JPS62120317A - 痴呆症状改善・治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、医薬品、特に、消化管運動機能賦活剤として
汎用されているナパジシル酸アクラトニウムの新しい治
療分野に関するものである。

即ち、近年注目されるに至った老年痴呆（別名：アルツ
ハイマー型）、初老ｗＩ痴泉（別名：アルツハイマー病
）、脳血管性痴呆（別名：多発梗塞性痴呆）に伴う各種
精神神経症状の改善・治療剤に関するものである。

［従来の技術］ 痴呆は知的能力の喪失があり、社会的または職業的機能
を十分妨げるほど重篤なもので、記憶障害、抽象的思想
の障害、判断の障害、その他高次皮質の障害や人格変化
を伴う状態と定義され、大きく老年痴呆、初老期痴呆お
よび脳血管性痴呆とに分けられる。

痴呆においては、脳内の神経伝達物質のうち特にアセチ
ルコリン合成酵素が脳の各部位において激減しており、
またアセチルコリン最の低下が著しい。　゛ また、痴呆は頭部ＣＴ像所児にて、脳室拡大、脳萎縮が
認められ、特に自発性の低下、問題行動、知的精神機能
、言語、情緒等の精神神経症状、自覚症状、神経症状お
よび日常生活動作障害が著明であり非可逆的に進行して
、最後には廃人となる。

現在、治療薬としては脳代謝改善薬、脳血管性痴呆、脳
循環改善薬が主として用いられている。

［発明が解決しようとする問題点］ 現在までに、未だ痴呆の原因は、明確ではないが、老年
痴呆、初老期痴呆においては特に脳内コリン作動系の活
性低下が認められており、これを賦活する様々な物質が
試みられたが、効果についてはいずれも満足するものが
得られず、無力に近い結果であった。

し問題点を解決するための手段］ ここに本発明者らは種々の化合物をｉｌｌ究した結果、
一般式［工］ で表わされるアシルオキシアルカノイルコリン塩もしく
はその生理学的に許容されうる塩が老年痴呆、初老期痴
呆および脳血管性痴呆に伴う各種精神神経症状の改善に
有効であることを見いだし１本発明を完成した。

従って、本発明の目的は、一般式［Ｉ］で表わされる化
合物（以下、本発明化合物とも称する）を有効な成分と
して含有する痴呆に伴う各種精神神経症状改善・治療剤
を提供するものである。

本発明化合物は、既知化合物であり、これについて消化
管運動機能賦活作用（特公昭５２−２１４９０号、同５
３−３７３３４号および同５５−１２５１号）を有する
とされているが、痴呆に伴う各種精神神経症状改善・治
療剤としては全く知られていない。

本発明化合物［Ｉ］は、具体的には、上記公報に記載さ
れている製造ルートに従って製造することができる。

一般式［Ｉ］中、Ｒ１，Ｒ２は炭素数１〜５までの低級
アルキル基を示すが、低級アルキル基としては、たとえ
ば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルなど
が挙げられる。Ｘで示されるスルホン酸残基を有するス
ルホン酸は、モノスルホン酸、ジスルホン酸、トリスル
ホン酸、テトラスルホン酸を意味し、モノスルホン酸と
しては、たとえば、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸などのアルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１
〜ルエンー２−スルボン酸、トルエン−４−スルホン酸
、ナフタリン−１−スルホン酸、ナフタリン−２−スル
ホン酸などのアレーンスルホン醒、フェニルメタンスル
ホン酸などのアルアルカンスルホン ロへキシルスルファミン酸、樟脳−３−スルホン酸、樟
脳−８−スルホン酸、樟脳−１０−スルホン酸などのモ
ノスルホン酸が、また、ジスルホン酸としては、たとえ
ば、ベンゼン−１。

３−ジスルホン酸、トルエン−３，５−ジスルホン酸、
ナフタリン−１，５−ジスルホン酸、ナフタリン−２，
６−ジスルホン酸、ナフタリン−２，７−ジスルホン酸
などの７レーンジスルホン酸が、ざらにトリスルホン酸
としては、たとえば、ベンゼン−１．３．５−トリスル
ボン酸、ベンゼン−１．２．４−トリスルホン酸、ナフ
タリン−１．３．５−トリスルホン酸などのアレーント
リスルホン酸が、テトラスルホン酸としては、たとえば
、ナフタリン−１，３。

５、７−テトラスルホン酸などの７レーンテトラスルホ
ン酸が挙げられる。また、これらのスルホン酸のアルキ
ル基、アリール基は他の置換基で置換されていてもよい
。

本発明化合物中、好ましいものの一例としては、たとえ
ば、Ｒ１およびＲ２がメチル、Ｘが１、５−ナックレン
ジスルホネート基を示し、ざらにｎが２である、次の構
造式 で表わされる化合物（以下、ナパジシル酸アクラトニウ
ムと称する）が挙げられる。

