JP4868301B2 - 光学活性2−(4−ビフェニル)プロピオン酸の製造方法 - Google Patents
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【発明の属する技術分野】
本発明は、光学活性2−(4−ビフェニル)プロピオン酸の新規な製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
光学活性2−(4−ビフェニル)プロピオン酸は、液晶化合物を製造するための中間体として有用である。この光学活性な化合物は、従来は(S,R)−2−(4−ビフェニル)プロピオン酸と光学活性1−フェニルエチルアミンとからジアステレオマー塩を形成し、ついで該ジアステレオマー塩のうちの一方を分離し、該分離された塩を分解して、光学活性な上記化合物を得ていた(ベルギー国特許第664187号)。別法としては、(S,R)−2−(4−ビフェニル)プロピオン酸とキニーネあるいはエフェドリンとからジアステレオマー塩を形成し、ついで該ジアステレオマー塩のうちの一方を分離し、該分離された塩から光学活性な上記化合物を得ることが知られている(米国特許第3594404号)。前者の反応溶媒としてはベンゼン−エタノール混液が、後者の反応溶媒としてはエタノールが使用されている。しかしこれらの方法ではいずれも光学純度または収率が低いという欠点がある。上記米国特許に記載された、キニーネの塩を利用する方法における、光学活性2−(4−ビフェニル)プロピオン酸の収率は11.2%である。さらに別法として、(S)−2−(4−ヨードフェニル)プロピオン酸とフェニルジンクとから(S)−2−(4−ビフェニル)プロピオン酸を合成する方法が知られている(Tetrahedron(1995),51(46)、12645−12660)。しかしこの方法は製造工程が複雑であり、製造コストが高いという欠点がある。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記従来の課題を解決するためになされ、その目的とするところは、高純度の光学活性2−(4−ビフェニル)プロピオン酸を高収率で得ることが可能であり、かつその工程が簡便であり低コストである方法を提供することにある。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題について鋭意検討を行った結果、ラセミ体の2−(4−ビフェニル)プロピオン酸から光学活性体を得るにあたり、光学活性3−メチル−2−フェニルブチルアミンを利用することにより、高純度の光学活性2−(4−ビフェニル)プロピオン酸が高収率および低コストで得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【0005】
本発明の光学活性2−(4−ビフェニル)プロピオン酸の製造方法は、(S,R)−2−(4−ビフェニル)プロピオン酸と光学活性3−メチル−2−フェニルブチルアミンとを反応させてジアステレオマー塩を形成させる工程、該ジアステレオマー塩のうちの一方を分離する工程、および該分離されたジアステレオマー塩から光学活性な2−(4−ビフェニル)プロピオン酸を得る工程を包含する。
【0006】
好適な実施態様においては、上記2−(4−ビフェニル)プロピオン酸1モルに対して、前記3−メチル−2−フェニルブチルアミンを0.5〜2モルの割合で反応させる。
【0007】
好適な実施態様においては、上記反応時の溶媒は、水を含む極性溶媒または水を含む非極性溶媒である。
【0008】
本発明は、2−(4−ビフェニル)プロピオン酸と光学活性3−メチル−2−フェニルブチルアミンとを反応させて得られる、下記の一般式(I)で示されるジアステレオマー塩を包含する。
【0009】
【化2】
【0010】
好適な実施態様においては、上記ジアステレオマー塩は、(R)−2−(4−ビフェニル)プロピオン酸と(R)−3−メチル−2−フェニルブチルアミンとで構成され、あるいは(S)−2−(4−ビフェニル)プロピオン酸と(S)−3−メチル−2−フェニルブチルアミンとで構成される。
