BR112015015798B1

BR112015015798B1 - método para a preparação de um composto de fórmula 1

Info

Publication number: BR112015015798B1
Application number: BR112015015798A
Authority: BR
Inventors: El-Awa Ahmad
Original assignee: Du Pont
Priority date: 2013-01-14
Filing date: 2013-12-31
Publication date: 2019-08-13
Also published as: BR112015015798A2; CN104903318A; ZA201504336B; KR20150114471A; EP2943491A1; TW201429970A; WO2014109933A1; AU2013372820B2; AR094652A1; JP2016504415A; BR112015015798B8; EP2943491B1; KR102092597B1; IL239396A0; US9340541B2; CN104903318B; JP6411371B2; US20150368239A1; PL2943491T3; IL239396A

Abstract

resumo método para a preparação de um composto a presente invenção se refere a um método para a preparação de um composto de fórmula 1, através do acoplamento dos intermediários de fórmula 2 e fórmula 3 na presença de um reagente de alumínio de fórmula 4, em que r1, r2a, r2b e r2c são definidos na presente invenção.

Description

“MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA 1”

Campo da Invenção [001] A presente invenção se refere a um novo método para a preparação de 8-cloro-N-[(2-cloro-5-metoxifenil)sulfonil]-6(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida.

Antecedentes da Invenção [002] A preparação de 8-cloro-N-[(2-cloro-5-metoxifenil)sulfonil]6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida e a sua utilização como um nematocida estão descritas no pedido de patente PCT WO 2010/129500. No entanto, continua a necessidade de métodos novos e aprimorados adequados para rapidamente e economicamente fornecer a 8-cloro-N-[(2-cloro-

5-metoxifenil)sulfonil]-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxamida.

Descrição Resumida da Invenção [003] A presente invenção se refere a um método para a preparação de um composto de Fórmula 1

que compreende (A) o contato de um composto de Fórmula 2

em que

R¹ éa alquila C1-C4 com um composto de Fórmula 3

Petição 870190065332, de 11/07/2019, pág. 11/80

2/31

e, pelo menos, um reagente de alumínio de Fórmula 4

A](R^2aXR^2b)(R^2c) em que

R^2a, R^2b e R^2c, independentemente, são cada um o H, Cl ou alquila C1-C4 na presença de um solvente inerte para formar um produto da primeira reação, (B) o contato do primeiro produto da reação com um alcanol C1C₄ para formar um segundo produto da reação de e (C) o contato do segundo produto da reação com água e um ácido prático para fornecer o composto de Fórmula 1.

Breve Descrição das Figuras [004] A Figura 1A mostra os padrões da difração em pó de raios X de Cu(Ka1) das Formas TS, XS e a do polimorfo do Composto 1, que mostra a intensidade absoluta de raios X na contagem representada graficamente contra as posições de reflexão 20 em graus.

Descrição Detalhada da Invenção [005] Conforme utilizados no presente, os termos “compreende”, “compreendendo”, “inclui”, “incluindo”, “possui”, “possuindo”, “contém”, “contendo”, “caracterizado por” ou qualquer outra de suas variações, pretendem abranger uma inclusão não exclusiva, sujeita a qualquer limitação explicitamente indicada. Por exemplo, uma composição, mistura, processo, método, artigo ou aparelho que compreende uma lista de elementos não está

Petição 870190065332, de 11/07/2019, pág. 12/80

3/31 necessariamente limitado a apenas aqueles elementos, mas pode incluir outros elementos que não estejam expressamente listados ou inerentes a essa composição, mistura, processo, método, artigo, ou aparelho.

[006] A frase de transição “que consiste em” exclui qualquer elemento, etapa ou ingrediente não especificado. Se na reivindicação, isto iria restringir a reivindicação para a inclusão de materiais diferente dos citados, exceto para as impurezas normalmente associadas aos mesmos materiais. Quando a frase “que consiste em” aparecer em uma cláusula no corpo de uma reivindicação, ao invés de imediatamente após o preâmbulo, esta apenas irá limitar o elemento apresentado na referida cláusula; outros elementos não estão excluídos da reivindicação como um todo.

[007] Caso o Depositante tenha definido uma invenção ou uma parte da mesma com um termo aberto, tal como “que compreende”, deve ser facilmente entendido que (salvo indicação em contrário) a descrição deve ser interpretada descrevendo também tal invenção, utilizando os termos “que consiste essencialmente em” ou “que consiste em”.

[008] Além disso, salvo indicações em contrário, “ou” se refere a uma inclusão e não a uma exclusão. Por exemplo, uma condição A ou B é satisrealizada por qualquer um dos seguintes: A é verdadeiro (ou presente) e B é falso (ou não presente), A é falso (ou não presente) e B é verdadeiro (ou presente), e ambos A e B são verdadeiros (ou presentes).

[009] Além disso, os artigos indefinidos “um” e “uma” que precedem um elemento ou componente da presente invenção pretendem ser não restritivos quanto ao número de casos (isto é, ocorrências) do elemento ou componente. Por conseguinte, “um” ou “uma” deve ser lido incluindo um ou pelo menos um, e a forma da palavra singular do elemento ou componente também inclui o plural, a menos que o número obviamente signifique o singular.

[010] O termo “temperatura ambiente”, conforme utilizado no

Petição 870190065332, de 11/07/2019, pág. 13/80

4/31 presente relatório descritivo, se refere a uma temperatura entre cerca de 18 °C a cerca de 28 °C.

[011] O termo “polimorfo” se refere a uma forma cristalina particular (isto é, a estrutura de rede cristalina) de um composto químico que pode existir em mais de uma forma cristalina no estado sólido.

[012] Nas citações acima, o termo “alquila”, inclui uma alquila de cadeia linear ou ramificada, tais como, a metila, etila, n-propila, /-propila ou os diferentes isômeros de butila. Os haloalcanos são os alcanos parcialmente ou totalmente substituídos pelos átomos de halogênio (flúor, cloro, bromo ou iodo). Os exemplos de haloalcanos incluem o CH2CI2, CICH2CH2CI e CCI3CH3. Os benzenos halogenados são os benzenos parcialmente ou totalmente substituídos pelos átomos de halogênio (flúor, cloro, bromo ou iodo). Os exemplos de benzenos halogenados incluem o cloro-benzeno, 1,2-diclorobenzeno e bromo-benzeno. Os hidrocarbonetos aromáticos C7-C10 são os compostos que contêm um anel de benzeno que é substituído pelos grupos alquila. Os exemplos de hidrocarbonetos aromáticos C7-C10 são o tolueno, xilenos, etilbenzeno e cumeno (ísopropilbenzeno).

[013] As realizações da presente invenção incluem:

Realização P

que compreende (A) o contato de um composto de Fórmula 2

Petição 870190065332, de 11/07/2019, pág. 14/80

5/31

em que

R¹ éa alquila C1-C4 com um composto de Fórmula 3

e, pelo menos, um reagente de alumínio da Fórmula 4p

A1(R²)₃

4p em que cada R², independentemente, é o H, Cl, CH3, CH2CH3, ou CH₂CH(CH₃)2 na presença de um solvente inerte para formar um produto da primeira reação, (B) o contato do primeiro produto da reação com um alcanol C1C4 para formar um segundo produto da reação de e (C) o contato do segundo produto da reação com água e um ácido prático para fornecer o composto de Fórmula 1.

Realização 1 [015] O método da realização P ou o método descrito na

Descrição Resumida da Invenção para a preparação do composto de Fórmula

Petição 870190065332, de 11/07/2019, pág. 15/80

6/31

que compreende (A) o contato de um composto de Fórmula 2

em que

R¹ éa alquila C1-C4 com um composto de Fórmula 3

e, pelo menos, um reagente de alumínio de Fórmula 4 Al(R^2a)(R^2h)(R^2c) em que

R^2a, R^2b e R^2c, independentemente, são cada um o H, Cl ou alquila C1-C4 na presença de um solvente inerte para formar um produto da primeira reação, (B) o contato do primeiro produto da reação com um alcanol C1Petição 870190065332, de 11/07/2019, pág. 16/80

7/31

C4 para formar um segundo produto da reação de e (C) o contato do segundo produto da reação com água e um ácido prótico para fornecer o composto de Fórmula 1.

Realização 2 [016] O método da realização 1, em que R¹ é o CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2 ou CH2(CH3)CH2CH3.

Realização 3 [017] O método da realização 2, em que R¹ é o CH3 ou CH2CH3.

Realização 4 [018] O método da realização 3 em que R¹ é o CH2CH3.

Realização 5 [019] O método de qualquer uma das realizações de 1 a 4, em que R^2a, R^2b e R^2c são cada um independentemente o H, Cl, CH3, CH2CH3 ou CH2CH(CH3)2.

Realização 5p [020] O método de qualquer uma das realizações de 1 a 4, em que cada R², independentemente, é o Cl, CH3 ou CH2CH3.

Realização 6 [021] O método da realização 5p em que cada R², independentemente, é o Cl ou CH2CH3.

Realização 7 [022] O método de qualquer uma das realizações de 1 a 6, em que, pelo menos, um reagente de alumínio de Fórmula 4 compreende um ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste em ClAl(CH2CH3)2, Cl2Al(CH2CH3), Al(CH2CH3)3, Al(CH3)3, Al[CH2CH(CH3)2]3 e HAl[CH2CH(CH3)2]2.

Realização 8 [023] O método da realização 7, em que, pelo menos, um alumínio reagente de Fórmula 4 compreende um ou mais compostos

Petição 870190065332, de 11/07/2019, pág. 17/80

8/31 selecionados a partir do grupo que consiste em ClAl(CH2 CH3)2, Cl2Al(CH2CH3) e Al(CH2CH3)3.

Realização 9 [024] O método da realização 8, em que, pelo menos, um reagente de alumínio de Fórmula 4 compreende o ClAl(CH2CH3)2.

Realização 10 [025] O método de qualquer uma das realizações de 1 a 9, em que o solvente inerte compreende um ou mais solventes selecionados a partir do grupo que consiste em haloalcanos C1-C6, benzenos halogenados e hidrocarbonetos aromáticos C7-C10.

Realização 11 [026] O método da realização 10, em que o solvente inerte compreende um ou mais solventes selecionados a partir do grupo que consiste em tolueno, xilenos, etilbenzeno, cumeno, 1,2-dicloroetano, diclorometano, 1,1,1-tricloroetano, clorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno e n-clorobutano.

Realização 12 [027] O método da realização 11 em que o solvente inerte compreende o tolueno.

Realização 12a [028] O método da realização 11 em que o solvente inerte compreende o n-clorobutano.

Realização 12b [029] O método da realização 1 1 em que o solvente inerte compreende um ou mais solventes selecionados a partir do grupo que consiste em 1,2-dicloroetano, diclorometano e n-clorobutano.

Realização 12c [030] O método da realização 12b, em que o solvente inerte compreende um ou mais solventes selecionados a partir do grupo que consiste

Petição 870190065332, de 11/07/2019, pág. 18/80

9/31 em 1,2-dicloroetano e diclorometano.

Realização 12d [031] O método da realização 12c em que o solvente inerte compreende o 1,2-dicloroetano.

Realização 12e [032] O método da realização 12c em que o solvente inerte compreende o diclorometano.

Realização 13 [033] O método de qualquer uma das realizações de 1 a 12e em que na etapa (A) a temperatura está no intervalo de 20 a 150 °C.

Realização 14 [034] O método da realização 13, em que na etapa (A) a temperatura está no intervalo de 50 a 100 °C.

Realização 15 [035] O método da realização 14, em que na etapa (A) a temperatura está no intervalo de 60 a 80 °C.

Realização 16 [036] O método de qualquer uma das realizações de 1 a 15, em que na etapa (A) a temperatura está no intervalo de 50 a 100 °C, o solvente inerte compreende o diclorometano, e a pressão sobre o solvente inerte está no intervalo de 100 a 700 kPa.

Realização 16a [037] O método de qualquer uma das realizações de 1 a 16, em que na etapa (A), o composto de Fórmula 2 e o composto de Fórmula 3 são combinados na presença de um solvente inerte e, em seguida, o reagente de alumínio de Fórmula 4 é adicionado.

Realização 17 [038] O método de qualquer uma das realizações de 1 a 16a, em

Petição 870190065332, de 11/07/2019, pág. 19/80

10/31 que a proporção molar do composto de Fórmula 2 para o composto de Fórmula 3 está no intervalo de 1,1:1,0 a 1,0:1,1.

Realização 18 [039] O método da realização 17, em que a proporção molar do composto de Fórmula 2 para o composto de Fórmula 3 é de 1,0:1,0.

Realização 19 [040] O método de qualquer uma das realizações de 1 a 18, em que a proporção molar do composto de Fórmula 2 para o reagente de alumínio está no intervalo de 1,0:1,0 a 1,0:1,5.

Realização 20 [041] O método da realização 19, em que a proporção molar do composto com a Fórmula 2 para o reagente de alumínio é de 1,0:1,1.

Realização 21 [042] O método de qualquer uma das realizações de 1 a 20, em que na etapa (B) o alcanol C1-C4 compreende um ou mais alcanóis selecionados a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol, /so-propanol, n-butanol, /so-butanol e sec-butanol.

Realização 22 [043] O método da realização 21, em que na etapa (B) o alcanol C1-C4 compreende um ou mais alcanóis selecionados a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol ou /so-propanol.

Realização 23 [044] O método da realização 22, em que na etapa (B) o alcanol C1-C4 compreende o /so-propanol.

Realização 24 [045] O método de qualquer uma das realizações de 1 a 23, em que na etapa (B) a proporção molar do alcanol C1-C4 para o composto de Fórmula 2 está no intervalo de 2,5:1,0 a 1,8:1,0.

Petição 870190065332, de 11/07/2019, pág. 20/80

11/31

Realização 25 [046] O método da realização 24, em que na etapa (B) a proporção molar do alcanol C1-C4 para o composto de Fórmula 2 é de 2,0:1,0.

Realização 26 [047] O método de qualquer uma das realizações de 1 a 25, em que na etapa (B) a temperatura está no intervalo de 20 a 80 °C.

Realização 27 [048] O método da realização 26, em que na etapa (B), a temperatura está no intervalo de 50 a 80 °C.

Realização 28 [049] O método de qualquer uma das realizações de 1 a 27, em que na etapa (C) o ácido prótico compreende um ou mais ácidos próticos selecionados a partir do grupo que consiste em ácido acético, ácido clorídrico, ácido cítrico, ácido fórmico e ácido sulfúrico.

Realização 29 [050] O método da realização 28, em que na etapa (C) o ácido prótico compreende o ácido acético.

Realização 30 [051] O método de qualquer uma das realizações de 1 a 29, em que na etapa (C) a temperatura está no intervalo de 20 a 30 °C.

Realização 31 [052] O método de qualquer uma das realizações de 1 a 30, em que na etapa (C) a proporção molar do ácido prótico para o composto de Fórmula 2 está no intervalo de 3,0:1,0 a 2,0:1,0.

Realização 32 [053] O método da realização 31, em que na etapa (C) a proporção molar do ácido prótico para o composto de Fórmula 2 é de 2,5:1,0.

[054] As realizações da presente invenção, incluindo as realizações

Petição 870190065332, de 11/07/2019, pág. 21/80

12/31

P e 1-32 acima assim como quaisquer outras realizações descritas no presente, podem ser combinadas de qualquer maneira, e as descrições das variáveis nas realizações se referem não apenas ao método descrito acima para a preparação do composto de Fórmula 1, mas também para os compostos de partida e os compostos intermediários úteis para a preparação do composto da Fórmula 1 através deste método. Nas realizações da presente invenção, as referências à Fórmula 4 são consideradas como também se referindo à Fórmula 4p.

[055] No seguinte Esquema 1, a definição dos símbolos R¹ e R² nos compostos de Fórmulas 2 e 4 são conforme foram definidos acima na Descrição Resumida da Invenção e Realizações, a menos que indicado de outra maneira.

[056] No método da presente invenção, um composto de Fórmula 2 é reagido com um composto de Fórmula 3 na presença de um reagente de alumínio de Fórmula 4 para formar o composto de Fórmula 1, após o tratamento com um álcool e ácido aquoso. A etapa (a) do método da presente invenção envolve o acoplamento de um composto de Fórmula 2 com um composto de Fórmula 3 na presença de, pelo menos, um reagente de alumínio de Fórmula 4, para formar um produto da primeira reação. Na etapa (B), o primeiro produto da reação, isto é, o P^A, é tratado com um alcanol C1-C4 para formar um segundo produto da reação. Na etapa (C), o segundo produto da reação, isto é, o P^B, é tratado com um ácido prático em água para fornecer o composto de Fórmula 1 conforme mostrado no Esquema 1.

Petição 870190065332, de 11/07/2019, pág. 22/80

13/31 [057] O primeiro produto da reação de P^A e P^B do segundo produto de reação normalmente não são isolados, mas acredita-se ser os complexos de alumínio. A mistura de reação que contém o P^A é diretamente utilizada na Etapa (B) e a mistura de reação que contém o P^B é diretamente utilizada na Etapa (C).

[058] Os exemplos de reagentes de alumínio do Composto 4, que podem ser utilizados na etapa (A) do acoplamento dos compostos de Fórmula 2 com compostos de Fórmula 3 incluem, mas não estão limitados ao ClAl(CH2CH32, Cl2Al(CH2CH3), Al(CH2CH3)3, Al(CH3)3, Al[CH2CH(CH3)2]3 e HAl[CH2CH(CH3)2]2. Um reagente de alumínio particularmente útil para o acoplamento da etapa (a) é o ClAl(CH2CH3)2, isto é, o cloreto de dietilalumínio.

[059] Os reagentes de alumínio são sensíveis à presença do ar e água no processo do Esquema 1. Muitos deles, tais como o cloreto de dietilalumínio, são pirofóricos, e espontaneamente dilatam na presença do ar e água. Por conseguinte, o processo, de preferência, é realizado em um solvente substancialmente livre de oxigênio e água. As técnicas padrão podem ser utilizadas para obter os solventes livres de oxigênio incluindo, por exemplo, o refluxo ou destilação dos solventes em uma atmosfera inerte tal como o nitrogênio ou árgon, ou purgando os solventes com um gás inerte tal como o nitrogênio ou árgon. Os agentes de secagem convencionais, tais como os crivos moleculares, carbonato de potássio e sulfato de magnésio podem ser utilizados.

[060] O acoplamento dos compostos de Fórmula 2 com os compostos de Fórmula 3 na etapa (a) pode ser realizada nos solventes inertes tais como o haloalcanos C1-C6, benzenos halogenados e os hidrocarbonetos aromáticos C7-C10. Os exemplos destes tipos de solventes incluem, mas não estão limitados ao tolueno, xilenos, etilbenzeno, cumeno, 1,2-dicloroetano, diclorometano, 1,1,1-tricloroetano, clorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno e n

Petição 870190065332, de 11/07/2019, pág. 23/80

14/31 clorobutano. Os solventes particularmente úteis para este acoplamento são o tolueno, n-clorobutano, 1,2-dicloroetano e diclorometano. Os solventes haloalcanos (por exemplo, o n-clorobutano, 1,2-dicloroetano e diclorometano) são especialmente úteis uma vez que o composto de Fórmula 1 pode ser isolado na forma não solvatada (Forma A do polimorfo) a partir deles.

[061] O acoplamento de compostos de Fórmula 2 com os compostos de Fórmula 3 na etapa (a) pode ser executado em um amplo intervalo de temperaturas, isto é temperaturas no intervalo de 20 a 150 °C. As temperaturas no intervalo de 50 a 100 °C são particularmente úteis. As temperaturas no intervalo de 60 a 80 °C são especialmente úteis.

[062] A reação em diclorometano (ponto de ebulição de 40 °C) à pressão atmosférica, leva cerca de 24 horas para atingir a conclusão. Para reduzir o tempo de reação em diclorometano, a reação pode ser realizada em temperaturas de reação (de 50 a 100 °C) acima do ponto de ebulição sob uma pressão moderada de 100 a 700 kPa (cerca de 15 a 100 psi). Os tempos de reação com as temperaturas mais elevadas são muito mais curtos (1 a 3 horas). As técnicas de engenharia padrão e equipamento conhecido no estado da técnica da química do processo podem ser utilizadas para manter um recipiente de reação em temperaturas e pressões neste intervalo.

[063] Na etapa (A), a proporção molar do composto de Fórmula 2 para o composto de Fórmula 3 está no intervalo de 1,1:1,0 a 1,0:1,1. Uma proporção molar especialmente útil do composto de Fórmula 2 para o composto de Fórmula 3 é de 1,0:1,0.

[064] Na etapa (A), a proporção molar do composto de Fórmula 2 para o reagente de alumínio de Fórmula 4 está no intervalo de 1,0:1,0 a 1,0:1,5. Uma proporção molar especialmente útil do composto de Fórmula 2 para o composto de Fórmula 3 é de 1,0:1,1.

[065] A etapa (a) do Esquema 1 pode ser efetuada utilizando os

Petição 870190065332, de 11/07/2019, pág. 24/80

15/31 métodos padrão de engenharia. De preferência, os reagentes são carregados para o recipiente de reação em um ambiente livre de oxigênio. As técnicas convencionais para a obtenção de um ambiente livre de oxigênio podem ser utilizadas, incluindo, por exemplo, evacuando o recipiente de reação e novamente pressurizando à pressão atmosférica com um gás inerte. Este método pode ser repetido duas ou mais vezes, para reduzir ainda mais o oxigênio presente no recipiente de reação.

