合により且つ独立してＣ_１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
あるいはＲ^７は隣接するＲ^４ならびにそれらの結合の炭素および窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ_１−６アルキルから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む５、６もしくは７員の複素環式環を形成することができ、そして場合により且つ独立してＣ_１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ただし；
Ｎに隣接するＲ^４はＨ以外である場合、Ｎに隣接するＲ^６はＨでなければならず、そしてＲ^４およびＲ^６の一方がメチルであり且つ他方が水素である時、Ｒ^２はベンゾイルであることはできない、
の化合物、およびそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび製薬学的に許容され得る塩およびエステルを含む製薬学的組成物。
Ｈ_４媒介型疾患または状態の処置または予防が必要な患者に有効量の式（Ｉ）
式中、
ＢおよびＢ^１はＣであるか、またはＢおよびＢ^１の最高１つはＮであることができ；
ＹはＯ、ＳまたはＮＲ^ｚであり、ここでＲ^ｚはＨまたはＣ_１−４アルキルであり；
ＺはＯまたはＳであり；
Ｒ^８はＨであり、そしてＲ^９は
であり、ここでＲ^１０はＨまたはＣ_１−４アルキルであるか、あるいは
Ｒ^８およびＲ^９はそれらの結合しているＮと一緒になって
ｎは１または２であり；
ｍは１または２であり；
ｎ＋ｍは２または３である
を形成し；
Ｒ^２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＯＣ_３−６シクロアルキル、−ＯＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３、−ＯＨ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^ｋ（ここでＲ^ｋはＨ、Ｃ_１−４アルキル、−ＯＨ、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはＣ_１−６アルコキシである）、−（Ｎ−Ｒ^ｔ）（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^ｋ（ここでＲ^ｔはＨまたはＣ_１−４アルキルである）、−（Ｎ−Ｒ^ｔ）ＳＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）_ｐ）−Ｃ_１−４アルキル（ここでｐは０、１または２である）、ニトロ、−ＮＲ^ｌＲ^ｍ（ここでＲ^ｌおよびＲ^ｍはＨ、Ｃ_１−４アルキル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルから独立して選択されるか、あるいはＲ^ｌおよびＲ^ｍはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ_１−４アルキルから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員の複素環式環を形成する）、−ＳＯ_２ＮＲ^ｌＲ^ｍ、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ^ｌＲ^ｍ、シアノまたはフェニルであり、ここで前記のフェニルまたはアルキルまたはシクロアルキル部分は場合により且つ独立してＣ_１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^３およびＲ^４は独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルキル（Ｃ_３−６シクロアルキル）、シアノ、−ＣＦ_３、−（ＣＯ）ＮＲ^ｐＲ^ｑ、−（ＣＯ）ＯＲ^ｒ、−ＣＨ_２ＮＲ^ｐＲ^ｑまたは−ＣＨ_２ＯＲ^ｒであり；ここでＲ^ｐ、Ｒ^ｑおよびＲ^ｒは、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニル、−Ｃ_１−２アルキル（Ｃ_３−６シクロアルキル）、ベンジルまたはフェネチルから独立して選択されるか、あるいはＲ^ｐおよびＲ^ｑはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ_１−６アルキルから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員の複素環式環を形成し、そしてここで前記のフェニルまたはアルキルまたはシクロアルキル部分は場合により且つ独立してＣ_１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^５およびＲ^６は独立して、ＨまたはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^７は−Ｒ^ａ、−Ｒ^ｂＲ^ａ、−Ｒ^ｅ−Ｏ−Ｒ^ａまたは−Ｒ^ｅ−Ｎ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｄ）であり、ここでＲ^ａはＨ、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）（Ｒ^ｄ）、−Ｃ（＝ＮＨ）（ＮＨ_２）、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−８アルケニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_４−７複素環式基またはフェニルであり、ここでＣ_４−７複素環式基は１つの炭素原子に結合し、そしてＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ_１−４アルキルの１つを含み、そして場合によりさらなるＮＨまたはＮＣ_１−６アルキルを５もしくは６もしくは７員の環に含んでいてもよく、ここでＲ^ｂはＣ_１−８アルキレンまたはＣ_２−８アルケニレンであり、ここでＲ^ｅはＣ_２−８アルキレンまたはＣ_２−８アルケニレンであり、ここでＲ^ｃおよびＲ^ｄはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキルまたはフェニルであるか、あるいはＲ^ｃおよびＲ^ｄはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ_１−６アルキルから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む４〜７員の複素環式環を形成し、そしてここで前記のフェニルまたはアルキルまたはシクロアルキル部分は場合により且つ独立してＣ_１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
あるいはＲ^７は隣接するＲ^４ならびにそれらの結合の炭素および窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＣ_１−６アルキルから選択される０もしくは１個のさらなるヘテロ原子を含む５，６もしくは７員の複素環式環を形成することができ、そして場合により且つ独立してＣ_１−３アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ_１−３アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ただし；
Ｎに隣接するＲ^４はＨ以外である場合、Ｎに隣接するＲ^６はＨでなければならず、そしてＲ^４およびＲ^６の一方がメチルであり且つ他方が水素である時、Ｒ^２はベンゾイルであることはできない、
の化合物、およびそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび製薬学的に許容され得る塩およびエステルを含有する製薬学的組成物を投与する工程を含んでなるＨ_４媒介型疾患または状態の処置または予防方法。
Ｈ_４媒介型疾患または状態が炎症性障害、喘息、乾癬、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、アレルギー障害、アレルギー性鼻炎、皮膚障害、自己免疫疾患、リンパ性障害、アテローム硬化症および免疫欠損障害からなる群から選択される請求項２３に記載の方法。
Ｈ_４媒介型疾患または状態が癌または皮癬にかかった皮膚から選択され、そして化合物が投与され、および補助剤である請求項２３に記載の方法。