MXPA05002575A - Compuestos heterociclicos. - Google Patents

Compuestos heterociclicos.

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Abstract

Se describen derivados de (1H-benzoimidazol-2-il)-(piperazinil)-metanona de formula (I) y compuestos relacionados como antagonistas del receptor H4 de histamina para el tratamiento de trastornos inflamatorios y alergicos, en donde B y B1 son C, o hasta uno de B y B1 puede ser N; Y es O, S o NR2, en donde R2 es H o alquilo de C1-4; Z es O o S; R8 es H y R9 es (II), en donde R10 es H o alquilo de C1-4, o R5 y R9 se toman junto con su N de union para formar (III); n es 1 o 2; m es 1 o 2; n+m es 2 o 3; los otros sustituyentes son como se define en la reivindicacion 1. (Ver Formula).

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere a compuestos heterocíclicos fusionados farmacéuticamente activos novedosos, y métodos de uso de los mismos para tratar o prevenir trastornos y condiciones mediados por el receptor de histamina H4.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La histamina fue identificada primero como una hormona (Barger y otros, J. Physiology 41 :19-59, 1910) y desde entonces se ha demostrado que desempeña una función mayor en una variedad de procesos fisiológicos, incluyendo la "triple respuesta" inflamatoria a través de los receptores H1 (Ash y otros, Br. J. Pharmacology 27:427-439, 1966), la secreción de ácido gástrico a través de los receptores H2 (Black y otros, Nature 236:385-390, 1972), y la liberación de neurotransmisor en el sistema nervioso central a través de los receptores H3 (Arrang y otros, Nature 302: 832-837, 1983) (para una revisión, véase Hill y otros, Pharmacol. Rev. 49: 253-278, 1997). Se ha mostrado que los tres subtipos de receptor de histamina son miembros de la superfamilia de receptores acoplados con la proteína G (Gantz y otros, Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 88:429-433, 1991 ; Lovenberg y otros, Mol. Pharmacol. 55:1101-1107, 1999; Yamashita y otros, Proc. Nati Acad. Sci. U.S.A. 88:11515-11519, 1991 ).
Sin embargo, se ha reportado que existen funciones adicionales de la histamina para las cuales no se ha identificado el receptor. Por ejemplo, en 1994, Raíble y otros demostraron que la histamina y la R- -metílhistamina podrían activar la movilización de calcio en eosinófilos humanos (Raíble y otros, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 149:1506-1511 , 1994). Estas respuestas fueron bloqueadas por el antagonista del receptor H3 tioperamida. Sin embargo, la R- -metilhistamina fue significativamente menos potente que la histamina, lo cual no fue consistente con la implicación de los subtipos de receptor H3 conocidos. Por lo tanto, Raíble y otros formularon la hipótesis de la existencia de un receptor de histamina nuevo en los eosinófilos, que no es H-i, H2, ni H3. Más recientemente, varios grupos han identificado y caracterizado un cuarto subtipo de receptor de histamina, el receptor H4 (Oda y otros, J. Biol. Chem. 275(47):36781 -36786, 2000; Liu y otros, Mol. Pharmacol. 59:420-426, 2001; Nguyen y otros, Mol. Pharmacol. 59:427-433, 2001 ; Zhu y otros, Mol. Pharmacol. 59(3):434-441 , 2001 ; Morse y otros, J. Pharmacol. Exp. Ther. 296(3):1058-1066, 2001 ). Este receptor es un receptor acoplado con siete proteínas G de transmembrana de 390 aminoácidos, con aproximadamente 40% de homología con el receptor de histamina H3. A diferencia del receptor H3 que está localizado principalmente en el cerebro, el receptor H4 es expresado en grandes cantidades en los neutrófilos y los mastocitos, entre otras células, según lo reportan orse y otros (citados arriba). Los eventos que provocan la respuesta inflamatoria incluyen estimulación física (incluyendo trauma), estimulación química, infección e invasión de un cuerpo extraño. La respuesta inflamatoria está caracterizada por dolor, aumento de la temperatura, enrojecimiento, hinchazón, reducción de la función, o una combinación de estos. Muchas condiciones tales como alergias, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), aterosclerosis y enfermedades autoinmunes que incluyen artritis reumatoide y lupus, están caracterizadas por inflamación excesiva o prolongada. La inhibición del reclutamiento de leucocitos puede ser de valor terapéutico significativo. Las enfermedades inflamatorias, o las enfermedades o condiciones mediadas por inflamación, incluyen, sin limitación, inflamación aguda, inflamación alérgica e inflamación crónica. La desgranulación (exocitosis) de mastocitos conduce a una respuesta inflamatoria que inicialmente puede estar caracterizada por una reacción de roncha e irritación modulada por histamina. Una amplia variedad de estímulos inmunológicos (por ejemplo alérgenos o anticuerpos) y no inmunológicos (por ejemplo químicos) puede causar la activación, reclutamiento y desgranulación de mastocitos. La activación de mastocitos inicia respuestas inflamatorias alérgicas (Hi), que a su vez causan el reclutamiento de otras células efectoras que contribuyen más a la respuesta inflamatoria. Los receptores de histamina H2 modulan la secreción de ácido gástrico y los receptores de histamina H3 afectan la liberación de neurotransmisor en el sistema nervioso central. Ejemplos de libros de texto sobre el tema de la inflamación incluyen: J. I. Gallin y R. Snyderman, "Inflammation: Basic Principies and Clinical Correlates", 3a edición (Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, 1999); V. Stvrtinova, J. Jakubovsky y I. Hulin, "Inflammation and Fever", en "Pathophysiology Principies of Diseases" (Libro de texto para estudiantes de Medicina, Academic Press, 1995); Cecii y otros, "Textbook Of Medicine", 18a edición (W. B. Saunders Company, 1988); y el "Steadmans Medical Dictionary".
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención muestra un compuesto de fórmula (I): en donde: B y B son C, o hasta uno de B y B puede ser N; Y es O, S o NH; Z es O o S; en donde R10 es H o alquilo de C-M, O R8 y R9 se toman junto con su N de unión para formar: n es 1 o 2; m es 1 o 2; n+m es 2 o 3; los R2 son, independientemente, H, F, Cl, Br, I, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci_4, -cicloalquilo de C3-6, -O-cicloalquilo de C3-6) -OCH2Ph, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -(C=0)Rk (en donde Rk es H, alquilo de C1-4, -OH, fenilo, bencilo, fenetilo o alcoxi de C1-6), -(N-RT)(C=O)Rk (en donde R' es H o alquilo de Ci^), -(N-R')SO2-alquilo de C-M, -(S=(O)p)-alquilo de C1-4 (en donde p es 0, 1 o 2), nitro, -NR'Rm (en donde R1 y Rm se seleccionan independientemente de H, alquilo de C1-4, fenilo, bencilo o fenetilo, o R1 y Rm tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros con 0 o 1 heteroátomo adicional seleccionado de O, S, NH o N-alquilo de Ci. 4), -S02NR'Rm, -(C=0)NR'Rm, ciano o fenilo, en donde cualquier porción fenilo o alquilo o cicloalquilo de las anteriores está sustituida opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci-3, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi de d-3; R3 y R4 son, independientemente, H, alquilo de C-u, cicloalquilo de C3-6, alquilo de (^-(cicloalquilo de C3.6), ciano, -CF3, -(CO)NRpRq, -(CO)ORr, -CH2NRpRq o -CH2ORr; en donde Rp, Rq y Rr se seleccionan independientemente de H, alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6, fenilo, -alquilo de Ci-2-(cicloalquilo de C3.6), bencilo o fenetilo, o Rp y Rq tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros con 0 o 1 heteroátomo adicional seleccionado de O, S, NH o N-alquilo de C-i-e, y en donde cualquier porción fenilo o alquilo o cicloalquilo de las anteriores está opcional e independientemente sustituida con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci-3, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi de Ci-3; R5 y R6 son, independientemente, H o alquilo de C-i-6; R7 es -Ra, -RbRa, -Re-0-Ra o -Re-N(R°)(Rd), en donde Ra es H, ciano, -(C=0)N(Rc)(Rd), -C(=NH)(NH2), alquilo de d.i0, alquenilo de C2-8, cicloalquilo de C3-8, radical heterocíclico de C4-7 o fenilo, en donde el radical heterocíclico de C4-7 está unido en un átomo de carbono y contiene uno de O, S, NH o N-alquilo de Ci-4, y opcionalmente un NH o N-alquilo de C~i-6 adicional en los anillos de 5 o 6 o 7 miembros, en donde Rb es alquileno de C-i-8 o alquenileno de C2-8, en donde Re es alquileno de C2-8 o alquenileno de C2-8, en donde Rc y Rd son cada uno, independientemente, H, alquilo de C1-4, alquenilo de C2-4, cicloalquilo de C3-6 o fenilo, o Rc y Rd tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros con 0 o 1 heteroátomo adicional seleccionado de O, S, NH o N-alquilo de Ci.6, y en donde cualquier porción fenilo o alquilo o cicloalquilo de las anteriores está opcional e independientemente sustituida con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1.3, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi de Ci-3; alternativamente, R7 se puede tomar junto con un R4 adyacente y con su carbono y nitrógeno de unión para formar un anillo heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros, con 0 o 1 heteroátomo adicional seleccionado de O, S, NH o N-alquilo de Ci.6> y opcional e independientemente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C -3, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi de Ci-3; y los enantiómeros, diasterómeros, sales y ásteres farmacéuticamente aceptables del mismo, con las siguientes condiciones, que el R6 adyacente al N debe ser H cuando el R4 adyacente al N sea diferente de H, y que R2 no puede ser benzoilo cuando uno de R4 y R6 sea metilo y el otro sea hidrógeno. La invención también muestra composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, y métodos de uso de dichas composiciones en el tratamiento o prevención de enfermedades y condiciones mediadas por H4> particularmente en donde es deseable antagonizar el receptor H4.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Preferiblemente, B y B1 son C, o B1 puede ser N. Muy preferiblemente, B y B son C. Preferiblemente, Y es NH. Preferiblemente, Z es O. Preferiblemente, R 0 es H o metilo. Preferiblemente, n es 1 y m es 1. Preferiblemente, R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -O-ciclopentilo, -O-cicIohexilo, -CF3, -OCF3, -SCF3> -C(0)CH3, -C(0)CH2CH3) -OH, -COOH, -C(0)-fenilo, -C(0)-bencilo, -COOCH3, -COOCH2CH3, -NHCOCH3) - NCH3COCH3, -NHS02CH3, -NCH3S02CH3, -SOCH3, -S02CH3, -N02, -NH2, -NHCH3) -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -pirrolidin-1-ilo, -¡midazolidin-1-ilo, -pirazolidin-1-ilo, -piperidin-1-ilo, -piperazin-1-ilo, -morfolin-4-ilo, -tiomorfolin-4-ilo, -S02NH2> -S02NHCH3l -S02N(CH3)2, -S02N(CH2CH3)2, -S02-pirrolidin-1-¡lo, -S02-imidazolidin-1-ilo, -S02-pirazolidin-1-ilo, -S02-piperidin-1-ilo, -S02-piperaz'in-1-ilo, -S02-morfolin-4-ilo, -S02-tiomorfolin-4-ilo, -C(0)NH2, -C(0)N(CH3)2, -C(0)NH(CH3), -C(0)N(CH2CH3)2, -C(0)pirrolidin-1-ilo, -C(0)-imldazolidin-1-ilo, -C(0)-pirazolidin-1-ilo, -C(0)-piperidln-1-ilo, -C(0)-piperazin-1-ilo, -C(0)-morfolin-4-ilo, -C(0)-tiomorfolin-4-ilo, -CN y fenilo. Muy preferiblemente, R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, nitro, cloro, flúor y benzoilo. Además, es muy preferido que uno o dos R2 no sean hidrógeno. Preferiblemente, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: (a) H, (b) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-butilo, i-butilo, t-butilo, (c) ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -CH2-ciclopropilo, -CH2-ciclopentilo, -CH2-ciclohexilo, -CH20-ciclopropilo, -CH20-c¡clopentilo, -CH20-ciclohexilo, (d) ciano, (e) trifluorometilo, (f) -(C=0)NH2, -(C=0)NH-alquilo de C1.4, -(C=0)N(alquilo de C1. 