NL8703159A - Werkwijze voor de winning van alfa-aminoalkoholen. - Google Patents

Description

ï JMD/WP/ag k STAMICARBON B.V.

Uitvinders: Wilhelmus H.J. Boesten te Sittard

Matheus J.A. Roberts te Amstenrade Catherine H.M. Schepers te Urmond -1- (12) PN 5832

WERKWIJZE VOOR DE WINNING VAN α-AMINOALKOHOLEN

De uitvinding betreft een werkwijze voor de winning van α-aminoalkoholen door extractie uit waterige oplossingen. De uitvinding betreft met name een werkwijze die het moge lijk maakt α-aminoalkoholen op technische schaal uit waterige oplossingen te 5 extraheren. De werkwijze is in het bijzonder van belang voor de winning van optisch zuivere D- of Ltx-aminoalkoholen zoals bijvoorbeeld D- of L-fenylglycinol, -fenylalaninol, -valinol, -methionol enz.

Optisch zuivere α-aminoalkoholen zijn van belang als inter-10 mediates, bijvoorbeeld voor farmaceutica en agrochemicaliën. Zo is bijvoorbeeld gebleken dat de aminoalkoholen die afgeleid zijn van natuurlijke aminozuren sterke, reversibele inhibitoren zijn voor de eiwitsynthese (zie bijvoorbeeld B.J. Hansen et al., J. Biol. Chem.

247, p. 3854 (1972)).

15 De reduktie van aminozuren of esters daarvan tot alkohoten is in feite reeds een klassiek chemisch proces. P. Karrer e.a. hebben at in 1921 de reduktie van α-aminozuuresters met natrium en alkohol tot α-aminoatkoholen beschreven (P. Karrer e.a., Helv. 4, p. 76 (1921)).

Sindsdien is er veel synthetisch onderzoek aan dergelijke redukties 20 verricht en zijn vele reduktiemiddelen en -condities beproefd om betere opbrengsten en minder racemisatie te verkrijgen. Goede resultaten werden verkregen met lithiumaluminiumhydride in ether (zie bijvoorbeeld P. Karrer e.a., Helv. XXXI, p. 1617-1623 (1948)).

In US-A-3.935.280 wordt de reduktie beschreven van aminozuren 25 tot aminoalkoholen met behulp van boriumtrifluoride en diboraan, een boraan/ether- of boraan/organisch sulfide-complex.

.8703159 i i -2- (12) PN 5832

De betreffende aminoalkohol wordt daarbij, na hydrolyse van het reak-tiemengsel, verkregen. Het boriumtrifluoride vormt blijkbaar eerst een complex met de aminogroep van het aminozuur, waarna vervolgens de car-bonzuurgroep door de boraanverbinding wordt gereduceerd. De betref-5 fende reaktie is in vele oplosmiddelen uit te voeren. Bij de opwerking uit het waterige milieu blijken een groot aantal extractiestappen nodig om tot een goede geïsoleerde opbrengst (60-85 %) te komen. De hoge oplosbaarheid van de aminoalkoholen in water en de ongunstige verdelingscoëfficient maakt de winning ervan uit waterige media, zoals 10 uit de vereiste herhaalde extracties blijkt, tot een moeizaam proces. Zie bijvoorbeeld ook D.A. Evans e.a. in J.A.C.S. 108, p. 6758 (1986) wat betreft de winning van (2S)-2-amino-3-fenylpropanol door middel van 5 maal extraheren.

Doel van de uitvinding is derhalve het verschaffen van een 15 eenvoudige werkwijze voor de winning van α-aminoalkoholen door extractie uit waterige media zonder dat daarbij gebruik behoeft te worden gemaakt van moeizame herhaalde extracties of van op technische schaal moeilijk uitvoerbare continue extractie.

Gevonden is nu dat de winning van (optisch zuivere) a-amino-20 alkoholen uit waterige media met hoge opbrengst en op eenvoudige wijze verloopt door de α-aminoalkohol in het waterige medium eerst om te zetten in een Schiffse base, deze uit de waterfase te extraheren en vervolgens met zuur te hydrolyseren, waarbij de aminoalkohol als zout neerslaat» 25 De werkwijze volgens de uitvinding voor de winning van een α-aminoalkohol door extractie uit een waterige oplossing wordt gekenmerkt doordat men aan een waterige oplossing van een aminoalkohol bij verhoogde pH een aromatisch aldehyde toevoegt, het verkregen mengsel omzet onder vorming van de Schiffse base van het aldehyde en 30 de aminoalkohol, de verkregen waterige oplossing extraheert met een niet met water mengbaar organisch oplosmiddel, waarna men de Schiffse base in het verkregen extract hydrolyseert en de α-aminoalkohol of een zout daarvan wint.

De doelstelling van de uitvinding wordt aldus op een een- .8703159 ί -3- (12) ΡΝ 5832 je voudige wijze bereikt waarbij het winningsrendement ten minste even hoog is als bij de tot nu toe gebruikelijke werkwijzen.

Waterige oplossingen van a-aminoatkoholen worden bijvoorbeeld verkregen bij de bereiding van deze verbindingen door reduktie van 5 α-aminozuren of esters daarvan met natriumboorhydride, lithiumalumi-niumhydride, of combinaties van boriumtrifluoride met diboraan, boraan/ether- of boraan/organisch sulfide-complexen. Veelal wordt na de reduktie en de hydroLyse van de overmaat reduktiemiddel met bijvoorbeeld natronloog een destillatieve voorzuivering van het verkregen 1Q reaktiemengsel uitgevoerd, bijvoorbeeld door azeotropische verwijdering van water en organisch oplosmiddel zoals tetrahydrofuraan, alvorens de extractie van de aminoalkohoL wordt gestart. Tot op dit punt is er in algemene zin geen verschil tussen de werkwijzen vólgens de stand van de techniek en de werkwijze volgens de uitvinding. Wel 15 zijn er in de reduktiestap diverse varianten van de bekende uitvoeringsvorm mogelijk.

Bij de werkwijze volgens de uitvinding wordt de verkregen waterige oplossing nu, indien nog nodig, op verhoogde pH, bij voorkeur boven 9,5, gebracht en wordt er een aromatisch aldehyde aan de water-20 fase toegevoegd, bij voorkeur in ten minste equimolaire hoeveelheid ten opzichte van de bij de reduktie ingezette hoeveelheid a-aminozuur of ester daarvan. De vorming van de Schiffse base van de a-amino-alkohol en het aromatische aldehyde verloopt kwantitatief tijdens het roeren van het reaktiemengsel bij een temperatuur van 0-100öG, totdat 25 de in ondermaat aanwezige reactant volledig is omgezet. De snelheid waarmee deze reaktie verloopt is vanzelfsprekend afhankelijk van de gekozen reaktiecondities. Bij pH beneden 9/5 vindt er in de regel geen kwantitatieve Schiffse-basevorming plaats. Kwantitatieve Schiffse-basevorming is alleen mogelijk als de aminogroep van de aminoalkohoL 30 ongeprotoneerd is, d.w.z. alleen bij pH-waarden gelijk aan of hoger dan de natuurlijke pH van de aminoalkohoL, Bij een pH boven 13 vinden, vooral bij hogere temperaturen, veelal ongewenste nevenreakties plaats zoals disproportionering van het ingezette aldehyde. Wat betreft pH gaat de voorkeur uit naar waarden tussen 10,5 en 13. De temperatuur 35 zal bij voorkeur worden gekozen tussen 40 en 6Qbc, ook al omdat dan, . 8703159 -4-(12) PN 5832 f •in zonder verdere afkoeling, het in de voorstap na de azeotropische verwijdering van water en organisch oplosmiddel verkregen uitgangsmengset kan worden ingezet. De tijd gedurende welke het mengsel ten behoeve van de Schiffse base vorming wordt geroerd zal in de regel ten minste 5 10 minuten bedragen. Bij kortere roertijd is er veelal geen volledige omzetting bereikt. In de regel wordt 10-120 minuten geroerd. Onder de voorkeurscondities wat betreft pH en temperatuur is de roertijd 20-80 minuten. De hoeveelheid van het aromatische aldehyde dient voor het bereiken van volledige omzetting van α-aminoalkohol tot Schiffse base 10 ten minste equivalent te zijn aan de hoeveelheid a-aminoalkohol.

Weliswaar wordt er ook bij Lagere hoeveelheden aldehyde dan equimotair met de α-aminoalkohol Schiffse base gevormd, doch in dat geval blijft de overmaat α-aminoalkohol in oplossing zonder daarna goed te kunnen worden gewonnen. Het aantrekkelijke van de procesuitvoering met ten 15 minste een molair equivalente hoeveelheid aromatisch aldehyde ten opzichte van de α-aminoalkohol is gelegen in het feit dat de amino-alkohol met een zeer hoog, nagenoeg kwantitatief rendement via extractie van de Schiffse base wordt gewonnen.

In de praktijk is een geringe overmaat aromatisch aldehyde 20 ten opzichte van de α-aminoalkohol reeds voldoende voor een uitstekend resultaat. Deze geringe overmaat wordt, omdat de reduktie van het a-aminozüur of de ester daarvan niet kwantitatief tot de a-aminoalkohol verloopt, automatisch verkregen wanneer men de hoeveelheid aldehyde equimolair kiest aan de uitgangshoeveelheid van het te redu-25 ceren α-aminozuur of de ester daarvan.

Als aromatische aldehyden kunnen worden gebruikt al dan niet alkyl, aryl, halogeen, alkoxy, dialkylamino gesubstitueerde benzaldehydes. Bij voorkeur wordt benzaldehyde toegepast vanwege de prijs, beschikbaarheid en handling.

30 Door het, onder de hierboven aangeduide condities uitge voerde, roeren van het mengsel waarin de Schiffse base gevormd wordt, wordt een waterfase (of eventueel zelfs een tweefasensysteem als een veel grotere overmaat benzaldehyde is gebruikt) verkregen, waaruit vervolgens de Schiffse base kan worden geëxtraheerd met behulp van een 35 niet met water mengbaar organisch oplosmiddel waarin de Schiffse base .8703159 -5- (12) PN 5832 goed oplost.

In principe is daarbij één extractie voldoende omdat gebleken is dat daarbij reeds een zeer hoog extract!erendement wordt bereikt. Desgewenst kan de extractie echter nogmaals worden herhaald om de 5 laatste restanten Schiffse base uit de waterfase te verwijderen.

Als extractiemiddel voor de Schiffse base kunnen diverse organische oplosmiddelen worden toegepast, bijvoorbeeld esters (bijvoorbeeld ethyl- of butylacetaat), ketonen (bijvoorbeeld methyl-isobutylketon), ethers (zoals methyl-t-butylether) en ehloorkoolwater-10 stoffen (bijvoorbeeld dichloorethaan), doch ook benzaldehyde zelf is als extractiemiddel te gebruiken. Dit laatste kan zelfs al worden gerealiseerd door een veelvoudige overmaat benzaldehyde bij de Schiffse-basevorming toe te passen.

Bij voorkeur gebruikt men als extractiemiddel een oplosmiddel 15 voor de Schiffse base, waarin, wanneer men de Schiffse base hydroly-seert, goede afscheiding van de aminoalkohol in de vorm van een derivaat mogelijk is. Als zodanig zijn esters zoals bijvoorbeeld ethyl- en butylacetaat zeer geschikt,

De hydrolyse van de Schiffse base in het extractiemiddel 20 kan op bekende wijze worden uitgevoerd, in het bijzonder door de oplossing aan te zuren met bijvoorbeeld zoutzuur. Het verdient daarbij in een eerste uitvoeringsvorm voorkeur de hoeveelheid water in deze oplossing niet veel hoger te laten zijn dan de voor de hydrolyse equivalent benodigde hoeveelheid omdat anders de kristallisatie van 25 het gevormde 2out wordt bemoeilijkt. Een manier om het zuur zonder veel water toe te voegen is bijvoorbeeld door toedruppelen van met zuur verzadigd extractiemiddel of door het gedoseerd inleiden van bijvoorbeeld gasvormig waterstofchloride. Zonodig dient nog een beperkte hoeveelheid water te worden toegevoegd om de hydrolyse volledig te 30 laten verlopen.

In een andere uitvoeringsvorm kan het zuur, bijvoorbeeld zoutzuur, als een waterige oplossing worden toegevoegd. In dat geval is er weliswaar geen sprake van een direkte afscheiding van het zout van de α-aminoalkohol, doch nu kan, door azeotrope destillatieve ver-35 wijdering van het overtollige water een goede afscheiding worden bereikt. Ook hierbij zijn de esters, i.v.m. de gunstige azeotroop- .8703159 4 -6- (12) PN 5832 ï vorming bij destillatie zeer geschikt als oplosmiddel.

Zoals hierboven reeds is uiteengezet wordt door toepassing van de werkwijze volgens de uitvinding via één extractiestap een zeer goede winning van α-aminoalkoholen uit waterig milieu gerealiseerd.

5 Directe extractie van de vrije α-aminoalkoholen uit waterige oplossingen vergt, zoals uit de literatuur (en ook uit het door aanvraagster hierna vermelde vergelijkende voorbeeld) blijkt, een groot aantal (5 è 6) opeenvolgende extracties (ethylacetaat, dichloor-methaan of ether) om een goed extractierendement te verkrijgen (60-85 10 %). Industrieel is dat moeilijk uitvoerbaar.

De werkwijze volgens de uitvinding biedt een technisch eenvoudigere methode voor de winning van α-aminoalkoholen en haalt bovendien dezelfde, vaak zelfs betere, extractierendementen als volgens de directe extractie. De werkwijze is in het bijzonder geschikt voor de 15 winning van optisch zuivere D- of L-a-aminoalkoholen.

De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden, zonder echter daartoe beperkt te zijn.

Experimenteel gedeelte:

De voorbeelden starten alle op het moment dat de gewenste 20 α-aminoalkohol in waterig medium verkregen is. Dit kan bijvoorbeeld worden bereikt via de onderstaande reduktiemethode. De beschreven rendementen incl. extractie zijn berekend t.o.v. de te reduceren ui tgangsverbi ndi ng.

Receptuur voor de reduktie van een g-aminozuur tot een g-aminoalkohol 25 In een 2 liter (driehals) kolf met roerder en verwarming brengt men (een oplossing van) 0,25 mol van een α-aminozuur in 200 ml tetrahydrofuraan of dioxaan en voegt daaraan 60 ml boriumtriftuori-deetheraat (0,5 mol BF3) toe, waarna het mengsel gedurende 45 minuten onder reflux (ca. 75**C) wordt verwarmd. Vervolgens koelt men het 30 mengsel in de kolf tot 3**C (met ijs/in een ijsbad) en wordt aan het gekoelde reaktiemengsel in één keer 19 g natriumboorhydride (vast, 0,5 mol) toegevoegd. Er ontstaat een flinke gasontwikkeling, waarbij de temperatuur van het mengsel als gevolg van de exotherme reaktie . 8703159

X

-7- (12) PN 5832 oploopt tot ca. 25«C. Zodra de temperatuur nauwelijks nog stijgt wordt verwarmd tot reflux en wordt de reaktie nog 2 uur vervolgd. Alle aminozuur is dan omgezet.

De nog aanwezige overmaat natriumboorhydride wordt nu ontleed 5 door voorzichtig 200 ml water toe te druppelen. Teneinde alle aanwezige vaste stof op te lossen wordt nog 150 ml 5 n natriumhydroxyde toegevoegd en wordt het mengsel nog 1,5 uur onder reflux verwarmd. Tot slot wordt nogmaals 200 ml water toegevoegd en wordt de azeotroop tetrahydrofuraan- of dioxaan-water in vacuo afgedestilleerd (ca. 50«C, 10 12 mm Hg). De totale hoeveelheid destillaat bedraagt ca. 240 ml. Het waterige residu wordt vervolgens gebruikt als uitgangsprodukt voor het winnen van de a-aminoalkohol.

Voorbeeld I (L-fenylglycinol)

De bovenvermelde reduktie-receptuur werd uitgevoerd uitgaande 15 van 37,8 g (0,25 mol) L-fenylglycine in 200 ml dioxaan.

Om de gevormde aminoalkohol, die in het waterig residu achterbleef, te winnen werd 25,4 ml benzaldehyde (0,26 mol) toegedruppeld bij pH 10,5 en werd dit mengsel nog 1 uur bij 5QnC geroerd.

Vervolgens werd het verkregen mengsel geëxtraheerd met 250 ml 20 butylacetaat. De organische fase werd daarna ter neutralisatie met 50 ml water gewassen en opnieuw afgescheiden.

De nu verkregen organische fase werd in vacuo gedestilleerd om het nog opgeloste water te verwijderen (50ec, 12 mm Hg). Aan de aldus gedroogde organische fase werd vervolgens opnieuw 4,5 ml water 25 (overeenkomend met de theoretisch berekende hoeveelheid die nodig is voor de hydrolyse van de kwantitatief gevormde Schiffse base van benzaldehyde en L-fenylglycinol) toegevoega warna aan het aldus verkregen mengsel butylacetaat, dat verzadigd was met waterstofchloride gas, werd toegedruppeld bij kamertemperatuur. In totaal werd hiervan 350 ml 30 gedoseerd.

Er onstond een fijn wit neerslag dat werd afgefiltreerd, met ether werd gewassen en werd gedroogd. Het verkregen droge produkt woog 35,8 g en werd geanalyseerd als het zoutzure zout van L-fenyl-glycinol.

.8703159 -8- (12) PN 5832

De optische zuiverheid werd bepaald op 20

Ca] = + 24,3 (C = 1, Hgo),

D

5 hetgeen overeenkomt met ca. +25 bij C = 8,79, Hgo. Ter vergelijking is de literatuurwaarde (Diet, of Org. Compounds, Vol. I, p. 309, Chapman and Hall, New York, 5e ed., 1982) 17

Ca] = + 25,3 (C = 8,79, H20).

10 D

De opbrengst van 35,8 g kwam overeen met 0,206 mol en betekende een rendement na opwerken, gerekend, inclusief de hydroge-neringsstap van 82,5 %.

Voorbeeld II (L-fenylalaninol) 15 De bovenbeschreven reduktie werd uitgevoerd uitgaande van 41,2 g L-fenylalanine (0,25 mol) in 200 ml tetrahydrofuraan.

Na afdestilieren van de azeotroop tetrahydrofuraan-water in vacuo (5QnC, 12 mm Hg) werd ca. 650 ml destillatieresidu verkregen. Hieraan werd, bij pH 10,5, 27,5 ml benzaldehyde (0,28 mol) toegedruppeld, 20 waarna het mengsel een uur bij 50ac werd geroerd. De verkregen waterfase werd bij deze temperatuur geëxtraheerd met 250 ml butylacetaat.

De organische fase werd daarna met 50 ml water gewassen en opnieuw afgescheiden.

Vervolgens werd 25 ml geconcentreerd zoutzuur (36 gew.%) 25 onder roeren toegedruppeld, waarna nogmaals 250 ml butylacetaat werd toegevoegd, teneinde een goede kristallisatie van het zout te verkrijgen. (N.B. In principe kan deze hoeveelheid butylacetaat ook al in de extractiestap worden toegevoegd zonder effect op het resultaat). In vacuo werd vervolgens de azeotroop butylacetaat/water 30 afgedestilleerd (50«C, 12 mm Hg). In totaal werd 290 ml destillaat opgevangen waarvan 25 ml water. Aan het einde van de destillatie begon in het residu een fijn wit neerslag uit te kristalliseren. Na afkoeling van het residu werd het gevormde neerslag afgefiltreerd, met 50 ml ether gewassen en gedroogd.

35 Het aldus geïsoleerde produkt (41,3 g) bleek het zoutzure ,8703159 -9- C12) ΡΝ 5832 zout te zijn van L-fenylalaninol, hetgeen overeenkwam met 0,233 mol ofwel een rendement van 89,5 %.

De optische zuiverheid werd bepaald op 23 5 tel = - 19,2 (C - 1, 1 n HCl).

D

In J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1979, p. 876 is 23

Dz3 a - 18,0 (C = 0,98, 1 n HCl) opgegeven.

10 D

VergeLijkingsvoorbeeld

Ter vergelijking van het extractierendement van de werkwijze volgens de uitvinding, waarbij de extractie op indirecte wijze via een Schiffse base geschiedt, en het overeenkomstige extractierendement 15 via direkte extractie werd 200 ml van een 7 gew.% oplossing van L-fenylglycinol in water gemaakt. Deze concentratie is in de orde van grootte van de concentratie die bij de werkwijze volgens de uitvinding in het destillatieresidu (na de reduktie en opwerking van het reduk-tiemengsel) d.w.z. in het uitgangsprodukt voor de extractie voorkomt.

20 a) 100 ml van deze 7 gew.% L-fenylglycinol oplossing in water werd geëxtraheerd met telkens 50 ml ethylacetaat. Na de eerste extractie was nog 70 % van het L-fenylglycinol in de waterfase aanwezig. Na in totaal 5 extracties met 50 ml ethylacetaat bleek 70 % van de oorspronkelijke hoeveelheid L-fenylglycinol in de organische fase 25 opgenomen te zijn.

b) Eenzelfde proef werd uitgevoerd met de andere 100 ml van de 7 gew.% L-fenylglycinol oplossing, doch nu met telkens 50 ml dichloorethaan. Na de eerste extractie was slechts 18 %, en na in totaal 5 extracties was slechts 60 % van de oorspronkelijke 30 hoeveelheid L-fenylglycinol in de organische fase opgenomen.

Hierbij dient te worden opgemerkt dat de extractierendementen in het vergelijkingsvoorbeeld (resp. 70 en 60 % na 5 extracties moeten worden afgezet tegen de rendementen uit voorbeeld I en II van resp. 82,5 en 89,5 % overall incl. reduktiestap.

. 87 Oi 1 5 9

Claims (11)

1. Werkwijze voor de winning van een α-aminoalkohol door extractie uit een waterige oplossing, met het kenmerk, dat men aan een waterige oplossing van een aminoalkohol bij verhoogde pH een aromatisch aldehyde toevoegt, het verkregen mengsel omzet onder 5 vorming van de Schiffse base van het aldehyde en de aminoalkohol, de verkregen waterige oplossing extraheert met een niet met water mengbaar organisch oplosmiddel, waarna men de Schiffse base in het verkregen extract hydrolyseert en de α-aminoalkohol of een zout daarvan wint.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men het aroma tische aldehyde toevoegt bij een pH boven 9,5, in het bijzonder tussen 10,5 en 13.

3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat men het mengsel van de waterige oplossing van de aminoalkohol en het aro- 15 matische aldehyde gedurende ten minste 10 minuten, in het bij zonder gedurende 10 tot 120 minuten, omzet.

4. Werkwijze voLgens een der conclusies 1-3, met het kenmerk, dat men het mengsel van de waterige oplossing van de aminoalkohol en het aromatische aldehyde gedurende 20 tot 80 minuten omzet.

5. Werkwijze volgens een der conclusies 1-4, met het kenmerk, dat het roeren wordt uitgevoerd bij een temperatuur van 0-100nC, in het bijzonder 40-6QöC.

6. Werkwijze volgens een der conclusies 1-5, met het kenmerk, dat men het aldehyde toepast in een ten minste equimolaire hoeveelheid ten 25 opzichte van- de aminoalkohol.

7. Werkwijze volgens een der conclusies 1-6, met het kenmerk, dat men een geringe overmaat van het aromatische aldehyde ten opzichte van de aminoalkohol toepast.

8. Werkwijze volgens een der conclusies 1-7, met het kenmerk, dat men 30 als niet met water mengbaar organisch oplosmiddel een ester toepast.

9. Werkwijze volgens een der conclusies 1-8, met het kenmerk, dat men benzaldehyde als aromatisch aldehyde toepast. .8703159 -11- (12) PN 5832

10. Werkwijze voor de winning van een cc-aminoalkohol door extractie uit een waterige oplossing zoals in hoofdzaak beschreven in de beschrijving en/of de voorbeelden.

11. α-aainoalkohol gewonnen door toepassing van de werkwijze volgens 5 een der conclusies 1-9. .8703159