JPS5822470B2 - 光学活性フエニルグリシンアミドと光学活性フエニルグリシンとの混合物を分離する方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は光学活性フェニルグリシンアミドと法学活性フ
ェニルグリシンからなる混合物を分離する方法、特にほ
とんどラセミ化を引き起さない方）に関すると共に、こ
の方法において得られるシッフの塩基にも関する。

例えばオランダ公開特許第７４０７９４１号に記載され
ているように、光学活性フェニルグリシンアミドと光学
活性フェニルグリシンとの混合物１はＤＬ−フェニルグ
リシンアミドの酵素転換によって得ることができる。

この混合物はイオン交換器によってその異性成分に分離
することができるが、実際にはイオン交換塔における滞
留時間が長いためラセミ化が起きる。

今回、分離すべき光学活性フェニルグリシンアミドと光
学活性フェニルグリシンとをシッフの塩基に転換するこ
とによってほとんどう十ミ化を惹起せずにこねら化合物
を分離できることが見い出された、−２ 従って本発明は光学活性フェニルグリシンアミドと光学
活性フェニルグリシン（これらフェニルグリシン化合物
には芳香核に１個以上の置換基を有するフェニルグリシ
ンも含まれる）とを分離するさい、上記フェニルグリシ
ンと上記フェニルグリシンアミドとの混合物をベンズア
ルデヒド又は芳香核に１個以上の置換基を有するベンズ
アルデヒドと反応させて少なくとも前記フェニルグリシ
ンアミドをシッフの塩基に転換し、前記フェニルグリシ
ンアミドから誘導したシッフの塩基を分離し、このシッ
フの塩基を分解してベンズアルデヒドを遊離させること
を特徴とする光学活性フェニルグリシンアミドと光学活
性フェニルグリシンと。

を分離する方法を提供しようとするものである。

本発明方法の利点は光学活性フェニルグリシンがほとん
どラセミ化しないことにある。

また、ベンズアルデヒドはフェニルグリシンニトリルカ
中間物として形成するフェニルグリシンアミドの製造す
るさいの出発化合物で３点において有利である。

さらに、シッフの塩基の分離及びベンズアルデヒドの回
収は簡単に実施できる。

ベンズアルデヒドの水に対する不混和性は抽出剤として
使用するためには特に有利な特性である。

なぜなら、光学活性フェニルグリシンアミドのシックの
塩基はベンズアルデヒドに溶解する一方、光学活性フェ
ニルグリシン及びそのシッフの塩基は水性媒体に溶解す
るからである。

本発明に従って使用するためにはベンズアルデヒド（又
は置換ベンズアルデヒド）の方が他のアルデヒド又はケ
トンよりはるかにすぐれている。

アルデヒドの代りに例えばシクロヘキザノンを使用する
と、収率が著しく低下すると共に、シクロヘキサノン自
体も縮合反応が起こるため消失してしまう。

シッフの塩基を形成するために本発明方法に使用できる
置換ベンズアルデヒドの例にはアルギルベンズアルデヒ
ド例えば炭素原子数１〜４のアルキルベンズアルデヒド
、ハロゲンベンズアルデヒド、二Ｉ−ロベンズアルデヒ
ド及ヒアルコキシベンズアルデヒド例えば炭素原子数１
〜４のアルコキシベンズアルデヒドがある。

フェニルグリシン及びフェニルグリシンアミドだけでは
なく、芳香核に置換基例えば炭素原子数１〜６のアルキ
ル基、水酸基、アルコキシ基例えば炭素原子数１〜４の
アルコキシ基、ニトロ基又は・・ロゲン原子を有する類
縁化合物も分離できる。

類縁化合物の例にはｐ−ヒドロキシフェニルグリシン、
ｐ−ヒドロキシメチルフェニルグリシン、ｐ−メトキシ
フェニルグリシン、ｐ−メチルフェニルクリシン、ｐ−
ニトロフェニルグリシン及びこれら混合物のアミドがあ
る。

シッフの塩基を形成するベンズアルデヒドとの反応は６
０°Ｃまでの湿度、好ましくは２５°〜４５℃の温度で
行なうことができる。

反応は場合によっては１種以上の有機溶剤を含む水性媒
体中で行なうのが好ましい。

反応混合物のｐＨは７〜１２の範囲好ましくは８〜１１
の範囲に維持する。

シッフの塩基を形成するさい、所定量例えば光学活性フ
ェニルグリシンアミド１モルに対し１〜２モル好ましく
は１〜１．５モルのベンズアルデヒドをアミドのシッフ
の塩基に対して他の溶剤を用いずに使用すると、光学活
性フェニルグリシンアミドのシッフの塩基が析出する。