4)2, -(C=0)NH-fenilo, -(C=0)-pirrolidin-1-ilo, -(C=0)-imidazolidin-1-ilo, -(C=0)-pirazolidin-1-ilo, -(C=0)-piperidin-1-ilo, -(C=0)-piperazin-1-ilo, -(C=0)-morfolin-4-ilo, -(C=0)-tiomorfolin-4-ilo, (g) -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -COO-fenilo, -COO-bencilo, (h) -CH2NH2, -CH2NH-alquilo de Ci-4, -CH2N(alquilo de Ci^)2, -CH2NH-fenilo, -CH2NH-bencilo, -CH2-pirrolidin-1-ilo, -CH2-imidazolidin-1-ilo, -CH2-pirazolidin-1-ilo, -CH2-piperidin-1-ilo, -CH2-piperazin-1-ilo, -CH2-morfolin-4-ilo, -CH2-tiomorfolin-4-ilo, (i) -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH- , -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH2CH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH20-n-butilo. -CH20-i-butilo, -CH20-t-butilo, -CH20-fenilo, -CH20-bencilo y -CH2OCH2-ciclopropilo. Muy preferiblemente, R3 y R4 son, independientemente, H o - CH3. Preferiblemente, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H y metilo. Muy preferiblemente, R5 y R6 son H. Preferiblemente, R7 se selecciona del grupo que consiste de: (a) H, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, (b) ciano, (c) -(C=0)NH2, -(C=0)NH-alquilo de C1-4, -(C=0)N(alquilo de d. 4)2, -(C=0)NH-fenilo, -(C=0)-pirrolidin-1-ilo, -(C=0)-imidazolidin-1-ilo, -(C=0)-pirazolidin-1-ilo, -(C=0)-piperidin-1-ilo, -(C=0)-piperazin-1-ilo, -(C=0)-morfolin-4-ilo, -(C=0)-tiomorfolin-4-ilo, -CH2(C=0)NH2, -CH2(C=0)NH-alquilo de C -4, - CH2(C=0)N(alquilo de C1-4)2, -CH2(C=0)NH-fenilo, -CH2(C=0)-pirrolidin-1-ilo, -CH2(C=0)-im¡dazol¡din-1 -ilo, -CH2(C=0)-p¡razolidin-1 -ilo, -CH2(C=0)-piperidin-1 -ilo, -CH2(C=0)-piperazin-1-ilo, -CH2(C=0)-morfolin-4-ilo, -CH2(C=0)-tiomorfolin-4-ilo, -CH2CH20(C=0)NH2, -CH2CH20(C=0)NH-alquilo de C1-4, -CH2CH20(C=0)N(alquilo de C^)2, -CH2CH20(C=0)NH-fenilo, CH2CH20(C=0)-pirrolidin-1-ilo, -CH2CH20(C ))-imidazolidin-1 -ilo, CH2CH20(C=0)-p¡razolidin-1 -ilo, -CH2CH20(C=0)-p¡perid¡n-1 -ilo, CH2CH20(C=0)-piperazin-1-ilo, -CH2CH20(C=0)morfolin-4-ilo, CH2CH20(C=0)-tiomorfolin-4-ilo, (d) -C(=NH)(NH2), -CH2C(=NH)(NH2), (e) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, n-but¡lo, ¡-butilo, t-butilo, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH2CH3, -CH2CH2OCH(CH3)2, -CH2CH20-n-butilo, -CH2CH20-i-butilo, -CH2CH20-t-butilo, (f) -CH=CH2, -CH2CH=CH2, (g) ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -CH2-ciclopropilo, -CH2-ciclopentilo, -CH2-ciclohexilo, -CH2CH20-ciclopropilo, -CH2CH20-ciclopentilo, -CH2CH20-ciclohexilo, (h) pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, -CH2-pirrolidinilo, -CH2-imidazolidinilo, - CH2-pirazolidinilo, -CH2-piperidinilo, -CH2-piperazinilo, -CH2-morfolinilo, -CH2-tiomorfolinilo, (i) -CH2CH2NH2, -CH2CH2NH-alquilo de 01-4, -CH2CH2N(alquilo de Ci- )2, -CH2CH2NH-fenilo, -CH2CH2-pirrolidin-1-ilo, -CH2CH2-imidazolidin-1 - ¡lo, -CH2CH2-pirazolidin-1-ilo, -CH2CH2-piperidin-1-ilo, -CH2CH2-piperazin-1 -ilo, -CH2CH2-morfolin-4-¡lo, -CH2CH2-tiomorfol¡n-4-¡lo, (j) fenilo, bencilo, fenetilo y benciloximetilo. Muy preferiblemente, R7 se selecciona del grupo que consiste de El R7 preferido tomado junto con un R4 adyacente y con su carbono y nitrógeno de unión, es pirroltdin-1 ,2-ilo, imidazolidin-1 ,2-ilo, imidazolidin-1 ,5-ilo, pirazolidin-1 ,5-ilo, piperidin-1 ,2-ilo, piperazin-1 ,2-ilo, morfolin-4,5-ilo y tiomorfolin-4,5-ilo. El R7 muy preferido tomado junto con un R4 adyacente y con su carbono y nitrógeno de unión, es pirrolidin-1 ,2-ilo y piperidin- ,2-ilo. Las "sales y esteres farmacéuticamente aceptables del mismo" se refieren a las formas de sal y éster de los compuestos de la presente invención que serían evidentes para el químico farmacéutico, esto es, las que son inocuas y que afectarían favorablemente las propiedades farmacocinéticas de dichos compuestos de la presente invención. Estos compuestos que tienen propiedades farmacocinéticas favorables serian evidentes para el químico farmacéutico, esto es, los que son inocuos y que poseen propiedades farmacocinéticas tales que proveen aceptabilidad, absorción, distribución, metabolismo y excreción adecuados. Otros factores de naturaleza más práctica que también son importantes en la selección son el costo de las materias primas y la facilidad de cristalización, rendimiento, estabilidad, higroscopicidad y fluidez del fármaco a granel resultante. Además, las sales aceptables de carboxilatos incluyen las de sodio, potasio, calcio y magnesio. Ejemplos de sales catiónicas adecuadas incluyen la sal bromhídrica, yodhídrica, clorhídrica, perclórica, sulfúrica, maleica, fumárica, málica, tartárica, cítrica, benzoica, mandélica, metanosulfónica, hidroetanosulfónica, bencenosulfónica, oxálica, pamoica, 2-naftalenosulfónica, p-toluenosulfónica, ciclohexanosulfámica y sacárica. Ejemplos de ésteres adecuados incluyen los ésteres en donde uno o más sustituyentes carboxilo. están reemplazados con p-metoxibenciloxicarbonilo, 2,4,6-trimetilbenciloxicarbonilo, 9-antriloxicarbonilo, CH3SCH2COO-, tetrahidrofur-2-iloxicarbonilo, tetrahidropiran-2-iloxicarbonilo, fur-2-uloxicarbonilo, benzoilmetoxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 4-piridilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, t-amiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, trifenilmetoxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, 2-benciloxifeniloxicarbonilo, 4-metiltiofeniloxicarbonilo, o tetrahidropiran-2-iloxicarbonilo. Las condiciones se basan en una falta de actividad en por lo menos un compuesto que cumple con las especificaciones de cada condición. Los compuestos preferidos de fórmula I se prepararon según se describe en los ejemplos 1-40 y se seleccionan del grupo que consiste de: 3 Ej. Compuesto 1 (1 /- -Benzoimidazol-2-¡l)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona 2 (1 V-Benzoimidazol-2-¡l)-(4-etil-piperaz¡n-1 -il)-metanona 3 (1 H-Benzoimidazol-2-¡l)-(3-met¡l-piperaz¡n-1 -il)-metanona 4 (1 H-Benzoimidazol-2-il)-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1-il)-metanona 5 (8-Met¡l-8-aza-b¡ciclo[3.2.1]oct-3-¡l)-amida del ácido (1H- benzoimidazol-2-carboxílico 6 (5-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-(4-met¡l-piperazin-1-il)-metanona 7 (5-Cloro-1 /- -benzoimidazol-2-¡l)-piperazin-1 -il-metanona 8 (5-Cloro-1H-benzoim¡dazol-2-il)-(3-met¡l-piperazin-1-il)-metanona 9 (5,6-Difluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -il)- metanona 10 (5,6-Difluoro-1H-benzo¡midazol-2-il)-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona 11 (5,6-Difluoro-1H-benzoim¡dazol-2-il)-(3-metil-piperazin-1-il)- metanona 12 (5,6-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1-il)- metanona 13 (8-Met¡l-8-aza-bic¡clo[3.2.1]oct-3-il)-amida del ácido 5,6-difIuoro-1 /-/- benzoimidazol-2-carboxílico 14 (6-Cloro-5-fluoro-1/-/-benzoimidazol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)- metanona 15 (6-Cloro-5-fluoro-1 -/-benzoimidazol-2-il)-piperazin-1-il-metanona 16 (6-Cloro-5-fluoro-1 /-benzoimidazol-2-il)-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -il)- metanona 17 (8-Metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-amida del ácido 6-cloro-5-fluoro- 1 /-/-benzoimidazol-2-carboxílico 18 (5-Cloro-6-metil-1/- -benzoimidazol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)- metanona 19 (5-Cloro-6-metil-1 - -benzoimidazol-2-il)-piperazin-1-il-metanona 0 (4-Metil-1H-benzo¡m¡dazol-2-il)-(3-metil-p¡perazin-1-il)-metanona 1 (4-Etil-p¡perazin-1-il)-(4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona 2 (4-Metil-1 -/-benzoimidazol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona 3 (4-Metil-1 W-benzo¡m¡dazol-2-il)-piperaz¡n-1 -il-metanona 4 (8-Metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-amida del ácido 4-metil-1 H- benzoimidazol-2-carboxílico 5 (8- etil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-am¡da del ácido 5-metil-1 H- benzoimidazol-2-carboxílico 6 (5-Metil-1H-benzoimidazol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona 7 (4-Metil-piperazin-1-il)-(5-trifluorametil-1H-benzoimidazol-2-il)- metanona 8 Piperazin-1-il-(5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona 9 (5-Fluoro-1H-benzoimidazol-2-¡l)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona 0 (4-Etil-piperazin-1-il)-(5-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona Ej. Compuesto 31 (5-Fluoro-1H-benzoimidazol-2-¡l)-piperazin-1-il-metanona 32 (5-Fluoro-1H-benzo¡midazol-2-il)-(3-met¡l-piperazin-1-il)-metanona 33 (8-Metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-amida del ácido 5-fluoro-1/-/- benzoimidazol-2-carboxílico 34 (3H-lm¡dazo[4,5-b]pirid¡n-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona 35 Benzoxazol-2-il-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona 36 (7-Metil-benzoxazol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona 37 (5-Metil-benzoxazol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona 38 (4- etil-benzoxazol-2-¡l)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona 39 Benzotiazol-2-il-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona 40 (5-Benzoil-1H-benzoimidazol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona Compuestos adicionales preferidos de fórmula I se preparan < acuerdo con los métodos de síntesis que se bosquejan en los esquemas 1 3, y se seleccionan del grupo que consiste de: Los siguientes términos se definen más abajo y por su uso en toda la descripción. "Alquilo" incluye hidrocarburos de cadena recta y ramificada con al menos un hidrógeno removido para formar un grupo de radical. Los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, 1-metilpropilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, y así sucesivamente. Alquilo no incluye cicloalquilo. "Alquenilo" incluye radicales hidrocarburo de cadena recta y ramificada como arriba, con al menos un doble enlace carbono-carbono (sp2). Los alquenilos incluyen etenilo (o vinilo), prop-1-eni , prop-2-enilo (o alilo), isopropenilo (o 1-metilvinilo), but-1-enilo, but-2-enilo, butadienilos, pentenilos, hexa-2,4-dienilo, y así sucesivamente. Alquenilo no incluye cicloalquenilo. "Alcoxi" incluye un grupo alquilo de cadena recta o ramificada con un oxígeno terminal que enlaza el grupo alquilo con el resto de la molécula. Alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentoxi, y así sucesivamente. "Aminoalquilo", "tioalquilo" y "sulfonilalquilo" son análogos a alcoxi, reemplazando el átomo de oxígeno terminal del alcoxi con NH (o NR), S y S02, respectivamente. "Cicloalquilo" incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y así sucesivamente. "Halo" y "halógeno" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo, y de preferencia flúor o cloro. "Paciente" o "sujeto" incluye mamíferos tales como humanos y animales (perros, gatos, caballos, ratas, conejos, ratones, primates no humanos), en necesidad de observación, experimentación, tratamiento o prevención con respecto a la enfermedad o condición relevante. Preferiblemente el paciente es un ser humano. "Composición" incluye un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, y también cualquier producto que resulte directa o indirectamente de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Los compuestos anteriormente descritos se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos conocidos o los esquemas y ejemplos que se describen a continuación. Para obtener los diversos compuestos de la presente, en el esquema de reacción se pueden emplear materiales de partida que llevan los sustituyentes finalmente deseados, con o sin protección según sea apropiado. Alternativamente puede ser necesario emplear, en lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado que puede ser llevado en el esquema de reacción, y reemplazarlo con el sustituyente deseado según sea apropiado.