【0011】
【発明の実施の形態】
本発明の方法においては、まず、次式で示される(S,R)−2−(4−ビフェニル)プロピオン酸(II)と光学活性3−メチル−2−フェニルブチルアミン(III)とを反応させて、(R)−2−(4−ビフェニル)プロピオン酸および(S)−2−(4−ビフェニル)プロピオン酸に各々由来する2種のジアステレオマー塩(式(I)で示される)を形成する。下記式および本明細書の他の箇所において、*は不斉中心を示す。
【0012】
【化3】
【0013】
次いで、上記反応における反応混合物から、一方のジアステレオマー塩を分離し、このジアステレオマー塩を分解することにより、光学活性な2−(4−ビフェニル)プロピオン酸(II−A)が得られる。
【0014】
【化4】
【0015】
上記(S,R)−2−(4−ビフェニル)プロピオン酸と、光学活性3−メチル−2−フェニルブチルアミンのモル比は、特に限定されない。上記(S,R)−2−(4−ビフェニル)プロピオン酸のうちの目的とする一方の光学異性体の全てと、上記光学活性3−メチル−2−フェニルブチルアミンとの塩を形成させるためには、理論的には、該2−(4−ビフェニル)プロピオン酸1モルあたり、3−メチル−2−フェニルブチルアミン0.5モルが必要である。実際の反応においては、必ずしも一方の光学異性体のみと反応するわけではないので、上記のように、2種のジアステレオマー塩が形成される。目的とする光学活性2−(4−ビフェニル)プロピオン酸を高純度かつ効率よく得るためには、出発物質の2−(4−ビフェニル)プロピオン酸1モルあたり、3−メチル−2−フェニルブチルアミンを0.5〜2モル、好ましくは、0.5〜1.0モル、さらに好ましくは0.5〜0.7モルの割合で使用することが好ましい。
【0016】
上記2−(4−ビフェニル)プロピオン酸と光学活性な3−メチル−2−フェニルブチルアミンとの反応は適当な溶媒中で行われる。本反応で使用する溶媒としては、極性溶媒および非極性溶媒のいずれもが用いられ得る。使用され得る溶媒としては、次の化合物が挙げられる:メタノール、エタノール、2−プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、クロロホルム、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル-t-ブチルエーテル、トルエンなど。これらの溶媒に水を加えて用いることも可能である。好適な溶媒としては、極性溶媒、水を含む極性溶媒、あるいは水を含む非極性溶媒が挙げられる。それには例えば、メタノールと水との混合物、トルエンと水との混合物などがある。
【0017】
上記反応終了後には反応液を冷却して(例えば、約0℃に冷却)、生じたジアステレオマー塩を晶析により得るのが好適であり、そのような目的のためには、例えば、トルエン/水=100/1〜1/1(容量比)の混合物が使用され、中でもトルエン/水=20/1(容量比)の混合物が好適に使用される。あるいは、メタノール/水=100/1〜1/1(容量比)の混合物が使用され、中でもメタノール/水=60/40(容量比)の混合物が好適に使用される。
【0018】
使用する溶媒量は、溶媒の種類によって異なるが、通常、出発物質の3−メチル−2−フェニルブチルアミン1モルあたり、溶媒を100ミリリットル〜10リットルの割合で使用するのが好ましい。
【0019】
上記反応は、冷却下または加熱下(0〜100℃)に行われる。これにより、光学活性な2種のジアステレオマー塩が形成される。このとき、使用する3−メチル−2−フェニルブチルアミンがR体であるかS体であるかにより、2種のジアステレオマー塩のうちの一方が優先的に形成される。例えば、R体の3−メチル−2−フェニルブチルアミンを用いることにより(R,R)体のジアステレオマー塩が高い割合で形成される。その割合は、溶媒の種類、基質濃度、温度などにより異なり得る。
【0020】