次に光学活性フェニルグリシン及び／又はそのシッフの
塩基を母液に塩として溶解する。

過剰のベンズアルデヒドを使用すると、ベンズアルデヒ
ドは反応体としてだけでなく溶剤としても作用するので
、２つの層が得られる。

一方、ベンズアルデヒドと他の溶剤の混合物例えばこれ
とトルエン、クロロホルム、ベンゼン及びテＩ・ラクロ
ロエチレンとの混合物を使用することもできる。

光学活性フェニルグリシンを対応するシッフの塩基から
回収することは、フェニルグリシン化合物又はベンズア
ルデヒドに無作用を及ぼさずに酸を用いてシッフの塩基
を酸性化してシッフの塩基を分解することによって簡単
な方法で行なうことかできる。

適当な酸には例えば酢酸、塩酸、リン酸、硫酸又はトル
エンスルホン酸がある。

フェニルグリシンアミドのシッフの塩基の分解及びアミ
ド基の加水分解はｐＨを３以Ｆにして強酸を用いてシッ
フの１塩基を酸性化することによって１工程で同時に行
なうのが好ましい。

この場合には例えばトルエンスルホン酸又は好ましくは
硫酸を使用できる。

シッフの塩基の分解をほぼ１２０°Ｃ以下の洗Ａ度で行
なうと、ラセミ化が起きない。

分解及び次の加水分解中益度をほぼ９０°〜１１０°Ｃ
にしておくと、ベンズアルデヒドが同時に留去されるの
で有利である６１分解を１２０℃以上の湿度で行うと、
フェニルグリシンアミドの光学活性フェニルクリシンが
ラセミ化スる。

Ｌ −フェニルグリシンのシッフの塩基の分解を１２０
０〜１５０°Ｃの湿度で行って１）Ｌ−フェニルジ゛）
ノシンを形成することができる。

シッフ端糸の分解は通常人気圧で行う。

高圧分解は食料ではないが、１気川より低い汀ユカでシ
ッフの１席基の分解を行うと、それによって遊離するア
ルデヒドを容易に除去できる。

Ｄ−フェニルグリシンはペニシリンの製造Ｋ（ＴＪ用で
きる。

一方、Ｌ−フェニルグリシンはジペプチドの甘味剤例え
ばＬ−α −アスパルチル−Ｌ−フェニルグリシンメチ
ルエステルの製造に使用できる。

以下は本発明の実施例である。

実施例 ■ フラスコニ装入した水１００７７１１中Ｉ）−フェニル
グリシンアミド３．０ ？ （０，０２モル）、Ｌ−フ
ェニルクリシン３．０ Ｐ （０，０２モル）及ヒ濃ア
ンモニア２．２ｖｔｌ（０，０３モル）の懸濁液を５Ｎ
水酸化すｌ・リウム溶液を用いてかく拌しながらｐＨ１
０，６に調節した。

この溶液にベンズアルデヒド４．０ ｍｌ。（０，０４
モル）をかく拌しながら３０°゛Ｃで徐々に添加した。

ベンズアルデヒドを添加している間、ｐＨを１０６に維
持した。

室温で１０時間かく打した後、形成した結晶性析出物を
ろ別し、フィルター上の析出物を水２５ ｍｌで２度洗
浄した。

Ｄ−フェニルグリシンアミド（Ｄ−Ｎ−ベンジリデンフ
ェニルグリシンアミド）のシッフの塩基（融点：１３８
゜〜１３９°゛Ｃの収量は理論収量の９７％に対応する
４、６２であった。

生成したシッフの塩基を３．６Ｎ硫酸６ｏｍ、１３に吸
収し、水 ベンズアルデヒド混合物３０ｍ１を１００℃
、１気圧で留去した。

残留溶液を大気圧ド１時間煮沸した。

この溶液を室温に冷却後、そのｐＨを濃アンモニアで５
６に調節した。

形成した結晶性Ｄ−フェニルグリシンをろ別し〜、フィ
ルター上で水１０ｍ１で２度洗浄した。

得られたＤ−フェニルグリシンの量は収率９０％に対応
する２７７であった。

Ｄ−フェニルク゛リシンの比旋光度は〔α〕昭−−１５
７．２°（Ｃ＝１．０ ； １．ＯＮ ＨＣＩ ）であ
った。

水−ベンズアルデヒド混合物の蒸留の最終工程を圧力２
００ｍｍで行なつ？、Ｊ外はト記方法を繰り返した。

結果は同じであった。

実施例 ＩＩ 温度が１３７℃、ｐＨが１０．５７７）水２００ｍ１ｌ
ｉＪＤ−フエ！−ルグリシンアミド６．０９（０，０４
モル）、Ｌ−フェニルク゛リシン（０，０４モル）６．
Ｏグ（０，０４モル）及び濃アンモニア３．０ｍｌ：
（０，０４モル）の溶液をベンズアルデヒド５０ｍ１と
共にかく拌した５、層が分離した後、水溶液を再度ベン
ズアルデヒド５０ｍ１と共にかく拌した。

ベンズアルデヒド抽出物を大気圧下１時間煮沸した。

室温に冷却後、残留物のｐＨを濃アンモアを用いて５．
０に調節した。

晶出したＤ−フェニルグリシンをろ別し、フィルター上
で水１０ｍ１を用いて２度洗浄した。

乾燥後得られたＤ−フェニルグリシンの量は収率８７％
に対応する５、２２であった。

Ｄ −７エ二ルグリシンの比旋光度は〔α）＄ ＝−１
５７，００（Ｃ１，０； ］、、ＯＮ ＨＣ１）であっ
た。

ベンズアルデヒドと一緒にかく拌し、ベンズアルデヒド
層を分離した後残った水性層（ｐＨ１０，５）を濃硫酸
を用いてｐＨ２，０に調節した。

次に、水−ベンズアルデヒド混合物１００ｍＡを１００
°Ｃ１大気圧下水性層から蒸留した。

室温に冷却後、残留混合物を同時に冷却しながら濃アン
モニアによって中和し、ｐＨ６にした。

晶出したＬ−フェニルグリシンをろ別し、水１０ｍ１で
ツイルターートで２度洗浄した。

得られたＬ−フェニルグリシンの量は収率９３％に対応
する５６２であった。

Ｌ−フェニルグリシンの比旋光度は〔α〕竹−＋１．５
７．１°（Ｃ＝ １．０ ； １．ＯＮ ＨＣＩ ）で
あった。

実施例 ｎｉ フラスコに装入したＤ−フェニルグリシンアミド６−１
’（０，０４モル）、Ｌ−フェニルグリシン６．０Ｐ（
０，０４モル）及び濃７ ｙモ＝ ７４ ｍ１（０，０
５６モル）を４０’Ｃで５Ｎ水酸化すｌ・リウム溶液を
用いてかく拌しながらｐＨ１０，７に調節した。

次に、ベンズアルデヒド４．７ｍｌを４０℃で徐々に添
加した。

ｐＨは９．９に低下した。さらに３０分間かく拌を続げ
た。

この間温度ば３０ ’Ｃに低下した。

生成した懸濁液を遠心分離し、水５０ｍ１で２度洗浄し
た。

５０℃、］−２ｍｍＨｇで乾燥した後、融点１３９℃の
Ｉ）−Ｎ−ベンジリチンフェニルグリシンアミド９．０
２を得た。

収率９５％。Ｄ−Ｎ−ベンジリデンフェニルグリシンの
比旋光度はＣａ ’Ｊ濱＝−７８，９°（Ｃ＝１．Ｏ；
ギ酸９９重量％）であった。

実施例 ■ かく打器を備えたＤ−ｐ−メトキシフェニルグリシンア
ミド２．５１を（１３，７℃モル）、Ｌ−ｐ−メトキシ
フェニルグリシン３．５ ？ （１９，７〜モル）及び
（２５重量％）濃アンモニアＬＯｍｌ（１３，７ｍ９モ
ル）の懸濁液が装入されているフラスコに、ｐＨが１０
．５になるまで４０’Ｃでかく拌しなから５Ｎ ＮａＯ
Ｈを供給した。

この溶液にベンズアルデヒド１．７ｍ１（１７ｍ９モル
）を同時にかく拌しながら供給した。

３０℃でさらに１．２５時間かく拌した後、懸濁液をガ
ラスフィルターでろ別し、フィルター上で水５０ｍ１を
用いて２度洗浄した。

５０℃、圧力１２ｍｍＨｇで２時間結晶を乾燥した後、
Ｄ−Ｎ−ベンジリデン−ｐメＩ・キシフェニルグリシン
アミド３．５Ｐ（収率９５．４％）を得た。

Ｄ−Ｎ−ベンジリデン−ｐ−メトキシフェニルグリシン
の融点は１３９−１．４０℃であり、その比旋光度はＣ
α〕賀＝−７８，９°（Ｃ＝ １．０ ；ギ酸９９重量
％）であった。

生成したシッフの塩基３．２９ （１，２−ＯＷｂｙモ
ル）を３．６Ｎ硫酸５０７７２１に吸収させた。

水−ベンズアルデヒド混合物２５ｍ１を９８°〜１００
℃で留去した後、残留物をさらに１時間煮沸した。

室温に冷却した後、（２５重量％）濃アンモニアでｐＨ
を５．２に調節した。

形成した晶出Ｄ−ｐ−メトキシフェニルグリシンをろ別
し、フィルター上で水１０ｍ１で２度次にアセトン１０
ｍ１で２度洗浄した。

５０℃、１２ｍｍ、Ｈｇで乾燥した後得られたＤ−ｐ−
メトキシフェニルグリシンの量は収率９２．６％に対応
する２、０２であった。

比旋光度は〔α〕■＝−１５４，８° （Ｃ＝０．８
； １．ＯＮ ＨＣＩ ）であった。

実施例 ■ アニスアルデヒド（ｐ−メトキシベンズアデヒド） ４
．９ｍ１（０，０４モル）を使用すると共に、かく拌を
１５時間続けた以外は、実施例■の方法を繰り返した。

このようにしてＩ）Ｊ、、−（ｐ−メトキシベンジリチ
ン）−フェニルグリシンアミドのシッフの塩基９．９ｙ
を得た。

収率ば９２．４％であった。

このシッフの塩基の融点は９６℃であり、比旋光度は〔
α〕賀−−５５．０°（Ｃ＝１．Ｏ；ギ酸９９重量％）
であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 芳香核に１個以上の置換基を有するフェニルグリシ
   ン化合物を含む光学活性フェニルグリシンアミドと光学
   活性フェニルグリシンとの混合物を分離する方法におい
   て、上記混合物を場合によっては芳香核に１個以上の置
   換基を有するベンズアルデヒドと反応させて、少なくと
   もフェニルグリシンアミドをシッフの塩基−Ｅ転換し、
   上記フェニルグリシンアミドから誘導したシッフの塩基
   を分離し、このシッフの塩基を分解してベンズアルデヒ
   ドを遊離することを特徴とする前記混合物を分離する方
   法。 ２ 前記シッフの塩基を７〜１２のｐＨ範囲で形成させ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 前記シッフの塩基を８〜１１のｐＨ範囲で形成させ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４ 前記フェニルグリシンアミド１モルに対して１〜５
   ０モルのベンズアルデヒドを使用して前記シッフの塩基
   を形成することを特徴とする特許請求の範囲第１項ない
   し第３項のいずれか１項に記載した方法。 ５ 前記フェニルグリシンアミド１モルに対して１〜２
   モルのベンズアルデヒドを使用することを特徴とする特
   許請求の範囲第４項記載の方法。 ６ 形成した前記シッフの塩基を酸で分解すると同時に
   、ベンズアルデヒドを除去することを特徴とする特許請
   求の範囲第１項ないし第５項のいずフれか１項に記載し
   た方法。 ７ 前記フェニルグリシンアミドの加水分解が起こる３
   以下のｐＨで分解を行なうことによって上記フェニルグ
   リシンアミドのシッフの塩基を１工程でフェニルグリシ
   ン酸に転換することを特徴とする特許請求の範囲第６項
   記載の方法。 ８ 前記シッフの塩基を１２０℃以下の温度で分解する
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１項ないし第７項の
   いずれか１項に記載した方法。 ９ Ｄ−フェニルグリシンアミドとＬ−フェニルグリシ
   ンとの混合物をベンズアルデヒドと反応させ、上記Ｄ−
   フェニルグリシンのシッフの塩基を分離し、そしてＤ−
   フェニルグリシンとＬ−フェニルグリシンとを別々に回
   収することを特徴とする特許請求の範囲第１項ないし第
   ８項のいずれか１１項に記載した方法。