CN112939911A - 一种制备左旋Corey内酯关键中间体的手性拆分工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制备左旋Corey内酯关键中间体的手性拆分工艺，其特征在于，外消旋化合物I在碱的作用下水解为非对映体盐II；对非对映体盐II直接滴加手性胺溶液经浓缩、调pH析晶后得到左旋对映体粗盐体；左旋对映体粗盐体重结晶再酸化得到左旋化合物III。本发明公开了一种制备左旋Corey内酯关键中间体的手性拆分工艺，具有操作简便、产品光学纯度高、绿色环保、适于工业化等优点。
Description
技术领域
本发明涉及医药制备领域，尤其涉及一种制备左旋Corey内酯关键中间体的手性拆分工艺。
背景技术
左旋Corey内酯是合成各类前列腺素的通用中间体，对前列腺素类药物的合成具有重要意义。制备左旋Corey内酯的方法主要有3种：外消旋体拆分法、不对称合成法以及手性源起始原料法。目前，拆分得到对映纯化合物的方法还在工业上大量应用，冯泽旺等（冯泽旺, 赵信岐, 孙成辉, 等. (1S,5R,6R,7R)-6-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-3-酮的合成[J]. 精细化工, 2008, 25(7):715-719.）对Corey内酯关键中间体的拆分试剂、结晶溶剂进行了研究，所确定的拆分工艺存在产率低、操作复杂、溶剂量大等缺陷。
发明内容
为解决上述背景技术中提到的问题，本发明提供一种制备左旋Corey内酯关键中间体的手性拆分工艺,本发明的技术方案如下：
一种制备左旋Corey内酯关键中间体的手性拆分工艺，其特征在于，外消旋化合物I在碱的作用下水解为非对映体盐II；对非对映体盐II直接滴加手性胺溶液经浓缩、调pH析晶后得到左旋对映体粗盐体；左旋对映体粗盐体重结晶再酸化得到左旋化合物III；其中，
外消旋化合物I化学结构式：
非对映体盐化学结构式：
左旋化合物III化学结构式：
进一步的，所述制备左旋Corey内酯关键中间体的手性拆分工艺具体按照如下反应步骤进行：
步骤一、外消旋化合物I溶于有机溶剂中，滴加碱的水溶液，反应完毕后减压除有机溶剂，得到非对映体盐II的水溶液；
步骤二、将手性胺溶液加至非对映体盐II的水溶液中，滴加无机酸至有固体析出，静置析晶，抽滤得到左旋对映体粗盐1及母液1；
步骤三、左旋对映体粗盐1经重结晶得到左旋对映体盐2及母液2；
步骤四、左旋对映体盐2经酸化、萃取得到左旋化合物III及母液3；
步骤五、合并母液1、母液2、母液3，对合并后的母液酸化萃取得到残余对映体及母液4；步骤六、母液4经碱化、萃取得到拆分剂，残余对映体在强碱溶液中经外消旋化得到消旋混合物I。
进一步的，步骤一中所述有机溶剂为以下至少之一：四氢呋喃、乙醇、乙腈，所述有机溶剂的用量为外消旋化合物I重量的4-8倍，步骤一中所述的碱的水溶液为以下至少之一：氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液，所述碱的水溶液中碱的摩尔量为外消旋化合物I摩尔量的1-3倍，外消旋化合物I溶于有机溶剂滴加碱的水溶液时中温度为0~40℃，反应时间为2-4小时。
进一步的，步骤二中所述手性胺为以下至少之一：α-苯乙胺、N-苄基-α-苯乙胺、(1S, 2R) -1-氨基-2-茚醇，所述手性胺的用量为外消旋化合物I的0.8-2倍的摩尔当量，步骤二中所述无机酸为以下至少之一：盐酸、硫酸、草酸，步骤二中滴加无机酸调节pH在8-9范围内，控制温度在0-25℃，进行析晶。
进一步的，步骤三中重结晶过程采用的溶剂为以下至少之一：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯。
进一步的，步骤四中对左旋对映体盐2酸化以下至少之一：盐酸、硫酸、草酸，步骤四中酸化时调节pH至3-4。
进一步的，步骤五中母液1、母液2、母液3采用以下至少之一：盐酸、硫酸、草酸进行酸化并调节pH至3-4得到残余对映体及母液4。
进一步的，步骤六中母液4采用以下至少之一：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂调节pH至8-10进行碱化得到拆分剂手性胺。
进一步的，步骤六中残余对映体采用氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种对残余对应体进行外消旋，外消旋时所述碱的用量为残余对映体重量的5-10倍，在80-120℃温度下反应3-6小时。
与现有技术相比，本发明提供一种制备左旋Corey内酯关键中间体的手性拆分工艺，具有以下有益效果：
本发明公开了一种制备左旋Corey内酯关键中间体的手性拆分工艺，具有操作简便、产品光学纯度高、绿色环保、适于工业化等优点。
附图说明
图1为一种制备左旋Corey内酯关键中间体的手性拆分工艺的工艺流程图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书附图对本发明的具体实施方式做详细的说明，显然所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明的保护的范围。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
本发明结合示意图进行详细描述，在详述本发明实施例时，为便于说明，表示器件结构的剖面图会不依一般比例作局部放大，而且所述示意图只是示例，其在此不应限制本发明保护的范围。此外，在实际制作中应包含长度、宽度及深度的三维空间尺寸。
同时在本发明的描述中，需要说明的是，术语中的“上、下、内和外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一、第二或第三”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性。本发明中除非另有明确的规定和限定，术语“安装、相连、连接”应做广义理解，例如：可以是固定连接、可拆卸连接或一体式连接；同样可以是机械连接、电连接或直接连接，也可以通过中间媒介间接相连，也可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
