SU1074094A1 - Гидрохлорид 4-бензилпиперазида 3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты, обладающий психотропной активностью - Google Patents

Abstract

Гидрохлорид Ц-бензилпиперазида З-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты формулы dHj dow i4-dHjdeH,-HCt обладающий психотропной активностью. г (Л Изобретение относитс  к новому химическому соединению - гидрохлориду -бензилпиперазида 3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты, обладающему психотропной активностью, Указанное свойство предполагает возможность применени  этого соединени  в медицине. Известен -бензилпиперазид бензофуран-2-карбоновой кислоты (бефуралин ), обладающий антидепрессивной активностью. Целью изобретени   вл етс  расширение арсенала средств воздействи  на живой организм. Эта цель достигаетс  новой химической структурой формулы I « Щ 4: О СО 4i СО/ T4-CH2dflH,-Hdt Соединение формулы 1 получают действием на З-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту хлористым тионилом с последующим удалением избь1тка хлористого тионила и взаимодействием полученного хлорангидрила 3-метил-бензофуран-2-карбоновой кислоты с N-бензилпиперазином . Пример, Гидрохлорид А-бензилпиперазида З-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты.

Description

Кип т т 3, г (П,0. моль) Зметилбензофуран-2-карбоновой кислоты в 15 мл тионилхлорида в течение 1 ч Избыток тионилхлорида отгон ют s вакууме, пол конец три раза с добавлением абсолютного бензола„ Остаток раствор ют в 5П мл абсолютного бензола , к полученному раствору при перемешивании и охлаждении {температура бани от О до 2°с) прибавл ют по капл м в течение мин 3,52 г (о,02 моль) N-бензилпиперазина в 10 мл абсолютного бензола и смесь оставл ют при комнатной температуре на ч. Выпавший осадок отфильтро вывают, промывают абсолютным бензолом , получают 6,R9 г (93,1) гидрохлорида ибензилпиперазида 3 метил бензофуран-2-карбоновой кислоты т.пло 230-231°С (разЛо, абсолютный спирт). Найдено, С 68,11; Н 6,25; N 7,76; С1 9,АО. С-2.,И2гЬгОг™ Вычислено ,: С 68,00; Н 6,26; N 7,.6; С. 9,56. R П,7:э (тех на пластинках D(Al .ufolien Л12.0з - neutral, тип Т метанол) , Фармакологические исследовани  проводились в опытах на беспородных кошках (самцы, весом 2,,5 кг), б лых мышах (18-20 г) и белых крысах (самцы, 2ПО-25П г). Исследуемое вещество вводили энтерально однократ|но за ьО мин до начала опыта и повторно два раза в сутки в течение 15 сут. Исследовани  показали, что гидро хлорид -бензилпиперазида 4-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты обл дает отчетливым психотропным действ ем. При изучении действи  eeuiecTBa по методу Персолта, используемому д вь  влени  психоактийирующего эффекта , показано, что врем  иммобилизации (отказ от де тельности) мышей, поме1ненных в цилиндр с водой, сокра щаетс  на фоне оптимальных доз вещества в -5 раз (табл.1). По данно му тесту активируюи;ее действие вещества в два раза превышает эффект имипрамина (эталонный антидепрессан про вл етс  R дозах, в 10 раз меньших по сравнению с бефуралином (антидепрессант , аналог по химическому строению) и в значительно большем 4 диапазоне доз (2,5-25 мг/кг) по сравнению с имипрамином и бефуралином . При хроническом введении (20 сут, по 5 мг/кг два раза в день) психоактивирующее действие вещества, вы вл емое по тесту Персолта, сохран лось . Врем  иммобилизации сокращалось на б2%, что превосходило эффект бефуралина (сокращение времени иммобилизации на 5%). На модели депрессии поведени  избегани  электроболевого раздражени  по тесту Анисмана вещество показало высокую антидепрессивную активность при хроническом введении (:1П сут, по 5 мг/кг два раза в день). Латенци  реакиии избегани  сократилась в 1,5 раза, что несколько превышало эффект бефуралина (сокращение латентного периода в 1,6 раза ). На модели депрессии эмоциональноповеденческой активности у кошек, вызванной введением резерпина 0,1 мг/кг подкожно (оценка психофизиологических составл ющих эмоционального поведени  производилась по комплексному методу с учетом зоосоциальных отношений 8 группе животных, использовалась унифицированна  форма учета про влений эмоционального поведени  по п тибальной системе) показана высока  активность вещества как антидепрессанта. Введение вещества в дозах 5-1П мг/кг в течении 2 сут (2 раза в день) полностью устран ло глубокую деррессию эмоционального поведени . Восстанавливалась мотивационна  де тельность, реакции. св занные с достижением цели (пищи, мыши, выхода и др.). В меньшей степени устран лось психомоторное торможение . Введение вещества кошкам (5 и 15 мг/кг) до резерпина (за 1,5-2 ч) предупреждает развитие депрессии эмоционального поведени . В отличие от трициклических антидепрессантов (дезметилимипрамии,хлоримипрамин ) вещество, оказыва  антидепрессивное действие, не вызывает агрессивности, не усиливает конфликтность взаимодействи  животных в группе . Соотношение страха и напр женг ности ослабл етс  (в дозах 5-15мг/кг). В опытах на мышах установлено, что соединение формулы I в дозе 25 мг/кг незначительно ослабл ет

действие тетрабеназина (по тесту гипотермии ) и незначительно ослабл ет действие галоперидола (по антикаталептогенному эффекту) (табл.1). Данные свидетельствуют об умеренном центральном вли нии вещества на допамин и се ротонинергические системы, измененные введением тест-веществ.

Представленные данные свидетельствуют о высокой эмоиио- и психо тропной активности соединени  формулы I. Важно, что психоактивирующее действие про вл етс  при введении данного соединени  животным, наход щимис  в состо нии угнетени  и депрессии (модулируемое психопатологическое состо ние).

Поведение нормальных (интактных) животных мало измен етс  на фоне тех же доз нового вещества, что свидетельствует об отсутствии выраженных побочных психотропных эффектов. LDgo составл ет мг/кг. Как видно из данных табл.2,поведение нормальных животных в открытом поле на фоне соединени  формулы I мен етс  незначительно, тогда .как на фоне эталонного (бефуралин) yi- нетаетс о В дозах 25 и 50 мг/кг за вл емое вещество про вл ет некото-i рое активирующее действие (увеличение числа актов груминга, вертикальной активности), тогда как бефуралин про вл ет об1цеседативное действие,

Вы вление нейрохимической направленности действи  соединени  формулы I было выполнено с использованием метода фармакологического ана .лиза. Изучалось вли ние вещества на накопление нейромедиаторов (норадреналина , допамина, серотонина) грубой синаптосомальной фракции мозга крыс и св зывание вещества с модельными фосфолипидными мембранами (таблоЗ и табл.).

Дл  определени  мембранотропности соединени  оценивали его сродство к модельным фосфолипидным бислойным мембранам. Оценку осуществл ли по изменению флуоресцентного зонда 1,8-ДНО через 5 мин после добавлени  вещества на спектрофотофлуориметре с возбуждением флуоресценции при нм и регистрации при 480 нм. Показано, что соединение формулы I

.

св зываетс  с модельными фосфолипидными мембранами (К - П,61 Kp-Nt, 18,2 iF/ЛС I (1,25 ). Суммарное cpoдctвo к этим мембранам по сравнению с бефуралином и имипрамином больше (табл.З) При изучении вли ни  вещества по синаптосомальный транспорт иейроIQ медиаторов мозга крыс установлено, .что за вл емое вещество в используемых концентраци х в большей степени уменьшает накопление допамина, чем норадреналина.и более всего серотоJ , нина. По вли нию на захват норадреналина и серотонина по активности близок к имипрамину, а по вли нию на захват допамина превосходит его в 1,5 раза. Бефуралин незначительно

20 снижает накопление только норадреналина в данной концентрации. На серотонин и допамин практически не вли ет в концентрации 50 мкМ.

В сравнении с известным и широко

25 примен емым в психиатрии препаратом имипрамиНом.(иминазин) соединение формулы I обладает более выраженным антидепрессивным действием на модели депрессии эмоционального поведени  .у кошек, вызванной введением резерпина. Восстанавлива  мотивационную целенаправленную де тельность препарат не повышает агрессивности,, не расшир ет спектр .про влений отрицательных , эмоций, что может наблю35 датьс  при введении трициклических антидепрессантов и ингибиторов моноаминоксидазы . С увеличением дозы вещество оказывает легкое седативное и анксиолитическое, транквиллизирую 0 щее действие, что расшир ет сферу показаний дл  его применени  (при эмоциональном напр жении, страхе). Вещество оказывает меньший эффект на ориентировочно-исследовательское

45 поведение по сравнению с бефурали- ном, имеет менее выраженные про влени  неврологического дефицита, малую токсичность. Терапевтическа  широта значительно поражена по срав50 нению симипрамином И бефуралином. Подобно имипрамину, вещество ингибирует захват допамина и мало вли ет на захват норадреналина в отличие от имипраминао Захват серотонина из55 мен етс  также в меньшей степени.

o

Таблиц a 2

П p и M e ч a H и e. За 100% принимали R0,2t22 пересеченных квадратов, 5,2 + 1,5 стоек, 12,,3 обследуемых отверстий и 0,fii:0,2 актов груминга за 3 мин.

улельное число центров св зывани ,

Таблица 3