ESQUEMA 1 Haciendo referencia al esquema 1 se describen las siguientes notas y adiciones. Los materiales de partida y el HNR8R9 están disponibles comercialmente o su síntesis es conocida en la técnica.
ESQUEMA 2 solvente B2 Haciendo referencia al esquema 2 se describen las siguientes notas y adiciones. Los materiales de partida y el HNR8R9 están disponibles comercialmente o su síntesis es conocida en la técnica.
ESQUEMA 3 O B3 Haciendo referencia al esquema 3 se describen las siguientes notas y adiciones. Los materiales de partida y el HNR8R9 están disponibles comercialmente o su síntesis es conocida en la técnica. La expresión del receptor H en células inmunes, incluyendo algunos leucocitos y mastocitos, hace de estas un blanco importante para la intervención terapéutica en una gama de trastornos inmunológicos e inflamatorios (tales como inflamación alérgica, crónica o aguda). Específicamente, se espera que los ligandos del receptor H4 sean útiles para el tratamiento o prevención de varios estados patológicos en los mamíferos. De esta manera, de acuerdo con la invención, los compuestos descritos, antagonistas del receptor H4, y las composiciones de los mismos, son útiles para mejorar los síntomas asociados con las siguientes condiciones y enfermedades: trastornos inflamatorios, asma, soriasis, artritis reumatoide, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, trastornos alérgicos, rinitis alérgica, trastornos dermatológicos, enfermedad autoinmune, trastornos linfáticos, aterosclerosis y trastornos de ¡nmunodeficiencia, así como también para el tratamiento y la prevención de las mismas. Los compuestos descritos también pueden ser de utilidad como adyuvantes en quimioterapia o en el tratamiento de la piel sarnosa. Los aspectos de la invención incluyen (a) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o uno o más compuestos preferidos descritos en la presente, y un vehículo farmacéuticamente aceptable; (b) un fármaco envasado que comprende (1) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y (2) instrucciones para la administración de dicha composición para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición mediada por H4. La invención también provee un método para el tratamiento de una condición mediada por H4 en un paciente, dicho método comprendiendo administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) y otro compuesto descrito o preferido. Por ejemplo, la invención muestra un método para el tratamiento de una condición mediada por H4 en un paciente, dicho método comprendiendo administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente efectiva para antagonizar H4 de una composición que comprende un compuesto de fórmula (I). El efecto de un antagonista también se puede producir por medio de un agonista inverso. El agonismo inverso describe la propiedad de un compuesto para desactivar un receptor que exhibe actividad constitutiva. La actividad constitutiva se puede identificar en células que han sido obligadas a sobreexpresar el receptor H4 humano. La actividad constitutiva se puede medir examinando las concentraciones de AMPc, o midiendo un gen reportero sensible a la concentración de AMPc después de un tratamiento con un agente estimulador de AMPc tal como forskolina. Después del tratamiento con forskolina, las células que sobreexpresan los receptores H4 exhibirán concentraciones de AMPc más bajas que las células que no los expresan. Los compuestos que se comportan como agonistas de H4 reducirán, de manera dependiente de la dosis, las concentraciones de AMPc estimuladas por forskolina en células que expresan H4. Los compuestos que se comportan como agonistas inversos de H4 estimularán, de manera dependiente de la dosis, las concentraciones de AMPc en las células que expresan H4. Los compuestos que se comportan como antagonistas de H4 bloquearán la inhibición de AMPc inducida por un agonista de H4, o los aumentos de AMPc inducidos por un agonista inverso de H4. Modalidades adicionales de la invención incluyen compuestos descritos que son inhibidores de la función del receptor H4 de histamina de mamífero, inhibidores de la inflamación o las respuestas inflamatorias in vivo o in vitro, moduladores de la expresión de una proteína receptora H4 de histamina de mamífero, inhibidores de la activación de leucocito polimorfonuclear in vivo o in vitro, o combinaciones de las anteriores, y los métodos correspondientes de tratamiento, profilaxis y diagnosis, que comprenden el uso de un compuesto descrito. Los expertos en la materia serán capaces de determinar la dosificación apropiada para un paciente de acuerdo con los métodos conocidos, tomando en consideración factores tales como la edad, el peso, la salud general, el tipo de síntomas que requieren el tratamiento y el uso de otros medicamentos. En general, una cantidad efectiva será de entre 0.01 y 1000 mg/kg por día, de preferencia entre 0.5 y 300 mg/kg de peso corporal, y las dosificaciones diarias serán de entre 10 y 5000 mg para un sujeto adulto de peso normal. Las cápsulas, tabletas u otras formulaciones (tales como líquidos y tabletas recubiertas con película) pueden ser de entre 0.5 y 200 mg, por ejemplo de 1 , 3, 5, 10, 15, 25, 35, 50, 60 y 100 mg, y se pueden administrar de acuerdo con los métodos descritos.
Las formas de dosis unitarias incluyen tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, gránulos, soluciones y suspensiones orales acuosas y no acuosas, y soluciones parenterales, envasadas en recipientes adaptados para subdivisión en dosis individuales. Las formas de dosis unitarias también se pueden adaptar para varios métodos de administración, incluyendo formulaciones de liberación controlada tales como implantes subcutáneos. Los métodos de administración incluyen oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutánea), intracisternal, ¡ntravaginal, intraperitoneal, ¡ntravesical, local (en gotas, polvos, ungüentos, geles o cremas), y por inhalación (una atomización bucal o nasal). Las formulaciones parenterales incluyen soluciones acuosas o no acuosas, dispersiones, suspensiones, emulsiones y polvos estériles farmacéuticamente aceptables para la preparación de las mismas. Ejemplos de vehículos incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol), aceites vegetales y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez se puede mantener usando un recubrimiento tal como lecitina, un agente tensioactivo, o manteniendo un tamaño de partícula apropiado. Los vehículos para formas de dosis sólidas incluyen (a) rellenos o diluyentes, (b) aglutinantes, (c) humectantes, (d) agentes de desintegración, (e) retardadores de solución, (f) aceleradores de absorción, (g) adsorbentes, (h) lubricantes, (i) agentes amortiguadores y (j) propulsores. Las composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservadores, agentes de mojado, emulsionantes y agentes de dispersión; agentes antimicrobianos tales como parabenos, clorobutanol, fenol y ácido sórbico; agentes isotónicos tales como un azúcar o cloruro de sodio; agentes que prolongan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina; y agentes incrementadores de absorción.
EJEMPLOS El formato de los siguientes datos de 1H RMN es: desplazamiento químico en ppm (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integración).
EJEMPLO 1 (1 fí-Benzoimidazol-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona Procedimiento general 1 : 2-Triclorometil-1H-benzoimidazol Se agregó 2,2,2-tricloroacetimidato de metilo (1.63 ml_, 9.22 mmol) a una solución de fenilendiamina (1.0 g, 9.2 mmol) en ácido acético (30 mL), que después se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó agua (20 mL) a la mezcla y se recogió el precipitado resultante. El sólido se lavó con agua (2 x 30 mL) y se secó al vacío para producir 1.90 g (88%) de 2-triclorometil-1H-benzoimidazol, que se usó sin mayor purificación. E (electroaspersión): masa calculada para 08?5??3?2, 233.95; m/z encontrada, 235.0 [M+Hf. 1H R N (400 MHz, CDCI3): 13.45 (br s, 1 H), 7.68 (br m, 2H), 7.35 (m, 2H).
Procedimiento general 2: (1 H-Benzoím¡dazol-2-il)-(4-metil-p¡perazin-1 -iO-metanona A una suspensión de 2-triclorometil- H-benzo¡midazol (100 mg, 0.42 mmol) en acetonitrilo/agua, 3:1 (4.0 mL), se le agregó N-metilpiperazina (0.93 mL, 0.84 mmol), seguida por K2C03 4M (0.30 mL). La mezcla de reacción se agitó 24 h y después se diluyó con solución saturada de NaHCC>3 (3 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 5 mL). El extracto orgánico se secó y el solvente se evaporó para dar un producto crudo, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: metanol 4% /diclorometano), para producir 54 mg (52%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para dsH^N- 244.13; m/z encontrada, 245.2 [M+H]+. H RMN (400 MHz, DMSO-c/5): 13.2 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.41 (m, 4H), 2.22 (s, 3H). 13C RMN (400 MHz, DMSO-£/6): 158.1 , 145.5, 142.3, 133.2, 124.1 , 122.4, 120.1 , 112.2, 55.0, 54.4, 46.0, 45.5, 42.3.
Preparación alternativa del ejemplo 1 (esquema 1) A. Acido benzoimidazol-2-carboxílico Se agregó 2-hidroximetilbencimidazol (6.75 mmol) a un matraz que contenía agua caliente (25 mL). Se agregó a la mezcla de reacción una solución 2 N de Na2C03 (5 mL) hasta que llegó a un pH de 10-12, seguido por la adición de KMn04 (-10 mmol). La mezcla de reacción se dejó entonces a reflujo durante 0.5 h. La solución caliente se filtró y el filtrado se enfrió a temperatura ambiente y se le agregó ácido acético 3 N, hasta que el pH llegó a 3-4. El precipitado blanco resultante se recogió por filtración y se enjuagó con agua y éter para obtener el intermediario del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C8H6N202, 162.04; m/z encontrada, 163.10 [M+H]+. 1H R N (400 MHz, CD3OD): 7.61-7.55 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H).
B. (1 H-Benzo¡midazol-2-iD-(4-metil-piperazin-1 -??-metanona Se agregó diisopropiletilamina (2.2 mmol) a una solución de ácido benzoimidazol-2-carboxílico (3.59 mmol), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-i - A/j/V^A '-tetrametiluronio (HATU, 3.00 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT, 3.00 mmol) y 1-metilpiperazina (2.00 mmol) en DMF (0.5 M). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió y el residuo se disolvió en EtOAc. La solución se lavó con HCI 1 N, solución saturada de NaHC03 y salmuera. Después se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró, para obtener el producto crudo como un aceite viscoso que se purificó por cromatografía en columna (40 g, columna de sílice Biotage en metanol (NH3 2M) 3-10% /diclorometano), produciendo el compuesto del título purificado (1.68 mmol, 47%). Análisis elemental: calculado para C-i3H16N40, C, 63.91; H, 6.60; N, 22.93; encontrado, C, 63.76; H, 6.79; N, 22.87. Los datos de EM y 1H RMN coincidieron con los de la muestra preparada arriba.
EJEMPLO 2 f 1 H-Benzoim!dazol-2-ilH4-etil-piperazin-1 -il)-metanona La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 2, usando 2-tr¡clorometil-1H-benzoimidazol (ejemplo 1 , 100 mg, 0.42 mmol) y /V-etilpiperazina (0.10 mL, 0.84 mmol). La purificación produjo 16 mg (15%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para Ci4H18N40, 258.15; m/z encontrada, 259.2 [M+H]+. H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.60 (br s, 1 H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.33 (m, 2H), 4.81 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 2.62 (m, 4H), 2.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H). (1 H-Benzoimidazol-2-ilM3-metil-piperazin-1 -il)-metanona La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 2, usando 2-triclorometil-1/-/-benzoimidazol (ejemplo 1 , 100 mg, 0.42 mmol) y 2-metilpiperazina (84 mg, 0.84 mmol). La purificación produjo 55 mg (54%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para Ci3H16N40, 244.13; m/z encontrada, 245.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) una mezcla de rotámeros: 12.1 (br s, 1 H), 7.80-7.52 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 6.02 (d, J = 12.9 Hz, 0.5H), 5.93 (d, J = 12.9 Hz, 0.5H), 4.74 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 0.5H), 3.21-2.88 (m, 4H), 2.67-2.62 (m, 0.5H), 1.18 (t, J = 6.8 Hz, 3H). (1H-Benzoimidazol-2-il)-(4-metil-n.41diazepan-1-in-metanona La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 2, usando 2-tr¡clorometil-1 H-benzoimidazol (ejemplo 1 , 100 mg, 0.42 mmol) y A/-metilhomopiperaz¡na (96 mg, 0.84 mmol). La purificación produjo 25 mg (23%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C14H18N4O, 258.15; m/z encontrada, 259.2, [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.64-7.66 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 2H), 4.72-4.69 (m, 1 H), 4.63 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.90-2.87 (m, 1 H), 2.83-2.81 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.41 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 2.13-2.10 (m, 2H).
