KR20150114471A - 살선충성 설폰아미드의 제조 방법 - Google Patents

살선충성 설폰아미드의 제조 방법 Download PDF

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이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
    • A01N43/52—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles

Abstract

화학식 4의 알루미늄 시약의 존재 하에 화학식 2의 중간체와 화학식 3의 중간체의 커플링에 의해 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있다:
Figure pct00024

상기 식에서,
R1, R2a, R2b 및 R2c는 본 명세서 및 청구범위에 정의된 바와 같다.

Description

살선충성 설폰아미드의 제조 방법 {PREPARATION OF NEMATOCIDAL SULFONAMIDES}
본 발명은 8-클로로-N-[(2-클로로-5-메톡시페닐)설포닐]-6-(트라이플루오로메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
8-클로로-N-[(2-클로로-5-메톡시페닐)설포닐]-6-(트라이플루오로메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드의 제법 및 살선충제로서의 이의 용도가 국제 특허 출원 공개 제WO 2010/129500호에 기재되어 있다. 그러나, 8-클로로-N-[(2-클로로-5-메톡시페닐)설포닐]-6-(트라이플루오로메틸)-이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드를 신속하고 경제적으로 제공하기에 적합한 신규 또는 개선된 방법이 계속해서 요구되고 있다.
(발명의 요약)
본 발명은 (A) 화학식 2의 화합물을 불활성 용매의 존재 하에 화학식 3의 화합물 및 적어도 하나의 화학식 4의 알루미늄 시약과 접촉시켜, 제 1 반응 생성물을 생성하는 단계,
(B) 제 1 반응 생성물을 C1-C4 알칸올과 접촉시켜, 제 2 반응 생성물을 생성하는 단계, 및
(C) 제 2 반응 생성물을 물 및 양성자성 산과 접촉시켜, 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 C1-C4 알킬이고,
R2a, R2b 및 R2c는 각각 독립적으로 H, Cl 또는 C1-C4 알킬이다.
도 1은 2θ 반사 위치 (도)에 대해 그래프로 나타내어진 절대 X선 강도 (카운트 (count))를 나타내는 화합물 1의 다형체 형태 TS, XS 및 A의 Cu(Kα1) 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "구성하다", "구성하는", "포함하다", "포함하는", "가지다", "갖는", "함유하다", "함유하는", "특징으로 하는" 또는 임의의 이들의 기타 변형체는 명시적으로 제한되는 비배타적인 포함 사항을 망라하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 요소들의 목록을 포함하는 조성물, 혼합물, 공정, 방법, 용품 또는 장치는 반드시 그러한 요소만으로 제한되지는 않고, 명확하게 열거되지 않거나 그러한 조성물, 혼합물, 공정, 방법, 용품 또는 장치에 내재적인 다른 요소를 포함할 수도 있다.
연결구 "이루어지는"은 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 제외한다. 청구범위 중에서라면, 그러한 연결구는 통상적으로 관련된 불순물을 제외하고는 열거된 것 이외의 물질을 포함하는 것으로 청구범위를 축소시킬 것이다. 어구 "이루어지는"이 전문 직후보다는 청구범위의 본문 절에 나타나 있는 경우에는, 그러한 절에 나타낸 요소만을 제한하며, 다른 요소들이 청구항 전체에서 배제되는 것은 아니다.
본 발명자가 무제한 용어, 예컨대 "구성하는"으로 발명 또는 이의 부분을 정의하는 경우에는, 또한 (달리 언급되지 않는 한) 용어 "실질적으로 이루어지는" 또는 "이루어지는"을 사용하여 이러한 발명을 기술하는 것으로 해석되어야 한다는 것을 용이하게 이해할 것이다.
더욱이, 명백히 반대로 기술되지 않는다면, "또는"은 포괄적인 '또는'을 말하며 배타적인 '또는'을 말하는 것은 아니다. 예를 들어, 조건 A 또는 B는 하기 중 어느 하나에 의해 충족된다: A는 참 (또는 존재함)이고 B는 거짓 (또는 존재하지 않음), A는 거짓 (또는 존재하지 않음)이고 B는 참 (또는 존재함), A 및 B가 모두가 참 (또는 존재함)이다.
또한, 본 발명의 요소 또는 성분 앞의 부정 관사 ("a" 및 "an")는 요소 또는 성분의 경우 (즉, 존재)의 수에 관해서는 비제한적인 것으로 의도된다. 따라서, 부정 관사 ("a" 및 "an")는 하나 또는 적어도 하나를 포함하는 것으로 파악되어야 하며, 당해 요소 또는 성분의 단수형은 그 수가 명백하게 단수임을 의미하는 것이 아니라면 복수형을 또한 포함한다.
본 발명에 사용되는 용어 "주위 온도" 또는 "실온"은 약 18 ℃ 내지 약 28 ℃의 온도를 말한다.
용어 "다형체"는 고체 상태로 2개 이상의 결정 형태로 존재할 수 있는 화합물의 특정한 결정 형태 (즉, 결정 격자의 구조)를 말한다.
상기 설명에서, 용어 "알킬"은 직쇄상 또는 분지상 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 부틸, n-프로필, i-프로필 또는 다른 부틸 이성질체를 포함한다. 할로알칸은 할로겐 원자 (불소, 염소, 브롬 또는 요오드)로 부분적으로 또는 완전히 치환된 알칸이다. 할로알칸의 예로는 CH2Cl2, ClCH2CH2Cl 및 CCl3CH3를 들 수 있다. 할로겐화 벤젠은 할로겐 원자 (불소, 염소, 브롬 또는 요오드)로 부분적으로 또는 완전히 치환된 벤젠이다. 할로겐화 벤젠의 예로는 클로로-벤젠, 1,2-다이클로로벤젠 및 브로모-벤젠을 들 수 있다. C7-C10 방향족 탄화수소는 알킬기로 치환되는 1개의 벤젠 환을 포함하는 화합물이다. C7-C10 방향족 탄화수소의 예로는 톨루엔, 자일렌, 에틸 벤젠 및 쿠멘 (아이소-프로필벤젠)이 있다.
본 발명의 실시 형태는 하기를 포함한다:
실시 형태 P.
(A) 화학식 2의 화합물을 불활성 용매의 존재 하에 화학식 3의 화합물 및 적어도 하나의 화학식 4p의 알루미늄 시약과 접촉시켜, 제 1 반응 생성물을 생성하는 단계,
(B) 제 1 반응 생성물을 C1-C4 알칸올과 접촉시켜, 제 2 반응 생성물을 생성하는 단계, 및
(C) 제 2 반응 생성물을 물 및 양성자성 산과 접촉시켜, 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
상기 식에서,
R1은 C1-C4 알킬이고,
각 R2는 독립적으로 H, Cl, CH3, CH2CH3 또는 CH2CH(CH3)2이다.
실시 형태 1.