かくして（ｑられる本発明化合物が痴呆症状改善治療剤
に適した脳代謝賦活作用を有することは以下に示ず臨床
例からも認められる。

臨床例１ 症例Ｔ．１．７７オ　女性　老年痴呆（総合重症度：、
（へめで高度） ４年程前より物忘れが始まり、無気力で仕事ができなく
なり、次第に感情をあられさなくなり、徘徊が出現した
。入院時の頭部ＣＴ像所見にて全般的脳萎縮を認めた。

他の種々薬剤による治療を行うも無効であり、ナパジシ
ル酸アクラトニウムを有効成分として含有する薬剤（以
下、本則と称する＞　　３００ｍｇ／日を投与したとこ
ろ２週間口に、はとんど寝たきりでベットトでの生活を
していたが、部屋の外へ歩行できるようになり行動面で
改善があり、自発性が増し表情がでてきた。

総合改善度は改善と判定した。

臨床例２ 症例Ｈ．Ｎ．８２才　男性　老年痴呆（総合重症度：か
なり高度） １００年程前り物忘れが時々出現し、４年程前より農作
業ができなくなった。入院時の頭部ＣＴ像所見はびまん
性脳萎縮であった。会話Ｇ灸の減少、自発性の低下、不
安感等がおったが水剤投与により、自発性が増し、他の
患者との会話が増し、コミュニケーションがとれ、多幸
的となった。

総合改Ｍ度は軽度改善と判定した。

臨床例３ 症例Ｈ，Ａ、７５才　女性　老年痴呆（総合重症度：中
程度） ２年程前より物忘れが出現し、１年前より家事ができず
、家族の顔もわからなくなった。入院時の頭部ＣＴ像所
見で脳萎縮、脳窄拡大を認めた。脳代謝改善薬、脳血管
拡張薬投与も無効で必り、水剤３００ＩｒＩｙ／日投与
に変更した。知的機能は変化がなかったが、自発性、感
情障害が改善した。即ち、はとんどベッド上の生活で、
周囲への関心の低下、日常生活動作への意欲低下があり
、又表情の乏しさがあったが、本剤投与後２週間目から
起生、歩行ができ、食事摂取も自立でき、表情が明るく
なった。

総合改善度は軽度改善と判定した。

臨床例４ 症例Ｓ、Ｈ，９２才　女性　老年痴呆（総合重症度：中
程度） １０年前、大腿前頭部骨折手術後に物忘れ、無気力が始
まった。２〜３年前より見当識障害が強くなった。入院
時の頭部ＣＴ像所見にて脳萎縮、脳挙拡大が認められた
。他の種々薬剤による治療を行うも無効であり、本則３
００ｍｇ／日投与に変更した。自発性がやや低下し、会
話量も減っており、部屋から出ることはなかったが、本
則投与２週間目で他の患者との会話が増し、部屋の外へ
外出でき、時にトイレまでいＣブるようになった。

総合改善度は軽度改善と判定した。

臨床例５ 症例Ｈ，０，５８才　男性　アルツハイマー病（総合重
症度：中程度） ８年前より少し性格が変わったと気づいたことがあった
が、特に変化なく生活していたところ、３年前より元気
なく無表情となり、現在では仕事は全くできなくなり、
無気力で対人接触障害があり、記憶力、判断力の低下を
認めた。

合併症として糖尿病があるが、比較的軽度で食事療法を
行っている。入院時の頭部ＣＴ像所見で前頭葉萎縮が著
明であった。本則投与３００ｍｇＺ日４週間目で行動量
の増加、自発性低下の改善を認め、家族も介護が楽にな
った。又、排便もスムーズとなり改善を認めた。

総合改善度は改善と判定した。

以上、金側とも副作用もなく安全に投与できた。

上述のとおり、ナパジシル酸アクラトニウムの投与は、
知的機能に対する効果は現時点では確定できないものの
、痴呆に伴う副症状としての精神神経症状の改善効果を
持ち、現在の薬物療法の限界を越えるものとして、極め
て有益でおる。

本物質は脳内への移行を認め、脳代謝を賦活し、臨床的
に有効性を認めた。ざらに、本物質は高度の痴呆状態に
ある例にも効果を認めたことは非常に意義のあることと
思われる。

次に本発明化合物［Ｉ］のうち、α−アセトキシ−α−
メチル酢酸トリメチルアンモニウムエチルエステルトル
エン−４−スルホネート（以下、ＡＬＴと称する）およ
びヒス（α−アセトキシ−α−メチル酢酸トリメチルア
ンモニウムエチルエステル）ナフタリン−１，５−ジス
ルホネート（一般名：ナパジシル酸アクラトニウム）を
用いて、腹腔的注射によるマウス急性毒性、吸湿性およ
び安定性について比較すれば、表１、表■のごとくであ
る。

（以下余白） 表　　工 表■ 室温３０　’Ｃ、湿度５５％に１０日間保存（以下余白
） ＊２；ニスデルのヒドロキシルアミン法（実験化学講座
第２４巻生物化学ＩＩ、ｐ２５３〜２５５、丸善）に準
じて定量した。

上記臨床例２表１および表■から明らかなように本願目
的化合物［Ｉ］は、脳内へ移行し、脳代謝を賦活し、臨
床的に有効な薬理作用を有し、また吸湿性の極めて少な
い、安定性の良い化合物でおる。本発明化合物を痴呆に
伴う各種精神神経症状に対する改善・治療剤として使用
する場合、通常製剤化に使用される担体を適宜用い、常
法に従って、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆
粒剤などに調製する。また、投与方法、投与量および投
与回数は、患者の症状に応じて適宜選択することができ
、通常成人に対しては、経口的投与により、１５０〜４
５０ｍｇ／日を１〜数回に分割して投与すればよく、特
に３００ｉｙ／日が好適である。

製剤化に当っては、たとえば、デンプン、セルロース等
の賦形剤等と通常の方法で混合して散剤にすることかで
き、その他の剤型も一般的な方法により製造が可能でお
る。

製剤例を挙げると、次の通りである。

製剤例１ ナパジシル酸アクラトニウムとして５０ｍｇ　／　ｃ　
ａ　ｐ含有する下記組成のカプセル剤は、公知の手段に
よって製造することができる。

ナパジシル酸アクラトニウム　　５０ｍｙトウモロコシ
デンプン　　　　２２５ｍ’ｊ賦形剤　　　　　　　　
　　　　２５ｍｆｆ１カプセル当り　　３０Ｃ）＃Ｉ！
９ 製剤例２ ナパジシル酸アクラトニウムとして１００ｍｇｈＪ含有
する下記組成の顆粒剤は、公知の手段のよって製造する
ことができる。

ナパジシル酸アクラトニウム　１００ｍｇトウモロコシ
デンプン　　　　８５０ｍｆｆ賦形剤　　　　　　　　
　　　　５０ｍｇ０００ｍｇ 製剤例３ ナパジシル酸アクラトニウムとして５０ＩＦＩ／錠を含
有する下記組成の錠剤は、公知の手段によって製造する
ことができる。

ナパジシル酸アクラトニウム　　５０ｍ！ｇトウモロコ
シデンプン　　　　３００ｍｙ賦形剤　　　　　　　　
　　　　２５ｍｇ１に当り　　　　３７５ｍＦｌ

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、同一または異なって、
   炭素数１から５の低級アルキル基を、Ｘはスルホン酸残
   基を、ｎは、スルホン酸残基のスルホニルオキシ基と同
   数であり、１から４の整数を示す。］ で表わされるアシルオキシアルカノイルコリン塩もしく
   はその生理学的に許容されうる塩を有効成分として含有
   することを特徴とする痴呆に伴う各種精神神経症状に対
   する改善・治療剤。
2. （２）痴呆が老年痴呆である特許請求の範囲第１項記載
   の改善・治療剤。
3. （３）痴呆が初老期痴呆である特許請求の範囲第１項記
   載の改善・治療剤。
4. （４）痴呆が脳血管性痴呆である特許請求の範囲第１項
   記載の改善・治療剤。
5. （５）精神神経症状が脳内の器質性障害に起因するもの
   である特許請求の範囲第１項記載の改善・治療剤。
6. （６）精神神経症状が脳血管障害後遺症、脳動脈硬化症
   に起因するものである特許請求の範囲第１項記載の改善
   ・治療剤。
7. （７）経口剤の形態にある特許請求の範囲第１項、第２
   項もしくは第３項記載の精神神経症状の改善・治療剤。
8. （８）Ｒ＿２が炭素数１から５の低級アルキル基である
   特許請求の範囲第１項〜第７項いずれかの項記載の精神
   神経症状の改善・治療剤。
9. （９）Ｘがモノスルホン酸残基またはジスルホン酸残基
   である特許請求の範囲第１項〜第８項いずれかの項記載
   の精神神経症状の改善・治療剤。
10. （１０）Ｒ＿１がメチル基である特許請求の範囲第１項
    〜第９項いずれかの項記載の精神神経症状の改善・治療
    剤。
11. （１１）アシルオキシアルカノイルコリン塩がα−アセ
    トキシ−α−メチル酢酸トリメチルアンモニウムエチル
    エステルトルエン−４−スルホネートである特許請求の
    範囲第１項〜第１０項いずれかの項記載の精神神経症状
    の改善・治療剤。
12. （１２）アシルオキシアルカノイルコリン塩がビス［α
    −アセトキシ−α−メチル酢酸トリメチルアンモニウム
    エチルエステル］−ナフタリン−１，５−ジスルホネー
    ト（一般名：ナパジシル酸アクラトニウム）である特許
    請求の範囲第１項〜第１０項いずれかの項記載の精神神
    経症状の改善・治療剤。