DE3639378A1 - Acyloxyalkanoylcholin-salze zur linderung und therapie von dementia - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Anwendung von Aclatonium-napadisilat, welches in weitem Umfang als Arzneimittel verwendet wird, insbesondere als Exzitans für den Verdauungstrakt. Die Erfindung betrifft insbesondere ein Mittel zur Linderung und Therapie von neuropsychiatrischen Symptomen, welche mit Dementia senilis vom Alzheimer-Typ, Alzheimer Krankheit und Multi-Infarkt-Dementia (andere Bezeichnung: cerebrovaskulare Dementia) einhergehen. Die Behandlung derartiger Krankheiten hat in jüngster Zeit zunehmend Beachtung gefunden.

Dementia stellt eine schwere Erkrankung dar, da sie zu einer Einschränkung der kognitiven Funktionen, d. h. der Intelligenz, der Patienten führt und in der Folge deren soziale und/oder berufliche Fähigkeiten drastisch beeinträchtigt. Das Krankheitsbild von Dementia wird definiert als ein Persönlichkeitszustand, welcher begleitet wird von Gedächtnisschwund, Störung des abstrakten Denkens, Störung der Beurteilungsgabe, anderen schwerwiegenden Störungen der intellektuellen Fähigkeiten und Änderungen des Charakters. Dementia wird grob eingeteilt in senile Dementia der Alzheimer Krankheit und Multi- Infarkt-Dementia.

Bei an Dementia leidenden Patienten ist die Menge der Neurotransmitter im Gehirn, insbesondere ein Acetylcholin, an allen Stellen des Gehirns drastisch reduziert.

Ferner beobachtet man bei Patienten, die an Dementia leiden, eine Vergrößerung der Cerebralventrikel und cerebrale Atrophie im Hirn-CT. Aufgrund dieser Phänomene zeigt der Patient insbesondere folgende Symptome: reduzierte Spontaneität; abnormes Verhalten; neuropsychiatrische Symptome bei den kognitiven und mentalen Funktionen, bei der Sprache, bei der Gefühlsempfindung und dergl.; subjektive Symptome; Neurosen und Ataxie im täglichen Leben. Da diese Störungen irreversibel fortschreiten, wird der Patient schließlich völlig hilflos, d. h. invalide.

Als Arzneimittel zur Behandlung von Dementia werden derzeit hauptsächlich Mittel verwendet, welche im Sinne einer cerebral-metabolischen Verbesserung wirken, sowie Cerebral-Vasodilatatoren.

Die Ursache von Dementia ist bisher nicht aufgeklärt worden. Da man jedoch festgestellt hat, daß bei seniler Dementia vom Alzheimer-Typ und bei der Alzheimer Krankheit cholinergische Defizite vorliegen, hat man verschiedene Substanzen untersucht mit dem Ziel, das cholinergische System zu aktivieren. Bei keiner der untersuchten Substanzen wurden jedoch zufriedenstellende Effekte beobachtet.

Im Zuge der Untersuchung verschiedener Verbindungen haben die Erfinder festgestellt, daß Acyloxyalkanoylcholinsalze der allgemeinen Formel (I) wobei R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, für niedere Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen; X einen Sulfonsäurerest bedeutet; und n der Anzahl der Sulfonyloxygruppen des Sulfonsäurerestes entspricht und eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, wirksam sind im Sinne der Linderung von neuropsychiatrischen Symptomen, die mit seniler Dementia vom Alzheimer- Typ, Alzheimer Krankheit und Multi-Infarkt-Dementia einhergehen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist somit die Schaffung eines Mittels zur Linderung und Therapie von neuropsychiatrischen Symptomen, die mit Dementia einhergehen. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Mittel, welches als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) umfaßt (im folgenden auch als "erfindungsgemäße Verbindung" bezeichnet).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bekannt. In den JA-ASen 21 490/77, 37 334/78 und 1 251/80 werden diese Verbindungen als Exzitantien für den Verdauungstrakt beschrieben. Bisher war von den erfindungsgemäßen Verbindungen jedoch nicht bekannt, daß sie als Mittel zur Linderung und Therapie von neuropsychiatrischen Symptomen, welche mit Dementia einhergehen, wirksam sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können nach den in den obigen Patentpublikationen beschriebenen Verfahren erhalten werden.