实施例1
1）24.8g消旋混合物I（0.2mol）溶于140ml乙醇（95%），冰水冷却条件下滴加150ml2mol/L NaOH溶液（3eq，现制），室温搅拌2h，蒸馏除乙醇，得到非对映体盐II水溶液。
2）向非对映体盐II水溶液中加入α-苯乙胺（PEA，28g，0.23mol），搅拌，冰浴下缓慢滴加浓盐酸至pH-8，固体析出。继续搅拌30min。抽滤，得到左旋对映体粗盐1 19g（含少量NaCl，ee值80%）及母液1。
3）左旋对映体粗盐1经乙酸乙酯重结晶，得到左旋对映体盐2 15.8g（熔点：132~134℃，[α]20 D=-30.0°（c=1.0，H2O））及母液2。
4）将左旋对映体盐2用浓度为2mol/L的盐酸水溶液中和至pH=3~4，乙酸乙酯萃取3次，得母液3。有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得白色固体左旋化合物III 7.5g，收率30.2％。[α]20 D=-102.7°（c=1.0，MeOH）熔点：42～46℃[文献值：[α]30 D=103.11°(c=1．02，MeOH)，熔点：44℃]
5）合并母液1、2、3，用浓度为2mol/L的盐酸水溶液中和至pH=3~4，乙酸乙酯提取3次，得母液4。有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得残余对映体15.3g。
6）母液4用2mol/L NaOH溶液调pH=9~10，乙酸乙酯萃取2次，有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得拆分剂PEA 25.2g，回收率90.0％。
7）将回收得到的残余对映体15.3g（ee值 20.2%）与 24 mol/L NaOH溶液[m(NaOH):m(残余) = 7:1]于120℃ 搅拌下回流反应 5 h，冷却至室温，用2mol/L的盐酸水溶液中和至pH=3~4，乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得淡黄色液体13.9g（ee值 1.67%），收率90.8%。
Claims (9)
1.一种制备左旋Corey内酯关键中间体的手性拆分工艺，其特征在于，外消旋化合物I在碱的作用下水解为非对映体盐II；对非对映体盐II直接滴加手性胺溶液经浓缩、调pH析晶后得到左旋对映体粗盐体；左旋对映体粗盐体重结晶再酸化得到左旋化合物III；其中，
外消旋化合物I化学结构式：
非对映体盐化学结构式：
左旋化合物III化学结构式：
2.根据权利要求1所述的一种制备Corey内酯关键中间体的手性拆分工艺，其特征在于，具体按照如下反应步骤进行：
步骤一、外消旋化合物I溶于有机溶剂中，滴加碱的水溶液，反应完毕后减压除有机溶剂，得到非对映体盐II的水溶液；
步骤二、将手性胺溶液加至非对映体盐II的水溶液中，滴加无机酸至有固体析出，静置析晶，抽滤得到左旋对映体粗盐1及母液1；
步骤三、左旋对映体粗盐1经重结晶得到左旋对映体盐2及母液2；
步骤四、左旋对映体盐2经酸化、萃取得到左旋化合物III及母液3；
步骤五、合并母液1、母液2、母液3，对合并后的母液酸化萃取得到残余对映体及母液4；步骤六、母液4经碱化、萃取得到拆分剂，残余对映体在强碱溶液中经外消旋化得到消旋混合物I。
3.根据权利要求2所述的一种制备Corey内酯关键中间体的手性拆分工艺，其特征在于，步骤一中所述有机溶剂为以下至少之一：四氢呋喃、乙醇、乙腈，所述有机溶剂的用量为外消旋化合物I重量的4-8倍，步骤一中所述的碱的水溶液为以下至少之一：氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液，所述碱的水溶液中碱的摩尔量为外消旋化合物I摩尔量的1-3倍，外消旋化合物I溶于有机溶剂滴加碱的水溶液时中温度为0~40℃，反应时间为2-4小时。
4.根据权利要求2所述的一种制备Corey内酯关键中间体的手性拆分工艺，其特征在于，步骤二中所述手性胺为以下至少之一：α-苯乙胺、N-苄基-α-苯乙胺、( 1S, 2R) -1-氨基-2-茚醇，所述手性胺的用量为外消旋化合物I的0.8-2倍的摩尔当量，步骤二中所述无机酸为以下至少之一：盐酸、硫酸、草酸，步骤二中滴加无机酸调节pH在8-9范围内，控制温度在0-25℃，进行析晶。
5.根据权利要求2所述的一种制备Corey内酯关键中间体的手性拆分工艺，其特征在于，步骤三中重结晶过程采用的溶剂为以下至少之一：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯。
6.根据权利要求2所述的一种制备Corey内酯关键中间体的手性拆分工艺，其特征在于，步骤四中对左旋对映体盐2酸化以下至少之一：盐酸、硫酸、草酸，步骤四中酸化时调节pH至3-4。
7.根据权利要求2所述的一种制备Corey内酯关键中间体的手性拆分工艺，其特征在于，步骤五中母液1、母液2、母液3采用以下至少之一：盐酸、硫酸、草酸进行酸化并调节pH至3-4得到残余对映体及母液4。
8.根据权利要求2所述的一种制备Corey内酯关键中间体的手性拆分工艺，其特征在于，步骤六中母液4采用以下至少之一：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂调节pH至8-10进行碱化得到拆分剂手性胺。
9.根据权利要求2所述的一种制备Corey内酯关键中间体的手性拆分工艺，其特征在于，步骤六中残余对映体采用氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种对残余对应体进行外消旋，外消旋时所述碱的用量为残余对映体重量的5-10倍，在80-120℃温度下反应3-6小时。
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