(A) 화학식 2의 화합물을 불활성 용매의 존재 하에 화학식 3의 화합물 및 적도 하나의 화학식 4의 알루미늄 시약과 접촉시켜, 제 1 반응 생성물을 생성하는 단계,
(B) 제 1 반응 생성물을 C1-C4 알칸올과 접촉시켜, 제 2 반응 생성물을 생성하는 단계, 및
(C) 제 2 반응 생성물을 물 및 양성자성 산과 접촉시켜, 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 실시 형태 P의 방법 또는 발명의 요약에 기재된 방법:
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
상기 식에서,
R1은 C1-C4 알킬이고,
R2a, R2b 및 R2c는 각각 독립적으로 H, Cl 또는 C1-C4 알킬이다.
실시 형태 2. R1이 CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2 또는 CH2(CH3)CH2CH3인 실시 형태 1의 방법.
실시 형태 3. R1이 CH3 또는 CH2CH3인 실시 형태 2의 방법.
실시 형태 4. R1이 CH2CH3인 실시 형태 3의 방법.
실시 형태 5. R2a, R2b 및 R2c가 각각 독립적으로 H, Cl, CH3, CH2CH3 또는 CH2CH(CH3)2인 실시 형태 1 내지 4 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 5p. 각 R2가 독립적으로 Cl, CH3 또는 CH2CH3인 실시 형태 1 내지 4 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 6. 각 R2가 독립적으로 Cl 또는 CH2CH3인 실시 형태 5p의 방법.
실시 형태 7. 적어도 하나의 화학식 4의 알루미늄 시약이 ClAl(CH2CH3)2, Cl2Al(CH2CH3), Al(CH2CH3)3, Al(CH3)3, Al[CH2CH(CH3)2]3 및 HAl[CH2CH(CH3)2]2로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 실시 형태 1 내지 6 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 8. 적어도 하나의 화학식 4의 알루미늄 시약이 ClAl(CH2CH3)2, Cl2Al(CH2CH3) 및 Al(CH2CH3)3로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 실시 형태 7의 방법.
실시 형태 9. 적어도 하나의 화학식 4의 알루미늄 시약이 ClAl(CH2CH3)2를 포함하는 실시 형태 8의 방법.
실시 형태 10. 불활성 용매가 C1-C6 할로알칸, 할로겐화 벤젠 및 C7-C10 방향족 탄화수소로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 용매를 포함하는 실시 형태 1 내지 9 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 11. 불활성 용매가 톨루엔, 자일렌, 에틸벤젠, 쿠멘, 1,2-다이클로로에탄, 다이클로로메탄, 1,1,1-트라이클로로에탄, 클로로벤젠, 1,2-다이클로로벤젠 및 n-클로로부탄으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 용매를 포함하는 실시 형태 10의 방법.
실시 형태 12. 불활성 용매가 톨루엔을 포함하는 실시 형태 11의 방법.
실시 형태 12a. 불활성 용매가 n-클로로부탄을 포함하는 실시 형태 11의 방법.
실시 형태 12b. 불활성 용매가 1,2-다이클로로에탄, 다이클로로메탄 및 n-클로로부탄으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 용매를 포함하는 실시 형태 11의 방법.
실시 형태 12c. 불활성 용매가 1,2-다이클로로에탄 및 다이클로로메탄으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 용매를 포함하는 실시 형태 12b의 방법.
실시 형태 12d. 불활성 용매가 1,2-다이클로로에탄을 포함하는 실시 형태 12c의 방법.
실시 형태 12e. 불활성 용매가 다이클로로메탄을 포함하는 실시 형태 12c의 방법.
실시 형태 13. 단계 (A)에서 온도가 20 내지 150 ℃의 범위인 실시 형태 1 내지 12e 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 14. 단계 (A)에서 온도가 50 내지 100 ℃의 범위인 실시 형태 13의 방법.
실시 형태 15. 단계 (A)에서 온도가 60 내지 80 ℃의 범위인 실시 형태 14의 방법.
실시 형태 16. 단계 (A)에서 온도가 50 내지 100 ℃의 범위이고, 불활성 용매가 다이클로로메탄을 포함하며, 불활성 용매 위의 압력이 100 내지 700 kPa의 범위인 실시 형태 1 내지 15 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 16a. 단계 (A)에서 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 불활성 용매의 존재 하에 배합한 다음에, 화학식 4의 알루미늄 시약을 첨가하는, 실시 형태 1 내지 16 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 17. 화학식 3의 화합물에 대한 화학식 2의 화합물의 몰 비가 1.1:1.0 내지 1.0:1.1의 범위인 실시 형태 1 내지 16a 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 18. 화학식 3의 화합물에 대한 화학식 2의 화합물의 몰 비가 1.0:1.0인 실시 형태 17의 방법.
실시 형태 19. 알루미늄 시약에 대한 화학식 2의 화합물의 몰 비가 1.0:1.0 내지 1.0:1.5의 범위인 실시 형태 1 내지 18 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 20. 알루미늄 시약에 대한 화학식 2의 화합물의 몰 비가 1.0:1.1인 실시 형태 19의 방법.
실시 형태 21. 단계 (B)에서 C1-C4 알칸올이 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소-프로판올, n-부탄올, 아이소-부탄올 및 sec-부탄올로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 알칸올을 포함하는 실시 형태 1 내지 20 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 22. 단계 (B)에서 C1-C4 알칸올이 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 아이소-프로판올로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 알칸올을 포함하는 실시 형태 21의 방법.
실시 형태 23. 단계 (B)에서 C1-C4 알칸올이 아이소-프로판올을 포함하는 실시 형태 22의 방법.
실시 형태 24. 단계 (B)에서 화학식 2의 화합물에 대한 C1-C4 알칸올의 몰 비가 2.5:1.0 내지 1.8:1.0의 범위인 실시 형태 1 내지 23 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 25. 단계 (B)에서 화학식 2의 화합물에 대한 C1-C4 알칸올의 몰 비가 2.0:1.0인 실시 형태 24의 방법.
실시 형태 26. 단계 (B)에서 온도가 20 내지 80 ℃의 범위인 실시 형태 1 내지 25 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 27. 단계 (B)에서 온도가 50 내지 80 ℃의 범위인 실시 형태 26의 방법.
실시 형태 28. 단계 (C)에서 양성자성 산이 아세트산, 염산, 시트르산, 포름산 및 황산으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 양성자성 산을 포함하는 실시 형태 1 내지 27 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 29. 단계 (C)에서 양성자성 산이 아세트산을 포함하는 실시 형태 28의 방법.
실시 형태 30. 단계 (C)에서 온도가 20 내지 30 ℃의 범위인 실시 형태 1 내지 29 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 31. 단계 (C)에서 화학식 2의 화합물에 대한 양성자성 산의 몰 비가 3.0:1.0 내지 2.0:1.0의 범위인 실시 형태 1 내지 30 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 32. 단계 (C)에서 화학식 2의 화합물에 대한 양성자성 산의 몰 비가 2.5:1.0인 실시 형태 31의 방법.