Im folgenden wird die Erfindung im Detail erläutert.

In der allgemeinen Formel (I) stehen R¹ und R² für niedere Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Die niedere Alkylgruppe umfaßt beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und Pentyl. Die Sulfonsäure mit dem durch X dargestellten Sulfonsäurerest umfaßt eine Monosulfonsäure, eine Disulfonsäure, eine Trisulfonsäure oder eine Tetrasulfonsäure. Die Monosulfonsäure umfaßt beispielsweise Alkansulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure und dergl.; Arensulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäure, Toluol-2-sulfonsäure, Toluol-4-sulfonsäure, Naphthalin-1-sulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure und dergl.; Aralkansulfonsäuren, wie Phenylmethansulfonsäure und dergl.; Cyclohexylsulfamidsäure; Campher-3-sulfonsäure; Campher-8-sulfonsäure; Campher- 10-sulfonsäure; usw. Die Disulfonsäure umfaßt beispielsweise Arendisulfonsäuren, wie Benzol-1,3-disulfonsäure, Toluol-3,5-disulfonsäure, Naphthalin-1,5-disulfonsäure, Naphthalin-2,6-disulfonsäure, Naphthalin-2,7-disulfonsäure und dergl. Die Trisulfonsäure umfaßt beispielsweise Arentrisulfonsäuren, wie Benzol-1,3,5-trisulfonsäure, Benzol-1,2,4-trisulfonsäure, Naphthalin-1,3,5-trisulfonsäure und dergl. Die Tetrasulfonsäure umfaßt beispielsweise Arentetrasulfonsäuren, wie Naphthalin-1,3,5,7- tetrasulfonsäure und dergl. Die Alkyl- oder Arylgruppen dieser Sulfonsäuren können einen oder mehrere Substituenten tragen.

Ein bevorzugtes Beispiel der erfindungsgemäßen Verbindung ist eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), bei der jeder der Reste R¹ und R² eine Methylgruppe ist, X für einen 1,5-Naphthalindisulfonsäure-Rest steht und n 2 bedeutet, d. h. eine Verbindung der folgenden Strukturformel

Im folgenden wird diese Verbindung als "Aclatoniumnapadisilat" bezeichnet.

Anhand der folgenden klinischen Fälle wird deutlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung wirksam ist im Sinne einer Verbesserung des Cerebralmetabolismus und sich daher als Mittel zur Linderung und Therapie von Dementia eignet.

Der Grad an Dementia wurde bei den Patienten diagnostiziert auf der Basis des DSM-III-Kriteriums unter Bezugnahme auf die neuropsychiatrischen Symptome sowie aufgrund der Befunde der CT-Scan-Untersuchung des Kopfbereichs.

Der Grad der Gesamtbesserung, die mit dem vorliegenden Arzneimittel erreicht wird, wurde bewertet aufgrund der neuropsychiatrischen Symptome, Bewertung der Aktivität bei der täglichen Lebensführung und aufgrund der Hasegawa-Bewertungsskala.

Klinischer Fall 1

Patient T.I., 77jährige Frau, senile Dementia vom Alzheimer- Typ (Gesamtschwere: hochgradig)

Die Patientin leidet seit etwa 4 Jahren an Gedächtnisschwund, wurde antriebslos und unfähig zu arbeiten. Sie konnte ihre Gefühle nicht mehr ausdrücken und hatte Wahnideen. Bei der Einlieferung ergab sich aus den Befunden des CT-Scan der Kopfregionen eine allgemeine cerebrale Atrophie. Obwohl eine Behandlung mit verschiedenen Arzneimitteln durchgeführt wurde, trat kein Erfolg ein. Die Patientin war fast ausschließlich bettlägerig. Bei Verabreichung von 300 mg/Tag des erfindungsgemäßen Arzneimittels konnte sie in der zweiten Woche gehen und das Zimmer verlassen. Ihr Bewegungsverhalten war verbessert, die Spontaneität gesteigert und ihre Gefühle wurden klar.

Der Gesamtverbesserungsgrad wurde als Verbesserung beurteilt.

Klinischer Fall 2

Patient H.N., 82jähriger Mann, senile Dementia vom Alzheimer- Typ (Gesamtschwere: hochgradig)

Der Patient leidet seit etwa 10 Jahren an Gedächtnisschwund und kann seit etwa 4 Jahren keine landwirtschaftlichen Arbeiten mehr erledigen. Bei der Einlieferung wurde aufgrund der Befunde des CT-Scan der Kopfregionen eine diffuse cerebrale Atrophie festgestellt. Es wurde eine Abnahme der Konversationsfrequenz, eine Abnahme der Spontaneität, ein Unwohlgefühl und dergl. festgestellt. Nach Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittels nahm jedoch die Spontaneität wieder zu, die Konversation mit anderen Patienten steigerte sich und der Patient zeigte ein freundliches Verhalten und wurde glücklich.

Der Gesamtverbesserungsgrad wurde als geringfügige Verbesserung beurteilt.

Klinischer Fall 3

Patient H.A., 75jährige Frau, senile Dementia vom Alzheimer- Typ (Gesamtschwere: mittelgradig)

Die Patientin leidet seit etwa 2 Jahren an Gedächtnisschwund und ist seit etwa einem Jahr nicht in der Lage, ihren Haushalt zu führen. Sie kann die ihr vertrauten Gesichter nicht mehr unterscheiden. Bei ihrer Einlieferung wurde aufgrund der Befunde des CT-Scan der Kopfregionen eine cerebrale Atrophie und Vergrößerung der Cerebralventrikel festgestellt. Die Behandlung wurde umgestellt auf die Verabreichung von 300 mg/Tag des erfindungsgemäßen Arzneimittels, da kein Erfolg eingetreten war bei Verabreichung anderer, den cerebralen Metabolismus verbessernder Arzneimittel und Cerebral-Vasodilatatoren. Bei der intellektullen Funktion wurden keine Änderungen festgestellt. Es trat jedoch eine Verbesserung ein bei der Spontaneitätsabnahme und bei den Gefühlsstörungen. Vor der Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittels war sie fast ausschließlich bettlägerig und ihr Interesse an der Umgebung verringerte sich ständig. Ferner wurde eine Abnahme beim Willen festgestellt, die täglichen Lebensbewegungen durchzuführen, und es wurde eine unzulängliche Ausdrucksfähigkeit bemerkt.

Etwa in der zweiten Woche nach der Verabreichung war die Patientin wieder in der Lage, zu sitzen und zu gehen, selbst ihre Nahrung aufzunehmen und ihre Ausdrucksfähigkeit wurde klar.

Der Gesamtbesserungsgrad wurde als geringfügige Verbesserung beurteilt.

Klinischer Fall 4

Patient S.H., 92jährige Frau, senile Dementia vom Alzheimer- Typ (Gesamtschwere: mittelgradig)

Die Patientin leidet seit einer Operation eines Schenkelhalsbruchs vor etwa 10 Jahren an Gedächtnisschwund und Antriebslosigkeit. Die Disorientierung ist seit 2 bis 3 Jahren stark ausgeprägt. Bei der Einlieferung wurde aufgrund der Befunde des CT-Scan der Kopfregionen cerebrale Atrophie und Vergrößerung des Cerebralventrikels festgestellt. Mit verschiedenen anderen Arzneimitteln als denen der vorliegenden Erfindung trat keinerlei Erfolg ein. Es wurde eine geringfügige Verringerung der Spontaneität und eine Verringerung der Konversationsfrequenz festgestellt. Die Patientin verließt ihr Zimmer nicht mehr. Die Behandlung wurde daher umgestellt auf die Verabreichung von 300 mg/Tag des erfindungsgemäßen Arzneimittels. Von der zweiten Woche nach der Verabreichung an steigerte sich ihre Konversationsfrequenz mit anderen Patienten und sie war wieder in der Lage, ihr Zimmer zu verlassen und gelegentlich die Toilette aufzusuchen.

