CN109608497B - 一种磷霉素氨丁三醇的制备方法 - Google Patents
一种磷霉素氨丁三醇的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109608497B CN109608497B CN201910048300.XA CN201910048300A CN109608497B CN 109608497 B CN109608497 B CN 109608497B CN 201910048300 A CN201910048300 A CN 201910048300A CN 109608497 B CN109608497 B CN 109608497B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fosfomycin trometamol
- fosfomycin
- trometamol
- preparation
- methanol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 title claims abstract description 85
- 229960000308 fosfomycin Drugs 0.000 title claims abstract description 81
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 16
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 12
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 claims description 5
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 claims description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 16
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 9
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 abstract description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 abstract description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QZJIMDIBFFHQDW-LMLSDSMGSA-N Fosfomycin tromethamine Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)([O-])=O.OCC([NH3+])(CO)CO QZJIMDIBFFHQDW-LMLSDSMGSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 (1R, 2S) - (1, 2-epoxypropyl) 2-amino-2-hydroxymethyl-1, 3-propanediol salt Chemical class 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于药物化学技术领域,具体涉及一种磷霉素氨丁三醇的制备方法,包括如下步骤:1)将磷霉素双氨丁三醇加到甲醇中,在室温下逐滴加入乙酸酐或丙酸酐,搅拌反应后除去甲醇,得到白色固体;2)然后向得到的白色固体中加无水乙醇,冷却,过滤;采用乙醇洗涤,真空干燥后得到磷霉素氨丁三醇。本发明提供的磷霉素氨丁三醇的制备方法采用价格便宜且毒性低的乙酸酐为原料,成本低,三废少,环保压力小,且收率高,操作简单方便,适于工业化生产;本发明的制备方法不需要低温离子交换柱,磷霉素双氨丁三醇与乙酸酐在室温下反应,反应条件温和、能耗低。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域,具体涉及一种磷霉素氨丁三醇的制备方法。
背景技术
磷霉素氨丁三醇(Fosfomycin trometamol),商品名为Monuril,化学命名为(1R,2S)-(1,2-环氧丙烷基)磷酸·2-氨基-2-羟甲基-1,3丙二醇盐(1:1),分子式为C4H11NO3.C3H7O4P,分子量为259.19,CAS No. 78964-85-9,结构式为:
其为白色晶体粉末。磷霉素氨丁三醇是一种已经长时间应用于泌尿生殖道感染的药物。
一些以左磷右氨盐(CAS No. 25383-07-7,结构式如下)为反应物来制备磷霉素氨丁三醇的工艺已众所周知。