상기 실시 형태 P 및 1 내지 32, 및 본 명세서에 기재된 임의의 다른 실시 형태를 비롯한 본 발명의 실시 형태는 임의의 방식으로 조합될 수 있으며, 실시 형태의 변수에 대한 설명은 화학식 1의 화합물의 상술한 제조 방법에 관한 것일 뿐만 아니라 이러한 방법에 의한 화학식 1의 화합물의 제조에 유용한 출발 화합물 및 중간 화합물에 관한 것이기도 하다. 본 발명의 실시 형태에서, 화학식 4에 대한 언급은 화학식 4p를 지칭하는 것으로도 간주된다.
하기 반응 도식 1에서, 화학식 2 및 4의 화합물의 R1 및 R2의 정의는 달리 명시되지 않는 한, 발명의 요약 및 실시 형태의 설명에서 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 방법에서, 화학식 2의 화합물을 화학식 4의 알루미늄 시약의 존재 하에 화학식 3의 화합물과 반응시켜, 알코올 및 산성 수용액으로 처리한 후에 화학식 1의 화합물을 생성한다. 본 발명의 방법의 단계 (A)는 화학식 2의 화합물을 적어도 하나의 화학식 4의 알루미늄 시약의 존재 하에 화학식 3의 화합물과 커플링시켜, 제 1 반응 생성물을 생성하는 것을 포함한다. 단계 (B)에서, 제 1 반응 생성물, 즉, PA를 C1-C4 알칸올로 처리하여, 제 2 반응 생성물을 생성한다. 단계 (C)에서, 반응 도식 1에 나타낸 바와 같이, 제 2 반응 생성물, 즉, PB를 수중에서 양성자성 산으로 처리하여, 화학식 1의 화합물을 얻는다.
반응 도식 1
Figure pct00013
제 1 반응 생성물 PA 및 제 2 반응 생성물 PB는 통상 분리되지 않으나, 알루미늄 착물인 것으로 여겨진다. PA를 함유하는 반응 혼합물은 단계 (B)에서 직접 사용되고, PB를 함유하는 반응 혼합물은 단계 (C)에서 직접 사용된다.
단계 (A)에서의 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 커플링에 사용될 수 있는 화합물 4의 알루미늄 시약의 예로는 ClAl(CH2CH3)2, Cl2Al(CH2CH3), Al(CH2CH3)3, Al(CH3)3, Al[CH2CH(CH3)2]3 및 HAl[CH2CH(CH3)2]2를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 단계 (A)의 커플링에 특히 유용한 알루미늄 시약은 ClAl(CH2CH3)2, 즉, 다이에틸알루미늄 클로라이드이다.
알루미늄 시약은 반응 도식 1의 프로세스에서 공기 및 물의 존재에 민감하다. 다이에틸알루미늄 클로라이드 등의 많은 것들이 자연발화성을 나타내며, 공기 및 물의 존재 하에 자연 발화된다. 따라서, 상기 프로세스는 실질적으로 산소 및 물을 함유하지 않는 용매 중에서 우선적으로 행해진다. 산소 비함유 용매를 얻기 위해, 예를 들어 불활성 분위기, 예컨대 질소 또는 아르곤 중에서 용매를 환류 또는 증류시키거나, 용매를 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤으로 스파징하는 것을 비롯한 표준 기술이 사용될 수 있다. 표준 건조제, 예컨대 분자체, 탄산칼륨 및 황산마그네슘이 사용될 수 있다.
단계 (A)에서의 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 커플링은 불활성 용매, 예컨대 C1-C6 할로알칸, 할로겐화 벤젠 및 C7-C10 방향족 탄화수소 중에서 수행될 수 있다. 이러한 종류의 용매의 예로는 톨루엔, 자일렌, 에틸벤젠, 쿠멘, 1,2-다이클로로에탄, 다이클로로메탄, 1,1,1-트라이클로로에탄, 클로로벤젠, 1,2-다이클로로벤젠 및 n-클로로부탄을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 커플링에 특히 유용한 용매는 톨루엔, n-클로로부탄, 1,2-다이클로로에탄 및 다이클로로메탄이다. 할로알칸 용매 (예를 들어, n-클로로부탄, 1,2-다이클로로에탄 및 다이클로로메탄)는 화학식 1의 화합물이 이들로부터 비용매화 형태 (다형체 형태 A)로 분리될 수 있기 때문에, 특히 유용하다.
단계 (A)에서의 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 커플링은 광범위한 온도 하에, 즉, 20 내지 150℃의 범위의 온도 하에 행해질 수 있다. 50 내지 100 ℃의 범위의 온도가 특히 유용하다. 60 내지 80 ℃의 범위의 온도가 특히 유용하다.
대기압 하에서 다이클로로메탄 (비점 40 ℃) 중에서의 반응은 완료에 이르는데 약 24시간이 걸린다. 다이클로로메탄 중에서의 반응 시간을 감소시키기 위해, 반응은 100 내지 700 kPa (약 15 내지 100 psi)의 중압 하에 비점보다 높은 반응 온도 (50 내지 100 ℃)에서 행해질 수 있다. 고온에서의 반응 시간은 훨씬 더 짧다 (1 내지 3시간). 프로세스 화학 분야에 공지된 표준 엔지니어링 기술 및 기기는 이러한 범위의 온도 및 압력 하에 반응 용기를 유지하는데 사용될 수 있다.
단계 (A)에서, 화학식 3의 화합물에 대한 화학식 2의 화합물의 몰 비는 1.1: 1.0 내지 1.0:1.1의 범위이다. 특히 유용한, 화학식 3의 화합물에 대한 화학식 2의 화합물의 몰 비는 1.0:1.0이다.
단계 (A)에서, 화학식 4의 알루미늄 시약에 대한 화학식 2의 화합물의 몰 비는 1.0:1.0 내지 1.0:1.5의 범위이다. 특히 유용한, 화학식 3의 화합물에 대한 화학식 2의 화합물의 몰 비는 1.0:1.1이다.
반응 도식 1의 단계 (A)는 표준 엔지니어링 기법을 이용하여 행해질 수 있다. 바람직하게는 시약은 무산소 환경하에서 반응 용기에 주입된다. 예를 들어, 반응 용기를 배기시키고, 불활성 기체를 사용하여 대기압으로 재가압하는 것을 비롯하여 무산소 환경을 얻기 위한 표준 기술이 사용될 수 있다. 이러한 방법은 반응 용기에 존재하는 산소를 더욱더 감소시키도록 2회 이상 반복될 수 있다.