EJEMPLO 5 (8- et¡l-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-amida del ácido 1H-benzoimidazol-2- carboxílico La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 2, usando 2-triclorometil-1 H-benzoimidazol (ejemplo 1 , 100 mg, 0.42 mmol) y diclorhidrato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilamina (172 mg, 0.84 mmol) en THF (3 ml_). La purificación produjo 10 mg (10%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C16H20 4O, 284.16; m/z encontrada, 285.2, [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.70 (br s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.76 (br s, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.35 (m, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.39-2.33 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.23-2.18 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.97 (d, J = 14.4 Hz, 2H). (5-Cloro-1H-benzoimidazol-2-il)-(4-metil-piperaz!n-1 -iQ-metanona La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 2, con 5-cloro-2-tr¡clorometil-1H-benzoim¡dazol disponible comercialmente (100 mg, 0.37 mmol) y N-metilpiperazina (0.08 mL, 0.75 mmol). La purificación produjo 65 mg (63%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C13H15CIN4O, 278.09; m/z encontrada 279.2, [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- /6): 13.29 (s, 1 H), 7.67 (br s, 2H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.49 (m, 2H), 3.71 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).
Preparación alternativa del ejemplo 6 (esquema 1) A. (5-Cloro-1 fí-benzoimidazol-2-i -metanol Una mezcla de 3-cloro-benceno-1 ,2-diamina (5.68 g) en HCI 4 N (40 mL) se trató con ácido glicólico (7 mL, solución al 70% en agua), y se puso en reflujo 2 h. La mezcla se enfrió y se filtró. Después, el filtrado se neutralizó con NH4OH concentrado y los sólidos resultantes se recogieron por filtración y se secaron bajo presión reducida para dar el intermediario del título (6.59 g). Este material se usó en el paso B sin mayor purificación.
B. Acido 5-cloro-1 /-/-benzoimidazol-2-carboxílico Una mezcla de (5-cloro-1 /-/-benzoimidazol-2-¡l)-metanol (3.8 g) suspendido en carbonato de sodio 2 N (110 mL), se trató con una solución de KMn04 (4.935 g en 310 mL de agua). La mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 2 h y después se filtró. El filtrado se enfrió a temperatura ambiente y la solución se llevó a un pH ácido agregando ácido acético 3N, para producir un precipitado. El material sólido se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida para dar el intermediario del título (2.910 g). Este material se usó en el paso C sin mayor purificación.
C. (5-Cloro-1 /• -benzoimidazol-2-il)-(4-metil-piperaz¡n-1 -iO-metanona Se trató ácido 5-cloro-1H-benzoimidazol-2-carboxílico (0.197 g) en DMF (3 mL) con 1,1'-carbonildiimidazol (CDI, 0.163 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó 1 h. La mezcla resultante se trató con N-metilpiperazina (0.11 1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Esta mezcla se diluyó entonces con agua (50 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio; el solvente se removió. El residuo se purificó entonces por medio de cromatografía de gel de sílice (10 g) (metanol (NH3 2M) 0-5% /diclorometano), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.160 g). Los datos de EM y 1H RMN coincidieron con los del compuesto preparado arriba.
EJEMPLO 7 5-Cloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-piperazin-1 -il-metanona La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 2, con 5-cloro-2-triclorometil-1H-benzoimidazol disponible comercialmente (100 mg, 0.37 mmol) y piperazina (64 mg, 0.75 mmol) en THF (3 mL). La purificación produjo 10 mg (10%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C12H13CIN4O, 264.08; m/z encontrada 265.2, [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe): 13.29 (s, Mi), 7.67 (br s, 2H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.49 (m, 2H), 3.71 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).
EJEMPLO 8 (5-Cloro-1H-benzoimidazol-2-ilH3-metil-piperazin-1-il)-metanona La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 2, usando 5-cloro-2-triclorometil-1H-benzoimidazol disponible comercialmente (100 mg, 0.37 mmol) y 2-metilpiperazina (74 mg, 0.74 mmol). La purificación produjo 41 mg (40%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para 013??5???40, 278.09; m/z encontrada 279.2, [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3), una mezcla de rotámeros: 7.52-7.61 (bm, 2H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.00 (d, J = 12.6 Hz, 0.5H), 5.89 (d, J = 12.6 Hz, 0.5H), 4.75-4.71 (m, 1H), 3.19-3.16 (m, 0.5H), 3.21-2.88 (m, 4H), 2.68-2.65 (m, 0.5H), 1.21-1.17 (m, 3H).
EJEMPLO 9 (5,6-Difluoro- H-benzoimidazol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona A. 5,6-Difluoro-2-triclorometil-1 H-benzoimidazol La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 1 , con 4,5-difluoro-1 ,2-fenilendiamina (1.00 g, 6.94 mmol). El precipitado seco se trituró con diclorometano (3 x 10 mL), seguido por hexano (3 x 10 mL), para dar 890 mg (48%) del intermediario del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C8H3CI3F2N2, 269.93; m/z encontrada 271.0, [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 10.0 (s, 1 H), 7.65 (dd, J = 10.0, 7.3, 1H), 7.32 (dd, J = 9.8, 6.3, 1 H).
B. (5.6-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-i1V(4-met¡l-piDerazin-1-ilV metanona La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 2, con 5,6-difluoro-2-triclorometil-1H-benzoimidazol (100 mg, 0.37 mmol) y N-metilpiperazina (0.08 ml_, 0.75 mmol). La purificación produjo 42 mg (40%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C13H-i4F2N40, 280.11; m/z encontrada 281.2, [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.9 (br s, 1 H), 7.56-7.31 (bm, 2H), 4.76 (m, 2H), 3.95 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H).
EJEMPLO 10 (5,6-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-(4-etil-p¡peraz¡n-1-¡l)-metanona La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 2, usando 5,6-difluoro-2-triclorometil-1H-benzoim¡dazol (ejemplo 9, paso A, 100 mg, 0.39 mmol) y A/-etilpiperaz¡na (0.10 mL, 0.79 mmol). La purificación produjo 31 mg (28%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C14Hi6F2N40, 294.13; m/z encontrada 295.2, [M+H]+. H RMN (400 MHz, CDCl3): 11.70 (br s, 1H), 7.61 (br s, 1 H), 7.31 (br s, 1H), 4.77 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 2.62 (m, 4H), 2.49 (q, J 2H), 1.15 (t, = 7.2 Hz, 3H). (5.6-Difiuoro-1tf-benzoimidazol-2-in-f3-metH-piperazin-1-il)-metanona La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 2, con 5,6-difluoro-2-triclorometil-1/-/-benzoimidazol (ejemplo 9, paso A, 100 mg, 0.37 mmol) y 2-metilpiperazina (74 mg, 0.37 mmol). La purificación produjo 30 mg (28%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C13H14F2N4O, 280.1 ; m/z encontrada 281.2, [M+H]+. H RMN (400 MHz, CDCI3), una mezcla de rotámeros: 11.6 (br s, 1H), 7.35-7.27 (bm, 2H), 5.99 (d, J = 12.6 Hz, 0.5H), 5.88 (d, J = 12.6 Hz, 0.5H), 4.69-4.66 (m, 1H), 3.19-3.16 (m, 0.5H), 3.04-2.67 (m, 4H), 2.67-2.63 (m, 0.5H), 1.20-1.18 (m, 3H).
EJEMPLO 12 (5,6-Difluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-(4-metil-ri,41diazepan-1-il)-metanona La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 2, usando 5,6-difluoro-2-triclorometil-1H-benzoimidazol (ejemplo 9, paso A, 100 mg, 0.37 mmol) y /V-metilhomopiperazina (84 mg, 0.74 mmol). La purificación produjo 29 mg (27%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C-14H16F2N4O, 294.13; m/z encontrada 295.2, [M+H]+. 1H RMN (400 Hz, CDCI3): 11.12 (br s, 1 H), 7.47-7.40 (bm, 2H), 3.92-3.89 (m, H), 3.87 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.99-3.97 (m, H), 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.90-2.87 (m, 1 H), 2.83-2.81 (m, 1 H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.41 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 2.13-2.10 (m, 2H).
EJEMPLO 13 (8-Metil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-amida del ácido 5,6-difluoro-1fí- benzoimidazol-2-carboxílico La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 2, usando 5,6-difluoro-2-triclorometil-1H-benzoimidazol (ejemplo 9, paso A, 100 mg, 0.37 mmol) y diclorhldrato de 8-metll-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilamina (157 mg, 0.74 mmol). La purificación produjo 25 mg (21 %) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para Ci6Hi8F2N40, 320.14; m/z encontrada 321.2, [M+H]+. 1H R N (400 MHz, CDCI3): 8.04 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (br s, 2H), 4.35 (m, H), 3.25 (s, 2H), 2.40-2.34 (m, 5H), 2.26-2.22 (m, 2H), 1.97- .95 (m, 2H), 1.88-1.85 (d, J = 12.0 Hz, 2H).
EJEMPLO 14 (6-Cloro-5-fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona A. 6-Cloro-5-fluoro-2-triclorometil-1 H-benzoimidazol La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 1, con 4-fluoro-5-cloro-1 ,2-fenilendiamina (1.00 g, 6.25 mmol). El precipitado seco se trituró con diclorometano (3 x 10 mL), seguido por hexano (3 x 10 mL), para dar 1.09 g (59%) de 6-cloro-5-fluoro-2-triclorometil-1H-benzoimidazol. EM (electroaspersión): masa calculada para C8H3CI4FN2, 285.90; m/z encontrada 287.1 , [M+H]+. H RMN (400 MHz, CDCI3): 10.2 (br s, 1 H), 7.57 (d, J = 5.6, 1 H), 7.31 (d, J = 9.0, 1 H).
B. (6-Cloro-5-fluoro-1 H-benzoimidazol-2-ilM4-metil-piperazin-1 - ¡l)-metanona La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 2, con 6-cloro-5-fluoro-2-triclorometil-1H-benzo¡midazol (100 mg, 0.35 mmol) y /V-metilpiperazina (0.08 mL, 0.70 mmol). La purificación produjo 58 mg (56%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C13H-14CIFN4O, 296.08; m/z encontrada 297.2, [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.71-7.69 (br s, 1 H), 7.39-7.37 (br s, 2H), 4.63 (m, 2H), 3.87 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.58 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). EJEMPLO 15 (6-Cloro-5-fluoro-1W-benzoimídazol-2-il)-piperazin-1-il-metanona La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 2, usando 6-cloro-5-fluoro-tr¡clorometil-1/-/- benzoimidazol (ejemplo 14, paso A, 100 mg, 0.35 mmol) y piperazina (59 mg, 0.70 mmol). La purificación produjo 10 mg ( 0%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C12H12CIFN4O, 282.07; m/z encontrada 283.1 , [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.72 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 4.71 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.05 (m, 4H).
EJEMPLO 16 (6-Cloro-5-fluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-(4-metil-ri ,41diazepan-1 -ih- metanona La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 2, usando 6-cloro-5-fluoro-2-triclorometil- H- benzoimidazol (ejemplo 14, paso A, 100 mg, 0.35 mmol) y N- metilhomopiperazina (79 mg, 0.70 mmol). La purificación produjo 29 mg (27%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C 4H16CIFN40, 310.10; m/z encontrada 311.2, [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.2 (br s, 1H), 7.72 (br s, 1 H), 7.41 (br s, 1H), 4.61-4.64 (m, 1H), 3.88 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.93-3.91 (m, 1 H), 3.88 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 2.87-2.84 (m, 1 H), 2.80-2.78 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.41 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.11-2.17 (m, 2H). (8- etil-8-aza-b¡ciclor3.2.noct-3-il)-amida del ácido 6-cloro-5-f luoro- H- benzoimidazol-2-carboxílico La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 2, con 6-cloro-5-fluoro-2-tr¡clorometil-1 /-/-benzoimidazol (ejemplo 14, paso A, 100 mg, 0.35 mmol) y clorhidrato de 8-metil-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ilamina (149 mg, 0.70 mmol). La purificación produjo 35 mg (30%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C16H18CIFN40, 336.12; m/z encontrada 337.2, [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.01 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.71 (br s, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 4.34 (m, 1 H), 3.24 (s, 2H), 2.39-2.32 (m, 5H), 2.26-2.22 (m, 2H), 1.96-1.954 (m, 2H), 1.86 (d, J = 12.0 Hz, 2H). 5-Cloro-6-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -iO-metanona A. 5-Cloro-6-metil-2-triclorometil-1 H-benzoimidazol La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 1, con 5-cloro-6-metil-1 ,2-fenilendiamina (1.00 g, 6.41 mmol). El precipitado seco se trituró con diclorometano (3 x 10 mL), seguido por hexano (3 x 10 mL), para dar 950 mg (53%) del intermediario del título. E (electroaspersion): masa calculada para C9H6CI4N2, 281.93; m/z encontrada 283.0, [M+H]+. H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.70 (s, 1H), 7.52 (s, 1 H). B. (5-Cloro-6-metil-1^ -benzoimidazol-2-ilH4-metil-piperazin-1-il)-metanona La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 2, con 5-cloro-6-metil-2-triclorometil-1H-benzoimidazol (100 mg, 0.35 mmol) y /V-metilpiperazina (0.08 mL, 0.71 mmol). La purificación produjo 36 mg (35%) del compuesto del título. EM (electroaspersion): masa calculada para Ci4Hi7CIN40, 292.11 ; m/z encontrada 293.2, [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.5 (br s, 1 H), 7.71-7.32 (bm, 2H), 4.73 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 2.58 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.38 (s, EJEMPLO 19 (5-Cloro-6-metil-1A -benzoimidazol-2-il)-piperazin-1 -il-metanona La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 2, usando 5-cloro-6-metil-triclorometil-1/-/-benzoimidazol (ejemplo 18, paso A, 100 mg, 0.35 mmol) y piperazina (60 mg, 0.71 mmol). La purificación produjo 8 mg (8%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para Ci3Hi5CIN40, 278.09; m/z encontrada 279.1 , [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.75-7.28 (br m, 2H), 4.71 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.02 (m, 4H), 2.49 (s, 3H).
EJEMPLO 20 (4-Metil-1H-benzoimidazol-2-il)-(3-metil-piperazin-1 -iD-metanona A. 4-Metil-2-tr¡clorometil-1 /-/-benzoimidazol La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 1 , usando 2,3-diaminotolueno (1.19 g, 9.74 mmol) y 2,2,2-tricloroacidimidato de metilo (1.20 ml_, 9.74 mmol). La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (EtOAc 40% /hexano) produjo 830 mg (34%) del intermediario del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C9H7CI3N2, 247.97; m/z encontrada 249.0, [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.78 (s, 1 H), 7.52 (br s, 1 H), 7.27 (d, J = 7.4, 8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 2.64 (s, 3H).
B, (4-Metil-1H-benzoimidazol-2-in-(3-met¡l-p¡perazin-1-in-metanona La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 2, usando 4-metil-2-triclorometil-1H-benzoimidazol (100 mg, 0.40 mmol) y 2-metilpiperazina (80 mg, 0.80 mmol) en THF (3 mL). La purificación produjo 27 mg (26%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C14H18N40, 258.15; m/z encontrada 259.2, [M+H]+. H RMN (400 MHz, CDCI3), una mezcla de rotámeros: 11.59 (br m, 1H), 7.64 (br m, 0.5H), 7.21 (br m, 1H), 7.10 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 6.18-5.84 (br mm, 1H), 4.70 (m, 1 H), 3.40 (ddd, J = 3.03, 12.6, 14.15 Hz, 0.5H), 3.17 (m, 1 H), 3.10-2.86 (m, 3.5H), 2.70-2.45 (m, 4H), 1.80 (br s, 1 H), 1.17 (d, J = 6.32 Hz, 3H).
EJEMPLO 21 (4-Etil-piperazin-1 -il)-(4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 2, usando 4-metil-2-triclorometil-1H-benzoimidazol (ejemplo 20, paso A, 100 mg, 0.40 mmol) y A/-etilpiperazina (0.10 mL, 0.80 mmol) en THF (3 mL). La purificación produjo 67 mg (62%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C15H20N4O, 272.16; m/z encontrada 273.2, [M+H]+. 1H R N (400 MHz, CDCI3): 10.89 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 0.5H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 0.5H), 7.22 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 0.5H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 0.5H), 4.86 (m, 1 H), 4.79 (m, 1 H), 3.91 (m, 2H), 2.66 (s, 1.5H), 2.63-2.56 (m, 4H), 2.52 (s, 1.5H), 2.48 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
EJEMPLO 22 4-Metií-1 /-benzoimidazol-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -iO-metanona La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 2, usando 4-metil-2-triclorometil-1H-benzoimidazol (ejemplo 20, paso A, 100 mg, 0.40 mmol) y AZ-metilpiperazina (0.09 mL, 0.80 mmol). La purificación produjo 51 mg (50%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C14H-18N4O, 258.15; m/z encontrada 259.2, [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.53 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 0.5H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 0.5H), 7.22 (m, 1H), 7.10 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.85 (br m, 1H), 4.78 (br m, 1H), 3.94 (m, 2H), 2.66 (s, 1.5H), 2.57 (m, 4H), 2.50 (S. 1.5H), 2.36 (s, 3H).
Preparación alternativa del ejemplo 22 (esquema 1) A. (4-Metil-1 /-/-benzoimidazol-2-il)-metanol Una mezcla de 3-metil-benceno-1 ,2-diamina (3.77 g, 30.8 mmol) y ácido glicólico (5 mL, solución en agua al 70%) en HCI 4 N (30 mL), se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla caliente se dejó enfriar y se filtró. La neutralización del filtrado con NH4OH concentrado produjo un sólido que se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío, para dar 0.95 g (19%) del intermediario del título. EM (electroaspersión): masa calculada para ?9?10?2?, 162.08; m/z encontrada 163.1, [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 7.3, 8.1 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.88 (br, 3H), 2.55 (s, 3H).
EL (4-Metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-(4-metil-piperaz¡n-1 -il)-metanona A una suspensión de (4-metil-1W-benzoimidazol-2-il)-metanol (0.84 g, 5.18 mmol) en agua (10 mL) se le agregó Na2C03 2 M (10 mL). A la mezcla se le agregó a gotas una solución 0.1 M de KMn04 (1.4 g, 8.8 mmol). Esta mezcla se calentó a 100 °C durante 2 h y después se filtró aún caliente; el filtrado frío se acidificó con ácido acético 3 N. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío. El ácido crudo (0.56 g, 62%) se usó en el acoplamiento con amida sin mayor purificación. A una suspensión del ácido (11 .6 mg, 0.63 mmol) en DMF (3 mL) se le agregó CDI (108.9 mg, 0.67 mmol), y esta mezcla se agitó 1 h. Después se le agregó la metilpiperazina (80 µ?), y la mezcla de reacción se agitó 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se vació en agua (50 mL) y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico combinado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre S1O2 (10 g) bajo condiciones de gradiente (diclorometano /metanol (NH3 2 M) 1%-8%), para dar 124.3 mg (76%) de un sólido blanco. Los datos de EM y H RMN coincidieron con los del producto obtenido arriba.
EJEMPLO 23 (4-Met¡l-1 H-benzoimidazol-2-il)-piperazin-1 -il-metanona La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 2, usando 4-metil-2-triclorometil-1 -/-benzoimidazol (ejemplo 20, paso A, 100 mg, 0.40 mmol) y piperazina (69 mg, 0.80 mmol). La purificación produjo 4 mg (4%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C13Hi6N 0, 244.13; m/z encontrada 245.2, [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 10.36 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 0.5H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 0.5H), 7.21 (m, 1 H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 0.5H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 0.5H), 4.80 (m, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 3.02 (m, 2H), 2.67 (s, 1.5H), 2.54 (s, 1.5H). (8-Metil-8-aza-bicicloF3.2.noct-3-¡l)-am¡da del ácido 4-met¡l-1 H~ benzoimidazol-2-carboxílico La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 2, usando 4-metil-2-triclorometil-1H-benzoimidazol (ejemplo 20, paso A, 100 mg, 0.40 mmol) y diclorhidrato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina (170 mg, 0.80 mmol). La purificación produjo 16 mg (13%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C17H22N4O, 298.18; m/z encontrada 299.3, [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3), una mezcla de rotámeros: 11.56 (br m, 1 H), 8.09 (br m, 1 H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 0.6H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 0.4H), 7.24 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.3 Hz, 0.6H), 7.1 1 (d, J = 7.3 Hz, 0.4H), 4.34 (quin, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.23 (br s, 2H), 2.68 (s, 1.4H), 2.60 (s, 1.6H), 2.34 (mm, 5H), 2.22 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.87 (d, J = 14.4 Hz, 2H).
EJEMPLO 25 (8-Metil-8-aza-biciclor3.2.1loct-3-il)-amida del ácido 5-metil-1H- benzo¡midazol-2-carboxílico A. 5-Metil-2-triclorometil-1 H-benzoimidazol La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 1 , usando 3,4-diaminotolueno (1.33 g, 10.88 mmol) y 2,2,2-tricloroacidimidato de metilo (1.33 mL, 10.88 mmol). La purificación por cromatografía de gel de sílice (EtOAc 40% /hexano) produjo 980 mg (36%) del intermediario del titulo. EM (electroaspersión): masa calculada para C9H7CI3N2) 247.97; m/z encontrada 249.0, [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.77 (br s, 1 H), 7.60 (br s, 1 H), 7.43 (br s, 1 H), 7.19 (dd, J = 1.3, 8.6 Hz, 1 H), 2.50 (6, 3H).
B. (8- etil-8-aza-biciclor3.2.1loct-3-iD-amida del ácido 5-metil-1 fí-benzoimidazol-2-carboxílico La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 2, usando 5-metil-2-triclorometil-1 H-benzoimidazol (100 mg, 0.40 mmol) y diclorhidrato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilamina (170 mg, 0.80 mmol) en THF (3 mL). La purificación produjo 12 mg (10%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C17H22N40, 298.18; m/z encontrada 299.2, [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.55 (br s, 1 H), 7.99 (m, 1 H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 0.55H), 7.58 (br s, 0.45H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 0.45H), 7.33 (br s, 0.55H), 7.16 (m, 1H), 4.34 (q, J = 7.07 Hz, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.39-2.33 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.23-2.18 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.88 (d, J = 14.4 Hz, 2H).
EJEMPLO 26 (5- etil-1H-benzoimidazol-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 2, usando 5-metil-2-triclorometil-1H-benzoimidazol (ejemplo 25, paso A, 100 mg, 0.40 mmol) y /V-metilpiperazina (0.09 mL, 0.80 mmol). La purificación produjo 36 mg (35%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para Ci4Hi8N40, 258.15; m/z encontrada 259.2, [ +H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.24 (br s, 1 H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 0.6H), 7.60 (br s, 0.4H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 0.4H), 7.29 (br s, 0.6H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 0.4H) 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 0.6H), 4.79 (br m, 2H), 3.94 (m, 2H), 2.57 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
EJEMPLO 27 (4- etil-piperazin-1 -H)-(5-trifluorometil-1 -benzo¡midazol-2-il)-metanona A. 2-Tricloromet¡l-5-trifluorometil-1 -/-benzoimidazol La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 1 , usando 4-(trifluorometil)-1,2-fenilendiamina (1.0 g, 5.68 mmol) y 2,2,2-tricloroacidimidato de metilo (0.70 mL, 5.68 mmol). La purificación por cromatografía en gel de sílice (EtOAc 40% /hexano) produjo 930 mg (54%) del intermediario del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C9H4CI3F3N2, 301.94; m/z encontrada 303.0, [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 10.16 (br s, 1 H), 8.18 (br s, 0.55H), 7.98 (br d, J = 8.08 Hz, 0.5H), 7.83 (br s, 0.45H), 7.64 (m, 1.5H).
B. (4-Metíl-piperazin-1 -il )-( 5-trif I uorometíl- 1 /-/-benzoim¡dazol-2-il)-metanona La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 2, usando 2-triclorometil-5-tr¡fluorometil-1H-benzoimidazol (100 mg, 0.33 mmol) y /V-metilpiperazina (0.07 mL, 0.66 mmol). La purificación produjo 42 mg (41%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para Ci4H 5F3N40, 312.12; m/z encontrada 313.2, [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.01 (br s, 1 H), 7.72 (br m, 1 H), 7.58 (dd, J = 1.3, 8.6 Hz, H), 4.78 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 2.59 (m, 4H), 2.37 (s, 3H).
EJEMPLO 28 Piperazin-1 -il-(5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il)-metanona La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 2, usando 2-triclorometil-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol (ejemplo 27, paso A, 100 mg, 0.33 mmol) y piperazina (57 mg, 0.66 mmol). La purificación produjo 6 mg (6%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C 3Hi3F3N40, 298.10; m/z encontrada 299.2, [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.01 (br s, 1H), 8.12 (br s, 0.5H), 7.87 (br, 1 H), 7.60 (br m, 1.5H), 4.74 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.04 (m, 4H).
