DK169607B1

DK169607B1 - Anvendelse af acyloxyalkanoylcholinsalt til fremstilling af lægemiddel til behandling af neuropsykiatriske tilstande, såsom demens

Info

Publication number: DK169607B1
Application number: DK550586A
Authority: DK
Inventors: Fumio Kuzuya; Hidetoshi Endo
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1985-11-19
Filing date: 1986-11-18
Publication date: 1994-12-27
Also published as: GB2184653A; IT1200041B; FR2590170B1; FR2590170A1; CA1278519C; AU590640B2; JPH0733332B2; DE3639378C2; DE3639378A1; SE8604950D0; DK550586A; CH668184A5; US4713376A; GB2184653B; IT8648670A0; NL8602933A; GB8627484D0; SE8604950L; JPS62120317A; DK550586D0

Description

Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt anvendelse af acyloxyalkanoylcholinsalte med den almene formel I til fremstilling af et lægemiddel til behandling af neuropsykiatriske tilstande såsom demens. Forbindelserne 5 anvendes som et lægemiddel specielt som en excitomotor i mavetarmkanalen. Specielt angår opfindelsen anvendelsen af acyloxyalkanoylcholinsalt til fremstilling af et lægemiddel til behandling af neuropsykiatriske symptomer i forbindelse med senil demens af Alzheimer typen, Alzhei-10 mer sygdom og multi-infarkt demens (også betegnet cere-brovaskular demens), som har tiltrukket sig stadig større opmærksomhed i de senere år.

Demens er en alvorlig sygdom, fordi den reducerer patien-15 tens erkendelsesfunktion og som en følge heraf Ødelægger dennes sociale og/eller beskæftigelsesevne dramatisk. Sygdommen er defineret som en tilstand for patienten, der er ledsaget af dysmnesia, ude af stand til at tænke abstrakt, ude af stand til at bedømme, andre alvorlige uli-20 gevægte i forbindelse med den intelektuelle evne og ændring af karakteren. Demens er i grove træk klassificeret som Alzheimer syge-senildenems og multi-infarkt demens .

25 Hos demente patienter er mængden af neurotransmittere i hjernen, specielt en acetylcholin drastisk reduceret i hver side af hjernen.

Hos demente patienter ses også en forstørrelse af de ce-30 rebrale ventrikler og cerebral atrofi ved hjerne CT. På grund af disse fænomener udviser patienten specielt reduceret spontanitet; anormal opførsel; neuropsykiatriske symptomer med hensyn til hykommelsen og mentale funktioner, tale, følelser og lignende; subjektive symptomer; 35 neuroser og ataxi i dagligdagen. Da disse sygelige tilstande skrider frem irreversibelt, bliver patienten til sidst invalid.

2

Som lægemidler til behandling af demens har man indtil for nylig specielt anvendt cerebral-metaboliske forbedrende midler og cerebrale vasodilatorer.

5 Årsagen til demens er endnu ikke klarlagt. Da cholinerge mangler i hjernen imidlertid er bekræftet ved senil demens af Alzheimer typen og Alzheimers sygdom, har man afprøvet forskellige forbindelser for at aktivere det cholinerge system, men ingen har vist sig tilfredsstillende.

10

Det har imidlertid nu overraskende vist sig, at acyloxy-alkanoylcholinsalte med den almene formel I

15 ( CH I ^ CH, -ϊί^-CH, — CH. -OCOCH-R1 X® 3 I 2 2 I 2

CH, OCO-R

J n 20 1 2 hvori R og R , der kan være ens eller forskellige, betegner lavere alkylgrupper med 1-5 carbonatomer; X betegner en sulfonsyregruppe, og n er det samme antal som sul-25 fonyloxygrupperne i sulfonsyregruppen og betegner et helt tal på 1-4, er i stand til at forbedre de neuropsykia-triske symptomer, der ledsager senil demens af Alzheimer typen, Alzheimer sygdom og multi-infarkt demens. 1 2 3 4 5 6

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer således anven 2 delsen af acylalkanoylcholinsalt med den i krav 1 angivne 3 1 2 4 formel I, hvori R , R , X og n betegner det i krav 1 de 5 finerede, til fremstilling af et lægemiddel til behandling af neuropsykiatriske symptomer i forbindelse med de- 6 mens.

3

Den omhandlede forbindelse er kendt og japanske patentskrifter nr. 21 490/77, 37 334/78 og 1 251/80 beskriver, at disse forbindelser virker som en excitomotor i mavetarmkanalen. Det er imidlertid overhovedet ikke beskre-5 vet, at de omhandlede forbindelser er et helbredende og terapeutisk middel til behandling af neuropsykiatriske symptomer i forbindelse med demens.

De omhandlede forbindelser kan fremstilles ved metoder, 10 der er beskrevet i ovennævnte patentskrifter.