본 발명의 단계 (A)에서 화학식 2, 3 및 4의 시약은 다양한 순서로 배합될 수 있다. 특히 유용한 방법은 불활성 용매의 존재 하에 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 배합한 다음에, 화학식 4의 알루미늄 시약을 첨가하는 것이다. 알루미늄 시약의 첨가 속도는 온도를 60 내지 80 ℃의 범위로 유지하기에 충분히 낮아야 한다. 알루미늄 시약 4의 첨가 후에, 반응 혼합물은 전형적으로 걸쭉한 슬러리로 효과적인 교반을 요한다.
단계 (B)에서, 제 1 반응 생성물, 즉, PA는 C1-C4 알칸올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소-프로판올, n-부탄올, 아이소-부탄올 또는 sec-부탄올로 처리된다. 특히 유용한 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 아이소-프로판올이다. 특히 유용한 알칸올은 아이소-프로판올이다.
단계 (B)에서, 화학식 2의 화합물에 대한 C1-C4 알칸올의 몰 비는 2.5:1.0 내지 1.8:1.0의 범위이다. 특히 유용한, 화학식 2의 화합물에 대한 C1-C4 알칸올의 몰 비는 2.0:1.0이다.
단계 (B)에서 C1-C4 알칸올에 의한 제 1 반응 생성물 PA의 처리는 광범위한 온도, 즉, 20 내지 80 ℃의 범위의 온도 하에 행해질 수 있다. 50 내지 80 ℃의 범위의 온도가 특히 유용하다.
단계 (C)에서, 제 2 반응 생성물, 즉, PB는 물의 존재 하에 양성자성 산으로 처리된다. 양성자성 산의 예로는 아세트산, 염산, 시트르산, 포름산 및 황산을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 특히 유용한 산은 아세트산이다.
단계 (C)에서, 화학식 2의 화합물에 대한 양성자성 산의 몰 비는 3.0:1.0 내지 2.0:1.0의 범위이다. 특히 유용한, 화학식 2의 화합물에 대한 양성자성 산의 몰 비는 2.5:1.0이다.
단계 (C)에서 양성자성 산에 의한 제 2 반응 생성물 PB의 처리는 20 내지 30 ℃의 온도 범위에서 행해질 수 있다.
반응 진행은 분취량의 HPLC 및 1H NMR 분석 등의 통상적인 방법에 의해 모니터링될 수 있다.
본 발명의 단계 (A)에서 사용되는 화학식 2 및 화학식 3의 화합물은 국제 특허 출원 공개 제WO 2010/129500호에 기재된 바와 같이 제조된다. 많은 화학식 4의 알루미늄 시약이 시판 중이다.
화학식 1의 화합물은 여과, 추출, 증발 및 결정화를 비롯한 당업계에 공지된 표준 기술에 의해 임의로 분리될 수 있다. 화학식 1의 화합물이 주위 온도에서 고체이기 때문에, 가장 용이하게는 여과 후에, 임의로 물 및/또는 유기 용매 (자일렌, 톨루엔, n-클로로부탄)로 세정하여 분리된다. 추가의 생성물은 감압 하에 여과액을 농축시키고, 얻어진 잔류물을 유기 용매 중에서 슬러리화하여, 여과하고, 임의로 물 및/또는 유기 용매 (자일렌, 톨루엔, n-클로로부탄)로 세정하여 분리될 수 있다. 고체 생성물은 추가로 적절한 유기 용매로 재결정하여 정제될 수 있다.
화합물 1의 고체 상태는 2개 이상의 고체 형태로 제조될 수 있다. 이러한 고체 형태는 분자 (예를 들어, 폼 및 글래스)의 위치에서 비장거리 질서 (no long-range order)로 되어 있는 비결정질 고체 형태를 포함한다. 이러한 고체 형태는 또한 구성 분자가 모두 3차원 공간 차원으로 뻗어 있는 규칙적인 반복 패턴으로 배열된 결정 형태를 포함한다. 용어 "다형체"는 고체 상태로 2개 이상의 결정 구조 (예를 들어, 격자형)로 존재할 수 있는 화합물의 특정한 결정 형태를 말한다. 본 발명에서 화합물 1의 결정 형태는 단일 다형체 (즉, 단일 결정 형태)이다. 다형체는 결정의 형상, 밀도, 경도, 색상, 화학적 안정성, 융점, 흡습성, 현탁성, 용해도, 용해 속도 및 생물학적 이용성과 같은 화학적, 물리적 및 생물학적 특성이 상이할 수 있다. 당업자는 화합물 1의 다형체가 화합물 1의 다른 다형체 또는 다형체들의 혼합물에 비하여 유익한 효과 (예를 들어, 유용한 제형의 제조에 있어서의 적합성, 안정성, 생물학적 성능 개선)를 나타낼 수 있음을 이해할 것이다. 화학적 안정성, 여과성, 용해도, 흡습성, 융점, 고체 밀도 및 유동성에 관한 차이는 제조 방법 및 제형화의 개발, 및 선충 구제의 효능에 큰 영향을 미칠 수 있다.
다형체 형태 TS로 나타내어지는 하나의 화합물 1의 결정질 다형체 형태는 1:1 (몰 비) 톨루엔 용매화물이다. 다형체 형태 TS는 X선 분말 회절로 특성화할 수 있다.
화합물 1의 다형체 형태 TS의 분말 X선 회절 패턴은 도 1에 나타낸다. 대응하는 2θ 값은 특성 평가예 (Characterization Example) 1의 표 1에 나타낸다. 화합물 1의 다형체 형태 TS는 적어도 2θ 반사 위치 (도)
Figure pct00014
를 갖는 실온 분말 Cu(Kα1) X선 회절 패턴으로 확인될 수 있다.
다형체 형태 TS는 제조예 1에 기재된 바와 같이, 톨루엔 용매의 존재 하에 이의 출발 물질로부터 화합물 1의 제조 시에 직접 제조될 수 있다.
화합물 1의 제 2 결정질 다형체 형태는 다형체 형태 A로 나타내어진다. 이러한 고체 형태는 비용매화된다. 다형체 형태 A는 이의 분말 X선 회절 패턴으로 특성화할 수 있다.
화합물 1의 다형체 형태 A의 분말 X선 회절 패턴은 도 1에 나타낸다. 대응하는 2θ 값은 특성 평가예 2의 표 2에 나타낸다. 화합물 1의 다형체 형태 A는 적어도 2θ 반사 위치 (도)
Figure pct00015
를 갖는 실온 분말 Cu(Kα1) X선 회절 패턴으로 확인될 수 있다.
다형체 형태 A는 제조예 2에 기재된 바와 같이, 다형체 형태 TS로부터 제조될 수 있다.
다형체 형태 A는 또한 제조예 3에 기재된 바와 같이, n-클로로부탄 용매의 존재 하에 이의 출발 물질로부터 화합물 1의 제조 시에 직접 제조될 수 있다.
다형체 형태 XS로 나타내어진 화합물 1의 제 3 결정질 다형체 형태는 자일렌 용매화물이다. 다형체 형태 XS는 이의 분말 X선 회절 패턴으로 특성화할 수 있다.
화합물 1의 다형체 형태 XS의 분말 X선 회절 패턴은 도 1에 나타낸다. 대응하는 2θ 값은 특성 평가예 3의 표 3에 나타낸다. 화합물 1의 다형체 형태 XS는 적어도 2θ 반사 위치 (도)
Figure pct00016
를 갖는 실온 분말 Cu(Kα1) X선 회절 패턴으로 확인될 수 있다.
다형체 형태 XS는 제조예 4에 기재된 바와 같이, 자일렌 용매의 존재 하에 이의 출발 물질로부터 화합물 1의 제조 시에 직접 제조될 수 있다.
더 이상 상술하지 않고도, 상술한 설명을 이용하는 당업자라면 본 발명을 최대한으로 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 그러므로, 하기 실시예는 단순히 예시적인 것으로 그리고 어떠한 임의의 방식으로든 본 개시 내용을 한정하지 않는 것으로 해석되어야 한다. 실시예에 사용된 약어는 다음과 같다: rpm은 분당 회전수이고, pXRD는 분말 X선 회절이며, wt%는 HPLC (교정 기준 이용)로 측정된 중량%이고, a%는 230 nm의 파장에서 HPLC로 측정된 면적%이다.
제조예에 사용되는 분석 방법은 후술되거나 특성 평가예에 기술되어 있다.
분말 X선 회절 (p- XRD )
분말 X선 회절을 이용하여, 다양한 화합물 1의 샘플의 결정상을 확인하였다. 필립스 엑스'퍼트 (Philips X'PERT) 자동 분말 회절계, 모델 3040을 사용하여 데이터를 얻었다. 구리 양극 X선원에 의해 발생되는 방사선은 Cu-K(알파1), Cu-K(알파2) 및 Cu-K(베타)를 포함한다. 미가공 데이터에서 Cu-K(알파1) 및 Cu-K(알파2)를 남기고 Cu-K(베타)를 제거시킨 니켈 필터를 회절계에 부착시켰다. Cu-K(알파 2)에서 유래된 피크가 제이드 (Jade) 소프트웨어 (MDI/제이드 소프트웨어 버전 9.1)의 파인드 피크 루틴 (find peaks routine) 동안에 제거되어, 기재된 Cu-K(알파1)의 극대값이 남는다. X선 결정학에 관한 국제 테이블에 기재된 Cu-K(알파1) 선 또는 Cu(Kα1) 선의 파장은 0.154056 nm이다.
고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)
DAD/UV 검출기 및 역상 컬럼 (애질런트 이클립스 (Agilent Eclipse) XDB-C8 (4.6 x 150) mm, 5 ㎛, Part. No. 993967-906)을 구비한 휴렛 팩커드 (Hewlett Packard) 1100 시리즈 HPLC 시스템을 사용하여, HPLC 분석을 행하였다. 유량은 1.0 mL/min이고, 런 타임은 25분이며, 주입량은 3.0 μL이고, 컬럼 온도는 40 ℃이었다. 이동상 A는 0.075% 오르토인산 (aq)이고, 이동상 B는 아세토니트릴 (HPLC용)이었다. 중량% 측정을 위해, 테스트 샘플의 농도를 표준 샘플에 대하여 보정하였으며, a% 순도를 샘플 크로마토그램으로부터 기록하였다. 블랭크 샘플에 나타나는 피크를 적분하지 않았으며, 모든 다른 피크를 적분하였고, a% 순도를 샘플 크로마토그램으로부터 기록하였다. 중량% 측정을 위해, 테스트 샘플의 농도를 표준 샘플에 대하여 보정하였다.
양성자 핵자기 공명 ( 1 H NMR)
브루커 어드밴스 (Bruker Advance) 300/400 인스트루먼트 (instrument)에서 양성자 NMR 분석을 행하였다. 동작 주파수는 400 MHz, 스펙트럼 주파수 범위는 0 내지 16 ppm, 지연 시간은 2초간, 펄스 폭은 12 ㎲, 최소 스캔수는 8이었다. 샘플 또는 표준 물질 약 0.01 g을 칭량하고, 0.6 mL의 DMSO-d6를 첨가하여 내용물을 용해시켜, NMR 튜브로 옮겨서, 샘플을 준비하였다. 중수소화 DMSO (DMSO-d6)를 캠브리지 아이소토프 래보러토리 (Cambridge Isotope Laboratory)로부터 입수하였다. 1H NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란으로부터의 다운필드 (ppm)로 나타내며; "s"는 싱글릿을 의미하고, "d"는 더블릿을 의미하며, "dd"는 더블릿 오브 더블릿 (doublet of doublets)을 의미한다.
제조예 1
8- 클로로 - N -[(2- 클로로 -5- 메톡시페닐 ) 설포닐 ]-6-( 트라이플루오로메틸 )- 이미다조[1,2- a ]피리딘 -2-카르복스아미드의 톨루엔 용매화물 형태 (형태 TS)의 제조
질소 하에 23 ℃에서 톨루엔 (70 mL) 중의 8-클로로-6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산에틸 에스테르 (이의 제조에 관해서는 국제 특허 출원 공개 제WO 2010/129500호 참조) (10 g, HPLC 중량% = 98.9%를 기준으로 하여 33.7 mmol)와 2-클로로-5-메톡시벤젠설폰아미드 (이의 제조에 관해서는 국제 특허 출원 공개 제WO 2010/129500호 참조) (8 g, 35.9 mmol, 1.05 당량)의 교반 슬러리를 60분간에 걸쳐서 55 ℃로 가열하였다. 질소 하에 이러한 슬러리에, 약 10분간에 걸쳐서 톨루엔 중의 1M 다이에틸 알루미늄 클로라이드 (34 mL, 33.7 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 다이에틸알루미늄 클로라이드를 첨가하였더니, 약 10 ℃ 온도 상승 및 적당한 발포가 수반되었다. 다이에틸알루미늄 클로라이드의 첨가 완료 후에, 반응 혼합물의 온도를 30분간에 걸쳐서 75 ℃로 조정하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 효율적인 교반과 함께 73 내지 75 ℃의 온도로 유지하며, 그 동안에 매우 걸쭉한 슬러리로 되었다. 약 4시간 후에, HPLC 분석에 의해, < 1 면적%의 8-클로로-6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산에틸 에스테르가 잔존하는 것으로 나타났다. 아이소-프로판올 (5.2 mL, 68.3 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 20 내지 25 ℃로 냉각시켰다. 그 다음에, 10% 아세트산 수용액 (47 mL, 85.4 mmol, 2.5 당량)을 20 내지 35 ℃에서 1시간에 걸쳐서 첨가하였다. 반응물을 25 ℃에서 추가로 1시간 동안 유지한 다음에, 여과하여, 연속적으로 물 (80 ml) 및 톨루엔 (20 mL)으로 세정하여, 5시간 동안 흡입 건조시켰다. 고체 생성물을 90시간 동안 80 ℃의 진공 오븐에서 추가로 건조시켜, 순도 = 98.6 a% (HPLC에 의함)인 황백색 고체로서의 표제 화합물 (13.7 g)을 얻었다; 분석 = 97.9 중량% (HPLC에 의함).
1H-NMR은 톨루엔을 함유하는 화합물 1과 일치하였다 [(DMSO-d6) δ 3.86 (s, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.34 (d, 1H)]. 톨루엔과 화합물 1의 몰 비는 1로, 1 : 1 톨루엔 용매화물을 나타내었다. 다형체 형태 TS를 이의 분말 X선 회절 패턴으로 특성화하였다 (특성 평가예 1 참조).
제조예 2
화합물 1의 톨루엔 용매화물 형태의 형태 A로의 전환
25 ℃에서 오버헤드 교반기, 오일욕, 딘스탁 (Dean-Stark) 장치 및 온도 프로브를 갖춘 500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 화합물 1 (톨루엔 함유량 = 17.3 중량%) 25 g 및 물 (75 mL)을 주입하였다. 얻어진 반응 매스를 95 ℃ (반응 매스 온도)로 가열하여, 약 850 rpm으로 교반하면서 5시간에 걸쳐서 95 내지 96 ℃로 유지하였다. 톨루엔을 반응 혼합물로부터 제거하는 동안에, 딘스탁 장치로부터 수집한 물을 재순환하여, 대략 일정한 반응물 체적을 유지하였다. 약 3시간 후에, 더 이상의 톨루엔의 증류는 관찰되지 않았다. 슬러리 샘플을 교반 하에 반응 매스로부터 취하였다. 슬러리의 톨루엔 및 아세트산에틸 함유량을 GC 분석에 의해 각각, 56 ppm 및 17 ppm으로 측정하였다. 샘플 약 10 mL를 반응 혼합물로부터 취해, 25 ℃로 냉각시키고, 여과하여, 부흐너 깔때기에서 15분간 진공 건조시켰다. 습윤 케이크는 톨루엔 약 429 ppm 및 아세트산에틸 36 ppm을 나타내었다. 습윤 케이크를 55 ℃의 진공 오븐 (8 내지 15 kPa 절대 압력)에서 약 1시간 동안 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR은 비용매화 형태의 화합물 1과 일치하였다 [(DMSO-d6) δ 3.86 (s, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.34 (d, 1H)]. 다형체 형태 A를 이의 분말 X선 회절 패턴으로 특성화하였다 (특성 평가예 2 참조).
반응 매스로부터의 샘플의 일부가 형태 A로 전환됨을 나타내었기 때문에, 전체 반응 매스를 여과하여, 55 ℃의 진공 오븐 (8 내지 15 kPa 절대 압력)에서 1시간 동안 건조시켜, 추가의 표제 화합물을 얻었다.
제조예 3
8- 클로로 - N -[(2- 클로로 -5- 메톡시페닐 ) 설포닐 ]-6-( 트라이플루오로메틸 )- 이미다조[1, 2- a ]피리딘-2-카르복스아미드의 다형체 형태 A의 직접 제조
n-클로로부탄 (45 mL) 중의 8-클로로-6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산에틸 에스테르 (3.0 g, 10.3 mmol)와 2-클로로-5-메톡시벤젠설폰아미드 (2.39 g, 10.8 mmol, 1.05 당량)의 교반 슬러리를 질소 하에 50 ℃로 가열하였다. 이러한 슬러리에, 순수한 다이에틸알루미늄 클로라이드 (1.40 mL, 11.3 mmol)를 첨가하였다. 다이에틸알루미늄 클로라이드의 첨가 완료 후에, 반응 혼합물의 온도를 65 내지 70 ℃로 조정하여, 이 온도에서 4.5시간 동안 유지하였다. 추가 부분의 n-클로로부탄 (12 mL)을 첨가하여, 추가로 1.5시간 동안 70 ℃로 연속 가열하였다. 아이소-프로판올 (1.6 mL, 20.5 mmol, 2 당량)을 70 ℃에서 첨가하여, 얻어진 혼합물을 5분간 교반하였다. 그 다음에, 10% 아세트산 수용액 (15 mL, 25.6 mmol, 2.5 당량)을 60 내지 65 ℃에서 10분간에 걸쳐서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하여, 물 (12 mL), 이어서 n-클로로부탄 (12 mL)으로 세정하여, 흡인 건조시켰다. 고체 생성물을 50 내지 60 ℃의 진공 오븐에서 추가로 건조시켜, 표제 화합물 (4.09 g, 85.2%)을 얻었다. 분말 X선 회절 데이터는 특성 평가예 2에서와 같이 화합물 1의 형태 A와 일치하였다.
제조예 4
8- 클로로 - N -[(2- 클로로 -5- 메톡시페닐 ) 설포닐 ]-6-( 트라이플루오로메틸 )- 이미다조[1,2- a ]피리딘 -2-카르복스아미드의 자일렌 용매화물 형태 (형태 XS)의 제조
질소 하에 23 ℃에서 자일렌 (60 mL) 중의 8-클로로-6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산에틸 에스테르 (5.0 g, 17.1 mmol)와 2-클로로-5-메톡시벤젠설폰아미드 (3.98 g, 17.9 mmol)의 교반 슬러리를 60 ℃로 가열하였다. 이러한 슬러리에, 순수한 다이에틸알루미늄 클로라이드 (2.4 mL, 18.8 mmol)를 약 5분간에 걸쳐서 첨가하였다. 다이에틸알루미늄 클로라이드를 첨가하였더니, 약 15 ℃ 온도 상승 및 적당한 발포가 수반되었다. 1.5시간 동안 연속 가열하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 자일렌 (5 mL)으로 희석한 다음에, 추가로 2시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 53 ℃로 냉각시켰다. 아이소-프로판올 (2.6 mL, 34.17 mmol)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 20 내지 25 ℃로 냉각시켰다. 그 다음에 염산 (2N, 22 mL, 42.7 mmol)을 30분간에 걸쳐서 첨가하였다. 그 다음에 반응물을 여과하여, 연속적으로 물 (20 mL) 및 자일렌 (10 mL)으로 세정하여, 고체를 얻었다. 고체 생성물의 일부 (1.5 g)를 아세트산 (0.75 mL)과 물 (15 mL)의 혼합물 중에서 슬러리화하여, 효율적인 교반과 함께 75 ℃로 가열하여, 이 온도에서 4시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 고온에서 여과하여, 여과된 고체를 물 (6 mL)로 세정하고, 고체를 45 ℃의 진공 오븐에서 하룻밤 동안 건조시켜, 황백색 고체로서의 표제 화합물 (0.91 g)을 얻었다.