Der Gesamtbesserungsgrad wurde als geringfügige Verbesserung beurteilt.

Klinischer Fall 5

Patient H.O., 58jähriger Mann, Alzheimer Krankheit (Gesamtschwere: mittelgraid)

Seit 8 Jahren stellt der Patient gelegentlich geringfügige Charakteränderungen fest. Sein Leben verlief ohne spezielle Änderungen, jedoch wurde er zunehmend antriebslos und ist seit 3 Jahren nicht in der Lage, seine Gefühle auszudrücken. Bei der Einlieferung war er vollständig arbeitsunfähig und antriebslos, zeigte Kontaktstörungen mit anderen Patienten, eine Abnahme der Erinnerungskraft und der Beurteilungsfähigkeit. Als Komplikation litt der Patient als Diabetes mellitus. Diese Krankheit war jedoch vergleichsweise unbedeutend und der Patient wurde auf Diät gesetzt. Bei der Einlieferung wurde aus den Befunden des CT-Scan der Kopfregionen eine bemerkenswerte Atrophie des Vorderlappens festgestellt. In der vierten Woche der Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittels wurde eine Steigerung der Bewegungsfrequenz festgestellt und es trat eine Verbesserung hinsichtlich des Spontaneitätsverlustes ein. Der Patient konnte leicht von der Familie gepflegt werden. Darüber hinaus wurde die Defäkation problemlos und es wurde eine Verbesserung festgestellt.

Der Gesamtbesserungsgrad wurde als Verbesserung beurteilt.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel konnte bei allen der oben beschriebenen klinischen Fälle sicher verabreicht werden. Es traten keine Nebenwirkungen ein.

Aus der vorstehenden Beschreibung wird deutlich, daß die Verabreichung von Aclatonium-napadisilat wirksam ist im Sinne einer Linderung der neuropsychiatrischen Symptome, welche mit Dementia einhergehen. Eine Wirkung des Mittels auf kognitive Funktionen wurde zwar bisher noch nicht bestätigt, das Arzneimittel hat sich jedoch als äußerst vorteilhaft erwiesen, da es die derzeit bestehenden Arzneimittel-therapeutischen Grenzen sprengt und die Behandlung und Pflege von Patienten erleichtert, welche an Dementia leiden.

Der Transfer von Aclatonium-napadisilat in das Gehirn wurde festgestellt. Dabei wird der Cerebralmetabolismus stimuliert. Der klinische Effekt der Verbindung wurde bestätigt. Darüber hinaus wurde ebenfalls bestätigt, daß die Erfindung einen Effekt selbst bei schweren Fällen von Dementia hat. Alle diese Tatsachen werden als äußerst signifikant angesehen.

Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen (I) wurden α-Acetoxy-α-methylessigsäure-trimethylammonioethyl- ester-toluol-4-sulfonat (ALT) und Bis-(α-Acetoxy-α- methylessigsäure-trimethylammonioethylester)-naphthalin- 1,5-disulfonat (allgemeine Bezeichnung: Aclatoniumnapadisilat) untersucht im Hinblick auf die akute Toxizität bei Mäusen durch intraperitoneale Injektion. Ferner wurden die Verbindungen hinsichtlich ihrer hygroskopischen Eigenschaften und ihrer Stabilität untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 und 2 gezeigt.

