SU1482523A3 - Способ получени производных сульфонилдиамида - Google Patents

Abstract

ИЗОБРЕТЕНИЕ ОТНОСИТСЯ К СУЛЬФАМИНОВЫМ КИСЛОТАМ, ,В ЧАСТНОСТИ, К ПОЛУЧЕНИЮ ПРОИЗВОДНЫХ СУЛЬФОНИЛДИАМИДА ОБЩЕЙ ФОРМУЛЫ @ ГДЕ R₁ - C₁-C₄-АЛКИЛ, R₂-ИЗОПРОПИЛ ИЛИ ЦИКЛОГЕКСИЛ, R₃-H ИЛИ МЕТИЛ, У-СН или N, которые используютс  в качестве промежуточных продуктов дл  получени  лекарственного средства. Цель - повышение выхода целевого продукта, расширение ассортимента конечных продуктов. Получение ведут из сульфамидной кислоты фор-лы R₂NHSO₃H, где R₂ - указано выше, или ее соли, предпочтительно полученную путем взаимодействи  первичного амина фор-лы R₂NH₂, где R₂ - указано выше, с трехокисью серы или хлорсульфановой кислотой в присутствии третичного амина в среде органического растворител  и сложного эфира аминобензойной кислоты в присутствии хлорокиси фосфора и третичного амина в среде органического растворител . Выход повышаетс  до 89,3-95%. 1 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относитс  к области сульфамидов, в частности к способу получени  производных сульфонилдиамида ,,использ уемь х в качестве промежуточных продуктов дл  получени  средства дл  защиты растений и лекарственного средства, общей формулы

. II

C-ORj

fHS02-l HR2

Rj - водород или метил; Y - СИ или N.

Целью изобретени   вл етс  повышение выхода целевого продукта, расширение ассортимента конечных продуктов .

it i и м е р 1. К раствору 15,1 г сложного метилового эфира антранилорой кислоты, 32,6 г Od-пиколина, 200 МП Дихлорэтана при ОС добавл ют 21 г изопропилсульфамидной кислоты и перемешивают 30 мин при комнтаной температуре. Затем добавл ют 24,5 г хлорокиси фосфора и перемешивают 90 мин при . Затем два раза про мывают водой, сгущают органическую фазу, остаток суспендируют в воде, затем отсасывают и сушат. Получают25 ,2 г (92,6% теории) М-(2-метоксикарбонилфенил )-N -изопропилсульфонилдиаг амида с точкой плавлени  .

Пример2, К смеси 220 ч 5 хлорбензола и 63,5 ч N,N-димeтил-N -циклогексиламина добавл ют 34,4 г циклогексисульфамидной кислоты, пос ле чего при в течение 15 мин прикапывают 15,1 ч сложного метило- 10 1ЮГО эфира антраниловой кислоты. Затем реакционную смесь перемешивают 30 мин при 50-55 с. После охлаждени  До комнатной температуры добавл ют 30,6 ч хлорокиси фосфора и затем до- 5 полнительно перемешивают 30 мин при 85-90 С. После охлаждени  до добавл ют 300 ч воды и перемешивают в течение 15 мин. После отделени  водной фазы органическую фазу сгуща- 20 ют на ротационном испарителе. Получаемый остаток обрабатывают 1500 ч воды, после чего выдел ют 30,5 ч (97,9% теории) К-(2-метоксикарбонш1 фенил)-ы-циклогексилсульфонилдиами- 25 да с точкой плавлени  .

Пример 3. В раствор 220 ч хлорбензола, 63,5 ч К,Н-диметш1-Ы-циклогексиламина и 19,3ч изопро,пил-, амина капл ми добавл ют при темпера- 30 туре -Ю-ОС в течение 30 мин 23,3 ч хлорсульфоновой кислоты. Размешивают 30 мин, причем устанавливаетс  темпе|эатура приблизительно 0 С. Затем реакционную смесь два раза экстраги- 5 руют 2н, гидроокисью натри  и водную фазу сгущают досуха под пониженным давлением. Остаток экстрагируют метанолом при кип чении и после сгуще ни  органического-экстракта получают 0 30|6 ч натриевой соли изопропилсульфамидной кислоты с точкой плавлени  280°С. К соли добавл ют 120 ч метанола и при перемешивании ввод т пористьЕЙ водород до кислой реакции. 145 Образовавшуюс  поваренную соль отсасывают и фильтрат сгущают под пониженным давлением. Получают 26,4 ч изопропилсульфамидной кислоты с точкой пла1злени  158-160С,JQ

Полученную таким образом изопропилсул 9фамидную кислоту подают в смесь 220 ч хлорбензола и 63,5 ч К,Ы,-димет1ш-Н-циклогексилам на . Затем при 10®(; в течение 15 мин капл ми при- ,, бавл ют 15,1 ч метилового эфира антраниловой кислоты и дополнительно перемешивают 30 мин при температуре 50-55С.

Затем охлаждают до комнатной температуры и добавл ют 30,6 ч хлорокиси фосфора. При 83-90 С дополнительно перемешивают 30 мин. Реакционную смес охлаждают до и при этой температуре в течение 15 мин размешивают с 300 ч воды. После отделени  органическую фазу сгущают на ротационном испарителе. Остаток обрабатывают 1500 ч воды, фильтруют и высушивают. Получают 26,5 ч /96,9%) 99,5%-ного Ы-(2-метоксикарбонилфенш1)-Н -изопропилсульфонилдиамида с точкой плавлени  .

Пример4. К раствору 220 ч хлор бензола, 63,5 ч К,К-диметил-М-циклогексиламина и 32,4 ч циклогексиламина добавл ют капл ми 23,3 ч хлорсульфоновой кислоты в течение 30 мин при температуре - . Перемешивают 30 мин, причем температура поньшаетс  до . Затем реакционную смесь два раза экстрагируют 2н. гидрооки.сью натри  и водную фазу сгущают досуха под пониженным давлением. Остаток экстрагируют метанолом при кип че ,,нии. После сгущени  органического экстракта :к полученной натриевой соли циклогексилсульфамидной кислоты с точкой плавлени  292 с добавл ют 120 метанола и при перемешивании ввод т хлористый водород до кислой реакции. Образовавшуюс  поваренную соль отсасывают и фильтрат сгущают-под пониженным давлением. Получают 34,4 ч циклогексилсульфамидной кислоты с точкой плавлени  166-169 С. Полученную таким образом циклогексилсульфамидную кислоту подают в смесь 220 ч хлорбензола, и 63,5 ч N,N-димeтил-N-циклoгeкcшJамина и при в течение 15 мин капл ми добавл ют 15,1 ч сложного метилового эфира антраниловой кислоты. Затем дополнительно перемешивают 30 мин при 50-55 0. После охлаждени  до комнатной температуры добавл ют 30,6 ч хлорокиси фосфора и затем дополнительно перемепшвают 30 мин при температуре 85-90 С. После охлаждени  до добавл ют 300 ч воды и перемешивают 15 мин. После отделени  водной фазы органическую фазу сгущают на ротационном испарителе. Получаемый остаток обрабатывают 1500 ч воды , после чего вьздел ют ч (97,1% теории) Н-(2-метоксикарбонилфенил )-К-циклогексилсульфонилдиамида с точкой плавлени  . П р и м е р 5. в раствор 220 ч хлорбензола, 93,1 ч б6-пиколина и 19,3 части изопропиламина капл ми В: течение 30 мин при температуре -10-О С прибавл ют 17,5 ч хлорсульфоновой кислоты. Размешивают 30 мин,причем устанавливаетс  температура приблизительно 10°С. После выделени  натриевой соли изопропилсульфамидной кислоты описанным в примере 3 образом соль подают в смесь 220 ч хлорбензола и 63,5 ч К,Ы-диметил-Н-гексиламина . Затем при 50-55 С капл ми прибавл ют 15,1 ч метилового эфира антраниловой кислоты в течение 15 мин. Дополнительно перемешивают 30 мин при 50-55 С. При комнатной температуре добавл ют 23 ч хлорокиси фосфора и в течение 30 мин переме шивают дополнительно при температуре 85-90 С. После охлаждени  приблизительно до 50 С добавл ют 300 ч воды и перемешивают еще 15 мин. После отделени  органическую фазу сушат сульфатом натри  и сгущают. Остаток поглощают в 1500 ч воды, ,фильтруют и высушивают. Получают 25,8 ч (90% теории) 95%-ного N-(2-Meтоксикарбонилфенш1 )-Ы-изопропилсуль фоиилдиамида с точкой плавлени  . Примерб. В раствор 110 ч хлорбензола, 63,5 ч Н,Ы-диметш1-Н-циклогексиламина и 19,3 ч изопропил амииа капл ми в течение 30 мин при температуре -10-0°С прибавл ют 23,3 ч хлорсульфоновой кислоты. Размешивают 30 мин, причем температура повьш1аетс  приблизительно до 10°С. После выде лени  изопропилсульфамидной кислоты описанным в примере 3 образом кислоту подйют в смесь 100 ч хлорбензола и 63,5 ч Ы,1}-диметш1-Ы-циклогексш1амина . Затем при в течение 15 мин капл ми прибавл ют 15,1 ч метилового эфира антраниловой кислоты. Дополнительно перемешивают при 50-55 С. При комнатной температуре добавл ют 30,6 хлорокиси фосфора и дополнительно перемешивают еще 30 мии при 85-90 С. После охлаждени  приблизительно до добавл ют 300 ч воды и дополнительно перемешивают еще 15 мин. После отделени  органическую фазу сушат сульфатом натри  и сгущают. Перемешиванием в 1000 ч воды при 50 С получ.ают после сушки 27,5 ч (98,9% теории) Н-(2-метоксикарбонш1фенил)-ы-изо14

дени  приблизительно до 50 С добавл сс ют 300 ч воды и дополнительно перемешивают 15 мин. Затем раздел ют и органическую фазу сушат сульфатом натри ;г . и сгущают. Остаток перемешивают 1ч при в 1000 ч воды. 36 пропилсульфониламида со степенью чистоты 97,9%, имеющего точку плавлени  107°С. Пример7. В раствор 220 ч хлорбензола, 63,5 ч N,N-димeтил-N-циклогексилаМина и 19,3 ч изопропиламина капл ь и в течение 30 мин при прибавл ют 23,3 ч хлорсульфоновой кислоты. Размешивают 30 мин, причем температура повьпааетс  приблизительно до 20С. После выделени  изопропилсульфамидной кислоты описанным в примере 3 образом кислоту подают в ,смесь 220 ч хлорбензола и 63,5 ч №,Й-диметил-К-циклогексиламина. После этого при 20°С в течение 15 мин капл ми прибавл ют 15,1 ч метилового эфира антранкловой кислоты. Дополнительно перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Теперь добавл ют 30,6 ч хлорокиси фосфора и дополнительно перемешивают 30 мин при 8590 С. После охлаждени  приблизительно до добавл ют 300 ч воды и перемешивают еще 15 мин. После отделени  органическую фазу сушат сульфатом натри  и сгущают. Перемешиванием остатка в 1000 ч воды получают после сутакк 27 г (94,3% теории) К-(2-метоксикарбонилфенил )-К -изопропилсульфониламида со степенью чистоты 95,1%, имеющего точку плавлени  . Пример 8. В раствор 110 ч -хлорбензола, 63,5 ч N,М-диметил-Ы-циклогексиламина и 19,3 ч изолрошшамина капл ми при 10°С в течение 30 мин прибавл ют 23,3 ч хлорсульфоновой кислоты. Размешивают 30 мин,при температура повьш1аетс  приблизительно до . После выделени  изопропилсульфамидной кислоты описанным в примере 3 образом кислоту подают в смесь ПО ч хлорбензола и 63,5ч ДИметш1-11-циклогексиламина. После этого при 20°С в течение 15 мин капл ми прибавл ют 15,1 ч метилового эфира антраниловой кислоты. Дополнительно пер емешивают затем в течение 30 мин Р комнатной температуре. ; Теперь добавл ют 30,6 ч хлорокиси фосфора и дополнительно перемешивают 30 мин. при 85-90 С. После охлаж- После отсасывани  и сушки получаю 23,7 ч (96,2% теории) N-(2-метхзксикарбонилфенил )-N -иэопропилсульфонил диамида со степенью чистоты 95,6% имеющего точку плавлени  , Пример9. В раствор 220 ч хлорбензола, 30,3 ч триэтиламина и 19,3 ч изопропиламина при те шературе прибавл ют ч продукта присоединени  триэтиламийа к SO и дополнительно перемешивают ЗО мин при . После выделени  изопропилсульфами ной кислоты описанным в примере 3 об разом кислоту подают в Смесь 220 ч хлорбензола и.30,3ч триэтиламина. Затем при в течение 15 мин капл ми добавл ют 15 ч метилового э ра антранкловой кислоты и дополнител но перемешивают 30 мин при 50-55 С. После охлаждени  добавл ют 30,6 ч .: хлорокиси фосфора и дополнительно пе ремешивают 30 м«н при 85-90 с. При температуре приблизительно прибавл ют 300 ч воды и. перемешивают 15 мин. После отделени  органическую фазу cjmiaT сульфатом натри  и сг5гщают. Полученный остаток перемешивает J ч в 1000 ч воды при . Отсасыванием и сушкой получают 27,3 ч (95% теории) 94,7%-ногб К-(2-метокси карбонилфеннл)-Н-изопропилсульфонил диамида с точкой.плавлени  108 С, Л р и м е р 10. К раствору 173 ч диметилового зфира этиленгликол , 63,5 ч Ы,К-диметилциклогексШ1амина и 19,3 ч изопропиламина в течение 30 мин прибавл ют-капл ми при т.емпературе в пределах между -10 и О С 23,3 ч хлорсульфоновой кислоты. Дополнительно перемешивают 30 мин, при чем температура повышаетс  до 10 С, После выделени  изопропилсульфамидной .кислоты описанным в примере 3 образом кислоту подают в смесь 173 ч диметилового эфира этиленгликол  и 63,5 ч Н,К-диметш1-К-циклогексиламина . Затем при в течение 15 ми капл ми добавл ют 15,1 ч сложного антраниловой кислоты и перемешивают в течение дальнейших 30 ми  при: 50-55 С. Затем охлаждают до койкаткой тe вIepзтypы и добавл ют 30,6 ч хлорокиси фосфора, 3 йтем дополнитель но переке швают 30 tmn при 85-90С. етнловый эфир этиленгликол  отгой ют  ри пониженном давлений н остаток перемешивают в 800 ч воды при комнатной температуре. После отсасывани  фильтровальный остаток перемешивают а 1000 ч воды в течение 1 ч при . После отсасывани  и высушивани  получают 26,4 г (94,9 теории) N-(2-мeтoкcикapбoншIфeншI )-к -изoпpoпилcyльфoнилдиамида со степенью чистоты 97,8% (точка плавлени  ) Пример П, К раствору 173ч. диметилового эфира этиленгликол , 38,1 ч Н,Н-диметиЯ-Ы-циклогексиламина и 19,3 ч изопропиламина прибавл ют при 41,4 ч продукта присоединени  80 к N, №-диметш1-К-циклогексиламина . Реак1щонную смесь дополнительно перемешивают 30 мин при температуре . После выделени  нзопропипсульфамидНой кислоты описанным в примере 3 образом кислоту подают в смесь i73 ч диметилового эфира этиленгликол  и 38,1 ч Н,Н-диметил-Ы-циклогексиламина . Затем при в течение 15 мин капл ми добавл ют 15,1 ч сложного метилового эфира антраниловой кислоты и дополнительно перемешивают при 50-55 С. Затем охлаждают до комнатной температуры и добавл ют 30,6 ч хлорокиси фосфора. Теперь перемешивают 30 мин при 85-90 С. Диметиловый эфир этиленгликол  отгон ют при пониженном давлении. Остаток перекашивают в 800 ч воды при комнатной темпе;ратуре , После отсасывани  фильтро- : вальный остаток перемешивают в 1000 4J воды в течение 1 ч при температуре . После отсасывани  и выс5таивани  получают 25,1 ч (89,3% теории) N-(2-метоксикарбонилфеНил)-N-изо;прошшсульфонилдиамида со степенью |чистоты 96,8% (точка плавлени  107). I . П р и м е р 12. 25,45 ч трехокиси :серы в 130 Ч 1,2-дихлорэтана добавл ;ют к 6,8 части oii-nHKojiHua в 80 ч 11,2-дихлорэтана в течение 15 мин |при . Затем дополнительно перёме;шивают 15 шш. Причем температура .повышаетс  до 15®С. Затем в течение JI5 мин добавл ют 17,2 ч изопропилами .на, причем достигаетс  температура . После выделени  нзопропипсульфамндной кислоты 0п санвыи в примере 3 образом кислотуподают в смесь 130 ч дихлорэтана ц 61,8 ч w-пиколина, после чего при добавл ют 31,35 ч ;сложного метилового 2-a данo дакптнновой кислоты и дополнительно перемешивают 30 мин при 50-55 С. Затем в течение 4 мин при 25-35°С добавл ют 34 ч хлорокиси фосфора и перемешивают в течение 1 ч при 70-75°С. Реакционную смесь охлаждают до 30°С и перемешивают в 1000 ч лед ной воды. Отделен ную водную фазу подвергают двукратной экстракции 1,2-дихорэтаном. Соединенные органические экстракты дваж; ды перемешивают в 0,5 н. сол ной кислоте и затем промывают водой, После сушки над сульфатом магни  и сгущени  получают 51,5 ч (91,6% теории) N-(3-метоксикарбонилпирид-2-Ш1 )-Ы-изопро пилсульфониламида с точкой плавлени  98-108 С, Пример 13. 25,45 ч трехокиси серы в 130 ч 1,2-дихлорэтана добавл ют к 61,8 части oi-пиколина в 80 ч 1,2-дихлорэтана в течение 15 мин при температуре -5 до О/С, Затем дополнительно перемешивают 15 мин, причем температура повьш1аетс  до 15 С, Затем в течение 15 мин добавл ют 17,2 ч изопропиламина, причем достигаетс  температура 40°С. После выделени  изопропилсульфамидной кислоты описанным в примере 3 образом кислоту подают в смесь 130 ч дихлорэтана и 61,8 ч 0 i-пиколина, После этого 35°С добавл ют 34 ч сложного метилового эфира 3-метилантраниловой кислоты и дополнительно перемешивают 30 мин при температуре . 50-55С Затем в течение 5 мин при температуре 25-35 С добавл ют 34 ч хлороккси фосфора и дополнительно перемешивают в течение 1 ч при температуре 70-75 С Реакционную смесь охлаждают до 30 С и перемешивают в 1000 ч лед ной водой . Отделившуюс  водную, фазу два раза экстрагируют 1,2-дихлорэтаном. Соединенные органические экстракты дпажда перемешивают в 0,5 н. сол ной кислоте и затем Промывают их водой. После сушки над сульфатом магни  и сгущени  получают 52,5 ч (89,1% теории ) Н-(2-метоксикарбонил-6-метил . .фенил)-N-изопропилсульфонилдиамида с точкой плавлени  86-94 С. Пример 14. К раствору 220 ч хлорбензола, 63,5 ч Ы,К-диметил-М-циклогексиламина и 19,3 ч изопропиламина в течение 30 ьшн при -IQ-O C капл ми добавл ют 23,3 ч хлорсульфонр вой кислоты. Перемешивают 30 мин, при чем температура повьшгаетс  до . После выделени  изопропилсульфамидной кислоты описанным в примере 3 образом кислоту подают в смесь 220 ч хлорбензола и 63,5 ч Н,К-диметил-К-циклогексиламина . Затем при в течение 15 мин добавл ют 16,5 ч сложного метилового эфира антраниловой кислоты. Затем дополнительно перемешивают 30 мин при 50-55°С. При температуре 20-25°С добавл ют 30,6 ч хлорокиси фосфора и затем дополнительно перемешивают 30 мин при 8590 С. После охлаждени  до температурь1 , около 50 С добавл ют 300 ч воды и перемешивают 15 мин. После отделени  ограническую фазу сгущают. Остаток обрабатывают при 50С 1000 ч воды После фильтрагдги и сушки получают 28,3 ч (94,9% теории) Ы-(2-этоксикарбонйл-фенил-Ы-изопропилсульфонил иамида со степенью чистоты 95,9%). (точка плавлени  ) . Пример 15. К раствору 220 ч хпорбензола, 63,5 ч N,N-димeтил-N-циклогексиламина и 19,3 ч изопропиламина добавл ют капл ми 23,3 ч хлорсульфоновой кислоты в течение 30 мин при -10 . Перемешивают 30 мин, причем температура повьшгаетс  до , После выделени  изопропилсульфамидной кислоты описанным в примере 3 образом кислоту подают в смесь 220 ч хлорбензола и 63,5 ч Н,К-диметил-К-циклогексиламина . Затем при добавл ют капл ми 19,3 ч сложного н,бутилового эфира антраниловой кислоты в течение 15 мин. Затем дополнительно перемешивают 30 мин при 5055 С, При температуре 20-25 С добавл ют 30,6 ч хлорокиси фосфора и затем дополнительно перемешивают 30 мин при температуре 85-90°С, После охлаждени  до температуры около 50 С добавл ют 300 ч воды и перемешивают 15 мин. После отделени  воднойфазы органическую фазу сушат сульфатом натри  и сгущают ее. Полученный остаток коричневое масло) обрабатывают 1000 ч воды. После фильтрации и высушивани  получают 29,5 ч (86,3% теории) Н-(2-н-бутоксикарбонш1фенил )-Н -изопропилсульфонил- диамида со степенью чистоты 91,9%/ ( h 1,5200). хлорсульфоновой кислоты в течение 30 мин и при температуре -10 - 0®С, Дополнительно перемешивают 30 мин, причем температура повышаетс  до Ю После выделени  изопропилсульфамидной кислоты описанным в примере 3 образом кислоту подают в смесь 200 ч тетраметилмочевины и 63,5 ч Ы,Н-диметил-К-циклогексиламина . Затем при прибавл ют 15,1 ч сложного мети лового эфира антраниловой кислоты в течение 15 мин и перемешивают 30 мин при температуре 30-55 С, Затем охлаждают до комнатной температуры и добавл ют 30,6 ч хлорокиси фосфора. При 85-90 С дополнительн перемешивают 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в 2000 ч лед ной воды. После отсасывани  дополнительно промывают водой и сушат. Полу чают 25,7 ч (91% теории) Ы-(2-меток сикарбонилфенил)-к-изопропилсульфонилдиамида со степенью чистоты 96,3% Точка плавлени  . Предложенный способ позвол ет повысить выход целевого продукта до 89,3-95% против 80% в известном спос бе, а также расширить ассортимент ко нечных продуктов. Ф;Ормулаизобретени  1. Способ получени  производных сульфонилдиамида общей формулу , , НА T HSOg-l HR. где R, - Сц- С4. R. - изопропил или циклогексил; ЕЗ водород или метил; Y-CH или N, с использованием сульфамидсодержащего соединени , сложного эфира ароматической аминосодержащей кислоты, третичного амина, агента дегидратации соединени  фосфора, органического растворител , отличающийс   тем, что, с целью повьш1енй  выхода целевого продукта,расширени  ассортимента конечных продуктов, сульфамидную кислоту общей формулы R NHSOgH, где R имеет указанные значени , или ее соль подвергают взаимодействию со сложным эфиром .общей формулы C-ORi где R,R и Y имеют указанные значени , в присутствии хлорокиси фосфора и третичного амина в среде органического растворител . 2. Способ ПОП.1, отличающийс  тем, что используют сульфамидную кислоту или ее соль, полученную путем взаимодействи  первичного амина общей формулы RjiNHg., где Rj имеет указанные значени , с трехокисью серы или хлорсульфоновой кислоты в присутствии третичного амина в среде органического растворител ,: