JPH06279426A - ３−アセチル−５−メチル−テトロン酸の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】金属ｔ−ブトキシドの存在下で、３−オキソ−
ブタノイックアシッド ２−アルコキシ−１−メチル−
２−オキソエチルエステルを分子内環化させ、３−アセ
チル−５−メチル−テトロン酸を製造する際、ｔ−ブタ
ノ−ルとテトラヒドロフランに代表される混合溶媒中で
行うことを特徴とする３−アセチル−５−メチル−テト
ロン酸の製造法。 【効果】本発明により（Ｓ）−３−アセチル−５−メチ
ル−テトロン酸を得ることができるので、高い抗腫瘍活
性をもつ下記白金錯体の製造の中間体として利用でき
る。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗腫瘍剤の中間体とな
る（Ｓ）−３−アセチル−５−メチル−テトロン酸の製
造法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来、３−アセチル−５−メチル−テト
ロン酸の製造法としては、３−オキソ−ブタノイックア
シッド ２−アルコキシ−１−メチル−２−オキソエチ
ルエステルを無水ｔ−ブタノ−ル中、還流条件下、カリ
ウムｔ−ブトキシドで反応させる方法（J.Chem.Soc.,19
54,832やJ.Chem.Soc.Perkin Trans I,1976,148など）や
３−オキソ−ブチリックアシッド １−エトキシカルボ
ニル−アルキルエステルをテトラヒドロフラン中でテト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドを作用させる
方法（Tetrahedron Lett. 1988,4807)などが知られてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前者の
方法を本発明者らが追試したところ、反応条件下ラセミ
化反応がおこり、光学純度の高い３−オキソ−ブタノイ
ックアシッド ２−アルコキシ−１−メチル−２−オキ
ソエチルエステルを用いても、光学純度の低い３−アセ
チル−５−メチル−テトロン酸が得られた。後者の方法
ではラセミ化反応は進行しなかったが、反応試薬テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドが高価であり、
経済的に不利である。また、両者に共通な点として目的
の３−アセチル−５−メチル−テトロン酸を単離するの
に抽出工程があるが、３−アセチル−５−メチル−テト
ロン酸は水溶性なため、単離収率が低く産業上問題が多
い。

【０００４】

【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、上
記の問題点を解決するために各種検討を行ったところ、
ｔ−ブタノ−ルと炭化水素（ベンゼン、トルエン，ｎ−
ヘキサン，シクロヘキサン，ｎ−ペンタン）との混合溶
媒、ｔ−ブタノ−ルとジメチルホルムアミドとの混合溶
媒あるいはｔ−ブタノ−ルとエ−テル化合物（ジエチル
エ−テル、テトラヒドロフラン、１、４−ジオキサン）
との混合溶媒中で、金属ｔ−ブトキシドの添加の際、反
応系の温度を３０℃から８０℃の範囲内で行う場合問題
のラセミ化反応は起こらず、反応条件下３−アセチル−
５−メチル−テトロン酸はアルカリ金属塩として析出し
てくるため、抽出工程がなくて済み単離収率が高くなる
ことを見出し、本発明を完成した。

【０００５】以下、本発明の構成を詳細に説明する。

【０００６】

【化１】 本発明において、原料として用いる３−オキソ−ブタノ
イックアシッド ２−アルコキシ−１−メチル−２−オ
キソエチルエステルとは、たとえば３−オキソ−ブタノ
イックアシッド ２−メトキシ−１−メチル−２−オキ
ソエチルエステル３および３−オキソ−ブタノイックア
シッド ２−エトキシ−１−メチル−２−オキソエチル
エステル２である。どちらのエステルも同様に反応する
が、３−オキソ−ブタノイックアシッド ２−エトキシ
−１−メチル−２−オキソエチルエステル２を用いるの
が好ましい。その理由は、３−オキソ−ブタノイックア
シッド ２−アルコキシ−１−メチル−２−オキソエチ
ルエステルは、対応する乳酸アルキルから製造される
が、乳酸メチル５の方が乳酸エチル４より高価であり経
済的に不利だからである。

