DK164044B - Saerlig fremgangsmaade til fremstilling af bischolindisulfonater - Google Patents

Description

i

DK 164044 B

Opfindelsen angår en hidtil ukendt særlig fremgangsmåde til fremstilling af bischolindisulfonater med den almene formel 1 5 r + il (CH^NHC^a^OCOCHR-1- . R(S03 )2 (I) OCOR2 2 1 2 10 hvori R og R hver for sig betegner en lavere alkylgrup-pe, og R betegner en naphthylengruppe.

Et bischolindisulfonat med den almene formel I er en særdeles anvendelig forbindelse, der har en fremmende virk-15 ning på fordøjelsen.

Hidtil kendte fremgangsmåder til fremstilling af et cholinsulfonat omfatter 20 1) en fremgangsmåde hvor et a-hydroxy-a-alkyleddikesyre- trimethylammoniumethylestersulfonat eller et cholinsulfonat acyleres med henholdsvis et derivat af en al-kansyre eller et derivat af en a-alkanoyloxy-e-alkyl-eddikesyre (japansk patentskrift nr. 37334/1978 og 25 21490/1977) og specielt 2) en fremgangsmåde hvor a-acyloxy-a-alkyleddikesyredime-thylaminoethylaminoester omsættes med methylsulfonat (japansk patentskrift nr. 1251/1980, dansk patent-30 skrift nr. 141 905).

Ved fremgangsmåden beskrevet i dansk patentskrift nr.

141 905 opnås de ønskede forbindelser i stærkt varierende udbytter med et gennemsnit på ca. 78%. Sådanne udbytter 35 (fra ca. 61-95%) er upraktiske og uheldige, når der skal 2

DK 164044 B

arbejdes i industriel målestok.

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer derimod en særlig fremgangsmåde til fremstilling af bischolindisul-5 fonater, hvorved forbindelserne med formlen I opnås i særdeles højt udbytte og i stor renhed.

Opfindelsen angår således en særlig fremgangsmåde til fremstilling af bischolindisulfonater med den almene for-10 mel I, der er ejendommelig ved, at man omsætter et trime-thylammoniumsaltderivat med den almene formel II

+ 1 (CH-)qNCHoCHo0C0CHR

* ό z z I 9 . x" (ii)

15 0C0R

hvori X betegner et halogenatom, en sulfonsyregruppe, en alkylsvovlsyregruppe eller en alkylphosphatgruppe, og R1 2 og R hver især betegner en lavere alkylgruppe, med en disulfonsyre med den almene formel III eller et organisk basesalt heraf R(S03H)2 (III) ^ hvori R betegner en naphthylengruppe, i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel.

1 2

Opfindelsen forklares nærmere nedenfor. R og R betegner således en C.. alkylgruppe som f.eks. methyl, ethyl, on propyl, butyl eller pentyl. X betegner en fraspaltelig gruppe, der kan fjernes ved hjælp af en disulfonsyre med formel III eller et organisk basesalt heraf.

Specielt betegner X 35 3

DK 164044 B

1) et halogenatom som f.eks. chlor, brom eller lod; 2) en sulfonsyregruppe, det vil sige en sulfonsyre, hvorfra der er fjernet et hydrogenatom som f.eks. en al- 5 kansulfonsyre som methansulfonsyre eller ethansulfon- syre; en arylsulfonsyre som f.eks. benzensulfonsyre, toluen-2-sulfonsyre, toluen-4-sulfonsyre, naphthalen- 1-sulfonsyre eller naphthalen-2-sulfonsyre; en aral-kansulfonsyre som f.eks. phenylmethansulfonsyre; cy- 10 clohexaminsulfonsyre; camphor-3-sulfonsyre; camphor- 10-sulfonsyre og lignende; 3) en alkylsvovlsyregruppe, det vil sige en alkylsvovlsy-re, hvorfra der er fjernet et hydrogenatom, som f.eks.

15 methylsvovlsyre eller ethylsvovlsyre; 4) en alkylphosphatgruppe, det vil sige et alkylphosphat, hvorfra der er fjernet et hydrogenatom, som f.eks. di-methylphosphat.

20

Trimethylammoniumsaltderivatet med formel II kan fremstilles ved en vilkårlig af de kendte metoder som sådan eller ved analoge metoder.

25 Som disulfonsyren med formel III kan nævnes naphthalen- 1,5-disulfonsyre, naphthalen-2,6-disulfonsyre, naphthalen- 2, 7 -di sul fonsyre og lignende, og ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan også anvendes hydrater heraf.

30 Den særlige fremgangsmåde ifølge opfindelsen udføres ved at omsætte et trimethylammoniumsaltderivat med formel II med en disulfonsyre med formel III eller et organisk basesalt heraf i nærværelse af et organisk opløsningsmid del.

Som det organiske opløsningsmiddel kan ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes en alkohol som f.eks. etha- 35 4

DK 164044 B

nol, propanol, isopropanol eller butanol; et amid som f.eks. N,N-dimethylformamid eller N,N-dimethylacetamid; en ether som f.eks. dioxan eller tetrahydrofuran; en keton som f.eks. acetone; en ester som f.eks. ethylacetat; 5 en halogeneret carbonhydrid som f.eks. methylenchlorid eller chloroform; dimethylsulfoxid og lignende. Opløsningsmidlerne kan anvendes som en blanding af to eller flere opløsningsmidler nævnt ovenfor. Blandt de foretrukne opløsningsmidler er en alkohol eller et blandet opløs-10 ningsmiddel bestående af en alkohol med andre organiske opløsningsmidler, specielt foretrækkes en alkohol og specielt ethanol eller isopropanol.

Rumfanget af opløsningsmidlet er ikke specielt begrænset, 15 men det foretrækkes, at forholdet mellem rumfanget af opløsningsmidlet og forbindelsen med formel II er fra 4 til 20 beregnet som rumfang/vægt.

Yderligere kan der som den organiske base for det orga-20 niske basesalt af disulfonsyren f.eks. nævnes en primær amin som methylamin, ethylamin eller monoethanolamin; en sekundær amin som dimethylamin eller diethylamin; en tertiær amin som trimethylamin, triethylamin, N-methylmor-pholin eller N-methylpiperidin. Blandt disse salte er det 25 foretrukne salt et tertiært aminsalt, og specielt foretrækkes triethylaminsaltet. Man kan anvende det organiske basesalt af disulfonsyren fremstillet forud, eller saltet kan dannes in situ.

30 Yderligere foretrækkes det at anvende forbindelsen med formel II i en mængde, der er ækvivalent med eller større end mængden af forbindelsen med formel III eller det organiske basesalt heraf.

35 Reaktionstemperaturen og reaktionstiden er ikke specielt begrænset, men det foretrækkes imidlertid at udføre reaktionen ved en temperatur på 5-80 °C og med en reaktions-

DK 164044 B

5 tid på nogle minutter til 2 timer.

Med den omhandlede fremgangsmåde er det muligt at fremstille forbindelserne med stor renhed, uden at der fore-5 findes udgangsmateriale i slutproduktet, eller der sker nedbrydning af den ønskede forbindelse. Selv når der anvendes en alkohol som opløsningsmiddel, fås den omhandlede forbindelse med stort udbytte og en stor renhed, uden at der sker bireaktioner som f.eks. alkoholyse.

10

Opfindelsen belyses nærmere i de efterfølgende eksempler. EKSEMPEL 1 15 I 15 ml isopropanol opløstes 4 g α-acetoxy-α-methyleddi-kesyredimethylaminoethylester, og til opløsningen dryppedes 4,1 g p-toluensulfonsyremethylester, hvorefter der reageredes ved 45-50 °C i 15 minutter og herefter afkøle des. Til isopropanolopløsningen indeholdende a-acetoxy-a-20 methyleddikesyretrimethylammoniumethylestertoluen-4-sul-fonat dryppedes 15 ml isopropanolopløsning indeholdende 3,5 g naphthalen-1,5-disulfonsyretetrahydrat ved 20 °C.

Efter omsætning i en time frafiltreredes de dannede kry-25 stal ler, der vaskedes to gange med 15 ml isopropanol, hvorefter der tørredes til opnåelse af 6,87 g (udbytte 95%) bis [ a-acetoxy-a-methyleddikesyretrimethylammonium-ethylester]naphthalen-1,5-disulfonat, der smeltede ved 184-189 °C.

30

Krystallerne omkrystalliseredes med 95% ethanol, hvorved der opnåedes krystaller med smeltepunkt på 190-192 °C.

EKSEMPEL 2 35 I 15 ml isopropanol opløstes 4 g o-acetoxy-e-methyleddi-kesyredimethylaminoethylester, og til opløsningen dryppe-

DK 164044 B

6 des 2,7 g dimethylsvovlsyre ved stuetemperatur, hvorefter der reageredes ved 40-45 °C i 15 minutter; herefter blev der afkølet. Til isopropanolopløsningen indeholdende «-acetoxy-a-methyleddikesyretr imethylammoniumethy les terme-5 thylsulfat dryppedes 15 ml isopropanolopløsning indeholdende 3,5 g naphthalen-l,5-disulfonsyretetrahydrat ved 20 °C. -

Efter omsætning i en time fr af il treredes de dannede kry-10 staller, der vaskedes to gange med 15 ml isopropanol, hvorefter der tørredes til opnåelse af 6,8 g (udbytte 94,5%) bis[a-acetoxy-«-methyleddikesyretrimethylammoniumethy lester ]naphthalen-1,5-disulfonat med smeltepunkt 188-191 °C.

15

Krystallerne omkrystalliseredes med 95% ethanol. Herved opnåedes rene krystaller, der smeltede ved 190-192 °C.

EKSEMPEL 3 20

Til 25 ml isopropanolopløsning indeholdende 5,0 g a-acet-oxy-a-methyleddikesyretrimethylammoniumethylesterchlorid dryppedes 25 ml isopropanolopløsning indeholdende 3,5 g naphthalen-1,5-disulfonsyretetrahydrat ved 20 °C, og til 25 denne opløsning sattes podningskrystaller, hvorefter omsætningen fuldførtes ved omrøring en time ved 20 °C.

De udfældede krystaller frafiltreredes, der vaskedes to gange med 15 ml isopropanol og herefter tørredes. Herved 30 opnåedes 6,75 g (udbytte 93,4%) bis[«-acetoxy-a-methyled-dikesyretrimethylammoniumethylester]naphthalen-1,5-disul-fonat med smeltepunkt 186-190 °C.

Krystallerne omkrystalliseredes med 97% ethanol, hvorved 35 der opnåedes rene krystaller med smeltepunkt på 190-192 °C.

7

DK 164044 B

EKSEMPEL 4 4 g α-acetoxy-a-methyleddikesyredimethylaminoethylester tilsattes 2,8 g trimethylphosphat, og blandingen omsattes 5 1,5 time ved 90 °C, hvorefter der afkøledes. Til det fremstillede a -acetoxy-a-methyleddikesyretrimethylammoni-umethylesterdimethylphosphorat sattes 15 ml ethanol, og til opløsningen sattes 15 ml ethanol indeholdende 3,5 g naphthalen-1,5-disulfonsyretetrahydrat ved 20 °C.

10

Efter en times omsætning frafiltreredes de dannede krystaller, der vaskedes to gange med 15 ml ethanol, hvorefter der tørredes til opnåelse af 6,79 g (udbytte 94%) bis [ e-acetoxy-o-methyleddikesyretrimethylammoniumethyles-15 ter]naphtalen-l,5-disulfonat med smeltepunkt 185-187 °C.

Krystallerne omkrystalliseredes med 95% ethanol, hvorved der opnåedes rene krystaller med smeltepunkt 190-192 °C.

20 EKSEMPEL 5

Til en opløsning bestående af 5,0 g a-acetoxy-a-methyled-dikesyretrimethylammoniumethylesterchlorid opløst i 5 ml vandfrit ethanol dryppedes ved 65 °C en opløsning, der 25 bestod af 4,9 g naphthalen-1,5-disulfonsyrebistriethyl- aminsalt opløst i 45 ml vandfrit ethanol. Til denne opløsning sattes podningskrystaller, og der afkøledes til 20 °C under omrøring.

30 Efter omrøring en time ved 20 °C frafiltreredes de dannede krystaller, der vaskedes to gange med 15 ml ethanol, hvorefter der tørredes til opnåelse af 6,72 g (udbytte 93%) bis[e-acetoxy-a-methyleddikesyretrimethylammonium-ethylester]naphtalen-l,5-disulfonat med smeltepunkt 188-35 190 °C.

8

DK 164044 B

Krystallerne omkrystalliseredes med 97% ethanol, hvorved der opnåedes rene krystaller, der smeltede ved 190-192 °C.

5 10 15 20 25 30 35

Claims (8)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af bischolindisulfona-5 ter med den almene formel I Γ + li (CH3)3NHCH2CH2OCOCHRj· . R(S03 )2 (I) 0C0R2 2 10 1 2 hvori R og R hver for sig betegner en lavere alkylgrup-pe, og R betegner en naphthylengruppe, kendetegnet ved, at man omsætter et trimethylammoniumsaltderi-15 vat med den almene formel II ( OH,,) ^NCH^CH-OCOCHR·1· a J z I ~ . x" (II) 0C0R 20 1 2 hvori R og R har ovennævnte betydning, og X betegner et halogenatom, en sulfonsyregruppe, en alkylsvovlsyregruppe eller en alkylphosphatgruppe, med en disulfonsyre med den almene formel III eller et organisk basesalt heraf 25 R(S03H)2 (III) hvori R har den ovennævnte betydning, i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel. 30

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter med en disulfonsyre. 35 DK 164044 B

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter med et organisk basesalt af disul-fonsyre.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den organiske base er en tertiær amin.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den tertiære amin er triethylamin.

6. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene 1-5, kendetegnet ved, at det organiske opløsningsmiddel er en alkohol eller et blandet opløsningsmiddel af en alkohol med et andet organisk opløsningsmiddel. 15

7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det organiske opløsningsmiddel er en alkohol.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet 20 ved, at alkoholen er ethanol eller isopropanol. 25 30 35