次に、このジアステレオマー塩のうちの一方を分取する。通常、生成した2種のジアステレオマー塩の溶媒に対する溶解度差を利用して分離が行われる。この場合、上記反応液から、より難溶性の一方のジアステレオマー塩を優先的に晶析させるために、反応液を所定の温度に冷却して過飽和状態として結晶を析出させることが好ましい。析出したジアステレオマー塩は、ヌッチェ等によるろ過や遠心分離などの一般的手法により単離することができる。
【0021】
得られたジアステレオマー塩は、常法により光学活性2−(4−ビフェニル)プロピオン酸に導くことができる。例えば、得られたジアステレオマー塩を適宜溶媒に溶解または分散させ、塩酸、硫酸等の水溶液を用いて分解し、光学活性2−(4−ビフェニル)プロピオン酸を遊離させることができる。溶媒としては、通常、水、または極性溶媒と水との混合物、例えばアルコールと水との混合物が用いられる。例えば、エタノール−水混合液、メタノール−水混合液などが好適に用いられる。遊離した光学活性2−(4−ビフェニル)プロピオン酸は、各種有機溶媒で抽出することができる。このような有機溶媒としては、メチル-t-ブチルエーテルなどの低級脂肪族エーテル類;クロロホルムなどの低級脂肪族ハロゲン化炭化水素;およびトルエンなどの芳香族炭化水素が挙げられる。得られた抽出液の有機溶媒を常圧または減圧下で留去することにより、目的の光学活性2−(4−ビフェニル)プロピオン酸が得られる。
【0022】
本発明によれば、新規化合物である2−(4−ビフェニル)プロピオン酸と3−メチル−2−フェニルブチルアミンとのジアステレオマー塩を中間体として、高い光学純度の光学活性2−(4−ビフェニル)プロピオン酸を高収率で製造することが可能である。収率は、約35%以上であり、従来の方法に比べて、はるかに高い収率での製造が可能となる。かつその製造工程は簡便であり低コストで生産がなされる。得られた光学活性2−(4−ビフェニル)プロピオン酸は、液晶化合物を製造するための中間体、液晶らせん誘起剤、医薬品の中間体などとして、広い分野で用いられ得る。
【0023】
【実施例】
以下に実施例に基づいて本発明を説明するが、本発明がこの実施例に限定されないことはいうまでもない。
【0024】
実施例1
トルエン20mlと水1mlとの混液に(S,R)−2−(4−ビフェニル)プロピオン酸1.13g(4.99ミリモル)を懸濁し、(R)3−メチル−2−フェニルブチルアミン0.45g(2.76ミリモル)を滴下した。室温で2時間攪拌後、ゆっくりと8℃まで冷却した。析出した結晶をろ取することにより、ジアステレオマー塩0.85g(2.18ミリモル)を得た。この塩の一部に希塩酸を加えて分解し、2−(4−ビフェニル)プロピオン酸を得た。その光学純度を、HPLCを用いて測定したところ、73.6%ee(R体)であった。
【0025】
次いでメタノール16mlと水4mlの混液に、上記で得られたジアステレオマー塩0.50g(1.28ミリモル)を65℃で溶解させた。この溶液を徐々に冷却し、−5℃で結晶化させた。析出した結晶をろ過し、ジアステレオマー塩0.41g(1.05ミリモル)を得た。このジアステレオマー塩の融点は195.8−197.8℃、[α]D 25 は−10.46(c=0.300、クロロホルム)であった。得られたジアステレオマー塩((R)−2−(4−ビフェニル)プロピオン酸と(R)−3−メチル−2−フェニルブチルアミンとで構成されるジアステレオマー塩)のIRチャートを図1に示す。
【0026】
実施例2
実施例1で得られたジアステレオマー塩0.25g(0.64ミリモル)に5%塩酸5mlを加えて、遊離した(R)−2−(4−ビフェニル)プロピオン酸をメチル−t−ブチルエーテル5mlで2回抽出した。この抽出液を合併し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、(R)−2−(4−ビフェニル)プロピオン酸0.14g(0.62ミリモル)を得た。この化合物の融点は、158.8−160.2℃であった。光学純度を測定した結果、97.2%eeであった。旋光度([α]D 25 )は、−58.61(c=0.500、クロロホルム)であった。
【0027】
なお、光学純度を測定するためのHPLC測定条件は以下の通りとした。
カラム :キラルセルOD(ダイセル化学工業(株)社製)