1H-NMR은 자일렌을 함유하는 화합물 1과 일치하였다 [(DMSO-d6) δ 3.86 (s, 3H), 7.30 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.34 (d, 1H)]. 다형체 형태 XS를 이의 분말 X선 회절 패턴으로 특성화하였다 (특성 평가예 3 참조).
제조예 5
8- 클로로 - N -[(2- 클로로 -5- 메톡시페닐 ) 설포닐 ]-6-( 트라이플루오로메틸 )- 이미다조[1,2- a ]피리딘 -2-카르복스아미드의 다형체 형태 A의 직접 제조
질소 하에 22 ℃에서 1,2-다이클로로에탄 (41 mL) 중의 8-클로로-6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산에틸 에스테르 (제조에 관해서는 국제 특허 출원 공개 제WO 2010/129500호 참조)(8 g, 27.3 mmol)와 2-클로로-5-메톡시벤젠설폰아미드 (제조에 관해서는 국제 특허 출원 공개 제WO 2010/129500호 참조) (6.4 g, 28.7 mmol, 1.05 당량)의 교반 슬러리에, 약 5분간에 걸쳐서 다이에틸알루미늄 클로라이드 (4 mL, 31.9 mmol, 1.18 당량)를 첨가하였다. 다이에틸알루미늄 클로라이드를 첨가하였더니, 약 23 ℃ 온도 상승 및 적당한 발포가 수반되었다. 다이에틸알루미늄 클로라이드의 첨가 완료 후에, 반응 혼합물의 온도를 75 ℃로 조정하였다. 반응 혼합물을 약 1.5시간 동안 효율적인 교반과 함께 75 ℃로 유지하며, 그 동안에 황백색 슬러리로 되었다. 약 1.5시간 후에, HPLC 분석에 의해, < 1 면적%의 8-클로로-6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산에틸 에스테르가 잔존하는 것으로 나타났다. 그 다음에, 10% 아세트산 수용액 (41 mL, 68.3 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였더니, 약간의 발포가 일어나며, 반응 매질이 걸쭉한 슬러리로 변환된 다음에, 투명한 2상 용액으로 변환되었다. 그 다음에 반응 매스를 45 ℃로 냉각시켜, 2개의 상을 분리하였다. 그 후에 일부의 침전된 고체를 용해시키는데 사용된 추가의 1,2-다이클로로에탄 (20 mL)과 함께, 유기상을 재킷형 반응기 (jacketed-reactor)에 옮겼다. 유기상을 가열하여, 대기압 하에 1,2-다이클로로에탄을 증류하였다. 증류액 약 30 ml를 수집한 후에, 아세트산 (17 mL)을 재킷형 반응기에 첨가하여, 증류를 계속하였다. 반응기의 온도가 102 ℃에 이를 때에, 물 (64 mL)을 반응기에 첨가하여, 증류를 계속하였다. 또 하나의 증류액 30 mL를 수집한 후에, 물 (약 40 mL)을 반응기에 첨가하고, 증류를 종료하여, 배치 (batch)를 실온으로 낮추었다. 그 다음에 배치를 75 ℃로 가온시켜, 약 5.5시간 동안 계속 교반하였다. 그 다음에, 배치를 실온으로 냉각시킨 다음에, 여과하였다. 필터 케이크를 물 (20 ml)로 세정하였다. 고체 생성물을 2개의 부분으로 분할하여, 큰 부분을 80 ℃의 진공 오븐에서 16시간 동안 건조시키고, 작은 부분을 16시간 동안 공기 건조시켜, 합한 수율이 89.6%이고 순도 = 96.7 a% (HPLC에 의함)인 표제 화합물 (각각, 9.98 g 및 1.48 g)을 얻었다. 공기 건조 및 진공 건조된 생성물은 다형체 형태 A와 일치하였다. 다형체 형태 A를 이의 분말 X선 회절 패턴으로 특성화하였다 (특성 평가예 2 참조).
제조예 6
8- 클로로 - N -[(2- 클로로 -5- 메톡시페닐 ) 설포닐 ]-6-( 트라이플루오로메틸 )- 이미다 조[1,2- a ]피리딘-2-카르복스아미드의 다형체 형태 A의 직접 제조
질소 하에 17 ℃에서 다이클로로메탄 (24 mL) 중의 8-클로로-6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산에틸 에스테르 (제조에 관해서는 국제 특허 출원 공개 제WO 2010/129500호 참조) (3 g, 10.3 mmol)와 2-클로로-5-메톡시벤젠설폰아미드 (제조에 관해서는 국제 특허 출원 공개 제WO 2010/129500호 참조) (2.4 g, 10.8 mmol, 1.05 당량)의 교반 슬러리에, 약 1분간에 걸쳐서 다이에틸알루미늄 클로라이드 (1.5 mL, 12.0 mmol, 1.16 당량)를 첨가하였다. 다이에틸알루미늄 클로라이드를 첨가하였더니, 약 13 ℃ 온도 상승 및 가스 발생이 수반되었다. 다이에틸알루미늄 클로라이드의 첨가 완료 후에, 반응 혼합물의 온도를 40 ℃로 조정하고, 배치가 황백색 슬러리로 되었다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 약 24시간 동안 계속해서 교반하였다. HPLC 분석 (24시간 후)에 의해, 3.6 면적%의 8-클로로-6-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실산에틸 에스테르가 잔존하는 것으로 나타났다. 아이소 -프로필 알코올 (1.6 mL) 및 헵탄 (12 mL)을 각각, 반응물에 첨가하여, 더욱 걸쭉한 슬러리를 형성하였다. 그 다음에, 10% 아세트산 수용액 (15 mL, 25.6 mmol, 2.5 당량)을 첨가하여, 강한 발열을 일으켰다. 반응 매스를 20 내지 25 ℃에서 약 1.5시간 동안 유지한 다음에, 여과하여, 필터 케이크를 물 (12 ml)로 세정하였다. 고체 생성물을 2개의 부분으로 분할하여, 큰 부분을 80 ℃의 진공 오븐에서 16시간 동안 건조시키고, 작은 부분을 16시간 동안 공기 건조시켜, 합한 수율이 86.8%인 표제 화합물 (각각, 2.8 g 및 0.95 g)을 얻었다. 진공 건조된 생성물은 다형체 형태 A와 일치하였으며, 공기 건조된 부분은 그렇지 않았다. 다형체 형태 A를 이의 분말 X선 회절 패턴으로 특성화하였다 (특성 평가예 2 참조).
