KR20230154214A - 알킬-4-옥소테트라히드로푸란-2-카르복실레이트의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 알킬 4-옥소테트라히드로푸란-2-카르복실레이트 (I)의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 알킬 4-옥소테트라히드로푸란-2-카르복실레이트 (I)의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 (I)의 메틸 4-옥소테트라히드로푸란-2-카르복실레이트는 농약 (WO2018/228985 참조) 활성 물질의 중요한 전구체이다.
화학식 (I)의 메틸 4-옥소테트라히드로푸란-2-카르복실레이트의 합성은, 예를 들어 문헌 [Helv. Chim. Acta 1959, 1177] 및 WO 2016/205633으로부터 공지되어 있다. 그러나, 디메틸 (Z)-부텐디오에이트로 시작하는 경우에, 화학식 (I)의 메틸 4-옥소테트라히드로푸란-2-카르복실레이트의 제조에 3개의 반응 단계가 필요하며, 이는 수율의 손실을 동반한다. 더욱이, 선행 기술에서 사용되는 시약 (예를 들어 나트륨 분말, NaH, TMSCHN2, CH2N2)은 이들 화학물질이 대규모로 안전한 취급이 어렵거나 또는 고도로 독성이기 때문에 산업적 규모의 합성에 부적합하다.
상기 기재된 선행 기술에 비추어, 본 발명의 목적은 화학식 (II) 및 (III)의 화합물로 시작하여 단지 2개의 반응 단계로, 대규모 제조에 또한 적합한 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 개발하는 것이다.
상기 기재된 목적은 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 의해 달성되며,
(여기서 R1은 (C1-C4) 알킬임),
하기 화학식 (II)의 화합물과
(여기서 R2는 (C1-C4) 알킬임),
하기 화학식 (III)의 화합물이,
(여기서 R1은 상기 정의된 바와 같음),
MOtBu의 첨가를 통해,
(여기서 M은 알칼리 금속 이온임),
하기 화학식 (IV)의 고리화 생성물을 제공하고,
(여기서 R1은 상기 정의된 바와 같음),
이를 비-가수분해성 조건 하에 탈알콕시카르보닐화시키고 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 것을 특징으로 한다.
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 MOtBu의 화합물에 대한 라디칼의 바람직한 정의는 하기와 같다:
R1은 에틸 또는 메틸이고,
R2는 에틸 또는 메틸이고,
M은 나트륨 또는 칼륨이다.
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 MOtBu의 화합물에 대한 라디칼의 특히 바람직한 정의는 하기와 같다:
R1은 메틸이고,
R2는 메틸이고,
M은 나트륨이다.
화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 반응 조건은 하기에 상세히 설명된다.
반응식 1
화학식 (II)의 화합물은 MOtBu의 존재 하에 화학식 (III)의 화합물과 반응하여 화학식 (IV)의 고리화 생성물을 형성하고, 이를 비-가수분해성 조건 하에 탈알콕시카르보닐화시키고 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성한다.
고리화 후에, 실제 생성물인 화학식 (IV)의 화합물 이외에, 화학식 (III)의 잔류 반응물 및 화학식 (V)의 중간체가 또한 반응 혼합물에 존재할 수 있다.
화학식 (II) 및 (III)의 화합물은 상업적으로 입수가능하다. 화학식 (III)의 화합물은 놀랍게도 E 이성질체 또는 Z 이성질체의 형태로 사용될 수 있다. 이는 문헌으로부터 공지되어 있지 않다. 반응 조건 하에, E 이성질체와 Z 이성질체 사이의 이성질체화가 일어난다.
화학식 (I)의 화합물은 입체중심을 갖는다. 생성물은 결과적으로 라세미체의 형태로 존재한다.
고리화:
고리화는 NaH 또는 나트륨 분말을 사용하여 수행되는 선행 기술로부터 공지되어 있다 (Helv. Chim. Acta 1959, 1177; WO 2016/205633). 이들 시약은 대규모로 안전한 취급이 어렵기 때문에 산업적 규모로 합성하는 것에 부적합하다.
본 발명에 따른 방법의 수율은 선행 기술에 기재된 NaH 또는 나트륨 분말을 사용한 방법의 수율 (< 30%)보다 더 높다 (> 30%). 더욱이, tert-부톡시드 염기의 사용은 해당 반응이 산업적 규모로도 사용될 수 있음을 의미한다.
MOtBu의 느린 첨가는 높은 수율을 달성하는데 유리하다.
MOtBu의 첨가는 바람직하게는 0.5 내지 8시간에 걸쳐, 보다 바람직하게는 3 내지 5시간에 걸쳐 수행된다.
화학식 (II)의 화합물에 대한 MOtBu의 몰비는 0.8 내지 3 당량, 바람직하게는 0.9 내지 1.2 당량이다.
화학식 (III)의 화합물에 대한 화학식 (II)의 화합물의 몰비는 0.8 내지 3 당량, 바람직하게는 0.9 내지 1.2 당량이다.
온도는 넓은 범위 내에서 달라질 수 있고, 예를 들어 용매에 따라 달라진다. 반응을 위해 바람직하게는 0℃ 내지 70℃, 매우 특히 바람직하게는 40℃ 내지 60℃이다.
반응은 통상적으로 용매 중에서, 바람직하게는 THF, 톨루엔 또는 Me-THF 중에서 수행된다. 바람직하게는, 이는 무수 ("건조" 또는 절대) 용매이다.
탈알콕시카르보닐화 (Organic Reactions, vol. 81):
물 중 황산을 사용하는 반면 (문헌 [Helv. Chim. Acta 1959, 1177]; [WO 2016/205633] 참조), 4-옥소테트라히드로푸란카르복실산으로의 에스테르 절단/탈카르복실화가 비-가수분해성, 예를 들어 무수 반응 조건 하에 수행되며, 화학식 (I)의 화합물에서의 에스테르는 여전히 존재하여, 이는 선행 기술에서 CH2N2를 사용하여 수행되는 새로운 에스테르화의 추가의 단계가 필요하지 않음을 의미한다. 따라서, 물로부터 단리하기 어려운, 선행 기술에서 필요한 4-옥소테트라히드로푸란카르복실산의 수많은 추출이 또한 필요하지 않다.
결과적으로, 수율은 실질적으로 증가될 수 있다 (황산을 사용하는 선행 기술에서의 75%에 비해 > 95%). 독성 시약, 예컨대 디아조메탄은 생략할 수 있다.
시약 (표 1 참조)은 임의로 용매와 조합하여 과량으로 사용된다. 바람직하게는, 시약이 또한 용매로서 사용된다.
반응을 위한 온도는 시약/용매에 좌우된다.
표 1은 이들 반응 조건의 일부를 예로서 열거하나, 이에 어떠한 제한도 없다.
표 1: 탈알콕시카르보닐화
실시예
본 발명은 하기 실시예에 의해 보다 상세히 설명되지만, 본 발명이 이에 제한되지는 않는다.
측정 방법
생성물을 1H NMR에 의해 특징화하였다.
실시예 1:
메틸 4-옥소테트라히드로푸란-2,3-디카르복실레이트
108 g의 메틸 글리콜레이트 (1.2 mol) 및 172 g의 디메틸 말레에이트 (1.2 mol)를 800 ml의 THF와 함께 가열/냉각 재킷이 장착된 용기 (2 l)에 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열한 다음, 3시간의 기간에 걸쳐 800 ml의 THF 중 120g의 NaOtBu (1.25 mol) 용매를 첨가하였다. 처음 몇 분 동안, 내부 온도는 53℃로 상승하고, 이어서 50℃에서 유지되었다. 대략 15%의 염기를 첨가한 후, 반응 혼합물은 혼탁해지고, 고체가 침전하였다. 염기의 첨가 종료시, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 추가로 교반한 다음, -1℃로 냉각시켰다. 이어서 여기에, 20분의 기간에 걸쳐 215 g의 아세트산 (3.6 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도는 6℃로 상승하였다. 이어서 반응 혼합물을 1℃로 냉각시키고, 45분의 기간에 걸쳐 47.1 g의 HCl 기체를 액체 높이 아래로 도입하였다. 반응 혼합물의 온도는 8.5℃로 상승하였다. THF 용매를 50 mbar의 압력 및 50℃의 온도에서 증류에 의해 제거하였다. 남아있는 것은 오일이었다.
메틸 4-옥소테트라히드로푸란-2-디카르복실레이트
200 ml의 아세트산에 상기 반응 단계로부터의 오일을 첨가하고, 생성된 고체를 여과하였다. 여과물을 6시간의 기간 동안 118℃로 가열하였다. 이어서 아세트산을 50℃ 및 4 mbar의 압력에서 증류시켰다. 생성물을 증류에 의해 정제하였다. 생성물은 오일 (87.4 g, 46%)이었다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ(ppm) = 4.97 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.88 (dd, J = 18.2, 8.8 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 18.2, 5.1 Hz, 1H).
표 2: 수율의 비교
Claims (10)
- 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
여기서 R1은 (C1-C4) 알킬이고,
하기 화학식 (II)의 화합물과
(여기서 R2는 (C1-C4) 알킬임),
하기 화학식 (III)의 화합물이,
(여기서 R1은 상기 정의된 바와 같음),
MOtBu의 첨가를 통해,
(여기서 M은 알칼리 금속 이온임),
하기 화학식 (IV)의 고리화 생성물을 제공하고,
(여기서 R1은 상기 정의된 바와 같음),
이를 비-가수분해성 조건 하에 탈알콕시카르보닐화시키고 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제1항에 있어서, 화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 MOtBu의 화합물에 대한 라디칼의 정의가 하기인 것을 특징으로 하는 방법:
R1은 에틸 또는 메틸이고,
R2는 에틸 또는 메틸이고,
M은 나트륨 또는 칼륨이다. - 제1항에 있어서, 화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 MOtBu의 화합물에 대한 라디칼의 정의가 하기인 것을 특징으로 하는 방법:
R1은 메틸이고,
R2는 메틸이고,
M은 나트륨이다. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리화가 0℃ 내지 70℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고리화가 40℃ 내지 60℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 고리화를 위한 용매가 THF, 톨루엔 또는 Me-THF인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제6항에 있어서, 고리화를 위해 무수 용매가 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 고리화 동안 MOtBu가 0.5 내지 8시간에 걸쳐 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 고리화 동안 MOtBu가 계량 투입되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 탈알콕시카르보닐화에서 시약/용매가 AcOH인 것을 특징으로 하는 방법.
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