JPS58180463A - ビスコリンジスルホナ−ト類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、消１ヒ機能賦活作用を有する一般式（１１ で表わされる医薬品として有用なビスコリンジスルホナ
ート類の製造法に関する。

さらに、詳しくは、 一般式（１１ で表わされるトリメチルアンモニウム堪誘導体と、 一般式（纏） Ｒ（８０ｍ）］）ｉ　　　　　　　　　　（瓢）〔式中
、Ｒは前記した意味を示す。〕 で表わされるジスルホン酸類またはそれらの有機塩基と
の塩を、万機溶媒の存在下に反応させて一般式（１）で
表わされるビスコリンジスルホナート類を製造する方法
に関する発明である。

本発明の目的は、消化機能賦活作用を有する一般式（１
）で示される目的化合物の新規な製造法を提供すること
にある。

本発明の他の目的は、高純度の目的化合物を製造する方
法を提供することにある。

本発明のその他の目的は、高収率の目的化合物を容易に
製造する方法を提供することにある。

従来、ビスコリンジスルホナートの製造法としては、α
−ヒドロキシ−α−アルキル酢酸トリメチルアンモニウ
ムエチルエステルスルホナートあるいはコリンスルホナ
ートをアシル化する方法（ｔ￥ｆ公昭５３−３７３３４
号及び特公昭５２−２１４９０号）及びα−アシルオキ
シ−α−アルキル酢酸ジメチルアミノエチルエステルか
ら第四級塩を得る方法（特公昭５５−１２５１号）が知
られている。

そこで、本発明者らを工、さらにビスコリンジスルホナ
ート類の別途製造法を見出すべく鋭意器９ヒした結果、
意外にも一般式（１１の化合物５− と一般式（組の化合物またはそれらの有機塩基との塩を
、有機溶媒の存在下に反応させることによって、高純度
のビスコリンジスルホナート類が高収率に得られろこと
を見出し、本発明を完成するに至った。

以下、更に詳細に不発明方法を説明する。

一般式中、ｎｌおよびＲ２の低級アルキル基としては、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルなどの炭
素数１から５の低級アルキル基が挙げられ、Ｘの脱離し
うる基としては、一般式（■）のジスルホン酸類または
それらの有機塩基との堪によって脱離する基であればい
ずれでもよいが、たとえば、クロロ、ブロモ、ヨードな
どのハロゲン原子：スルホン酸残基、たとえば、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸ナトのアルカンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン−２−スルホン酸、
トルエン−４−スルホン酸、ナフタリン−１−スルホン
酸、ナフタリン−２−スルホン酸ナトのアリールスルホ
ン酸、フェニルメタンスル　６− ホン酸などのアルアルカンスルホ／酸、シクロへキザミ
ンスルホン酸、樟脳−ｓ−スルホン酸、樟脳−１０−ス
ルホン酸などのスルホン酸類かも水素原子が１個とれた
スルホン酸残基：アルキル硫酸残基、たとえば、メチル
硫酸、エチル硫酸などのアルキル硫酸から水素原子が１
個とれたアルキル硫酸残基ニリン酸アルキル残基、たと
えば、ジメチルホスフェートなどのリン酸アルキルから
水素原子が１個とれたリン酸アルキル残基：さらにはジ
スルホン酸類またをまそれらの有機塩基の塩によって脱
離する他の酸残基が挙げられる。これらの脱離する基の
うち、ノ・ロゲン原子、スルボン酸残基、アルキル硫酸
残基及びリン酸アルギル残基が好ましい。

一般式ｉｌｌのトリメチルアンモニウム塩誘導体は自体
公知の方法あるいはそれに準じた方法によって製造され
る。

一般式帽）のジスルホン酸類としては、たとえば、ナフ
タリン−１，５−ジスルホン酸、ナフタリン−２，６−
ジスルホン酸、ナフタリン−２，７−ジスルホン酸など
が挙げられるが、これらの水和物も不発明に含まれる。

本発明方法を実施するには、有機溶媒の存在下に一般式
（Ｉｌｌのトリメチルアンモニウム塩誘導体と一般式（
ｍｌのジスルホン酸類またはそれらの有機塩基との塩を
反応させる。

不発明で使用される有機溶媒としては、エタノール、プ
ロパツール、インプロパツール、ブタノールなどのアル
コール類、ジメチルボルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドなどの酸アミド類、ジオキサン、テトラヒドロフラン
Ｙｘ　トのエーテル類、アセトンなどのケトン類、酢酸
エチルなどのエステル類、塩化メチレン、クロロホルム
などのハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシドな
どの有機溶媒及びこれらの二種以上の混合溶媒が挙げら
れる。これらの有機溶媒のうち、アルコール類及びアル
コール類と他の有機溶媒との混合溶媒が好ましいが、％
にアルコール類の使用、とりわけエタノール、イソプロ
パツールが好適である。溶媒の使用量は特に限定されな
いが、一般式（ｆｆ）の化合物に対して容ｉ／重量で４
〜２０倍の使用量で十分である。

ジスルホン酸類と有機塩基の塩としては、メチルアミン
、エチルアミン、モノエタノールアミンなどの第一アミ
ン類、ジメチルアミン、ジエチルアミンなどの第三アミ
ン類、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンなどの第三アミン
類との場が挙げられ、これらの塩のうち、第三アミン類
との場が好ましく、とりわけトリエチルアミンとの場が
好適である。ジスルホン酸類と有機塩基の塩は系内で形
成してもよく、またあらかじめ調製したものでもよ（、
あるいはそのいずれでもよい。

場の使用量は、一般式（１１）の化合物に対し又当量以
下が好ましい。

また、一般式（ｌＩ）のトリメチルアンモニウム塩誘導
体の使用量は、一般式（厘）のジスルホン９− 酸類に対して当量あるいは若干過剰が好まし一ゝ。

反応温度および反応時間は特に限定されないが、通常５
〜８０℃で数分から２時間で十分である。

本発明方法によれば、原料化合物の混入、分解物の混入
などもなく、高純度の目的物が選択的に得られ、そのま
ま医薬品として使用できる。さらには、アルコール類を
溶媒として使用した場合でもアルコリシスなどの副反応
を併起することなく、高純度の目的物が選択的に高収車
に得られる。

次に、本発明を実施例を挙げて説明する。

実施例１ α−アセトキシ−α−メチル酢酸ジメチルアミノエチル
エステル４ノをインプロパツール１５ｍに溶解させ、こ
れにＰ−トルエンスルホン酸メチルエステル４１ノを滴
下し、４５〜５０℃で１５分間亦熟成応させた後、冷却
し、得られたα−アセトキシ−α−メチル酢酸トリメチ
１０− ルアンモニウムエチルエステルトルエン−４−スルホナ
ートを含むインプロパツールＭＷに、別途調製したナフ
タリン−１，５−ジスルホン酸の４水和物３５ノを含む
インプロパツール溶液１５１を２０℃で滴下混合する。

１時間後析出した結晶をｅ取し、インプロパノ−／ｌ／
　１５　ａＪで２回洗浄した後乾燥すれば、融点１８４
〜１８９℃を示すビス〔α−アセトキシ−α−メチル酢
酢酸トリメチルアンモニウムエチルエステルナナフタリ
ン１，５−ジスルホン酸）　６．　ａ　７９（収率９５
％）を得る。

得られた目的物を９５％エタノールより再結晶すれば、
融点１９０〜１９２℃を示す純品を得る。

実施例２ α−アセトキシ−α−メチル酢酸ジメチルアミノエチル
エステル４ｙをインプロパツールｉ５Ｊ＋ｊ［溶解させ
、これにジメチル硫酸２７）を室温で滴下し、４０〜４
５℃で１５分間加熱反応させた後、冷却し、得られたα
−アセトキシ−α−メメチ酊ｓ）リメチルアンモニウム
エチルエステルメチルスルフエートを含むイソプロパツ
ール溶ｇに、別途調製したナフタリン−１，５−ジスル
ホン酸の４水和物！＋５７を含むインプロパツール溶液
１５−を２０℃で滴下混合する。１時間後析出した結晶
を１取し、イソプロパツール１５１で２回洗浄した後乾
燥すれば、融点１８８〜１９１℃を示すビス〔α−アセ
トキシ−α−メチル酢酢酸トリメチルアンモニウムエチ
ルエステルナナフタリン１．　ｓ　−ジスルホナート６
８９（収率９４５％）を得る。

得られた目的物を９５％エタノールより再結晶すれば、
融点１９０〜１９２°Ｃを示す純品を得る。

実施例６ α−アセトキシ−α−メチル酢酸トリメチルアンモニウ
ムエチルエステルクロリド５．０９　’ａ？言ムイムイ
ソプロパノール２５ａｊ溶液ナフタリン−１，５−ジス
ルホン酸の４水和物３．５　Ｐを言むインプロパツール
２５ｊｌｊ溶液を２０℃で滴下混合する。これに種晶を
加え、攪拌しながら２０℃で１時間反応させる。析出し
た結晶なＰ堆し、インプロパツール１５ａｊで２回洗浄
した後乾燥すれば、融点１８６〜１９０℃を示すビス〔
α−アセトキシ−α−メチル酢酢酸トリメチルアンモニ
ウムエチルエステルナナフタリン１．５−ジスルホナー
ト６７５グ（収率９１４％）を得る。

得られた目的物を９７％エタノールより再結晶すれば、
融点１９０〜１９２℃を示す純品を得る。

実施例４ α−アセトキシ−α−メチル酢酸ジメチルアミノエチル
エステル４７にトリメチルホスフェ−）　２．８９を加
え、９０℃で１，５時間反応させた後、冷却し、得られ
たα−アセトキシ−α−メチル酢酸トリメチルアンモニ
ウムエチルエステルジメチルホスホレートを含む溶液に
エタノール１５ａｊを加え、これと別途調製したナフタ
リン−１，５−ジスルホン酸の４水和物５．５１を１６
− 含むエタノール溶ｇ１５ＩＬｔを２０℃で混合する。

１時間後析出した結晶なＰ取し、エタノール１５１で２
回洗浄した後乾燥すれば、融点１８５〜１８７℃を示す
ビス〔α−アセトキシ−α−メメチ酊酸トリメチルアン
モニウムエｆ　／ｌｚエステル〕ナフタリンー１．５−
ジスルホナート６７９ノ（収率９４％）を得る。

得られた目的物を９５％エタノールより４１晶すれば、
融点１９０〜１９２℃を示す純品を得る。

実施例５ α−アセトキシ−α−メメチ＃ｒＴ酸トリメチルアンモ
ニウムエチルエステルクロ！Ｊ　）’　５．０　ｙｆ無
水エタノール５ｄに６５Ｃで溶解させた溶液に、ナフタ
リン−１，５−ジスルホン酸のジトリエチルアミン塩４
９７を無水エタノール４５ｍ１に６５℃で溶解させた溶
液を滴下混合する。これに種晶を加え、攪拌しながら２
０℃に冷却する。１時間後析出した結晶を１取し、エタ
ノール１５１で２回洗浄した後乾燥すれは、融点＝１４
− １８８〜１９０℃を示すビス〔α−アセトキシ−α−メ
チル酢酢酸トリメチルアンモニウムエチルエステルナナ
フタリン１，５−ジスルホナート６、７２９　（収率９
６％）を得る。

得られた目的物４・９７％エタノールより再結晶すれば
、融点１９０〜１９２℃を示す純品を得る。

特許出願人 冨山化学工業株式会社 １５− ４５３−

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ％式％ で表わされるトリメチルアンモニウム塩誘導体と、 一般式 ％式％） 〔式中、Ｒはナフチレン基を示す。〕 で表わされるジスルホン酸類またはそれらの有機塩基と
   の塩を、有機溶媒の存在下に反応させることを特徴とす
   る、 一般式 で衣わされるビスコリンジスルホナート類の製造法。
2. （２）　　ジスルホン酸類またはそれらの有機塩基との
   塩が、ジスルホン酸類である特許請求の範囲第■項記載
   のビスコリンジスルホナート類の製造法。
3. （３）　　ジスルホン酸類またはそれらの有機塩基との
   塩が、ジスルホン酸類の有機塩基との塩である特許請求
   の範囲第ｉｌ＋項記載のビスコリンジスルホナート類の
   製造法。
4. （４）　　有機塩基が第三アミンである特許請求の範囲
   第ｔ３１　項記載のビスコリンジスルホナート類の製造
   法。
5. （５）　　第三アミンがトリエチルアミンである特許請
   求の範囲第（４）項記載のビスコリンジスルホナート類
   の製造法。
6. （６）　　有機溶媒がアルコール類またはアルコール類
   と他の有機溶媒との混合溶媒である特許請求の範囲第（
   １）〜（５）項いずれかの項記載のビスコリンジスルホ
   ナート類の製造法。
7. （７）　　有機溶媒がアルコール類である特許請求の範
   囲第（６）項記載のビスコリンジスルホナート類の製造
   法。
8. （８）　　アルコール類がエタノールまたはイングロパ
   ノールである特許請求の範囲第（７）項記載のビスコリ
   ンジスルホナート類の製造法。
9. （９）　　脱離しうる基がハロゲン原子、スルホン酸残
   基、アルギル硫酸残基またはリン酸アルキル残基である
   特許請求の範囲第…〜（８）項いずれかの項記載のビス
   コリンジスルホナート類の製造法。