【０００７】本発明において金属ｔ−ブトキシドとは、
ナトリウムｔ−ブトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシ
ドである。どちらも同様に反応する。

【０００８】本発明で用いる金属ｔ−ブトキシドは、試
薬として市販されているナトリウムｔ−ブトキシドある
いはカリウムｔ−ブトキシドの粉末あるいは溶液をその
まま用いてもよいし、金属ナトリウムあるいは金属カリ
ウムおよびｔ−ブタノ−ルから使用前に調整してもよ
い。なお、金属ｔ−ブトキシドは水分や酸素に対して不
安定であるので、これらとの接触を避けて保存し、活性
の十分あるものを使用するのが好ましい。

【０００９】本発明において、金属ｔ−ブトキシドは３
−オキソ−ブタノイックアシッド２−アルコキシ−１−
メチル−２−オキソエチルエステルに対して、０．９〜
１．０当量、好ましくは０．９３〜０．９８当量使用す
る。過剰に金属ｔ−ブトキシドを用いると問題のラセミ
化反応を起こし、金属ｔ−ブトキシドの量を減らすと反
応生成量の減少をまねき、経済的に不利である。

【００１０】本発明ではｔ−ブタノ−ルと炭化水素との
混合溶媒、ｔ−ブタノ−ルとジメチルホルムアミドとの
混合溶媒、あるいはｔ−ブタノ−ルとエ−テル化合物と
の混合溶媒中で行うことが重要である。ここで炭化水素
とは好ましくベンゼン、トルエン，ｎ−ヘキサン，シク
ロヘキサン，ｎ−ペンタンを意味し、エ−テル化合物は
好ましくはジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、
１、４−ジオキサンを意味する。ｔ−ブタノ−ル単一溶
媒で反応すると、生成した３−アセチル−５−メチル−
テトロン酸の金属塩がこの溶媒中では溶解するため、反
応系内の塩基によりラセミ化が進行する。また炭化水素
（例えばベンゼン、トルエン，ｎ−ヘキサン，シクロヘ
キサン，ｎ−ペンタン）あるいはエ−テル化合物（例え
ばジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、１、４−ジ
オキサン）の単一溶媒で行うと、反応収率はかなり減少
する。しかし上記混合溶媒で反応すると、反応収率は高
く生成した３−アセチル−５−メチル−テトロン酸の金
属塩はこの溶媒中では析出するため、問題のラセミ化は
進行しない。用いる溶媒の混合比（容量比）は、ｔ−ブ
タノ−ルに対して炭化水素，ジメチルホルムアミドある
いはエ−テル化合物は５分の１から１分の１、好ましく
は４分の１から２分の１のものが良い。ｔ−ブタノ−ル
との混合する溶媒は、好ましくはエ−テル化合物がよく
中でもテトラヒドロフランが良好な結果を与える。

【００１１】本発明で用いる混合溶媒の量は反応物質が
適度な流動性を保つのに必要な量であればよく、３−オ
キソ−ブタノイックアシッド ２−アルコキシ−１−メ
チル−２−オキソエチルエステルに対して１〜２００重
量倍である。

【００１２】反応物質である金属ｔ−ブトキシドと３−
オキソ−ブタノイックアシッド ２−アルコキシ−１−
メチル−２−オキソエチルエステルを添加する順序およ
びその際の温度は重要である。前述したように３−オキ
ソ−ブタノイックアシッド２−アルコキシ−１−メチル
−２−オキソエチルエステルおよび３−アセチル−５−
メチル−テトロン酸１はラセミ化しやすいためこれを避
けなければならない。そのための添加順序としては、た
とえば最初に３−オキソ−ブタノイックアシッド ２−
アルコキシ−１−メチル−２−オキソエチルエステルの
上記混合溶媒中に金属ｔ−ブトキシドを加える方法があ
る。金属ｔ−ブトキシドの添加方法としては、金属ｔ−
ブトキシドをそのまま加えると方法と金属ｔ−ブトキシ
ドの適当な溶液を滴下する方法があるが、均一系で反応
ができ内温の制御のしやすい後者の方法が、工業的に有
利である。

