CN116888104A - 4-氧代四氢呋喃-2-羧酸烷基酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备4‑氧代四氢呋喃‑2‑羧酸烷基酯(I)的新方法。
Description
本发明涉及制备4-氧代四氢呋喃-2-羧酸烷基酯(I)的新方法。
式(I)的4-氧代四氢呋喃-2-羧酸甲酯是农用化学品(参见WO2018/228985)活性物质的重要前体。
由例如Helv.Chim.Acta 1959,1177和WO 2016/205633已知式(I)的4-氧代四氢呋喃-2-羧酸甲酯的合成。然而，若以(Z)-丁烯二酸二甲酯为起始原料，制备式(I)的4-氧代四氢呋喃-2-羧酸甲酯需要三步反应，伴随的是收率损失。此外，在现有技术中使用的试剂(例如钠粉、NaH、TMSCHN2、CH2N2)不适合工业规模合成，因为这些化学品难以大规模地安全操作或有剧毒。
鉴于上述现有技术，本发明的目的是开发同样适合大规模生产的制备通式(I)的化合物的方法，其起始于通式(II)和(III)的化合物，仅经两步反应。
上述目的通过一种制备通式(I)的化合物的方法达到
其中
R1为(C1-C4)烷基，
其特征在于通式(II)的化合物
其中
R2为(C1-C4)烷基，
和通式(III)的化合物
其中R1如上所定义，
通过加入MOtBu，
其中
M为碱金属离子，
产生通式(IV)的环化产物
其中R1如上所定义，
其在非水解条件下经历脱烷氧羰基化并且反应形成通式(I)的化合物。
优选的通式(I)、(II)、(III)、(IV)和MOtBu的化合物的基团的定义如下：
R1为乙基或甲基，
R2为乙基或甲基，
M为钠或钾。
特别优选的通式(I)、(II)、(III)、(IV)和MOtBu的化合物的基团的定义如下：
R1为甲基，
R2为甲基，
M为钠。
方法说明
下文将详细说明制备通式(I)的化合物的反应条件。
方案1
在MOtBu的存在下，通式(II)的化合物和通式(III)的化合物反应形成通式(IV)的环化产物，后者在非水解条件下经历脱烷氧羰基化并且反应形成通式(I)的化合物。
环化反应后，除了实际产物即通式(IV)的化合物，反应混合物中可能还有残留的通式(III)的反应物以及通式(V)的中间体。
通式(II)和(III)的化合物是市售的。令人惊讶的是，通式(III)的化合物能以E异构体或Z异构体的形式使用。这在文献中未知。在反应条件下，E异构体和Z异构体之间发生异构化。
通式(I)的化合物具有立构中心。因此产物以外消旋体形式存在。
环化：
环化是现有技术中已知的，其中其通过使用NaH或钠粉进行(Helv.Chim.Acta1959,1177；WO 2016/205633)。这些试剂不适合工业规模合成，因为其难以大规模地安全操作。
本发明的方法的收率(>30％)高于现有技术中描述的使用NaH或钠粉的方法(<30％)。此外，使用叔丁醇盐碱意味着该反应同样能以工业规模应用。
缓慢加入MOtBu有利于获得高收率。
加入MOtBu优选进行0.5至8小时，更优选3至5小时。
MOtBu相对于通式(II)的化合物的摩尔比为0.8至3当量，优选0.9至1.2当量。
通式(II)的化合物对通式(III)的化合物的摩尔比为0.8至3当量，优选0.9至1.2当量。
温度可在大范围内变化并且取决于诸如溶剂等因素。反应优选0℃至70℃，非常特 别优选40℃至60℃。
反应通常在溶剂中进行，优选在THF、甲苯或Me-THF中。优选无水(“干”或纯)溶剂。
脱烷氧羰基化(Organic Reactions,vol.81)：
采用硫酸水溶液(见Helv.Chim.Acta 1959,1177；WO 2016/205633)时，会发生酯键断裂/脱羧形成4-氧代四氢呋喃羧酸，而在非水解(例如无水)反应条件下通式(I)的化合物的酯键保留，意味着不需要额外的重新酯化步骤(现有技术中由CH2N2实现)。因此同样不需要现有技术中必需的对4-氧代四氢呋喃羧酸(难以从水中分离)的繁多的萃取步骤。
收率能从而大幅提高(>95％相对于现有技术中使用硫酸的75％)。重氮甲烷等有毒试剂可以弃用。
试剂(reagent)(见表1)过量使用，任选地可以和溶剂合用。优选地，试剂同样用作溶剂。
反应温度取决于试剂/溶剂。
表1列出了部分反应条件的例子，但于其并无任何限制。
表1：脱烷氧羰基化
实施例
本发明通过下列实施例更详细地说明，而非将本发明限制于此。
测量方法
产物通过1H NMR表征。
实施例1
4-氧代四氢呋喃-2,3-二羧酸二甲酯
将108g乙醇酸甲酯(1.2mol)、172g马来酸二甲酯(1.2mol)和800mL THF加入设有加热/冷却套(2L)的容器中。混合物加热至50℃后于3小时内加入120g NaOtBu(1.25mol)溶于800mL THF制得的溶液。在开始的几分钟，内部温度升至53℃后维持在50℃。加入约15％的碱后，反应混合物变混浊，固体析出。碱加完后，反应混合物继续于50℃搅拌1小时再冷却至-1℃。然后于20分钟内向其中加入215g乙酸(3.6mol)。反应混合物升温至6℃。然后将反应混合物冷却至1℃并于45分钟内向液面下通入47.1g HCl气体。反应混合物升温至8.5℃。于50mbar压强和50℃温度下蒸馏去除溶剂THF。得到油状物。
4-氧代四氢呋喃-2-羧酸甲酯
将上一步反应的油状物加入200mL乙酸并滤除产生的固体。滤液加热至118℃保持6小时。然后于50℃和4mbar压强下蒸除乙酸。蒸馏纯化产物。产物为油状物(87.4g，46％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝4.97(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),4.02(d,J＝16.7Hz,1H),3.99(d,J＝16.7Hz,1H),3.69(s,3H),2.88(dd,J＝18.2,8.8Hz,1H),2.60(dd,J＝18.2,5.1Hz,1H).
表2：收率对比
Claims (10)
1.制备通式(I)的化合物的方法
其中
R1为(C1-C4)烷基，
其特征在于通式(II)的化合物
其中
R2为(C1-C4)烷基，
和通式(III)的化合物
其中R1如上所定义，
通过加入MOtBu，
其中
M为碱金属离子，
产生通式(IV)的环化产物
其中R1如上所定义，
其在非水解条件下经历脱烷氧羰基化并且反应形成通式(I)的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于通式(I)、(II)、(III)、(IV)和MOtBu的化合物的基团的定义如下：
R1为乙基或甲基，
R2为乙基或甲基，
M为钠或钾。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于通式(I)、(II)、(III)、(IV)和MOtBu的化合物的基团的定义如下：
R1为甲基，
R2为甲基，
M为钠。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于环化在0℃至70℃进行。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于环化在40℃至60℃进行。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于环化反应的溶剂为THF、甲苯或Me-THF。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于环化反应使用无水溶剂。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其特征在于在环化过程中于0.5至8小时内加入MOtBu。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其特征在于在环化过程中计量添加MOtBu。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其特征在于脱烷氧羰基化的试剂/溶剂为AcOH。
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