EJEMPLO 29 (5-Fluoro-1H-benzoimidazol-2-in-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona A. 5-Fluoro-2-triclorometil-1 H-benzoimidazol La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 1, usando 4-fluoro-1,2-fenilendiamina (1.0 g, 8.12 mmol) y 2,2,2-tricloroacidimidato de metilo (1.0 mL, 8.12 mmol). La trituración del precipitado resultante produjo 1.20 g (60%) del intermediario del título. EM (electroaspersion): masa calculada para C8H4Cl3FN2, 251.94; m/z encontrada 253.0, [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.64 (br s, 1H), 7.31 (br s, 1 H), 7.07 (dt, J = 2.27, 9.09 Hz, 1 H).
EL (5-Fluoro-1 H-benzoímidazol-2-¡IH4-metil-piperazin-1 -iO-metanona La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 2, usando 5-fluoro-2-triclorometil-1H-benzoimidazol (100 mg, 0.39 mmol) y A/-metilpiperazina (0.09 mL, 0.79 mmol). La purificación produjo 28 mg (27%) del compuesto del título. EM (electroaspersion): masa calculada para C13Hi5FN 0, 262.12; m/z encontrada 236.2, [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.55 (br s, 1 H), 7.74 (br s, 0.5H), 7.46 (br s, 1 H), 7.18 (br m, 0.5H), 7.08 (br m, 1H), 4.78 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 2.58 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). EJEMPLO 30 (4-Et¡l-piperaz¡n-1-il)-(5-fluoro-1fí-benzoímidazol-2-il)-metanona La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 2, usando 5-fluoro-2-triclorometil-1H-benzo¡midazol (ejemplo 29, paso A, 100 mg, 0.39 mmol) y /V-etilpiperazina (0.10 mL, 0.79 mmol). La purificación produjo 30 mg (28%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para Ci4Hi7FN40, 276.14; m/z encontrada 277.2, [M+Hf. 1H R N (400 MHz, CDCI3): 11.62 (br s, 1 H), 7.74 (br s, 0.5H), 7.46 (br s, 1H), 7.19 (br s, 0.5H), 7.08 (br s, 1 H), 4.79 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 2.62 (m, 4H), 2.50 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 31 (5-Fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-piperazin-1-il-metanona La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 2, usando 5-fluoro-2-tricloromet¡l-1/-/-benzoim¡dazol (ejemplo 29, paso A, 100 mg, 0.39 mmol) y piperazina (68 mg, 0.79 mmol). La purificación produjo 7 mg (7%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C12H13FN4O, 248.11; m/z encontrada 249.2, [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.26 (br s, 1H), 7.72 (br s, 0.5H), 7.46 (br s, 1 H), 7.19 (br s, 0.5H), 7.09 (br s, 1H), 4.73 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.04 (m, 4H).
EJEMPLO 32 (5-Fluoro-1H-benzoimidazol-2-il)-(3-metil-pipera2¡n-1-il)-metanona La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 2, usando 5-fluoro-2-triclorometil-1H-benzoimidazol (ejemplo 29, paso A, 100 mg, 0.39 mmol) y 2-metilpiperazina (79 mg, 0.79 mmol). La purificación produjo 17 mg (17%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C13H15FN4O, 262.12; m/z encontrada 263.2, [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.45 (br s, 1H), 7.74 (br s, 0.5H), 7.46 (br s, 1 H), 7.19 (br s, 0.5H), 7.08 (br s, 1H), 6.00 (m, 0.5H), 5.92 (m, 0.5H), 4.69 (m, 1H), 3.39 (m, 0.5H), 3.19 (m, 1H), 3.08-2.87 (m, 3H), 2.62 (m, 0.5H), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 1.5H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 1.5H).
EJEMPLO 33 (8-Metil-8-aza-bicíclor3.2.noct-3-il)-amida del ácido 5-fluoro-1fí- benzoimldazol-2-carboxílico La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 2, usando 5-fluoro-2-tr¡clorometil-1 --benzoimidazol (ejemplo 29, paso A, 100 mg, 0.39 mmol) y diclorhidrato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina (168 mg, 0.79 mmol). La purificación produjo 17 mg (15%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C16H19FN40, 302.15; m/z encontrada 303.2, [M+H]+. 1H RMN (400 Hz, CDCI3): 12.01 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.73 (br s, 0.6H), 7.47 (br s, 1H), 7.22 (br s, 0.4H), 7.10 (m, 1 H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.26 (m, 2H), 2.41-2.35 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.88 (d, J = 14.4 Hz, 2H). (3H-lmidazof4,5-b1piridin-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona A. 2-Triclorometil-3/-/-imidazor4.5-b1piridina La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 1 , usando 2,3-diaminopiridina (1.0 g, 9.16 mmol) y 2,2,2-tricloroacidimidato de metilo (1.13 mL, 9.16 mmol). La purificación por cromatografía en gel de sílice (EtOAc 60% /hexano) produjo 600 mg (28%) del intermediario del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C7H4CI3N3, 234.95; m/z encontrada 236.0, [M+H]+. H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.65 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 1.3, 8.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 4.8, 8.1 Hz, 1H).
B. (3 - -lm¡dazor4,5-blpiridin-2-¡n-(4-met¡l-piperazin-1-¡n-metanona La reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 2, usando 2-triclorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridina (100 mg, 0.43 mmol) y A-metilpiperazina (0.09 mL, 0.86 mmol) en THF (3 mL). La purificación produjo 29 mg (28%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para Ci2H15N50, 245.13; m/z encontrada 246.2, [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 13.63 (s, 1 H), 8.71 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 4.8, 8.3 Hz, 1H), 4.77 (br s, 2H), 3.94 (m, 2H), 2.58 (m, 4H), 2.36 (s, 3H).
Benzooxazol-2-il-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona Procedimiento general 3: Se calentó a reflujo una solución agitada de 2-aminofenol (300 mg, 2.75 mmol), 2,2,2-trimetoxiacetato de metilo (902 mg, 5.50 mmol) y triflato de iterbio (170 mg, 0.28 mmol) en tolueno (10 mL). Después de 5 h, la mezcla se enfrió y el precipitado se recogió y se secó. El sólido crudo se suspendió en tolueno (5 mL) y se le agregó A-metilpiperazina (1.5 mL, 13.7 mmol), seguida por 2-hidroxipiridina (26 mg, 0.28 mmol). La mezcla se calentó a 125 °C en un tubo sellado durante 4 h. La solución amarilla resultante se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: metanol al 2% /diclorometano), produciendo 320 mg (48%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C13H15N302, 245.12; m/z encontrada 246.1 , [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.81 (m, 1 H), 7.65 (m, 2H), 7.41-7.47 (m, 2H), 4.19 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.55-2.52 (m, 4H), 2.35 (s, 3H). 13C RMN (400 MHz, CDCI3): 156.1 , 154.6, 149.9, 140.1 , 127.1, 125.3, 121.3, 111.5, 55.3, 54.6, 46.9, 45.9, 42.8. (7-Metil-benzooxazol-2-íl)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona La secuencia de reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 3, comenzando con 2-amino-6-metil-fenol (300 mg, 2.43 mmol). La purificación produjo 410 mg (65%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para Ci4H17N302, 259.13; m/z encontrada 260.2, [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.1 , 1.0 Hz, 1 H), 4.22 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.54-2.52 (m, 7H), 2.35 (s, 3H). 3C RMN (400 MHz, CDCI3): 156.2, 154.4, 150.2, 138.0, 137.9, 126.7, 120.6, 111.5, 55.4, 54.6, 46.9, 46.0, 42.8, 21.9. (5-Metil-benzooxazol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona La secuencia de reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 3, comenzando con 2-amino-4-metil-fenol (300 mg, 2.43 mmol). La purificación produjo 212 mg (34%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C14H17N3O2, 259.13; m/z encontrada 260.2, [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.47 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.43-2.40 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). 13C RMN (400 MHz, CDCI3): 156.5, 155.3, 158.5, 140.7, 135.5, 128.7, 121.3, 111.2, 55.7, 54.69, 47.2, 46.3, 43.2, 21.8. (4-Metil-benzooxazol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il -metanona La secuencia de reacción se llevó a cabo como se describe en el procedimiento general 3, comenzando con 2-amino-3-metil-fenol (300 mg, 2.43 mmol). La purificación produjo 230 mg (37%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C14H-17N3O2, 259.13; m/z encontrada 260.2, [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.27 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.81 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.48-2.44 (m, 4H), 2.28 (s, 3H). 3C RMN (400 MHz, CDCI3): 156.7, 154.6, 150.1, 139.9, 132.3, 127.2, 126.0, 109.1 , 55.7, 54.9, 47.3, 46.3, 43.2, 16.8.
Benzotiazol-2-il-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona A. Ester metílico del ácido benzotiazol-2-carboxílico Se calentó a reflujo una solución agitada de 2-aminotiofenol (1.70 mL, 15.9 mmol), 2,2,2-trimetoxiacetato de metilo (3.93 g, 23.9 mmol) y triflato de iterbio (620 mg, 1.59 mmol) en tolueno (10 mL). Después de 1.5 h, la mezcla se enfrió y el solvente se removió bajo presión reducida. El aceite crudo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 2.00 g (66%) del intermediario del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C9H7NO2S, 193.02; m/z encontrada 194.1 , [M+H]+, 216.0, [ +Na]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.55 (m, 1 H), 7.37 (m, 2H), 6.87-6.95 (m, 2H), 3.37 (s, 3H). 13C RMN (400 MHz, CDCI3): 164.82, 162.5, 156.9, 140.7, 131.9, 131.4, 128.6, 126.5, 57.0.
B. Benzotíazol-2-il-(4-metil-piperazin-1 -iD-metanona Una mezcla de éster metílico del ácido benzotiazol-2-carboxílico (100 mg, 0.52 mmol), A/-metilpiperazina (0.29 mL, 2.59 mmol) y 2-hidroxipiridina (5 mg, 0.05 mmol) en tolueno (1.5 mL), se calentó en el horno de microondas a 170 °C durante 10 min. La solución amarilla resultante se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC, produciendo 50 mg (19%) del compuesto del título como la sal trifluoroacetato. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.09 (m, 1 H), 7.95 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 2H), 4.45 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.88 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.55-2.52 (m, 4H), 2.35 (s, 3H). 13C RMN (400 MHz, CDCI3): 164.7, 159.7, 153.0, 136.1 , 126.6, 126.5, 124.6, 121.8, 55.5, 54.7, 46.4, 46.0, 43.5.
EJEMPLO 40 (5-Benzoil-1H-benzoim¡dazol-2-¡l)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona A. (2-Hidroximetil-1 H-benzoimidazol-5-iQ-fenil-metanona. Una mezcla de (3,4-diamino-fenil)-fenil-metanona (4.28 g, 20.16 mmol) y ácido glicólico (5 mL, solución al 70% en agua) en HCI 4 N (40 mL), se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla caliente se vació en agua (350 mL) y se dejó enfriar. La neutralización con NH4OH concentrado produjo un sólido que se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 4.99 g (98%) del intermediario del título. EM (electroaspersion): masa calculada para Ci5H12N202, 252.09; m/z encontrada 253.1 , [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.00 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 3H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 2H), 4.90 (br, 4H).
EL (5-Benzoil-1 H-benzoímídazol-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -¡0-metanona. A una suspensión de (2-hidroximetil-1H-benzoimidazol-5-il)-fenil-metanona (2.0 g, 7.9 mmol) en agua (250 mL), se le agregó Na2C03 2 M (10 mL). A la mezcla se le agregó a gotas una solución 0.1 M de KMn04 (1.9 g, 12.0 mmol). Esta mezcla se calentó a 100 °C durante 2 h y después se filtró aún caliente; después, el filtrado frío se acidificó con ácido acético 3 N. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío. El ácido crudo (0.63 g, 30%) se usó en el acoplamiento con amida sin mayor purificación. A una suspensión del ácido (120.7 mg, 0.45 mmol) en DMF (3 mL), se le agregó CDI (82.3 mg, 0.51 mmol), y esta mezcla se agitó 1 h. Después se le agregó /V-metil-piperazina (55 µ?) y la mezcla de reacción se agitó 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se vació en agua (50 mL) y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico combinado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó sobre Si02 (10g) bajo condiciones de gradiente (diclorometano/ metanol (NH3 2 M) 1 %-8%), para dar 71.8 mg (45%) de un sólido blanquecino. EM (electroaspersión): masa calculada para C20H20N4O2, 348.16; m/z encontrada 349.1 , [M+H]+. H RMN (400 MHz, CDCI3): 12.21 (br, 1 H), 8.23 (br, 0.5H), 7.91 (br, 1.5H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.62-7.56 (m, 1 H), 7.51-7.46 (m, 2H), 4.79 (br, 2H), 3.94 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.36 (s, 3H).