Opfindelsen beskrives nærmere nedenfor.

1 2 I den almene formlen I, betegner R og R lavere alkyl-15 grupper med 1-5 carbonatomer. De lavere alkylgrupper omfatter f.eks. methyl, ethyl, propyl, butyl og pentyl. Sulfonsyren med sulfonsyregruppen betegnet X omfatter en monosulfonsyre, en disulfonsyre, en trisulfonsyre eller tetrasulfonsyre. Monosulfonsyren omfatter f.eks. alkan-20 sulfonsyrer som methansulfonsyre, ethansulfonsyre og lignende; arensulfonsyrer som benzensulfonsyre, toluen-2-sulfonsyre, toluen-4-sulfonsyre, naphthalen-l-sulfonsyre, naphthalen-2-sulfonsyre og lignende; aralkansulfonsyrer som phenylmethansulfonsyre og lignende; cyclohexylsulf-25 aminsyre; kamfer-3-sulfonsyre; kamfer-8-sulfonsyre eller kamfer-10-sulfonsyre. Disulfonsyrerne omfatter f.eks. arendisulfonsyrer som benzen-1,3-disulfonsyre, toluen- 3.5- disulfonsyre, naphthalen-l,5-disulfonsyre, naphtalen- 2.6- disulfonsyre, naphtalen-2,7-disulfonsyre og lignende. 30 Trisulfonsyren omfatter f.eks. arentrisulfonsyre som ben- zen-1,3,5-trisulfonsyre, benzen-1,2,4-trisulfonsyre, naphthalen-1,3,5-trisulfonsyre og lignende. Tetrasulfon-syren omfatter f.eks. arentetrasulfonsyrer som naphtha-len-l,3,5,7-tetrasulfonsyre og lignende. Alkyl eller 35 arylgrupperne i disse sulfonsyrer kan have en eller flere substituenter.

4

Et foretrukkent eksempel på den omhandlede forbindelse er en forbindelse med den almene formel I, hvori hver af R^ 2 og R betegner en methylgruppe, X betegner en 1,5-napht-halendisulfonsyregruppe, og n er 2, specielt en forbin-5 delse med følgende strukturformel: / CH ø I 3 S0U3 10 CH--N®-CH„-CH_-OCOCH-CH- i i 3 [oToj ch3 ococh3 yv

scP

3 15 i det efterfølgende betegnet som aclatoniumnapadisilat.

Følgende kliniske tilfælde viser, at den omhandlede forbindelse har en cerebral metabolisk forbedrende virkning, 20 der er velegnet til anvendelse som demens-forbedrende og terapeutisk middel.

Graden af demens blev diagnostiseret hos patienter på basis af DSM-1I1 kriterier med reference til neuropsykia-25 triske symptomer og fund efter CT scanning af hovedregionerne.

Den almene forbedring hos patienten med det omhandlede lægemiddel bedømtes ud fra de neuropsykiatriske symptom-30 er, karaktere for aktivitet i dagligdagen og ud fra Hase-gawas bedømmelsesskala.

Klinisk tilfælde 1 35 Tilfælde T.I. en 77 år gammel kvinde, senil demens af Alzheimers typen (sværhedsgrad: særdeles høj grad) 5

Hun begyndte at have anfald af hukommelsessvigt inden for de sidste 4 år og blev uinteresseret i omverdenen og ude af stand til at arbejde; var ikke i stand til at udtrykke sine følelser og fik pludselige indfald. Cerebral atrofi 5 blev observeret ved CT scanning af hovedet ved indlæggelsen. Skønt behandling blev foretaget med forskellige lægemidler, var disse ineffektive, og hun levede faktisk i sin seng, men dersom 300 mg/dag af det omhandlede lægemiddel blev administreret, var hun i stand til at komme 10 uden for værelset efter den anden uge, og hendes motoriske opførsel blev forbedret, og spontaniteten blev forøget og hun blev klar.

Det generelle indtryk var en forbedring.

15

Klinisk tilfælde 2

Tilfælde H.N. en 82 år gammel mand, senil demens af Alz-heimers typen (generel bedømmelse; særdeles høj grad) 20

Han havde af og til haft tilfælde af hukommelsessvigt inden for de sidste 10 år og blev ude at stand til at passe sit landbrug for omkring 4 år siden. Der fandtes diffus cerebral atrofi ved undersøgelse af hovedet ved CT scan-25 ning ved indlæggelsen. Han talte sjældent, var meget lidt spontan, dårlig, men når det omhandlede lægemiddel blev administreret, forøgedes hans spontane reaktioner, og konversationen med de andre patienter blev bedre, og han kunne til sidst kommunikere godt med omverdenen og blev 30 generelt lykkelig.

Den generelle forbedring bedømtes som en mindre forbedring.