특성 평가예 1
화합물 1의 다형체 형태 TS ( BA9507 )에 대한 X선 분말 회절 패턴
분말 X선 회절을 이용하여, 화합물 1의 톨루엔 용매화물 다형체 형태 (다형체 형태 TS)를 특성화하였다. 필립스 엑스'퍼트 자동 분말 회절계, 모델 3040을 사용하여 데이터를 얻었다. 자동 가변 산란 방지 및 발산 슬릿, 엑스'셀레레이터 (X'Celerator) RTMS 검출기, 및 Ni 필터를 회절계에 부착시켰다. 방사선은 Cu-K(알파) (45 kV, 40 mA)이었다. 실온에서 세타-세타 기하학적 배치 (theta-theta geometry)에서의 0.02도의 등가 스텝 사이즈 (equivalent step size) 및 스텝 당 320초 카운트 시간을 이용한 연속 스캔을 사용하여 3 내지 50도의 2θ 각도로 데이터를 수집하였다. 샘플을 필요에 따라 마노 절구 (agate mortar) 및 막자로 약하게 분쇄하여, 저 백그라운드 실리콘 시료 홀더 상에 분말상 물질의 박층으로서 제조하였다. 상 동정 (phase identification)을 위해, MDI/제이드 소프트웨어 버전 9.1을 국제 회절 데이터 위원회 (International Committee for Diffraction Data)의 데이터베이스 PDF4+ 2008과 함께 사용하였다. 화합물 1의 형태 TS에 대한 Cu-K(알파1) X선 회절 극대값을 MDI/제이드 "파인드 피크" 루틴을 이용하여 계산하였으며, 표 1에 나타낸다.
[표 1]
Figure pct00017
특성 평가예 2
화합물 1의 다형체 형태 A에 대한 X선 분말 회절
분말 X선 회절을 이용하여, 다양한 화합물 1의 샘플의 결정상을 확인하였다. 필립스 엑스'퍼트 자동 분말 회절계, 모델 3040을 사용하여 데이터를 얻었다. 자동 가변 산란 방지 및 발산 슬릿, 엑스'셀레레이터 RTMS 검출기, 및 Ni 필터를 회절계에 부착시켰다. 방사선은 Cu-K(알파) (45 kV, 40 mA)이었다. 실온에서 세타-세타 기하학적 배치에서의 0.02도의 등가 스텝 사이즈 및 스텝 당 320초 카운트 시간을 이용한 연속 스캔을 사용하여 3 내지 50도의 2θ 각도로 데이터를 수집하였다. 샘플을 필요에 따라 마노 절구 및 막자로 분쇄하여, 저 백그라운드 비결정질 실리카 시료 홀더 상에 분말상 물질의 박층으로서 제조하였다. 상 동정을 위해, MDI/제이드 소프트웨어 버전 9.1을 국제 회절 데이터 위원회의 데이터베이스 PDF4+ 2008과 함께 사용한다. 화합물 1의 형태 A에 대한 Cu-K(알파1) X선 회절 극대값을 MDI/제이드 "파인드 피크" 루틴을 이용하여 계산하였으며, 표 2에 나타낸다.
[표 2]
Figure pct00018
특성 평가예 3
화합물 1의 다형체 형태 XS 에 대한 X선 분말 회절
분말 X선 회절을 이용하여, 화합물 1의 자일렌 용매화물 다형체 형태 (다형체 형태 XS)를 특성화하였다. 필립스 엑스'퍼트 자동 분말 회절계, 모델 3040을 사용하여 데이터를 얻었다. 자동 가변 산란 방지 및 발산 슬릿, 엑스'셀레레이터 RTMS 검출기, 및 Ni 필터를 회절계에 부착시켰다. 방사선은 Cu-K(알파) (45 kV, 40 mA)이었다. 실온에서 세타-세타 기하학적 배치에서의 0.02도의 등가 스텝 사이즈 및 스텝 당 320초 카운트 시간을 이용한 연속 스캔을 사용하여 3 내지 50도의 2θ 각도로 데이터를 수집하였다. 샘플을 필요에 따라 마노 절구 및 막자로 약하게 분쇄하여, 저 백그라운드 실리콘 시료 홀더 상에 분말상 물질의 박층으로서 제조하였다. 상 동정을 위해, MDI/제이드 소프트웨어 버전 9.1을 국제 회절 데이터 위원회의 데이터베이스 PDF4+ 2008과 함께 사용하였다. 화합물 1의 형태 XS에 대한 Cu-K(알파1) X선 회절 극대값을 MDI/제이드 "파인드 피크" 루틴을 이용하여 계산하였으며, 표 1에 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00019

Claims (15)

  1. (A) 화학식 2의 화합물을 불활성 용매의 존재 하에 화학식 3의 화합물 및 적어도 하나의 화학식 4의 알루미늄 시약과 접촉시켜, 제 1 반응 생성물을 생성하는 단계,
    (B) 제 1 반응 생성물을 C1-C4 알칸올과 접촉시켜, 제 2 반응 생성물을 생성하는 단계, 및
    (C) 제 2 반응 생성물을 물 및 양성자성 산과 접촉시켜, 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00020

    Figure pct00021

    Figure pct00022

    Figure pct00023

    상기 식에서,
    R1은 C1-C4 알킬이고,
    R2a, R2b 및 R2c는 각각 독립적으로 H, Cl 또는 C1-C4 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 CH3 또는 CH2CH3인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 화학식 4의 알루미늄 시약은 ClAl(CH2CH3)2, Cl2Al(CH2CH3), Al(CH2CH3)3, Al(CH3)3, Al[CH2CH(CH3)2]3 및 HAl[CH2CH(CH3)2]2로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 적어도 하나의 화학식 4의 알루미늄 시약은 ClAl(CH2CH3)2를 포함하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 불활성 용매는 C1-C6 할로알칸, 할로겐화 벤젠 및 C7-C10 방향족 탄화수소로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 용매를 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 불활성 용매는 톨루엔, 자일렌, 에틸벤젠, 쿠멘, 1,2-다이클로로에탄, 다이클로로메탄, 1,1,1-트라이클로로에탄, 클로로벤젠, 1,2-다이클로로벤젠 및 n-클로로부탄으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 용매를 포함하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 불활성 용매는 톨루엔을 포함하는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 불활성 용매는 1,2-다이클로로에탄, 다이클로로메탄 및 n-클로로부탄으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 용매를 포함하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 단계 (A)에서 온도는 20 내지 150 ℃의 범위인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 단계 (A)에서 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 불활성 용매의 존재 하에 배합한 다음에, 화학식 4의 알루미늄 시약을 첨가하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 단계 (B)에서 C1-C4 알칸올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소-프로판올, n-부탄올, 아이소-부탄올 및 sec-부탄올로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 알칸올을 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 단계 (B)에서 C1-C4 알칸올은 아이소-프로판올을 포함하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 단계 (B)에서 온도는 20 내지 80 ℃의 범위인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 단계 (C)에서 양성자성 산은 아세트산, 염산, 시트르산, 포름산 및 황산으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 양성자성 산을 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 단계 (C)에서 양성자성 산은 아세트산을 포함하는 방법.
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