Tabelle 1

Aus den obigen klinischen Tests sowie den Tabellen 1 und 2 wird deutlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung (I) in das Gehirns transferiert wird, cerebralen Metabolismus stimuliert, eine klinisch nachgewiesene, pharmazeutische Wirksamkeit hat, eine äußerst geringe Hygroskopizität aufweist sowie eine hohe Stabilität. Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung als Mittel zur Linderung und Therapie von neuropsychiatrischen Symptomen, die mit Dementia einhergehen, kann man die Verbindung in Form einer Tablette, einer Kapsel, eines Pulvers, eines Sirups, eines Granulats oder dergl. auf herkömmliche Weise unter Verwendung geeigneter Träger, wie sie allgemein bei der Arzneimittelherstellung verwendet werden, einsetzen. Der Verabreichungsweg sowie die Menge und die Anzahl der Verabreichungen der erfindungsgmäßen Verbindung kann in zweckentsprechender Weise variiert werden, je nach den Symptomen des Patienten. Gewöhnlich reicht es aus, wenn man die erfindungsgemäße Verbindung einem Erwachsenen in einer Menge von 150 bis 450 mg/Tag, vorzugsweise 300 mg/Tag, in einer oder in mehreren Portionen verabreicht.

Die erfindungsgemäße Verbindung kann beispielsweise als Pulver formuliert werden, indem man sie mit einem Streckmittel, wie Stärke, Cellulose oder dergl., und/oder anderen Hilfsstoffen auf herkömmliche Weise vermischt. Andere Arzneimittelformen können ebenfalls hergestellt werden unter Anwendung allgemein bekannter Verfahren.

Im folgenden werden Präparationsbeispiele angegeben.

Präparationsbeispiel 1

Eine 50 mg/Kapsel Aclatonium-napadisilat enthaltende Kapsel kann auf übliche Weise aus der folgenden Zusammensetzung hergestellt werden.

Aclatonium-napadisilat 50 mg Maisstärke225 mg Exzipient 25 mg 300 mg/Kapsel

Präparationsbeispiel 2

Ein 100 mg/Granulat Aclatonium-napadisilat enthaltendes Granulat kann auf herkömmliche Weise aus der folgenden Zusammensetzung hergestellt werden.

Aclatonium-napadisilat 100 mg Maisstärke 850 mg Exzipient  50 mg 1000 mg/Granulat

Präparationsbeispiel 3

Eine 50 mg/Tablette Aclatonium-napadisilat enthaltende Tablette kann auf herkömmliche Weise aus der folgenden Zusammensetzung hergestellt werden.

Aclatonium-napadisilat 50 mg Maisstärke300 mg Exzipient 25 mg 375 mg/Tablette.

Claims (13)

1. Mittel zur Linderung und Therapie von neuropsychiatrischen Symptomen, welche mit Dementia einhergehen, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein Acyloxyalkanoylcholin-Salz der folgenden, allgemeinen Formel enthält wobei R¹ und R², welche gleich oder verschieden sein können, für niedere Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen; X einen Sulfonsäurerest bedeutet; und n der Anzahl der Sulfonyloxygruppen des Sulfonsäurerestes entspricht und eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Dementia um senile Dementia vom Alzheimer-Typ handelt.

3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Dementia um die Alzheimer Krankheit handelt.

4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Dementia um Multi-Infarkt-Dementia handelt.

5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die neuropsychiatrischen Symptome durch Hirnschädigungen verursacht sind.

6. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die neuropsychiatrischen Symptome durch cerebrovaskulare Läsionsfolgen und/oder cerebrale Arteriosklerose verursacht sind.

7. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines oralen Arzneimittels vorliegt.

8. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R² für eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht.

9. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß X für einen Monsulfonsäurerest oder einen Disulfonsäurerest steht.

10. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ eine Methylgruppe ist.

11. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Acyloxyalkanoylcholinsalz um α-Acetoxy-α-methylessigsäure-trimethylammonioethylester- toluol-4-sulfonat handelt.

12. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Acyloxyalkanoylcholinsalz um Bis-(α-acetoxy-α-methylessigsäure-trimethylammonioethylester)- naphthalin-1,5-disulfonat handelt.

13. Verwendung eines Acyloxyalkanoylcholinsalzes, wie es in Anspruch 1 definiert ist, bei der Herstellung eines Mittels zur Linderung und Therapie von neuropsychiatrischen Symptomen, welche mit Dementia einhergehen.