35 6

Klinisk tilfælde 3

Tilfælde H.A. en 75 år gammel kvinde, senil demens af Alzheimer s typen (generel sværhedsgrad: moderat) 5

Fra for omkring 2 år siden havde hun haft tilfælde af hukommelsessvigt og var ude af stand til at passe sit hjem i det sidste år; var ude at stand til at skelne hendes families ansigter. Der blev fundet cerebral atrofi og 10 forstørrelse af cerebral ventriklen ved CT scanning af hovedet ved indlæggelsen. Behandlingen blev ændret til administrering af 300 mg/dag af det omhandlede lægemiddel, fordi de andre cerebral metabolisk forbedrende lægemidler og cerebrale vasodilatorer var uvirksomme. Der sås 15 ingen forandring med hensyn til den intelektuelle funktion, men nedsættelse af spontane bevægelser og den generelle tilstand blev forbedret. Før administrering af det omhandlede lægemiddel levede hun næsten i sin seng og var uinteresseret i sine omgivelser, uden interesse for det 20 daglige liv og sagde knap noget, medens hun fra den anden uge efter administreringen var i stand til at sidde op og tale og selv spise, og hun kunne udtrykke sig klart.

Den totale forbedring blev bedømt som en mindre forbed-25 ring.

Klinisk tilfælde 4

Tilfælde S.H. en 92 år gammel kvinde, senil demens af 30 Alzheimers typen (sværhedsgrad: moderat)

Hun begyndte at have anfald af hukommelsessvigt og uden interesse for omverdenen efter en operation for et hoftebrud for 10 år siden. Uklarhed blev bemærket fra omkring 35 2-3 år siden. Cerebral atrofi og forstørrelse af cerebral ventrikel blev bemærket ved CT scanning af hovedet ved indlæggelsen. Andre lægemidler end det omhandlede var 7 ineffektive. Man så en nedgang i de spontane bevægelser og nedsat talehyppighed, og hun gik ikke ud af sit værelse. Behandling blev derfor foretaget med det omhandlede lægemiddel i en dosis på 300 mg/dag, og inden for den an-5 den uge efter administreringens begyndelse, talte hun hyppigt med andre patienter, og hun blev i stand til at forlade sit værelse og af og til at gå på toilettet.

Det generelle forbedring bedømtes som en mindre forbed-10 ring.

Klinisk tilfælde 5

Tilfælde H.O. en 58 mand, Alzheimers sygdom (sværheds-15 grad: moderat)

Han var sig bevidst, at der var sket en mindre forandring af karakteren for omkring 8 år siden, og han levede uden særlige ændringer, men blev uinteresseret i omverdenen og 20 ude af stand til at udtrykke sine følelser i de sidste ca. 3 år. Ved indlæggelsen var han ikke i stand til at arbejde og uinteresseret i omverdenen, og han havde svært ved at få kontakt med andre patienter, og der var en nedgang i hukommelsen og hans evne til at bedømme omver de- 25 nen. Som komplikation havde han diabetes mellitus, men den var forholdsvis let, og han fik speciel diæt. Atrofi af den forreste slynge sås ved CT scanning af hovedet ved indlæggelsen.

30 Man så en stigning i hyppigheden af bevægelser og forbedring af spontaniteten på den 4 uge efter administrering af det omhandlede lægemiddel, og han kunne let plejes af familien. Herudover blev defekationen let, og man så en forbedring.

Den generelle bedømmelse var en forbedring.

35 δ I alle de ovennævnte kliniske tilfælde kunne det omhandlede lægemiddel administreres sikkert uden bivirkninger.

Som det fremgå af det ovenstående er administrering af 5 aclatoniumnapadisilat i stand til at forbedre neuropsykiatriske symptomer i forbindelse med demens, selv om lægemidlets virkning på fatteevnen endnu ikke er bekræftet. Det omhandlede lægemiddel er et særdeles fordelagtigt lægemiddel i forhold til de forhåndenværende terapeutiske 10 lægemidler og gør plejen af demente patienter let.

Man registrerede overførsel af aclatoniumnapadisilat til hjernen, hvorved den cerebrale metabolisme stimuleredes, og den kliniske virkning af forbindelsen blev bekræftet. 15 Herudover blev forbindelsens virkning på selv svær demens, bekræftet. Disse kendsgerninger er særdeles signifikante.

Herefter blev blandt de omhandlede forbindelser I a-ace-toxy- a -methyleddikesyretrimethylammoniumethylestertoluen-20 4-sulfonat (i det efterfølgende betegnet ALT) og bis(a-acetoxy- α-methyleddikesyretrimethylammoniumethylester) naphtlan-l,5-disulfonat (almindeligt navn: aclatoniumnapadisilat) undersøgt i mus for akut toxicitet ved intra-peritoneal injektion såvel som for hygroscopicitet og 25 stabilitet. Resultaterne er angivet i tabel 1 og 2.