【００１３】金属ｔ−ブトキシドを溶解する溶媒として
は、金属ｔ−ブトキシドが溶解する溶媒、たとえば、エ
タノ−ル、メタノ−ルなどのアルコ−ル系溶媒がある
が、反応を複雑にする可能性があるため、３−オキソ−
ブタノイックアシッド ２−アルコキシ−１−メチル−
２−オキソエチルエステルを溶解した混合溶媒を用いる
のが好ましい。

【００１４】金属ｔ−ブトキシドを添加する温度は、金
属ｔ−ブトキシドを添加した際に、３−オキソ−ブタノ
イックアシッド ２−アルコキシ−１−メチル−２−オ
キソエチルエステルの金属塩が析出し不均一系になり、
攪拌効率が減少しラセミ化が進行することを防ぐため
に、好ましくは３０〜８０℃、より好ましくは５０〜７
０℃で行う。

【００１５】金属ｔ−ブトキシド滴下後０．１〜５時間
後に３−アセチル−５−メチル−テトロン酸１の金属塩
が析出する。この金属塩は、濾過、遠心分離などの通常
の固液分離方法によって容易に分離することができる。
この塩は、テトラヒドロフランなどの有機溶媒で洗浄す
ることができる。

【００１６】金属ｔ−ブトキシド滴下後の環化温度は、
２０℃以上１００℃以下で行うのが好ましい。さらに好
ましくは、５０℃以上９０℃以下の温度で行う。反応温
度が５０℃よりも低いと、反応完結までに時間がかかり
すぎるために生産性が悪くなり経済的に不利である。一
方、１００℃を越えて高くなるに従い、副反応が起こる
ために収率が徐々に低下する。

【００１７】本発明においては、３−オキソ−ブタノイ
ックアシッド ２−アルコキシ−１−メチル−２−オキ
ソエチルエステルの環化反応によって、３−アセチル−
５−メチル−テトロン酸の金属塩が生成する。これを遊
離化して目的の３−アセチル−５−メチル−テトロン酸
を得るには、公知に方法に従い適度に希釈した鉱酸で処
理すればよい。ここで鉱酸としては、塩酸、硫酸、硝
酸、燐酸などが挙げられる。このとき希釈に用いること
のできる溶液としてはエタノ−ルあるいはメタノ−ル，
テトラヒドロフラン、水などがある。

【００１８】用いる鉱酸の量は、単離した３−アセチル
−５−メチル−テトロン酸１の金属塩に対して０．９〜
１．１当量、好ましくは１．０当量用いる。３−アセチ
ル−５−メチル−テトロン酸の金属塩を適当な有機溶
媒、例えば、テトラヒドロフラン、エタノ−ル、メタノ
−ルに加え、鉱酸で処理することによって、目的物を含
む溶液が得られる。このとき加えた鉱酸に対応する無機
塩が生成するが、この塩は、濾過、遠心分離などの通常
の固液分離方法によって容易に分離することができる。

【００１９】このようにして得られた有機溶媒を濃縮す
れば目的とする３−アセチル−５−メチル−テトロン酸
１が得られる。また３−アセチル−５−メチル−テトロ
ン酸の精製は公知の方法、すなわち、減圧蒸留、再結晶
などの方法で行うことができる。

【００２０】得られた３−アセチル−５−メチル−テト
ロン酸１は、例えば下記に示したようなジヒドロキシ白
金（ＩＩ）６と反応させることにより、抗腫瘍活性を持
つ、水溶性白金錯体７を導くことができる。

【００２１】

【化２】

【００２２】

【実施例】以下本発明を実施例により説明する。

【００２３】実施例１ １リットル四つ口フラスコに（Ｓ）−３−オキソ−ブタ
ノイックアシッド ２−エトキシ−１−メチル−２−オ
キソエチルエステル２（光学純度９９．３％）１０１ｇ
（０．５ｍｏｌ）を入れｔ−ブタノ−ル／ＴＨＦ＝３／
１（２００ｍｌ）を加えた。温度計と撹拌棒、滴下ロ−
ト、冷却管を取り付け、内温６０℃になるように、攪拌
しながら昇温した。カリウム−ｔ−ブトキシド５３．２
ｇを含むｔ−ブタノ−ル−ＴＨＦ混合溶媒（ｔ−ブタノ
−ル／ＴＨＦ＝３／１）４００ｍｌを滴下した。１０分
間で滴下し、滴下終了５分後、８５℃（バス温）に昇温
し４時間還流した。

【００２４】還流後、氷水で冷却し、析出したものを濾
過した。濾過した金属塩をＴＨＦ１００ｍｌ×２で洗浄
し、３−アセチル−５−メチル−テトロン酸のカリウム
塩を７９．９ｇ得た。得られた３−アセチル−５−メチ
ル−テトロン酸のカリウム塩をテトラヒドロフラン４０
０ｍｌに加え、１規定塩酸エタノ−ル溶液を４１２ｍｌ
加えた。１５分間攪拌後、不溶物を濾過し、ろ液を減圧
濃縮した。減圧蒸留後，目的の（Ｓ）−３−アセチル−
５−メチル−テトロン酸１を６３．０ｇ得た。（収率８
０．７％、光学純度：９９．０％）

【００２５】得られた光学純度は、次のように測定した
ものを示す。

【００２６】光学純度 ３−アセチル−５−メチル−テトロン酸１５６ｍｇをメ
タノ−ル５０ｍｌに溶解しアニリン９１μｌを加え、３
０分間加熱還流する。この溶液をＨＰＬＣのサンプルと
する。

【００２７】ＨＰＬＣ条件 カラム：ダイセルＣＨＩＲＡＬＣＥＬＬ ＯＣ 温度：４０℃ 検出：２５４ｎｍ 流速：１．０ｍ
ｌ／ｍｉｎ 移動相：２−プロパノ−ル／ｎ−ヘキサン＝１／４ 保持時間：（Ｓ）−３−アセチル−５−メチル−テトロ
ン酸 ３９分 （Ｒ）−３−アセチル−５−メチル−テトロン酸 ４３
分

【００２８】実施例２ ｔ−ブタノ−ル／ＴＨＦ＝３／１（２００ｍｌ）をｔ−
ブタノ−ル／ジメチルホルムアミド＝１／１（２００ｍ
ｌ）に、カリウム−ｔ−ブトキシド５３．２ｇを含むｔ
−ブタノ−ル−ＴＨＦ混合溶媒（ｔ−ブタノ−ル／ＴＨ
Ｆ＝３／１）４００ｍｌをカリウム−ｔ−ブトキシド５
３．２ｇを含むｔ−ブタノ−ル４００ｍｌに変更し用い
る以外は実施例１と同様にして目的の（Ｓ）−３−アセ
チル−５−メチル−テトロン酸１を６２．０ｇ得た。
（光学純度９９．３％）

【００２９】比較例１ １リットル四つ口フラスコに（Ｓ）−３−オキソ−ブタ
ノイックアシッド ２−エトキシ−１−メチル−２−オ
キソエチルエステル（光学純度９９．３％）１０１ｇ
（０．５ｍｏｌ）を入れｔ−ブタノ−ル２００ｍｌを加
えた。温度計と撹拌棒、滴下ロ−ト、冷却管を取り付
け、内温６０℃になるように、攪拌しながら昇温した。
カリウム−ｔ−ブトキシド５３．２ｇを含むｔ−ブタノ
−ル溶媒４００ｍｌを滴下した。１２分間で滴下し、滴
下終了５分後、８５℃（バス温）に昇温し４時間還流し
た。還流後、氷水で冷却した。沈殿物の析出はなかっ
た。ロ−タリ−エバポレ−タ−で減圧濃縮し、残さをＴ
ＨＦ１００ｍｌで３回洗浄し３−アセチル−５−メチル
−テトロン酸のカリウム塩を７９．１ｇ得た。得られた
３−アセチル−５−メチル−テトロン酸のカリウム塩を
テトラヒドロフラン４００ｍｌに加え、１規定塩酸エタ
ノ−ル溶液を４０７ｍｌ加えた。１５分間攪拌後、不溶
物を濾過し、ろ液を減圧濃縮した。減圧蒸留後，目的の
（Ｓ）−３−アセチル−５−メチル−テトロン酸を５
９．１ｇ得た。（収率７６．７％、光学純度：６６．３
％）

【００３０】比較例２ １リットル四つ口フラスコに（Ｓ）−３−オキソ−ブタ
ノイックアシッド ２−エトキシ−１−メチル−２−オ
キソエチルエステル（光学純度９９．３％）１０１ｇ
（０．５ｍｏｌ）を入れトルエン５００ｍｌを加えた。
温度計と撹拌棒、滴下ロ−ト、冷却管を取り付け、内温
６０℃になるように、攪拌しながら昇温した。カリウム
−ｔ−ブトキシド５３．２ｇを添加した。添加終了後、
８５℃（バス温）に昇温し４時間加熱した。加熱後、氷
水で冷却し、析出したものを濾過した。濾過した金属塩
をＴＨＦ１００ｍｌ×２で洗浄し、３−アセチル−５−
メチル−テトロン酸のカリウム塩を６５．１ｇ得た。

【００３１】得られた３−アセチル−５−メチル−テト
ロン酸のカリウム塩をテトラヒドロフラン４００ｍｌに
加え、１規定塩酸エタノ−ル溶液を３３６ｍｌ加えた。
１５分間攪拌後、不溶物を濾過し、ろ液を減圧濃縮し
た。減圧蒸留後，目的の（Ｓ）−３−アセチル−５−メ
チル−テトロン酸を４９．１ｇ得た。（収率６２．９
％、光学純度：９８．５％）

【００３２】

【発明の効果】本発明は次のような効果を有する。

【００３３】ａ．本発明では、反応が均一系でおこなわ
れるため、ラセミ化が進行せず光学活性の高い３−アセ
チル−５−メチル−テトロン酸が得られる。

【００３４】ｂ．反応中３−アセチル−５−メチル−テ
トロン酸が金属塩として析出ため、抽出工程がなく単離
が容易である。

【００３５】ｃ．本発明法によれば、３−アセチル−５
−メチル−テトロン酸が高収率で得られる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 金属ｔ−ブトキシドの存在下で、３−オ
   キソ−ブタノイックアシッド ２−アルコキシ−１−メ
   チル−２−オキソエチルエステルを分子内環化させ、３
   −アセチル−５−メチル−テトロン酸を製造する際、ｔ
   −ブタノ−ルと炭化水素との混合溶媒、ｔ−ブタノ−ル
   とジメチルホルムアミドとの混合溶媒あるいはｔ−ブタ
   ノ−ルとエ−テル化合物との混合溶媒中で行うことを特
   徴とする３−アセチル−５−メチル−テトロン酸の製造
   法。
2. 【請求項２】 金属ｔ−ブトキシドの添加の際、反応温
   度を３０℃から８０℃で行うことを特徴とする請求項１
   記載の３−アセチル−５−メチル−テトロン酸の製造
   法。