展開溶媒:ヘキサン/2−プロパノール/トリフルオロ酢酸=98/2/0.3
流速 :0.5ml/分
検出波長:254nm
保持時間:38分
【0028】
実施例3
メタノール570mlと水380mlとの混液に、(S,R)−2−(4−ビフェニル)プロピオン酸17.00g(75ミリモル)を溶解し、(S)−3−メチル−2−フェニルブチルアミン12.24g(75ミリモル)を加え、65℃で反応させた。得られた溶液をゆっくりと冷却し、0℃で結晶化させた。この結晶をろ取し、ジアステレオマー塩14.20g(36ミリモル)を得た。この塩の一部に希塩酸を加えて分解し、2−(4−ビフェニル)プロピオン酸を得た。その光学純度を実施例1と同様の条件でHPLCにより測定すると、85.2%ee(S体)であった(保持時間は43分)。
【0029】
次いでメタノール420mlと水280mlの混液にこのジアステレオマー塩14.10g(36ミリモル)を加え、65℃で溶解させた。得られた溶液を徐々に冷却し、0℃で結晶化させた。この結晶をろ過してジアステレオマー塩10.23g(26ミリモル)を得た。(このジアステレオマー塩の融点は195.8−197.6℃、[α]D 25 は+9.76(c=0.500、クロロホルム)であった。得られたジアステレオマー塩((S)−2−(4−ビフェニル)プロピオン酸と(S)−3−メチル−2−フェニルブチルアミンとで構成されるジアステレオマー塩)のIRチャートを図2に示す。
【0030】
実施例4
実施例3で得られたジアステレオマー塩10.10g(26ミリモル)を、水80mlに分散し、10%塩酸40mlを加えて、遊離した(S)−2−(4−ビフェニル)プロピオン酸をメチル−t−ブチルエーテル100mlで2回抽出した。この抽出液を合併し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ロータリーエバポレーターで濃縮し、(S)−2−(4−ビフェニル)プロピオン酸5.01g(22ミリモル)を得た。この化合物の融点は、159.8−161.0℃であった。光学純度を測定した結果、97.8%eeであった。旋光度([α]D 25 )は+57.31(c = 0.500、クロロホルム)であった。
【0031】
【発明の効果】
本発明によれば、新規化合物である2−(4−ビフェニル)プロピオン酸と3−メチル−2−フェニルブチルアミンとのジアステレオマー塩を中間体として、高い光学純度の光学活性2−(4−ビフェニル)プロピオン酸を高収率で製造することが可能である。その製造工程は簡便であり低コストで生産がなされる。得られた光学活性2−(4−ビフェニル)プロピオン酸は、液晶らせん誘起剤、医薬品中間体などとして、広い分野で用いられ得る。
【図面の簡単な説明】
【図1】 本発明の方法により得られた(R)−2−(4−ビフェニル)プロピオン酸と(R)−3−メチル−2−フェニルブチルアミンとで構成されるジアステレオマー塩のIRチャートである。
【図2】 本発明の方法により得られた(S)−2−(4−ビフェニル)プロピオン酸と(S)−3−メチル−2−フェニルブチルアミンとで構成されるジアステレオマー塩のIRチャートである。
Claims (3)
- (S,R)−2−(4−ビフェニル)プロピオン酸と光学活性3−メチル−2−フェニルブチルアミンとを、トルエンと水とを100/1〜1/1の容量比で含む混合物中で、室温で反応させてジアステレオマー塩を形成させる工程、
該ジアステレオマー塩のうちの一方を分離する工程、および
該分離されたジアステレオマー塩から光学活性な2−(4−ビフェニル)プロピオン酸を得る工程、
を包含する、光学活性2−(4-ビフェニル)プロピオン酸の製造方法。 - 前記2−(4−ビフェニル)プロピオン酸1モルに対して、前記3−メチル−2−フェニルブチルアミンを0.5〜2モルの割合で反応させる、請求項1に記載の製造方法。
- 前記トルエンと水との容量比が、20/1である請求項1または2に記載の製造方法。
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