TABEL 1

Mus akut toxicitet LD50 (mg/kg) 30 - ALT 657

Aclatonium napadisilat 636 35 - 9 TABEL 2

Lagret 10 dage ved stuetemperatur (30 °C) ved en relativ fugtighed på 55 °C.

5

Hygroskopi- Dekomponerings-Udseende citet *1 procent *2 (%) (%) 10 - ALT Ingen forandring 0,6 0,5

Aclatonium Ingen for- 15 napadisilat andring 0,1 0,2 *1 Hygroskopicitet (%) = (forøget vægt)/(oprindelig vægt) x 100 20 *2 Målt i overensstemmelse med hydroxylaminmetoden for ester (Jikken Kagaku Koza, Vol. 24 Seibutsu Kagaku II, p 253 til 255, Maruzen).

25 Dekomponeringsprocent (%) = [l-(absorbans af forsøgs prøve)/(absorbans af standardfortynding)] x 100

Som det fremgår af de nævnte kliniske forsøg, tabel 1 og 2, vandrer de omhandlede forbindelser I til hjernen, sti-30 mulerer den cerebrale metabolisme og udviser en klinisk effektiv farmaceutisk aktivitet. Herudover er forbindelsen kun lidt hydroskopisk og særdeles stabil. Når den omhandlede forbindelse skal anvendes som et forbedrende og terapeutisk middel ved neuropsykiatriske symptomer i for-35 bindelse med demens, formuleres forbindelserne til en tablet, kapsel, pulver, sirup eller granul eller lignende på almindelig måde, idet der anvendes almindelige bære- 10 stoffer til fremstilling af lægemidler. Administrerings-vejen, mængden og antallet af administreringer af den omhandlede forbindelse kan variere afhængig af patientens symptomer. Sædvanligvis er det tilstrækkeligt at admini-5 strere den omhandlede forbindelse til voksne i en dosis på 150-450 mg/dag, fortrinsvis 300 mg/dag en til flere gange.

Den omhandlede forbindelse kan f.eks. formes til et pul-10 ver ved at blande den med hjælpestof som stivelse, cellulose eller lignende og/eller andre adjuvanser på almindelig måde. Andre lægemiddelformer kan også fremstilles efter en almindelig metode.

15 Nedenfor angives visse præparationseksempler: Præparationseksempel 1

En kapsel indeholdende 50 mg/kapsel aclatoniumnapadisilat 20 med følgende sammensætning, kan fremstilles på kendt måde:

Aclatoniumnapadisilat 50 mg

Maj sstivelse 225 mg 25 Hjælpestof 25 mg 300 mg/kapsel

Præparationseksempel 2 30

Et granulat indeholdende 100 mg/granul aclatoniumnapadisilat med følgende sammensætning kan fremstilles på kendt måde: 35 11

Aclatoniumnapadisilat 100 mg

Majsstivelse 850 mg

Hjælpestof 50 mg 5 1000 mg/granul

Præparationseksempel 3

En tablet indeholdende 50 mg/tablet aclatoniumnapadisilat 10 med følgende sammensætning kan fremstilles på kendt måde:

Aclatoniumnapadisilat 50 mg

Maj sstivelse 300 mg

Hjælpestof 25 mg 15 - 375 mg/tablet 20 25 30 ___________ 35

Claims

1. Anvendelse af acyloxyalkanoylcholinsalt med den almene 5 formel: f \ OH.« I J CH_- N®-CH, -CH -OCOCH-R1 X® [I] J I 2 1 I 0

10 CH3 0C°-R n v S 1 2 hvori R og R , der kan være ens eller forskellige, betegner lavere alkylgrupper med 1-5 carbonatomer; X beteg-15 ner en sulfonsyregruppe, og n er det samme tal som antallet af sulfonyloxygrupper i sulfonsyregruppen og betegner et helt tal på 1-4 til fremstilling af et lægemiddel til behandling af neuropsykiatriske symptomer i forbindelse med demens. 20

2. Anvendelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel til behandling af senil demens af Alzheimer typen.

3. Anvendelse ifølge krav 1 til fremstilling af et læge-25 middel til behandling af Alzheimer syge.

4. Anvendelse ifølge krav 1 til fremstilling af et lægemiddel til behandling af multi-inf arkt demens.

5. Anvendelse ifølge krav 1 til fremstilling af et læge middel til behandling af neuropsykiatri ske symptomer forårsaget af hjerneskade.

6. Anvendelse ifølge krav 1 til fremstilling af et læge-35 middel til behandling af neuropsykiatriske symptomer, der er en følge af cerebrovaskulære læsioner og/eller cerebral arteriosclerose.