[066] Os reagentes de Fórmulas 2, 3 e 4 na etapa (a) da presente invenção podem ser combinados em uma variedade de ordens. Um método particularmente útil é combinar o composto de Fórmula 2 e o composto de Fórmula 3 na presença de um solvente inerte seguido pela adição do reagente de alumínio de Fórmula 4. A taxa de adição do reagente de alumínio deve ser lenta o suficiente para manter a temperatura no intervalo de 60 a 80 °C. Após a adição do reagente de alumínio 4, a mistura de reação, normalmente, é uma suspenção espessa que exige uma agitação eficiente.

[067] Na etapa (B), o primeiro produto da reação, isto é, o P^A, é tratado com um alcanol C1-C4, tal como o metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, /so-butanol ou sec-butanol. Os solventes particularmente úteis são o metanol, etanol, n-propanol ou /so-propanol. Um alcanol especialmente útil é o /so-propanol.

[068] Na etapa (B) a proporção molar do alcanol C1-C4 para o composto de Fórmula 2 está no intervalo de 2,5:1,0 a 1,8:1,0. Uma proporção molar particularmente útil do alcanol C1-C4 para o composto de Fórmula 2 é de 2,0:1,0.

[069] O tratamento do primeiro produto da reação de P^A na etapa (B) com um alcanol C1-C4 pode ser efetuada em um amplo intervalo de temperaturas, isto é temperaturas no intervalo de 20 a 80 °C. As temperaturas no intervalo de 50 a 80 °C são particularmente úteis.

Petição 870190065332, de 11/07/2019, pág. 25/80

16/31 [070] Na etapa (C), o segundo produto da reação, isto é, o P^B, é tratado com um ácido prótico, na presença de água. os exemplos de ácidos próticos incluem, mas não estão limitados ao ácido acético, ácido clorídrico, ácido cítrico, ácido fórmico e ácido sulfúrico. Um ácido particularmente útil é o ácido acético.

[071] Na etapa (C) a proporção molar do ácido prótico para o composto de Fórmula 2 está no intervalo de 3,0:1,0 a 2,0:1,0. Uma proporção molar particularmente útil do ácido prótico para o composto de Fórmula 2 é de 2,5:1,0.

[072] O tratamento do segundo produto da reação de P^B na etapa (C) com um ácido prótico pode ser realizado no intervalo de temperaturas de 20 a 30 °C.

[073] O progresso da reação pode ser monitorado através dos métodos convencionais tais como o HPLC e análises de NMR de alíquotas.

[074] Os compostos de Fórmula 2 e Fórmula 3 utilizados na etapa (A) da presente invenção são preparados conforme descrito na publicação de patente PCT WO 2010/129500. Muitos reagentes de alumínio de Fórmula 4 estão comercialmente disponíveis.

[075] O composto de Fórmula 1, opcionalmente, pode ser isolado através das técnicas padrão conhecidas no estado da técnica, incluindo a filtração, extração, evaporação, e cristalização. Uma vez que o composto de Fórmula 1 é um sólido à temperatura ambiente, é mais facilmente isolado através da filtração, opcionalmente seguido por lavagem com água e/ou um solvente orgânico (xilenos, tolueno, n-clorobutano). O produto adicional pode ser isolado através da concentração do filtrado sob pressão reduzida, suspenção do resíduo resultante em um solvente orgânico, filtração e lavagem, opcionalmente, com água e/ou um solvente orgânico (xilenos, tolueno, nclorobutano). O produto sólido ainda pode ser purificado através da

Petição 870190065332, de 11/07/2019, pág. 26/80

17/31 recristalização a partir de um solvente orgânico adequado.

[076] O estado sólido de Composto 1 é preparado em mais de uma forma sólida. Estas formas sólidas incluem uma forma sólida amorfa, em que não existe nenhuma ordem de longo alcance nas posições de moléculas (por exemplo, as espumas e copos). Estas formas sólidas incluem as formas cristalinas, em que as moléculas constituintes estão dispostas em um padrão de repetição ordenada que se estendem em todas as três dimensões espaciais. O termo “polimorfo” se refere a uma forma cristalina específica de um composto químico que pode existir em mais de uma estrutura cristalina (por exemplo, o tipo estrutura) no estado sólido. As formas cristalinas do Composto 1 da presente invenção se referem aos polimorfos individuais (isto é, a forma cristalina única). Os polimorfos podem diferir nestas propriedades físicas, química e biológicas tais como o formato de cristal, densidade, dureza, cor, estabilidade, ponto de fusão, higroscopicidade, capacidade de suspensão, solubilidade, taxa de dissolução e disponibilidade biológica. Um técnico do assunto irá considerar que um polimorfo do Composto 1 pode exibir efeitos benéficos (por exemplo, a a capacidade para a preparação de formulações úteis, estabilidade, desempenho biológico aprimorado) em relação ao outro polimorfo ou uma mistura dos polimorfos do Composto 1. As diferenças em relação à estabilidade química, capacidade de filtração, solubilidade, higroscopicidade, ponto de fusão, densidade sólida e fluidez podem apresentar um efeito significativo sobre o desenvolvimento dos métodos e formulações da produção e eficácia de controle de nematódeos.

[077] Uma forma cristalina do polimorfo do Composto 1 é designada como a Forma TS do polimorfo, é um solvato de tolueno de 1:1 (proporção molar). A Forma TS do polimorfo pode ser caracterizada pela difração em pó de raios X.

[078] O padrão da difração em pó de raios X da Forma TS do

Petição 870190065332, de 11/07/2019, pág. 27/80

18/31 polimorfo do Composto 1 é mostrado na Figura 1A. Os valores 2Θ correspondentes estão tabelados na Tabela 1 do Exemplo de Caracterização 1. A Forma TS do polimorfo do Composto 1 podem ser identificada por um padrão da difração em pó de raios X de Cu(Ko1) à temperatura ambiente que possui, pelo menos, posições de reflexão 2Θ (em graus)

2Θ	2Θ
28,913	22,429
26,942	20,325
25,672	19,053
24,451	18,603
23,316	12,871

[079] A Forma TS do polimorfo pode ser diretamente preparada durante a preparação do Composto 1 a partir dos seus materiais de partida na presença de solvente de tolueno conforme descrito no Exemplo de Preparação 1.

[080] Uma segunda forma de polimorfo cristalino do Composto 1 é designada como Forma A do polimorfo. Esta forma sólida é solvatada. A Forma A do polimorfo pode ser caracterizada pelo seu padrão da difração de raios X.

[081] O padrão da difração em pó de raios X da Forma A do polimorfo do Composto 1 é mostrado na Figura 1. Os valores 2Θ correspondentes estão tabelados na Tabela 2 do Exemplo de Caracterização 2. A Forma A do polimorfo do Composto 1 pode ser identificada através de um padrão da difração em pó de raios X de Cu(Ko1) que possui, pelo menos, posições de reflexão 2Θ (em graus)

2Θ	2Θ
30,367	25,973
29,131	25,604
27,995	24,285
27,611	23,582
26,49	19,789

Petição 870190065332, de 11/07/2019, pág. 28/80

19/31 [082] A Forma A do polimorfo pode ser preparada a partir da Forma A do polimorfo conforme descrito no Exemplo de Preparação 2.

[083] A Forma A do polimorfo também pode ser diretamente preparada durante a preparação do Composto 1 a partir dos seus materiais de partida na presença de solvente de n-clorobutano, conforme descrito no Exemplo de Preparação 3.

[084] Uma terceira forma do polimorfo cristalino do Composto 1 designada como Forma XS do polimorfo é um solvato de xilenos. A Forma XS do polimorfo pode ser caracterizada pelo seu padrão da difração de raios X.

[085] O padrão da difração em pó de raios X da Forma XS do polimorfo do Composto 1 é mostrado na Figura 1. Os valores 2Θ correspondentes são apresentados na Tabela 3 do Exemplo de Caracterização

3. A Forma XS do polimorfo do Composto 1 pode ser identificada através de um padrão da difração em pó de raios X de Cu(Ko1) à temperatura ambiente que possui, pelo menos, posições de reflexão 2Θ (em graus)

2Θ	2Θ
30,767	24,836
28,964	24,100
28,045	23,499
26,324	22,397
25,621	19,906

[086] A Forma XS do polimorfo pode ser diretamente preparada durante a preparação do Composto 1 a partir dos seus materiais de partida, na presença de solventes de xileno, conforme descrito no Exemplo de Preparação 4.

[087] Sem mais elaborações, acredita-se que um técnico no assunto utilizando a descrição anterior possa utilizar a presente invenção na sua máxima extensão. Os Exemplos seguintes, por conseguinte, devem ser interpretados como meramente ilustrativos, e não limitantes ao relatório

Petição 870190065332, de 11/07/2019, pág. 29/80

20/31 descritivo de qualquer maneira. As abreviações utilizadas nos Exemplos são as seguintes: rpm é revoluções por minuto, pXRD é difração de raios X, % em peso é a porcentagem em peso, determinada por HPLC (utilizando um padrão de calibração), uma % é a porcentagem por área medida por HPLC em uma comprimento de onda de 230 nm.

[088] Os métodos analíticos utilizados nos Exemplos de preparação estão descritos abaixo ou nos Exemplos de Caracterização.

Difração em Pó de Raios X (p-XRD) [089] A difração em pó de raios X foi utilizada para identificar as fases cristalinas de diversas amostras do Composto 1. Os dados foram obtidos com um difractômetro de pó Philips X'pert automatizado, modelo 3040. A radiação produzida por uma fonte de raios X de ânodo de cobre que inclui o Cu- (alfa1), Cu-K(alfa2) e Cu-K(beta). O difractômetro foi equipado com um filtro de níquel que remove a radiação Cu-K(beta) deixando Cu-K(alfa1) e CuK(alfa2), em dados brutos. Os picos provenientes de Cu-K(alfa2) são removidos durante a rotina de picos encontrada no Software Jade (versão de software MDI / Jade 9.1), deixando os máximos listados de Cu-K(alfa1). O comprimento de onda para a radiação Cu-K(alfal) ou Cu(Ka1) listados nas Tabelas Internacionais para Cristalografia de raios X é 0,154056 nm.

Cromatografia Líquida de Eficiência Elevada (HPLC) [090] As análises HPLC foram realizadas utilizando um sistema de HPLC Hewlett Packard 1100 series com detector DAD / UV e coluna de fase inversa (Agilent Eclipse XDB-C8 (4,6 x 150) mm, 5 pm, Part. No. 993967-906). A taxa de fluxo foi de 1,0 mL/min, tempo de execução de 25 min, volume de injeção de 3,0 pL, e a temperatura da coluna foi de 40 °C. A fase móvel A foi de 0,075% de ácido ortofosfórico (aquoso) e a fase móvel B foi de acetonitrila (grau HPLC). Para a determinação da porcentagem (%) em peso, a concentração da amostra de teste foi calibrada contra uma amostra padrão, e

Petição 870190065332, de 11/07/2019, pág. 30/80

21/31 uma porcentagem (%) de pureza relatada a partir do cromatograma da amostra. Os picos que aparecem na amostra em branco não foram integrados, todos os outros picos foram integrados e com uma porcentagem (%) de pureza relatada a partir do cromatograma da amostra. Para a determinação da porcentagem (%) em peso, a concentração da amostra teste foi calibrada contra o padrão da amostra.

Ressonância Magnética Nuclear - Próton (NMR ¹H) [091] A análise de NMR de prótons foi realizada em um instrumento Bruker Avance 300/400. A frequência de operação foi de 400 MHz, o intervalo espectral das frequências varia de 0 a 16 ppm, o tempo de atraso foi de 2 segundos, a largura de pulso foi de 12 ps, o número mínimo de varreduras foi 8. As amostras foram preparadas pesando cerca de 0,01 g de amostras ou padrões de referência, adicionando 0,6 mL de DMSO-d6 para dissolver o conteúdo e a transferência para dentro dos tubos de NMR. O DMSO deuterado (DMSO-d6) era de Cambridge Isotope Laboratory. Os espectros de NMR ¹H estão descritos em ppm a partir do tetrametilsilano; “S” significa singleto, “d” significa dubleto e “dd” significa dupleto de dupletos.

Exemplo de Preparação 1

- Preparação da Forma de solvato de tolueno de 8-cloro-N[(2-cloro-5-metoxifenil)sulfonil]-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2carboxamida (Forma TS) [092] Uma suspensão agitada do éster de etila do ácido 8-cloro-

6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (vide patente PCT WO 2010/129500 para a preparação) (10 g, 33,7 mmol com base em HPLC em porcentagem em peso = 98,9%) e 2-cloro-5-metoxi-benzenossulfonamida (vide patente PCT WO 2010/129500 para a preparação) (8 g, 35,9 mmol, 1,05 equiv) em tolueno (70 mL) a 23 °C sob nitrogênio foi aquecida a 55 °C durante um período de 60 min. A esta suspenção, sob o nitrogênio, foi adicionado o cloreto

Petição 870190065332, de 11/07/2019, pág. 31/80

22/31 de dietilalumínio a 1 M em tolueno (34 mL, 33,7 mmol, 1 equiv) ao longo de cerca de 10 minutos. A adição de cloreto de dietilalumínio foi acompanhada por cerca de aumento da temperatura de 10 °C e formação de espuma moderada. Após completar a adição de cloreto de dietilalumínio, a temperatura da mistura de reação foi ajustada para 75 °C ao longo de um período de 30 min. A mistura de reação foi mantida com agitação eficiente durante 4 h a 73 a 75 °C período em que se tornou uma suspensão muito espessa. Após cerca de 4 horas, a análise por HPLC indicou uma área inferior a 1% de éster de etila do ácido 8cloro-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico remanescente. O isopropanol (5,2 mL, 68,3 mmol, 2 equiv) foi adicionado e a mistura posteriormente foi resfriada de 20 a 25 °C. 10% de ácido acético aquoso (47 mL, 85,4 mmol, 2,5 equiv), em seguida, foram adicionados ao longo de um período de 1 h de 20 a 35 °C. A reação foi mantida durante 1 h adicional a 25 °C e, em seguida, filtrada, sucessivamente lavada com água (80 ml) e tolueno (20 mL), e secada durante 5 h de sucção. O produto sólido, em seguida, foi secado em um forno de vácuo a 80 °C durante 90 h para fornecer o composto do título (13,7 g) como um sólido quase branco com uma pureza = 98,6% (por HPLC); análise = 97,9% em peso (por HPLC).

[093] O NMR ¹H foi consistente com o Composto 1 [(DMSO-d6) δ

3,86 (s, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,84 (s, 1H),

9,34 (d, 1H)] que contémo tolueno. A proporção molar do tolueno para o Composto 1 é 1, indicando um solvato de tolueno de 1:1. A Forma TS do polimorfo foi caracterizada pelo seu padrão da difração em pó de raios X (vide Exemplo de Caracterização 1).

Exemplo de Preparação 2 [094] A conversão da Forma do solvato de tolueno do Composto 1 para formar um balão de fundo redondo de 500 mL de três bocas equipado com o agitador mecânico, banho de óleo, uma sonda de temperatura e

Petição 870190065332, de 11/07/2019, pág. 32/80

23/31 aparelho de Dean-Stark, foi carregada com 25 g de Composto 1 (teor de tolueno = 17,3% em peso) e água (75 mL) a 25 °C. A massa de reação resultante foi aquecida a 95 °C (temperatura da massa de reação) e mantida a de 95 a 96 °C ao longo de um período de 5 h, com agitação a cerca de 850 rpm. A água coletada a partir do aparelho de Dean-Stark foi reciclada para manter o volume de reação constante enquanto o tolueno foi removido a partir da mistura de reação. Após cerca de 3 horas não se observa mais nenhuma destilação do tolueno. Uma amostra de suspenção foi realizada a partir da massa de reação sob agitação. O teor de tolueno e acetato de etila da suspensão foi determinada por análise GC como 56 ppm e 17 ppm, respectivamente. Cerca de 10 mL da amostra foram realizadas a partir da mistura de reação, resfriada a 25 °C, filtrada e secada sob vácuo em um funil de Buchner, durante 15 min. O bolo úmido mostrou que cerca de 429 ppm de tolueno e 36 ppm de acetato de etila. O bolo úmido foi secado em um forno de vácuo a 55 °C (de 8 a 15 kPa de pressão absoluta) durante cerca de 1 hora para se obter o composto do título.

[095] O NMR ¹H foi consistente com o Composto 1 [(DMSO-d6) δ

9,34 (d, 1H)] na forma não solvatada. A Forma A do polimorfo foi caracterizada pelo seu padrão da difração em pó de raios X (vide Exemplo de Caracterização

2).

[096] Uma vez que a porção da amostra a partir da massa de reação indicou a conversão da Forma A, toda a massa de reação foi filtrada, secada em um forno de vácuo (de 8 a 15 kPa de pressão absoluta) a 55 °C durante 1 h para fornecer o composto de título adicional.

Exemplo de Preparação 3 [097] A preparação direta da Forma A do polimorfo, de 8-cloro-N[(2-cloro-5-metoxifenil)sulfonil]-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2

Petição 870190065332, de 11/07/2019, pág. 33/80

24/31 carboxamida. Uma suspensão agitada do éster de etila do ácido 8-cloro-6(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (3,0 g, 10,3 mmol) e 2-cloro-5metoxi-benzenossulfonamida (2,39 g, 10,8 mmol, 1,05 equiv) em n-clorobutano (45 mL) foi aquecida a 50 °C sob nitrogênio. A esta suspensão foi adicionado o cloreto de dietilalumínio puro (1,40 mL, 11,3 mmol). Após completar a adição do cloreto de dietilalumínio, a temperatura da mistura de reação foi ajustada a de 65 a 70 °C e foi mantida a esta temperatura durante 4,5 h. Uma porção adicional de n-clorobutano (12 mL) foi adicionada e o aquecimento a 70 °C foi continuado durante 1,5 h adicional. O /so-propanol (1,6 mL, 20,5 mmol, 2 equiv) foi adicionado a 70 °C e a mistura resultante foi agitada durante 5 min. 10% de ácido acético aquoso (15 mL, 25,6 mmol, 2,5 equiv), em seguida, foram adicionados ao longo de um período de 10 min a 60 de 65 °C. A reação foi deixada resfriar até à temperatura ambiente e, em seguida, agitada durante a noite. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água (12 mL), seguido por nclorobutano (12 mL), e secado por sucção. O produto sólido, em seguida, foi secado em um forno de vácuo a 50 de 60 °C para fornecer o composto de título (4,09 g, inferior a 85,2%). Os dados da difração em pó de raios X foi de acordo com a Forma A do Composto 1 como no Exemplo de Caracterização 2.

Exemplo de Preparação 4 [098] Preparação da Forma de solvato de xileno de 8-cloro-N-[(2cloro-5-metoxifenil)sulfonil]-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2carboxamida (Forma XS) [099] Uma suspensão agitada do éster de etila do ácido 8-cloro6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (5,0 g, 17,1 mmol) e 2-cloro5-metoxi-benzenossulfonamida (3,98 g, 17,9 mmol) em xilenos (60 mL) a 23 °C sob nitrogênio foi aquecida a 60 °C. A esta suspensão foi adicionado o cloreto de dietilalumínio puro (2,4 mL, 18,8 mmol) durante cerca de 5 minutos. A adição de cloreto de dietilalumínio foi acompanhada por cerca de aumento da

Petição 870190065332, de 11/07/2019, pág. 34/80

25/31 temperatura de 10 °C e formação de espuma moderada. O aquecimento continuou durante 1,5 h. A mistura de reação, em seguida, foi diluída com o xileno (5 ml) e, em seguida, aquecida a 60 °C durante 2 h adicionais. A mistura de reação foi resfriada para 53 °C. O /so-propanol (2,6 mL, 34,17 mmol) foi adicionado e a mistura da reação posteriomente foi resfriada de 20 a 25 °C. O ácido clorídrico (2 N, 22 mL, 42,7 mmol), em seguida, foi adicionado ao longo de um período de 30 min. A reação, em seguida, foi filtrada, lavada sucessivamente com água (20 mL) e xilenos (10 mL) para produzir um sólido. Uma porção do produto sólido (1,5 g) foi suspensa em uma mistura de ácido acético (0,75 mL) e água (15 ml), aquecida a 75 °C com agitação eficiente, e mantida a esta temperatura durante 4 h. A mistura de reação foi filtrada a quente e o sólido filtrado foi lavado com água (6 mL) e o sólido foi secado em um forno de vácuo a 45 °C durante a noite para fornecer o composto do título (0,91 g) como um sólido quase branco.

[0100] O NMR ¹H foi consistente com o Composto 1 [(DMSO-d6) δ

9,34 (d, 1H)] contendo os xilenos. A Forma XS do polimorfo foi caracterizada pelo seu padrão da difração em pó de raios X (vide Exemplo de Caracterização

3).

Exemplo de Preparação 5

- Preparação direta da Forma A do polimorfo, de 8-cloro-N[(2-cloro-5-metoxifenil)sulfonil]-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2carboxamida [0101] A uma suspensão agitada do éster de etila do ácido 8cloro-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (vide publicação de patente PCT WO 2010/129500 para a preparação) (8 g, 27,3 mmol) e 2-cloro5-metoxi-benzenossulfonamida (vide publicação de patente PCT WO 2010/129500 para a preparação) (6,4 g, 28,7 mmol, 1,05 equiv) em 1,2Petição 870190065332, de 11/07/2019, pág. 35/80

26/31 dicloroetano (41 mL) a 22 °C sob o nitrogênio foi adicionado o cloreto de dietilalumínio (4 mL, 31,9 mmol, 1,18 equiv) ao longo de cerca de 5 minutos. A adição de cloreto de dietilalumínio foi acompanhada por cerca de aumento da temperatura de 10 °C e formação de espuma moderada. Após completar a adição de cloreto de dietilalumínio, a temperatura da mistura de reação foi ajustada a 75 °C. A mistura de reação foi mantida com agitação eficiente durante cerca de 1,5 h a 75 °C período em que se tornou uma suspensão quase branca. Após cerca de 1,5 h, a análise por HPLC indicou área inferior a 1% de éster de etila do ácido 8-cloro-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2carboxílico remanescente. 10% de ácido acético aquoso (41 mL, 68,3 mmol,

2,5 equiv), em seguida, foram adicionados resultando em alguma formação de espuma e a massa de reação foi transformada para uma suspenção espessa e, em seguida, a uma solução bifásica límpida. A massa de reação, em seguida, foi resfriada até 45 °C e as duas fases foram separadas. A fase orgânica, em seguida, foi transferida para um reator revestido em conjunto com o 1,2dicloroetano adicional (20 mL) que foi utilizado para dissolver alguns sólidos precipitados. A fase orgânica foi aquecida para destilar o 1,2-dicloroetano, sob pressão atmosférica. Após a coleta de cerca de 30 mL de destilado, o ácido acético (17 mL) foi adicionado ao reator revestido e a destilação continuou. Quando a temperatura do reator atingiu 102 °C, a água (64 mL) foi adicionada e a destilação continuou. Após a coleta de 30 mL adicionais de destilado, a água (cerca de 40 mL) foi adicionada ao reator, a destilação foi terminada e a batelada levada até a temperatura ambiente. A batelada, em seguida, foi aquecida a 75 °C e mantida sob agitação durante cerca de 5,5 h. A batelada, em seguida, foi resfriada até à temperatura ambiente e, em seguida, filtrada. O bolo de filtração foi lavado com a água (20 mL). O produto sólido foi dividido em duas porções, a porção maior foi secada em um forno de vácuo a 80 °C durante 16 horas e a porção menor foi secada ao ar durante 16 horas para

Petição 870190065332, de 11/07/2019, pág. 36/80

27/31 fornecer o composto do título (9,98 g e 1,48 g, respectivamente) em 89,6% de rendimento combinado e com pureza = 96,7% um (por HPLC). O produto secado ao ar e o produto secado por vácuo foram de acordo com a Forma A do polimorfo. A Forma A do polimorfo foi caracterizada pelo seu padrão da difração em pó de raios X (vide Exemplo de Caracterização 2).

Exemplo de Preparação 6

- Preparação direta da Forma A do polimorfo, de 8-cloro-N[(2-cloro-5-metoxifenil)sulfonil]-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2carboxamida.

[0102] A uma suspensão agitada de éster de etila do ácido 8cloro-6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxílico (vide publicação de patente PCT WO 2010/129500 para a preparação) (3 g, 10,3 mmol) e 2-cloro5-metoxi-benzenossulfonamida (vide publicação de patente PCT WO 2010/129500 para a preparação) (2,4 g, 10,8 mmol, 1,05 equiv) em diclorometano (24 mL) a 17 °C sob o nitrogênio foi adicionado o cloreto de dietilaluminio (1,5 mL, 12,0 mmol, 1,16 O equiv) durante cerca de 1 minuto. A adição de cloreto de dietilaluminio foi acompanhada de cerca de aumento da temperatura de13 °C e evolução de gás. Após completar a adição de cloreto de dietilaluminio, a temperatura da mistura de reação foi ajustada para 40 °C e a batelada se tornou uma suspensão quase branca. A mistura de reação foi mantida sob agitação durante cerca de 24 h a 40 °C. A análise por HPLC (após 24 h) indicou uma área inferior a 3,6% de éster de etila do ácido 8-cloro-6(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina-2-carboxilico remanescente. O álcool de /so-propila (1,6 mL) e heptano (12 ml), respectivamente, foram adicionados à reação, resultando na formação de uma suspenção mais espessa. 10% de ácido acético aquoso (15 mL, 25,6 mmol, 2,5 equiv), em seguida, foram adicionados resultando em uma reação exotérmica forte. A massa de reação foi mantida durante cerca de 1,5 h de 20 a 25 °C e, em seguida, foi filtrada e o

Petição 870190065332, de 11/07/2019, pág. 37/80

28/31 bolo de filtração foi lavado com água (12 ml). O produto sólido foi dividido em duas porções, a porção maior foi secado em um forno de vácuo a 80 °C durante 16 horas e a porção menor foi secada ao ar durante 16 horas para fornecer o composto do título (2,8 g e 0,95 g, respectivamente) em 86,8% de rendimento combinado. O produto seco sob vácuo foi de acordo com a Forma A do polimorfo e a parte secada ao ar não foi de acordo. A Forma A do polimorfo foi caracterizada pelo seu padrão da difração em pó de raios X (vide Exemplo de Caracterização 2) ·

Exemplo de Caracterização 1

- O padrão da difração em pó de raios X para o Composto 1 da Forma TS do Polimorfo (BA9507) [0103]A difração em pó de raios X de Cu(Ka1) foi utilizada para caracterizar a forma do polimorfo do solvato de tolueno (Forma TS do polimorfo) do Composto 1. Os dados foram obtidos com um difractômetro de pó Philips X'pert automatizado, modelo 3040. O difractômetro foi equipado com as fendas de antidifusão e de divergência de variáveis automáticas, detector X'Celerator RTMS e filtro Ni. A radiação foi de Cu K(alfa) (45 kV, 40 mA). Os dados foram coletados à temperatura ambiente entre 3 e 50 graus 2-teta utilizando uma varredura contínua, com um tamanho de etapa de 0,02 graus equivalente e uma contagem de tempo de 320 segundos por etapa na geometria teta-teta. As amostras foram ligeiramente trituradas com um almofariz e pilão de ágata, conforme necessário e preparadas em suportes de amostra de baixo do fundo de silício como uma fina camada de material em pó. O software MDI / Jade versão 9.1 é utilizado com o Comitê Internacional para o Banco de Dados de Difração PDF4 + 2008 para a identificação de fase. A difração máxima para a Forma A do Composto 1 foi calculada utilizando a rotina “Find Peaks” MDI / Jade e está listada na Tabela 1.

Petição 870190065332, de 11/07/2019, pág. 38/80

29/31

Tabela 1

Máxima de Raios X 2Θ (em graus) para a Forma TS do Polimorfo do Composto 1

2Θ	2Θ	2Θ	2Θ	2Θ	2Θ	2Θ
6,889	14,508	18,603	24,451	32,222	36,906	42,015
8,608	14,908	19,053	25,672	32,671	37,452	43,869
9,997	15,728	20,325	26,942	33,561	38,323	45,173
11,433	16,481	21,643	27,945	33,994	39,057	46,092
12,871	16,998	22,429	28,913	34,528	40,711	47,514
13,606	17,433	23,316	30,951	36,114	41,548	48,148

Exemplo de Caracterização 2

- A difração em pó de raios X para o Composto 1 da Forma A do polimorfo [0104]A difração em pó de raios X foi utilizada para identificar as fases cristalinas de diversas amostras de Composto 1. Os dados foram obtidos com um difractômetro de pó Philips X'pert automatizado, modelo 3040. O difractômetro foi equipado com as fendas de antidifusão e de divergência de variáveis automáticas, detector XOelerator RTMS e filtro Ni. A radiação foi de Cu-K (alfa) (45 kV, 40 mA). Os dados foram coletados à temperatura ambiente entre 3 e 50 graus 2-teta utilizando uma varredura contínua, com um tamanho de etapa de 0,02 graus equivalente e uma contagem de tempo de 320 segundos por etapa na geometria teta-teta. As amostras foram trituradas com um almofariz e pilão de ágata, conforme necessário e preparadas em suportes de espécimes de sílica de baixo fundo como uma fina camada de material em pó. O software MDI / Jade versão 9.1 é utilizado com o Comitê Internacional para o Banco de Dados de Difração PDF4 + 2008 para a identificação de fase. A difração máxima para a Forma A do Composto 1 foi calculada utilizando a rotina “Find Peaks” MDI / Jade e está listada na Tabela 2.

Petição 870190065332, de 11/07/2019, pág. 39/80

30/31

Tabela 2

Máxima de Raios X 2Θ (em graus) para a Forma A do Polimorfo do Composto 1

2Θ	2Θ	2Θ	2Θ	2Θ	2Θ	2Θ
11,651	21,026	25,973	30,652	36,967	42,451	47,813
12,854	21,543	26,490	31,905	37,703	42,935	48,167
13,705	23,097	27,308	32,657	37,956	43,538	48,648
14,056	23,582	27,611	33,042	38,607	44,089	49,118
15,426	24,285	27,995	34,629	38,992	44,740	49,502
18,286	24,584	29,131	35,028	39,875	45,926
18,836	24,954	29,764	35,614	40,443	46,644
19,789	25,604	30,367	35,928	41,632	47,279

Exemplo de Caracterização 3

- A difração em pó de raios X para o Composto 1 da Forma XS do polimorfo [0105] A difração em pó de raios X foi utilizada para caracterizar a forma do polimorfo de solvato de xileno (Forma XS do polimorfo) do Composto

1. Os dados foram obtidos com um difractômetro de pó Philips X'pert automatizado, modelo 3040. O difractômetro foi equipado com as fendas de antidifusão e de divergência de variáveis automáticas, detector X’Celerator RTMS e filtro Ni. A radiação foi de Cu-K (alfa) (45 kV, 40 mA). Os dados foram coletados à temperatura ambiente entre 3 e 50 graus 2-teta utilizando uma varredura contínua, com um tamanho de etapa de 0,02 graus equivalente e uma contagem de tempo de 320 segundos por etapa na geometria teta-teta. As amostras foram ligeiramente trituradas com um almofariz e pilão de ágata, conforme necessário e preparadas em suportes de amostra de baixo do fundo de silício como uma fina camada de material em pó. O software MDI / Jade versão 9.1 é utilizado com o Comitê Internacional para o Banco de Dados de Difração PDF4 + 2008 para a identificação de fase. A difração máxima de Cu-K (alfa1) de raios X para a Forma XS do Composto 1 foi calculada utilizando a rotina “Find Peaks” MDI / Jade e está listada na Tabela 1.

Petição 870190065332, de 11/07/2019, pág. 40/80

31/31

Tabela 3

Máxima de Raios X 2Θ (em graus) para a Forma XS do Polimorfo do Composto 1

2Θ	2Θ	2Θ	2Θ	2Θ	2Θ	2Θ
6,786	13,273	19,306	24,1	28,964	35,293	39,853
8,392	14,593	19,906	24,836	29,365	35,816	40,536
9,911	16,394	20,707	25,621	30,767	37,164	41,402
11,283	17,233	21,045	26,324	31,415	37,472	44,356
12,45	17,934	22,397	27,359	33,355	38,521	44,906
12,903	18,719	23,499	28,045	33,876	38,909	47,58

Petição 870190065332, de 11/07/2019, pág. 41/80

Claims

Reivindicações

1. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO

DE FÓRMULA 1 caracterizado por compreender (A) o contato de um composto de

Fórmula 2 em que

R¹ éa alquila C1-C4 com um composto de Fórmula 3 e pelo menos um reagente de alumínio de Fórmula 4 A](R^2a)(R^2b)(R^2t) em que

R^2a, R^2b e R^2c, independentemente, são cada um H, Cl ou alquila C1-C4 na presença de um solvente inerte, livre de oxigênio e água, para formar um primeiro produto da reação,

Petição 870190065332, de 11/07/2019, pág. 42/80
2/3 (B) o contato do primeiro produto da reação com um alcanol C1-C4 para formar um segundo produto da reação e (C) o contato do segundo produto da reação com água e um ácido prótico para fornecer o composto de Fórmula 1 em que o pelo menos um reagente de alumínio de Fórmula 4 compreende um ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste em ClAl(CH2CH3)2, ChAl(CH2CH3), Al(CH2CH3)3, Al(CH3)3, Al[CH2CH(CH3)2]3 e HAl[CH2CH(CH3)2]2.

2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R¹ ser CH3 ou CH2CH3.
3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o pelo menos um reagente de alumínio de Fórmula 4 compreender ClAl(CH2CH3)2.
4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo solvente inerte compreender um ou mais solventes selecionados a partir do grupo que consiste em haloalcanos C1-C6, benzenos halogenados e hidrocarbonetos aromáticos C7-C10.
5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo solvente inerte compreender um ou mais solventes selecionados a partir do grupo que consiste em tolueno, xilenos, etilbenzeno, cumeno, 1,2dicloroetano, diclorometano, 1,1,1-tricloroetano, clorobenzeno, 1,2diclorobenzeno e n-clorobutano.
6. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo solvente inerte compreender o tolueno.
7. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo solvente inerte compreender um ou mais solventes selecionados a partir do grupo que consiste em 1,2-dicloroetano, diclorometano e n-clorobutano.
8. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado

Petição 870190065332, de 11/07/2019, pág. 43/80

3/3 por, na etapa (A), a temperatura estar no intervalo de 20 a 150 °C.
9. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, na etapa (A), o composto de Fórmula 2 e o composto de Fórmula 3 serem combinados na presença de um solvente inerte e, em seguida, o reagente de alumínio de Fórmula 4 ser adicionado.
10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, na etapa (B), o alcanol C1-C4 compreender um ou mais alcanóis selecionados a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol, /so-propanol, n-butanol, /so-butanol e sec-butanol.
11. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por, na etapa (B), o alcanol C1-C4 compreender /so-propanol.
12. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, na etapa (B), a temperatura estar no intervalo de 20 a 80 °C.
13. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, na etapa (C), o ácido prótico compreender um ou mais ácidos próticos selecionados a partir do grupo que consiste em ácido acético, ácido clorídrico, ácido cítrico, ácido fórmico e ácido sulfúrico.
14. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por, na etapa (C), o ácido prótico compreender ácido acético.