EJEMPLOS BIOLOGICOS Prueba de unión sobre el receptor de histamina H4 humano recombinante Células SK-N-MC o COS7 se transfectaron transitoriamente con pH4R y se desarrollaron en placas de cultivo de tejidos de 150 cm2. Las células se lavaron con solución salina, se rasparon con un raspador de células y se recogieron por centrifugación (1000 rpm, 5 min). Se prepararon membranas celulares por homogeneización de la pella celular en Tris-HCI 20 mM, con un homogeneizador de tejido Polytron, durante 10 s a alta velocidad. El homogenado se centrifugó a 1000 rpm durante 5 min a 4 °C. Después, el sobrenadante se recogió y se centrifugó a 20,000 x g durante 25 min a 4 °C. La pella final se resuspendió en Tris-HCI 50 mM. Las membranas celulares se incubaron con 3H-histamina (5-7 nM) en presencia o en ausencia de exceso de histamina (10000 nM). La incubación se efectuó a temperatura ambiente durante 45 min. Las membranas se cosecharon por filtración rápida sobre filtros Whatman GF/C y se lavaron 4 veces con Tris-HCI 50 mM enfriado con hielo. Después, los filtros se secaron, se mezclaron con escintilador y se contó la radioactividad. Las células SK-N-MC o COS7 que expresan el receptor de histamina H4 humano se usaron para medir la afinidad de unión de otros compuestos y su capacidad para desplazar la unión 3H-ligando, incubando la reacción anteriormente descrita en presencia de varias concentraciones de inhibidor o compuesto por probar. Para estudios de unión competitiva usando 3H-histamina, se calcularon los valores de K¡ en base a un valor de KD determinado experimentalmente de 5 nM, y una concentración de ligando de 5 nM, de acuerdo con Cheng y Prusoff {Biochem. PharmacoL, 22:3099-3108, 973): K¡ = (Cl50) / (1 +([L] / (KD)).
Resultados de la prueba de unión EL Ki (nM) EL K¡ (nM) EL K¡ (nM) 1 32 15 216 29 26 2 490 16 1300 30 370 3 331 17 535 31 42 4 1400 18 226 32 460 5 89 19 1000 33 6 25 20 156 34 833 7 87 21 468 35 620 8 300 22 31 36 1200 9 28 23 135 37 1300 10 620 24 270 38 1600 11 355 25 613 39 810 12 807 26 528 40 8000 13 380 27 11 14 53 28 420 Prueba de quimiotaxis de mastocitos La acumulación de mastocitos en el epitelio mucosal es una característica bien conocida de la rinitis alérgica y el asma. Se recubrieron cavidades TransweII (Costar, Cambridge, Massachusetts) de un tamaño de poro de 8 µ?t? con 100 µ? de fibronectina humana 100 ng/mL (Sigma) durante 2 h a temperatura ambiente. Después de la remoción de la fibronectina, se agregaron a la cámara inferior 600 µ?_ de RPMI con BSA al 5% en presencia de histamina 10 µ?. Para probar ios varios antagonistas del receptor de histamina (HR), se agregaron soluciones 10 µ? o 1 µ? de los compuestos de prueba a las cámaras superior e inferior. Los mastocitos se agregaron a la cámara superior (2x105/cavidad). Las placas se incubaron 3 h a 37 °C. Las Transwell se retiraron y las células de la cámara inferior se contaron durante sesenta segundos usando un citómetro de flujo.
Distribución por tipo de célula de la expresión de H4 Se preparó ARN de las diferentes células usando un equipo RNeasy (Qiagen, Valencia, California) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se corrieron muestras de ARN (5 9) en un gel de ARN y después se transfirieron durante la noche a un blot de nylon (Hybond, Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, Nueva Jersey). El blot se hibridó previamente con solución ExpressHyb (Clontech) durante 30 min a 68 °C. El ADN del receptor H4 se marcó usando el equipo Rediprime II (Amersham Pharmacia Biotech). El blot se hibridó durante 2 h a 68 °C, seguido por un paso de lavado (23 SSC y SDS 0.05%) de 40 min a temperatura ambiente, y un segundo paso de lavado (0.13 SSC y SDS 0.1%) de 40 min a 50 °C. El blot se expuso a película de rayos X a -70 °C durante la noche con dos pantallas de intensificación.
Resultados: Los resultados del Northern blot Indican que el receptor H4 es expresado en mastocitos derivados de médula ósea (B MC), mastocitos perifonéales y eosinófilos. Estos resultados positivos son consistentes con la literatura publicada (por ejemplo Oda y otros, Nguyen y otros, y Morse y otros, en la sección de antecedentes de la invención). Sin embargo, los resultados negativos del experimento de Northern blot, como el hallazgo de que aparentemente no hay cantidades mensurables del receptor H4 expresado por neutrófilos, difieren un poco de los hallazgos de la literatura arriba mencionada. Esto se puede explicar por la diferente metodología usada. La acumulación de mastocitos y eosinófilos en tejidos afectados es una de las características principales de la rinitis alérgica y el asma. Puesto que la expresión del receptor H4 está limitada a estos tipos de células, la señalización del receptor H4 probablemente es mediadora de la infiltración de mastocitos y eosonófilos en respuesta a la histamina. Una investigación adicional también puede aclarar estas cuestiones. El siguiente cuadro reporta la distribución por tipo de célula de la expresión de H4 según el Northern blot. Especie Tipo de célula H4 Humano Eosinófilos + Células dendríticas inmaduras Células dendríticas maduras Monocitos CD14+ Células T CD4+ Células T CD8+ Células B Neutrófilos -_ Ratón /(rata) Eosinófilos + Mastocitos peritoneales (rata) + BMMC + Macrófagos derivados de m. o. Macrófagos peritoneales Células T CD4* Células B La inhibición del cambio de forma del eosinófilo por medio de los antagonistas del receptor de histamina FU La acumulación de eosinófilos en sitios de reacción alérgica es una característica muy conocida de la rinitis alérgica y el asma. Este ejemplo demuestra que los antagonistas del receptor H4 de histamina pueden bloquear la respuesta del cambio de forma de los eosinófilos humanos en respuesta a la histamina. El cambio de forma es una característica celular que precede la quimiotaxis de los eosinófilos.
Métodos Se aislaron granulocitos humanos de sangre humana por medio de un gradiente de Ficoil. Los glóbulos rojos se lisaron con amortiguador de lisis Qiagen 5-10X a temperatura ambiente durante 5-7 min. Se cosecharon los granulocitos y se lavaron una vez con amortiguador FACS. Las células se resuspendieron a una densidad de 2 x 106 células/mL en amortiguador de reacción. Para probar la inhibición realizada por los antagonistas específicos del receptor de histamina, se incubaron 90 µ? de la suspensión de células (~2 x 105 células) con 10 µ? de una de las varias soluciones de compuesto de prueba. Después de 30 min, se agregaron 11 µ? de una de las varias concentraciones de histamina. Diez minutos después las células se transfirieron a hielo y se fijaron con 250 µ? de amortiguador de fijación enfriado en hielo (formaldehído 2%) durante 1 min. El cambio de forma se cuantificó usando una prueba de dispersión frontal de autofluorescencia controlada (GAFS; Byran y otros, Am. J. Crit. Care Med. 165:1602-1609, 2002).
Resultados- La histamina interviene en el cambio de forma de los eosinófilos por medio del receptor H4 El cambio de forma de los eosinófilos se debe a cambios citoesqueléticos que preceden la quimiotaxis y, así, es una medida de la quimiotaxis. Los datos del siguiente cuadro muestran que la histamina induce un cambio dependiente de la dosis de la forma de los eosinófilos. Los antagonistas del receptor de histamina (HR) se usaron para determinar cual receptor de histamina es el responsable del cambio de forma. Los antagonistas específicos para los receptores de histamina Hi (difenhidramina) o H2 (ranitidina) no alteraron el cambio de forma inducido por histamina. Sin embargo, un antagonista doble H3/H4 (tioperamida) y un antagonista específico del receptor H4 de histamina (5-cioro-1W-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona, K¡ = 5 nM), inhibieron el cambio de forma de los eosinófilos inducido por histamina, con una C½ de 1.5 y 0.27 µ?, respectivamente. Veces de cambio Histamina (µ?): 10 1 0.1 0.01 0 Sin antagonista 1.34 1.31 1.21 1.01 1.00 HR Antagonista de 1.09 1.05 1.05 1.01 1.00 ? 0 µ? Tioperamida 10 1.08 1.05 1.01 1.04 1.00 µ? Difenhidramina 1.63 1.50 1.18 1.03 1.00 10 µ Ranitidina 10 µ? 1.64 1.49 1.21 1.04 1.00 La inhibición de quimiotaxis de eosinófilos con antagonistas del receptor de histamina H4 La acumulación de eosinófilos en sitios de reacción alérgica es una característica muy conocida de la rinitis alérgica y el asma. Los eosinófilos se purifican de la sangre humana con métodos estándares. Las pruebas de quimiotaxis se llevan a cabo usando cavidades Transwell (Costar, Cambridge, Massachusetts) de un tamaño de poro de 5 µ?t?, recubiertas con 100 µ? de fibronectina humana 100 ng/mL (Sigma), durante 2 h a temperatura ambiente. Después de la remoción de la fibronectina, se agregan a la cámara inferior 600 µ? de RPMI con BSA al 5% en presencia de histamina (variando de 1.25-20 µ?). Para probar los varios antagonistas del receptor de histamina se pueden agregar 10 µ? de los compuestos de prueba a las cámaras superior e inferior. Los eosinófilos se pueden agregar a la cámara superior mientras que la histamina o factores quimiotácticos se pondrán en la cámara inferior. Las placas se incuban 3 h a 37 °C. Las Transwell se retiran y el número de células en la cámara inferior se puede contar durante 60 s usando un citómetro de flujo o se pueden cuantificar usando tinción de Giemsa.
La inhibición de peritonitis inducida por cimosán en ratones con antagonistas del receptor de histamina K. Se ha demostrado que los antagonistas del receptor de histamina H4 pueden bloquear la peritonitis inducida por cimosán, que es el componente polisacárido ¡nsoluble de la pared celular de Saccharomyces cerevisiae. Este se usa comúnmente para inducir peritonitis en ratones y parece que actúa de una manera dependiente de los mastocitos. Los compuestos de la presente invención se pueden probar en dicho modelo para demostrar su uso como agentes antiinflamatorios. Al tiempo 0 se da a los ratones compuesto o PBS, ya sea por vía oral o s.c. Quince minutos después, cada ratón recibe por vía i.p. 1 mg de cimosán A (Sigma). Los ratones se sacrifican 4 h después y las cavidades perifonéales se lavan con 3 mL de PBS que contiene EDTA 3 mM. Se determina el número de leucocitos emigrados tomando una alícuota (100 µ?) de fluido de lavado y diluyendo 1 :10 en solución de Turk (violeta de cristal al 0.01 % en ácido acético al 3%). Después, las muestras se agitan haciendo vórtice y 10 µ? de la solución de células teñidas se ponen en un hemocitómetro Neubauer. Se realizan recuentos diferenciales de células usando un microscopio óptico (Olympus B061). Los leucocitos polimorfonucleares (PMN, >95% neutrófilos) se pueden identificar fácilmente por sus características cromáticas y su núcleo, y la apariencia de citoplasma. El tratamiento con cimosán aumenta el número de neutrófilos, lo cual es representativo de una respuesta inflamatoria. El tratamiento con el antagonista del receptor H4 bloqueará este aumento.
Inhibición de la quimiotaxis de mastocitos con un antagonista del receptor H , en un modelo animal de asma y rinitis alérgica Se usará un modelo animal para comprobar la observación de que los mastocitos se acumulan en respuesta a la inflamación alérgica y que ésta puede ser bloqueada por los antagonistas del receptor H . Los compuestos de la presente invención se pueden probar en este modelo para demostrar su uso para el tratamiento de la rinitis alérgica o el asma. Se sensibilizarán ratones por inyección intraperitoneai de ovoalbúmina/alumbre (10 µg en 0.2 mi AI(OH)3; 2%) el día 0 y el día 14. Del día 21 al 23 los ratones serán expuestos a PBS u ovoalbúmina, y se sacrificarán 24 h después de la última exposición el día 24. Se extirpará una sección de la tráquea y se fijará en formalina. Se realizará incrustación en parafina y sección longitudinal de las tráqueas, seguido por tinción de mastocitos con azul de toluidina. Alternativamente, la tráquea sería congelada en OCT para seccionarla congelada y los mastocitos se identificarían mediante marcación de IgE. Los mastocitos se cuantificarían como submucosales o subepiteliales dependiendo de su localización dentro de cada sección de la tráquea. La exposición al alérgeno aumentaría el número de mastocitos subepiteliales y este efecto sería bloqueado por los antagonistas del receptor H4. Las características y ventajas de la invención son evidentes para una persona con conocimientos medios en la materia. En base a esta descripción, que incluye la breve descripción, la descripción detallada, los antecedentes, ejemplos y reivindicaciones, la persona con conocimientos medios en la materia será capaz de hacer modificaciones y adaptaciones a varias condiciones y usos. Estas otras modalidades también están dentro del alcance de la invención.

Claims (3)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I): en donde: B y B son C, o hasta uno de B y B puede ser N; Y es O, S o NH; Z es O o S; R8 es H y R9 es en donde R10 es H o alquilo de C- , O R8 y R9 se toman junto con su N de unión para formar: n es 1 o 2; m es 1 o 2; n+m es 2 o 3; los R2 son, independientemente, H, F, Cl, Br, I, alquilo de C-i-4, alcoxi de C1-4, -cicloalquilo de C3-6, -O-cicloalquilo de C3.6, -OCH2Ph, -CF3, -OCF3> -SCF3, -OH, -(C=O)Rk (en donde Rk es H, alquilo de C-i-4, -OH, fenilo, bencilo, fenetilo o alcoxi de C1-6). -(N-Rt)(C=O)Rk (en donde R' es H o alquilo de d-4), -(N-R^SOa-alquilo de Ci-4, -(S=(O)p)-alquilo de C1-4 (en donde p es 0, 1 o 2), nitro, -NR Rm (en donde R y Rm se seleccionan independientemente de H, alquilo de C1-4, fenilo, bencilo o fenetilo, o R1 y Rm tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros con 0 o 1 heteroátomo adicional seleccionado de O, S, NH o N-alquilo de C^), -S02NR'Rm, -(C=0)NR!Rm, ciano o fenilo, en donde cualquier porción fenilo o alquilo o cicloalquilo de las anteriores está sustituida opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-3, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi de Ci_3; R3 y R4 son, independientemente, H, alquilo de C- , cicloalquilo de C3-6, alquilo de C1-4-(cicloalquilo de C3.6), ciano, -CF3, -(CO)NRpRq, -(CO)ORr, -CH2NRpRq o -CH2ORr; en donde Rp, Rq y Rr se seleccionan independientemente de H, alquilo de C-i- , cicloalquilo de C3-6. fenilo, -alquilo de Ci-2-(cicloalquilo de C3-6), bencilo o fenetilo, o Rp y Rq tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros con 0 o 1 heteroátomo adicional seleccionado de O, S, NH o N-alquilo de C1.6, y en donde cualquier porción fenilo o alquilo o cicloalquilo de las anteriores está opcional e independientemente sustituida con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-3, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi de C1-3; R5 y R6 son, independientemente, H o alquilo de d-6; R7 es -Ra, -RbRa, -Re-0-Ra o -Re-N(Rc)(Rd), en donde Ra es H, ciano, -(C=0)N(Rc)(Rd), -C(=NH)(NH2), alquilo de C1-10, alquenilo de C2-8. cicloalquilo de C3-8, radical heterocíclico de C4-7 o fenilo, en donde el radical heterocíclico de C4-7 está unido en un átomo de carbono y contiene uno de O, S, NH o N-alquilo de C1.4, y opcionalmente un NH o N-alquilo de C-i-e adicional en los anillos de 5 o 6 o 7 miembros, en donde Rb es alquileno de d-s o alquenileno de C2-8, en donde Re es alquileno de C2-8 o alquenileno de C2-8. en donde Rc y Rd son cada uno, independientemente, H, alquilo de C-u, alquenilo de C
2.4, cicloalquilo de C3-6 o fenilo, o R° y Rd tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros con 0 o 1 heteroátomo adicional seleccionado de O, S, NH o N-alquilo de Ci-6, y en donde cualquier porción fenilo o alquilo o cicloalquilo de las anteriores está opcional e independientemente sustituida con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-3, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi de C1-3; alternativamente, R7 se puede tomar junto con un R4 adyacente y con su carbono y nitrógeno de unión para formar un anillo heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros, con 0 o 1 heteroátomo adicional seleccionado de O, S, NH o N-alquilo de C-i-6, y opcional e independientemente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-
3. halógeno, hidroxi, amino y alcoxi de Ci-3; y los enantiómeros, diasterómeros, sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo, con las siguientes condiciones: que el R6 adyacente al N debe ser H cuando el R4 adyacente al N sea diferente de H, y que R2 no puede ser benzoilo cuando uno de R4 y R6 sea metilo y el otro sea hidrógeno. 2.- Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I): en donde: B y B1 son C, o hasta uno de B y B1 puede ser N; Y es O, S o NH; Z es O o S; R8 es H y R9 es en donde R10 es H o alquilo de d-4, o R8 y R9 se toman junto con su N de unión para formar: n es 1 o 2; m es 1 o 2; n+m es 2 o 3; los R2 son, independientemente, H, F, CI, Br, I, alquilo de C1- , alcoxi de Ci-4, -cicloalquilo de C-3-6, -O-cicloalquilo de C3-6, -OCH2P , -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -(C=0)Rk (en donde Rk es H, alquilo de C-?- , -OH, fenilo, bencilo, fenetilo o alcoxi de Ci-6), -(N-Rt)(C=0)Rk (en donde ' es H o alquilo de C1-4), -(N-R'jSOz-alquilo de C1-4, -(S=(0)p)-alquilo de C1-4 (en donde p es 0, 1 o 2), nitro, -NR'R"1 (en donde R1 y Rm se seleccionan independientemente de H, alquilo de CM, fenilo, bencilo o fenetilo, o R1 y Rm tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros con 0 o 1 heteroátomo adicional seleccionado de O, S, NH o N-alquilo de C1-4), -S02NR'Rm, -(C=0)NR'Rm, ciano o fenilo, en donde cualquier porción fenilo o alquilo o cicloalquilo de las anteriores está sustituida opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1.3, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi de C-i_3; R3 y R4 son, independientemente, H, alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6, alquilo de C1-4-(cicloalquilo de C3-6), ciano, -CF3, -(CO)NRpRq, -(CO)ORr, -CH2NRpRq o -CH2ORr; en donde Rp, Rq y Rr se seleccionan independientemente de H, alquilo de Ci-4, cicloalquilo de C3-6, fenilo, -alquilo de C-|.2-(cicloalquilo de C3-6), bencilo o fenetilo, o Rp y Rq tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros con 0 o 1 heteroátomo adicional seleccionado de O, S, NH o N-alquilo de C-i-6, y en donde cualquier porción fenilo o alquilo o cicloalquilo de las anteriores está opcional e independientemente sustituida con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1.3, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi de Ci-3; R5 y R6 son, independientemente, H o alquilo de d-6; R7 es -Ra, -RbRa, -Re-0-Ra o -Re-N(R°)(Rd), en donde Ra es H, ciano, -(C=0)N(Rc)(Rd), -C(=NH)(NH2), alquilo de C-i-10, alquenilo de C2-s, cicloalquilo de C3-8, radical heterocíclico de C -7 o fenilo, en donde el radical heterocíclico de C4-7 está unido en un átomo de carbono y contiene uno de O, S, NH o N-alquilo de C<|_4, y opcionalmente un NH o N-alquilo de Ci-6 adicional en los anillos de 5 o 6 o 7 miembros, en donde Rb es alquileno de C-i-s o alquenileno de C2-8, en donde Re es alquileno de C2-8 o alquenileno de C2-8, en donde Rc y Rd son cada uno, independientemente, H, alquilo de Ci- , alquenilo de C2-4, cicloalquilo de C3.5 o fenilo, o Rc y Rd tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros con 0 o 1 heteroátomo adicional seleccionado de O, S, NH o N-alquilo de d-6, y en donde cualquier porción fenilo o alquilo o cicloalquilo de las anteriores está opcional e independientemente sustituida con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C-i-3, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi de C -3; alternativamente, R7 se puede tomar junto con un R4 adyacente y con su carbono y nitrógeno de unión para formar un anillo heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros, con 0 o 1 heteroátomo adicional seleccionado de O, S, NH o N-alquilo de C^, y opcional e independientemente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci-3l halógeno, hidroxi, amino y alcoxi de C1..3; y los enantiómeros, diasterómeros, sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo, con las siguientes condiciones: que el R6 adyacente al N debe ser H cuando el R4 adyacente al N sea diferente de H, y que R2 no puede ser benzoilo cuando uno de R4 y R6 sea metilo y el otro sea hidrógeno. 3.- El uso de un compuesto de fórmula (I): en donde: B y B son C, o hasta uno de B y B1 puede ser N; Y es O, S o NH; Z es O o S; R8 es H y R9 es en donde R 0 es H o alquilo de Ci-4, o R8 y R9 se toman junto con su N de unión para formar: n es 1 o 2; m es 1 o 2; n+m es 2 o 3; los R2 son, independientemente, H, F, Cl, Br, I, alquilo de C- , alcoxi de C1-4, -cicloalquilo de C-3-6, -O-cicloalquilo de C3-6, -OCH2Ph, -CF3, -OCF3, -SCF3, -OH, -(C=O)Rk (en donde Rk es H, alquilo de C1-4, -OH, fenilo, bencilo, fenetilo o alcoxi de Ci-6), -(N-Rt)(C=O)Rk (en donde Rl es H o alquilo de C -4), -(N-Rl)SO2-alquilo de C -4, -(S=(O)p)-alquilo de (en donde p es 0, 1 o 2), nitro, -NR'Rm (en donde R1 y Rm se seleccionan independientemente de H, alquilo de C-M, fenilo, bencilo o fenetilo, o R1 y Rm tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros con 0 o 1 heteroátomo adicional seleccionado de O, S, NH o N-alquilo de C1-4), -SO2NR'Rm, -(C=O)NR'Rm, clano o fenilo, en donde cualquier porción fenilo o alquilo o cicloalquilo de las anteriores está sustituida opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C-1..3, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi de C-i-3; R3 y R4 son, independientemente, H, alquilo de Ci-4, cicloalquilo de C3-6, alquilo de d-4-(cicloalquilo de C3-6), ciano, -CF3, -(CO)NRpRq, -(CO)ORr, -CH2NRpRq o -CH2ORr; en donde Rp, Rq y Rr se seleccionan independientemente de H, alquilo de Ci-4, cicloalquilo de C3-6, fenilo, -alquilo de Ci-2-(cicloalquilo de C3.6), bencilo o fenetilo, ó Rp y Rq tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros con 0 o 1 heteroátomo adicional seleccionado de O, S, NH o N-alquilo de C1-6, y en donde cualquier porción fenilo o alquilo o cicloalquilo de las anteriores está opcional e independientemente sustituida con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci-3, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi de Ci-3; R5 y R6 son, independientemente, H o alquilo de d.6; R7 es -Ra, -RbRa, -Re-O-Ra o -Re-N(Rc)(Rd), en donde Ra es H, ciano, -(C=O)N(Rc)(Rd), -C(=NH)(NH2), alquilo de C- o, alquenilo de C2-8, cicloalquilo de C3-8, radical heterocíclico de C4-7 o fenilo, en donde el radical heterocíclico de C4-7 está unido en un átomo de carbono y contiene uno de O, S, NH o N-alquilo de Ci-4, y opcionalmente un NH o N-alquilo de Ci-6 adicional en los anillos de 5 o 6 o 7 miembros, en donde Rb es alquileno de C1-8 o alquenileno de C2-8, en donde Re es alquileno de C2-8 o alquenileno de C2-8, en donde Rc y Rd son cada uno, independientemente, H, alquilo de C- , alquenilo de C2-4, cicloalquilo de C3-6 o fenilo, o Rc y Rd tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros con 0 o 1 heteroátomo adicional seleccionado de O, S, NH o N-alquilo de Ci-6> y en donde cualquier porción fenilo o alquilo o cicloalquilo de las anteriores está opcional e independientemente sustituida con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-3, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi de C-i-3; alternativamente, R7 se puede tomar junto con un R4 adyacente y con su carbono y nitrógeno de unión para formar un anillo heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros, con 0 o 1 heteroátomo adicional seleccionado de O, S, NH o N-alquilo de Ci-6, y opcional e independientemente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C-i-3, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi de Ci-3; y los enantiómeros, diasterómeros, sales y esteres farmacéuticamente aceptables del mismo, con las siguientes condiciones: que el R6 adyacente al N debe ser H cuando el R4 adyacente al N sea diferente de H, y que R2 no puede ser benzoilo cuando uno de R4 y R6 sea metilo y el otro sea hidrógeno, para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades y condiciones mediadas por H4 en un paciente.
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