专利EP0027597A1公开了磷霉素双氨丁三醇(结构式如下)与对甲苯磺酸在乙醇中盐交换反应,得到熔点为116℃的磷霉素氨丁三醇(初品收率85%), 然后再用甲醇-乙醇混合溶剂精制得到纯品。我们重复了该专利工艺方法,发现精制收率大约90%,精制后熔点可以达到122℃,即该专利的实际收率仅77%。
专利EP2845859 A1公开了用磷霉素双氨丁三醇制备磷霉素氨丁三醇的方法,收率80%~90%,但熔点偏低2~3度,熔距较大;该方法的主要问题是用了毒性很大的原料(异氰酸酯、异硫氰酸酯、烯酮、或者烯酮的二聚体),而且这些原料价格较贵,在常温非常不稳定,容易聚合,有时爆炸,这些有毒的原料必须低温保存和运输,同时,气味太大,生产环境的劳动保护要求太高。该专利还公开了用左磷右氨盐与异氰酸酯、异硫氰酸酯、烯酮、或者烯酮的二聚体反应制备磷霉素氨丁三醇的工艺(一步法),但该一步法工艺存在二个问题:一是左磷右氨盐分子中的右旋苯乙胺起化学反应后不能回收套用,右旋苯乙胺是制备左磷右氨盐的主要原料,且右旋苯乙胺价格在所有制备磷霉素的原料中最贵,因此该一步法生产成本较高,另外一个问题是,母液气味太大,难以回收处理,产生新的环保问题。
山西仟源药业公司公开了一种用磷霉素双氨丁三醇制备磷霉素氨丁三醇的方法(能源与节能,2012年第3期57-58页),收率86~87%,熔点没有报道, 我们重复了该文献方法,发现主要问题是:用强酸(硫酸或三氯乙酸)中和到pH为6~7,往往在产品中含有磷霉素双氨丁三醇(由中和没到位引起)(产品熔点低4度以上, 且熔距较大),药典规定磷霉素氨丁三醇水溶液的pH为3.5~5.5,如果用该文献报道的强酸中和到pH为3.5~5.5,磷霉素非常容易发生开环副反应(包括生成二醇物),目前,该方法没有投入生产。二醇物结构如下。
专利US5162309A公开了一种制备磷霉素氨丁三醇的工艺,由磷霉素双氨丁三醇与甲磺酸反应制备,收率75~79%。CN1060657公开了一种由磷霉素钙、氨丁三醇以及草酸反应的方法。 磷霉素钙由左磷右氨盐制备得到(产率为89%)。EP1762573 A1公开了一种制备磷霉素氨丁三醇的工艺,在羧酸作用下,将磷霉素二钠盐与氨丁三醇的盐交换反应来制备磷霉素氨丁三醇,磷霉素二钠盐由左磷右氨盐制备,收率90%,即在制备二钠盐时,牺牲了收率10%。
还有一些文献报道了类似的制备工艺,例如,重庆医学(2015年第5期678页),用磷霉素二钠盐制备了磷霉素氨丁三醇(没报道熔点),反应中用了水溶液,导致产品生成大量二醇物,因为磷霉素氨丁三醇是一个在室温非常不稳定的化合物,有水存在下,室温大约15分钟就可生成0.5%二醇物,30分钟可生成1%二醇物,一小时可生成3%以上的二醇物,药典规定二醇物必须小于0.3%。
CN101928300 A也公开了类似的水溶液方法。 因为磷霉素氨丁三醇不稳定,精制的话,不能加热,只能用低温混合(无水)溶剂重结晶,即用甲醇室温溶解,然后加大量无水乙醇或丙醇析晶,导致收率降低,同时大量混合溶剂因共沸无法回收套用,生产成本很高,目前,世界上还没有一个药厂用水溶液方法生产磷霉素氨丁三醇的。
因此,需要一种在避免(磷霉素分子中)环氧环开环形成二醇物(杂质)的条件下(非水溶液方法、非强酸条件方法),操作简单、高收率、原料毒性小、安全、生产成本低、环保问题小的制备磷霉素氨丁三醇的工艺。
发明内容
为了克服上述现有技术存在的不足,本发明的目的是提供一种磷霉素氨丁三醇的制备方法,收率高、原料价格低廉、无毒、操作方便、成本低、三废少、反应条件温和、能耗低、操作方便、适于工业化。
为实现上述目的,本发明的技术方案为一种磷霉素氨丁三醇的制备方法,包括如下步骤:
1)将磷霉素双氨丁三醇加到甲醇中,在室温下逐滴加入乙酸酐或丙酸酐,搅拌反应后除去甲醇,得到白色固体;
2)然后向得到的白色固体中加无水乙醇,冷却,过滤;采用乙醇洗涤,真空干燥后得到磷霉素氨丁三醇。
进一步地,步骤1)中在室温下搅拌10~20min后再逐滴加入乙酸酐或丙酸酐,然后在30~35℃下搅拌反应1~1.5h,再减压旋转蒸发除去甲醇。
进一步地,步骤2)中冷却至0℃再过滤;真空干燥的温度为40℃。
进一步地,所述磷霉素双氨丁三醇与所述乙酸酐的摩尔当量比为1:1.01~1.10。
更进一步地,所述磷霉素双氨丁三醇与所述乙酸酐的摩尔当量比为1:1.02。
进一步地,所述磷霉素双氨丁三醇与所述甲醇的摩尔当量比为1:59.36~72.55。
进一步地,所述磷霉素双氨丁三醇是采用如下方法制备的:
将氨丁三醇加到无水乙醇中,在室温下搅拌,待氨丁三醇全部溶解后,加入左磷右氨盐,升温回流1~1.5h,然后冷却,析晶,过滤;滤饼采用乙醇洗涤,真空干燥后得到磷霉素双氨丁三醇。
更进一步地,升温回流后冷却至10℃,待析出大量固体后,过滤;滤饼采用乙醇洗涤后,回收滤液和洗涤液中的右旋苯乙胺。
进一步地,所述氨丁三醇与所述左磷右氨盐的摩尔当量比为1:0.42~0.49。
更进一步地,所述氨丁三醇与所述左磷右氨盐的摩尔当量比为1:0.45。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
(1)本发明提供的磷霉素氨丁三醇的制备方法采用价格便宜且毒性低的乙酸酐为原料,成本低,三废少,环保压力小;
(2)本发明提供的磷霉素氨丁三醇的制备方法的收率高,操作简单方便,适于工业化生产;
(3)本发明提供的磷霉素氨丁三醇的制备方法不需要低温离子交换柱,磷霉素双氨丁三醇与乙酸酐在室温下反应,反应条件温和、能耗低;
(4)本发明提供的磷霉素氨丁三醇的制备方法中采用氨丁三醇与左磷右氨盐反应制备磷霉素双氨丁三醇,反应过程中左磷右氨盐分子中的右旋苯乙胺不发生化学反应,滤液和洗涤液可回收右旋苯乙胺。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例,都属于本发明保护的范围。
下列的各实施例中的室温是指15~30℃,试剂均为国药AR试剂,左磷右氨盐是东北制药公司生产,YRT-3型药物熔点仪, 1H NMR由海军军医大学药学院测定,Bruck 400兆仪器。
实施例一
本实施例提供一种磷霉素氨丁三醇的制备方法,包括如下步骤:
1)制备磷霉素双氨丁三醇:
在一个1000毫升的三口瓶中,投入氨丁三醇(46.00g,0.3797mol)和无水乙醇566g,室温搅拌15分钟后全部溶解,加入左磷右氨盐(48.00g,0.1731mol),升温回流1小时,然后冷却到10℃,析出大量固体,过滤,用50g乙醇洗涤,40℃真空干燥后得到64.38g白色固体磷霉素双氨丁三醇,收率97.8%,m.p.(熔点)146.2~146.9℃;滤液和洗涤液去回收右旋苯乙胺;
2)制备磷霉素氨丁三醇:
在一个250毫升的三口瓶中,投入磷霉素双氨丁三醇(18.00g,0.0473mol)和甲醇100g,室温搅拌15分钟,大约90%固体溶解,开始滴加乙酸酐(4.93g,0.0483mol),大约20分钟左右滴加完毕,滴加开始后大约5分钟时,固体全部溶解,系放热反应,三口瓶安装有温度计,反应瓶置于水浴中,通过水浴控制反应的温度由室温上升到30℃,然后于30℃搅拌1小时,减压旋转蒸发除去甲醇,得白色固体,加无水乙醇120g,冷却到0℃,过滤,用30g乙醇洗涤,40℃真空干燥后得到11.66g白色固体磷霉素氨丁三醇,收率95.1%,m.p.(熔点)122.6~123.1℃;1HNMR(D2O)(ppm):1.33(d,3H,CH3),2.79~3.20(m,2H,CH),3.57(s,6H,CH2)。
实施例二
本实施例提供一种磷霉素氨丁三醇的制备方法,包括如下步骤:
1)制备磷霉素双氨丁三醇:
在一个1000毫升的三口瓶中,投入氨丁三醇(46.00g,0.3797mol)和无水乙醇566g,室温搅拌15分钟后全部溶解,加入左磷右氨盐(44.25g,0.1596mol),升温回流1.5小时,然后冷却到10℃,析出大量固体,过滤,用50g乙醇洗涤,40℃真空干燥后得到58.82g白色固体磷霉素双氨丁三醇,收率96.9%,m.p.(熔点)146.2~146.9℃;滤液和洗涤液去回收右旋苯乙胺;
2)制备磷霉素氨丁三醇:
在一个250毫升的三口瓶中,投入磷霉素双氨丁三醇(18.00g,0.0473mol)和甲醇90g,室温搅拌15分钟,大约90%固体溶解,开始滴加丙酸酐(6.47g,0.0497mol),大约20分钟左右滴加完毕,滴加开始后大约5分钟时,固体全部溶解,系放热反应,温度可由室温上升到35℃,然后于35℃搅拌1.5小时,减压旋转蒸发除去甲醇,得白色固体,加无水乙醇120g,冷却到0℃,过滤,用30g乙醇洗涤,40℃真空干燥后得到11.53g白色固体磷霉素氨丁三醇,收率94.1%,m.p.(熔点)122.6~123.1℃。
实施例三
本实施例提供一种磷霉素氨丁三醇的制备方法,包括如下步骤:
1)制备磷霉素双氨丁三醇:
在一个1000毫升的三口瓶中,投入氨丁三醇(46.00g,0.3797mol)和无水乙醇566g,室温搅拌15分钟后全部溶解,加入左磷右氨盐(51.63g,0.1862mol),升温回流1小时,然后冷却到10℃,析出大量固体,过滤,用50g乙醇洗涤,40℃真空干燥后得到68.84g白色固体磷霉素双氨丁三醇,收率97.2%,m.p.(熔点)146.2~146.9℃;滤液和洗涤液去回收右旋苯乙胺;
2)制备磷霉素氨丁三醇:
在一个250毫升的三口瓶中,投入磷霉素双氨丁三醇(18.00g,0.0473mol)和甲醇110g,室温搅拌15分钟,大约90%固体溶解,开始滴加乙酸酐(5.36g,0.0525mol),大约20分钟左右滴加完毕,滴加开始后大约5分钟时,固体全部溶解,系放热反应,温度可由室温上升到30℃,然后于30℃搅拌1小时,减压旋转蒸发除去甲醇,得白色固体,加无水乙醇120g,冷却到0℃,过滤,用30g乙醇洗涤,40℃真空干燥后得到11.61g白色固体磷霉素氨丁三醇,收率94.7%,m.p.(熔点)122.6~123.1℃。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种磷霉素氨丁三醇的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
1)将磷霉素双氨丁三醇加到甲醇中,在室温下搅拌10~20min后再逐滴加入乙酸酐或丙酸酐,然后在30~35℃下搅拌反应1~1.5h,再减压旋转蒸发除去甲醇,得到白色固体;其中,所述磷霉素双氨丁三醇与所述甲醇的摩尔当量比为1:59.36~72.55;
2)然后向得到的白色固体中加无水乙醇,冷却至0℃,过滤;采用乙醇洗涤,40℃真空干燥后得到磷霉素氨丁三醇;
所述磷霉素双氨丁三醇与所述乙酸酐或丙酸酐的摩尔当量比为1:1.00~1.10。
2.如权利要求1所述的一种磷霉素氨丁三醇的制备方法,其特征在于:所述磷霉素双氨丁三醇与所述乙酸酐的摩尔当量比为1:1.02。
3.如权利要求1-2任一项所述的一种磷霉素氨丁三醇的制备方法,其特征在于:所述磷霉素双氨丁三醇是采用如下方法制备的:
将氨丁三醇加到无水乙醇中,在室温下搅拌,待氨丁三醇全部溶解后,加入左磷右氨盐,升温回流1~1.5h,然后冷却,析晶,过滤;滤饼采用乙醇洗涤,真空干燥后得到磷霉素双氨丁三醇。
4.如权利要求3所述的一种磷霉素氨丁三醇的制备方法,其特征在于:升温回流后冷却至10℃,待析出大量固体后,过滤;滤饼采用乙醇洗涤后,滤液和洗涤液去回收右旋苯乙胺。
5.如权利要求3所述的一种磷霉素氨丁三醇的制备方法,其特征在于:所述氨丁三醇与所述左磷右氨盐的摩尔当量比为1:0.42~0.49。
6.如权利要求5所述的一种磷霉素氨丁三醇的制备方法,其特征在于:所述氨丁三醇与所述左磷右氨盐的摩尔当量比为1:0.45。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910048300.XA CN109608497B (zh) | 2019-01-18 | 2019-01-18 | 一种磷霉素氨丁三醇的制备方法 |
PCT/CN2019/075151 WO2020147160A1 (zh) | 2019-01-18 | 2019-02-15 | 一种磷霉素氨丁三醇的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910048300.XA CN109608497B (zh) | 2019-01-18 | 2019-01-18 | 一种磷霉素氨丁三醇的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109608497A CN109608497A (zh) | 2019-04-12 |
CN109608497B true CN109608497B (zh) | 2020-07-31 |
Family
ID=66017776
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910048300.XA Active CN109608497B (zh) | 2019-01-18 | 2019-01-18 | 一种磷霉素氨丁三醇的制备方法 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN109608497B (zh) |
WO (1) | WO2020147160A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110724162B (zh) * | 2019-09-30 | 2021-04-09 | 上海峰林生物科技有限公司 | 一种磷霉素氨丁三醇杂质d的制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101928300A (zh) * | 2009-10-19 | 2010-12-29 | 湖北迅达药业股份有限公司 | 磷霉素单氨丁三醇盐的制备新方法 |
CN102807586B (zh) * | 2012-08-31 | 2015-05-13 | 东北制药集团股份有限公司 | 磷霉素氨盐的制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102351902A (zh) * | 2011-08-12 | 2012-02-15 | 山西仟源制药股份有限公司 | 磷霉素单氨丁三醇的制备方法 |
CN108997424B (zh) * | 2017-06-06 | 2020-11-13 | 湖南华纳大药厂手性药物有限公司 | 一种简捷制备磷霉素氨丁三醇的方法 |
CN108997425B (zh) * | 2017-06-06 | 2020-11-13 | 湖南华纳大药厂手性药物有限公司 | 一种制备高含量磷霉素氨丁三醇的方法 |
-
2019
- 2019-01-18 CN CN201910048300.XA patent/CN109608497B/zh active Active
- 2019-02-15 WO PCT/CN2019/075151 patent/WO2020147160A1/zh active Application Filing
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101928300A (zh) * | 2009-10-19 | 2010-12-29 | 湖北迅达药业股份有限公司 | 磷霉素单氨丁三醇盐的制备新方法 |
CN102807586B (zh) * | 2012-08-31 | 2015-05-13 | 东北制药集团股份有限公司 | 磷霉素氨盐的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2020147160A1 (zh) | 2020-07-23 |
CN109608497A (zh) | 2019-04-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111170855B (zh) | 一种化合物及采用该化合物合成8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的方法 | |
JP4546242B2 (ja) | N−モノ置換β−アミノアルコールの製造方法 | |
CN100591649C (zh) | R-(+)-3-氯苯丙醇的制备方法 | |
CN109608497B (zh) | 一种磷霉素氨丁三醇的制备方法 | |
EP1377544B2 (en) | Purification of 2-nitro-4-methylsulphonylbenzoic acid | |
SU466658A3 (ru) | Способ получени -(фурилметил) -морфинанов | |
JP2010229157A (ja) | S−(−)−クロロコハク酸またはその誘導体からr−(−)−カルニチンを調製するための方法 | |
CN101914052A (zh) | 一种奥拉西坦化合物及其新方法 | |
JPH0674243B2 (ja) | 光学純度の高い光学活性アテノロール塩及びアテノロールの製法 | |
US4284797A (en) | Process for separating mixtures of 3- and 4-nitrophthalic acid | |
CN112939911A (zh) | 一种制备左旋Corey内酯关键中间体的手性拆分工艺 | |
JPS6024781B2 (ja) | シス−2−ヒドロキシ−2−フエニル−r−1−シクロヘキサンカルボン酸の製造法 | |
US4571424A (en) | Optical resolution of racemic femoxetine | |
JP3929545B2 (ja) | 3−アセチル−シクロペンタンカルボン酸エステルの製造方法 | |
CN109942397B (zh) | 一种王浆酸的制备方法 | |
EP3280701A1 (en) | A method of chiral resolution of the key intermediate of the synthesis of apremilast and its use for the preparation of pure apremilast | |
JPH04290877A (ja) | 対称的な2,2’−メチレンビスベンゾトリアゾリル フェノール類の製造方法 | |
CN111484528A (zh) | 一种替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法 | |
CN101440041A (zh) | 一种邻甲苯海拉明柠檬酸盐的合成方法 | |
CN101020626A (zh) | 高纯度光学活性(-)或(+)-棉酚的制备方法 | |
SU1034605A3 (ru) | Способ получени молекул рного соединени @ -диэтиламиноэтиламида @ -хлорфеноксиуксусной кислоты с 4- @ -бутил-3,5-дикето-1,2-дифенилпиразолидином | |
CN108329223B (zh) | 一种合成非尼布特的方法 | |
RU2043993C1 (ru) | Способ получения гексагидрата тринатрийфосфоноформиата | |
JPH01197478A (ja) | N―(2―クロロベンジル)―2―(2―チエニル)エチルアミンの製法 | |
CN116888104A (zh) | 4-氧代四氢呋喃-2-羧酸烷基酯的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |