JPS59210045A - シクロプロパンカルボン酸の光学活性シスおよびトランス異性体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 （式中、Ｒはメチル基またはハロゲン原子を表わす） のシクロプロパンカルメン酸の４種の立体異性体の新し
い分離方法に関する。

篤くべきことに、本発明者らの研究の途中において、鏡
像体の（１，−Ｎ−ベンジル−２−アミノ−ブタノール
および１−Ｎ−ベンジ）Ｌ／−２−アミノブタノールは
、式（Ｉ）のラセミ体シス−トランス−シクロプロパン
−カルボン酸からの＋１−）ランス、ノートランスおよ
びｄβ−シス異性体の分離に特に有用であることが分か
った。さらに１、ラセミ体シス−およびラセミ体トラン
ス−シクロプロパン−カルボン酸の若干の溶媒への溶解
性は著しく異なり、従って所定の条件の下では、これら
のラセミ体シス−およびラセミ体トランス−シクロプロ
パンカルボン酸は、工業的規模で容易に実現できる方法
で実質的に定量的収率において他から分離できることが
分かった。得られたシスおよびトランスラセミ体の鏡像
体は、鏡像体Ｎ−ベンジル−２−アミノブタノールによ
って高選択性をもって分離できる。

式（ＩＩの化合物は、ピレスロイド殺虫剤の製造用中間
体である。ピレスロ・１ドの生物学的活性は合成に使用
される式（Ｉ）のカルボン酸の立体化学に著しく依存し
、従って光学異性体の非常に効率的な分離は技術的（工
業的）に重要である。

ラセミ体シス−およびラセミ体トランス−２，２−ジメ
チル−３（２，２−ジクロロビニル）−シクロプロパン
カルボン酸（さらに、パーメスリン酸）異性体のｎ−ヘ
キサンからの数回の再結晶による分離は発表されている
（　００１１．　Ｃ２ｅｃｈ、　Ｏｈｅｍ。

Ｃｏｍｍｕｎ、　　２４．２２３０）。

収率６０％は、ｄｇ−）ランス−パーメスリンＶを結晶
相において富化する“ことによって得られた。

シクロプロパンカルボン酸のシスおよびトランス異性体
は、ＤＫ　−ＰＳ　（ドイツ連邦共和国特許）第２．７
１６，８９８号明細書に記載された分留によって分離す
れた。置換シクロプロパンカルボン酸の幾何異性体は、
この水溶液を、Ｄｇ−ｐｓ（ドイツ連邦共和国特許）第
２，７１３，５６８号明細書により非極性有機溶媒をも
って抽出することによって分離された。

また、ラセミ体シス−およびラセミ体トランス−２，２
−ジメチル−６−（２−メチル−プロペン−１−イル）
−シクロプロパンカルボン酸（さらにクリサンチミン酸
）異性体の分離も発表されている。これらの異性体は、
例えば石油エーテル（Ｈｅ１ｖ、　Ｏｈｅｍ、　ＡＯｔ
ａ　　７　、３９６　）または酢酸エチＡ／　［、Ｔ、
Ａｍ、　Ｏｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、且、２６８（１９４５
）］からの再結晶によって分離された。

前記の方法の欠点は、純シスおよびトランス異性体が、
数回の再結晶、従って材料を甚だしく損失して初めて得
ることができることにある。

式（■）ノシクロプロパンカルボン酸の光学異性体の分
離の多くの方法も既知である。Ｄｌｌｃ−ＰＳ（ドイツ
連邦共和国特許）第２，８２６．９５２号明細■により
、トランス−パーメスリン酸は、　（−１−７工＝　ル
ーグリシンエチルエステＮを用いて分割される。他の方
法の途中においては、光学活性ナフチルエチル−アミン
、シンコニジン、キニーネおよびＮ、Ｎ−ジメチル−１
−（４−ニトロフェニル）−２−アミノ−１，３−プロ
パンジオール鏡像体は、分割剤として使用される（））
ンガリー人民共和国特許第１．５８，４．９８号および
英国特許第１．３６９．７．ｌ５Ｏ１第１，２２６，９
１４号および第１．１７８．４２３号明細書）。

これらの方法の欠点は、ラセミ体の倒れか１つまたは鏡
像体のシスまたはトランス対の何れか１つの分離にのみ
適した高価な分割剤および費用のかかる技術の使用にあ
る。鏡像体の光学純度を増大させるために、物質の大き
い損失な生じる高価な方法である再結晶が用いられ、分
割剤の回収（再生）は発表されていない。

一般に、式（ＩＩのシクロプロパンカルボン酸の工業的
合成に用いられる方法によって、ｄｉ−シス−トランス
異性体の混合物が生じる。

従って、一層好ましい作用を有する？レスロイドを得る
ための４種の異性体の分離は、重要な工業的および経済
的課題を意味する。

本発明の目的はこの問題の解決を目脂している。

本発明者らの発明は、鏡像体Ｎ−ベンジル−２−アミノ
ブタノールが、式（Ｉｌのシクロプロパンカルがン酸を
任意の比率で含有する異性体混合物からの鏡像体の分離
に特に有用であるという認識に基づいている。

従って、例えば分割剤がこの鏡像体と当量で加えられる
場合、ラセミ体シス−トランス−パーメスリン酸の中か
ら、ｄ−）ランス−パーメスリン酸は水酸化アルカゲま
たは炭酸アルカリの適切量の存在下に水性媒買中におい
てｄ−Ｎ−ベンジル−２−アミノシタノールとの結晶性
ジアステレオマー塩を与える。Ａ−）ランス異性体は、
また溶液にＡ−）ランス異性体と当量のノーＮ−ベンジ
ル−２−アミノブタノールを加えるこ、とによって分割
のろ液に残留するｎ−）ランス−ｄｅ−シス−パーメス
リン酸からも得ることができる。最後に残存するｄトシ
スーパーメスリン酸の光学異性体もまた＠僧体Ｎ−ベン
ジルー２−アミノブタノール？用いることによって高能
率で分離できることも述べられている。しかしながら、
この場合、分割をアルカリ性媒質、好ましくはＰＨ値８
から８．５までにおいて行う場合ｊ−シスーパーメスリ
ン酸は（１−Ｎ−ベンジル−２−アミノブタノールと結
晶性ジアステレオマー塩を形成することは驚くべきこと
である。

本発明者らの方法の要点は、本発明者が使用した分割剤
が、純ｄｅ−シス−およびｄｌ−トランス−用であると
いう所見にある。従って、本発明者らの方法の利点は各
ラセミ体の分割をほぼ同−榮件の下に水溶液中で行うこ
とができ、本発明者らの方法はこれまで既知の方法より
も一層簡単で多目的であり、しかも効率的なことである
。

所望ならば、ｄｌ−シス−およびｄ７！−トランス−パ
ーメスリン酸およびｄｌ−シス−およびｄｌ−トラソス
ークリーサンテミ４は、七れぞれ、異性体の若干の溶媒
への溶解度が非常に異なるという本発明者らの所見に基
づいて分割用シス−トランス混合物から製造できる。

驚くべきことに、出発シス−トランス異性体の互に関す
る量は、所望の方向で望む程度に、出発比とは実質的に
独立に変化できることが分かった。

ｄｌ−シス−パーメスリン酸の相対量を増加させる目的
の場合、この目的は、２０°Ｇから６０００までにおい
てベンゼンの適当量をもって十分に攪拌することによっ
て対応できる。篤くべきことに、攪拌を所定の温度にお
（・て適当な期間続ける場合、ベンゼンに余り可溶性で
ないｄｌ−シス−パーメスリン酸のろ過された物知中の
割合は、溶解度平衡に達した後に用いられた溶媒景に依
存しているのみである。ベンゼン対パーメスリン酸の比
を増大することによつ℃、シス異性体の量は固相中で著
しく増大する。溶液を蒸発することによって得られたト
ランス異性体の富化された物質の異性体比は実質的に同
一であり、従って、シス異性体の富化の間に得られた第
二の収量のこれらの物質は、所望の時に一緒にして純ｄ
ｌ−トランス異性体の製造に使用できる。

純ｄｉ−トランスーパーメスリン酸は、トランス異性体
に富み、しかも前記のように製造された物質を非極性溶
媒、好ましくは抽出石油エーテルまたはｎ−ヘキサンの
適当量をもって十分に攪拌することによって得られる。

この場合に、ろ過された物質のみ一トランスーパーメス
リン酸の相対量が異性体混合物の重量単位について用い
られた脂肪族炭化水素溶媒の容量と共に正比で変化する
ことが、驚くべきに分かった。同時に、ろ液中から単離
された物質の異性体比は、はとんどすべての場合に同一
であり、従ってこれらの物質は一緒にしてこれ以上の分
離に使用できる。従って、本発明者らの所見により、任
意の組成のシス−トランス−パーメスリン酸の混合物は
、交互に芳香族溶媒、好ましくはベンゼンおよび脂肪族
炭化水素、好ましくは抽出石油エーテルまたはｎ−ヘキ
サンを用いることによって、はとんど定量的収率なもっ
てｄ７！−シスおよびｄｉ−トランス異性体成分に分離
できる。

特に、式（ＩＩのＲがメチル基を表わす場合、すなわち
目的はｄｔ−シス−トランス−クリサンチミン酸のシス
およびトランス異性体を分離することである場合、ｄｅ
−シス異性体の単離は、これらの異性体の溶解度差が一
層太きいために相対的に一層簡単な方法で解決できる。

これらの物質が、互の溶解度に影響をおよぼさないとい
う、本発明者らの所見は、また特別である。従って、所
望ならば、クリサンチミン酸のシス−およびトランス異
性体の分離時に芳香族溶媒の使用を省略できる。シス異
性体は、脂肪族炭化水累溶媒、好ましくはｎ−ヘキサン
をもって攪拌後に残存する固体物知から得られる。トラ
ンス異性体は、前記の誘導体が得られるよりもや＼困難
な方法で、すなわちろ液を蒸発することによって得られ
る物質を脂肪族炭化水素溶媒をもって繰り返し処理する
ことによって、製造される。分離は、この場合に、また
溶液の繰り返し使用によってほとんど定量的収率で行う
ことができる。

しかしながら、異性体酸の溶解性およびこのナトリウム
塩の溶解性は逆であり、従って、ｄｌ−トランス−グリ
サンチミン酸は、水性アセトン中においてナトリウム塩
を形成し、ｄｌ−トランス塩をろ別し、次いでこのｄｌ
　−）ランス塩を通常の方法で酸に変換させることによ
って、異性体の混合物から純異性体として主に得ること
ができる。

従って、本発明により、ｄｉ−シス−およびｄ７！−ト
ランス−パーメスリン酸の分割およびクリサンチミン酸
の分割は、それぞれまた、Ｎ−ベンジル−２−アミノブ
タノール鏡像体を用いて分割剤０．４当量から０．６当
量までな水酸化アルカリまたは炭酸アルカｌＪ１．ｏ当
量から１．６当量まで乞もって製造された適切なラセミ
体酸の水浴液に、適切には４０℃ケら９０°Ｇまでの温
度において添加することによつても行われる。アセトン
中の分割剤の溶液または水性アセトン中の分割剤塩酸塩
の溶液を使用する。

次いで、反応混合物を放冷し、ろ過によって結晶性ジア
ステレオマー塩を分離する。

＋Ｌ−Ｎ−ベンジルー２−アミノブタノールを分割剤と
して用いる場合、下記の酸のジアステレオマー塩が溶液
から晶出する。すなわちｄｌ−トランス−パーメスリン
酸の分割によるｄ−トランス異性体、ｄｌ−シス−パー
メスリン酸の分割による！−シス鏡像体、ｄｌ−トラン
スクリサンチミン酸の分割によるｄ−）ランス−クリサ
ンチミン酸、およびｄｌ−シス−クリサンチミン酸の分
割によるｌ−シス−クリサンチミン酸である。

／−Ｎ−ベンジル−２−アミノシタノールを分割剤とし
て用いる場合、すべての場合に適切な逆の対掌体が晶出
する。

ここで記載されるジアステレオマー塩は文献に従来未知
の新化合物である。

本発明者らの所見により、ジアステレオマー塩に含有さ
れる鏡像体の光学純度は、分割用媒質の水素イオン濃度
に強く依存し、従って効率の観点から、ラセミ体酸の溶
解に用いられる塩基の量に正確に従うことが重要であり
、同様に要すれば分割剤の溶解に使用された酸の量に正
確に従うことが重要である。本発明者らの実験により、
式（Ｉｌのすべてのシクロプロパンカルボン酸の分割の
最適な分離は、ラセミ体酸について計算された塩基１．
０当量から１．６当量まで、好ましくは１．２当量を用
いることによって得ることができる。

分割剤を用いて得られる光学活性シス−およびトラン７
−″−メスリン酸およびクリサンテし債異性体の光学純
度は要すれば、選択的沈殿によって増大できるという本
発明者らの発見も、また本発明の主題である。すなわち
、酸の光学純度に基づいて計算され、当量より少量の鉱
酸を温度０℃から＋１０°Ｃまでの温度において、水酸
化アルカリをもって製造されたこれらの光学活性力／Ｉ
／？ン酸の何れかの溶液に加える場合、分離された結晶
性酸画分の光学純度は溶液に残存する部分の光学純度お
よび出発光学純度と大いに異なる。この方法を用いφこ
とによって、−画分は、はぼラセミ化合物を含有するが
、一方他画分は光学活性カルビン酸を含有することが達
成できる。ラセミ体の割合はさらに分割に使用できる。

本発明者らの方法の経済性は、また使用する分割剤が分
割から得られる酸水溶液から簡単にほぼ定量的収量で回
収できるということによっても増大される。

本発明は、下記の例において、本発明の方法を限定する
ことなく具体的に説明される。

例１ ａ）シス−トランス−パーメスリン酸異性体（シス異性
体４０％およびトランス異性体６０％からなる）のラセ
ミ混合物１０．５５”ｋ水６０ｍ１中の水酸化す）　Ｉ
Ｊウム２．４ｇの溶液に溶解し、６０°Ｃに加熱し、次
いで同じ温度においてアセトン１０ｄ中のｄ−Ｎ−ベン
ゾルー２−アミノブタノール２．６９を含有する溶液を
加えた。この混合物を攪拌しながら放冷し、次いでｄ−
）ランス−パーメスリン酸ローＮ−ベンジル−２−アミ
ノブタノール塩０．１．１’接種した。２５℃において
６時間貯蔵後、生成物をろ過し、次いで水２Ｘ’５コ’
ａ−もって洗浄して塩６．５ｇを得た。

この塩を、水１０１ｎｌとクロロホルム２Ｑｍｌの混合
物に懸濁し、この混合物を１０℃に冷却し、次いで５Ｎ
塩酸をもってＰｌ（１に敵性化した。１５分後に、２相
乞分離し、水雛液をクロロホルムｌＱｍＪをもって抽出
し、−緒にしたクロロホルム溶ｇン無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、次いでろ過した。

ろ液を減圧下に蒸発した。残留物はｄ−）ランス−パー
メスリン酸、融点５６°Ｃからを・１゛℃、容に蒸発し
、残留物を水１０ｍ１’にもって希釈し、次いで５Ｎ塩
酸によってｐＨ１に酸性化した。分離した油をクロロホ
ルム２×２０ｍ１ｆｘもって抽出し、−緒にした有機相
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、ろ液を蒸
発して残留物としてノートランス−ｄｌ−シス−パーメ
スリンＥｆｆ、　ｆｉ点５６°Ｃから６５℃、〔α）　
Ｂ”　−６，７°（ｃ＝２、クロロホルム）８ｇを得た
。

ｂ）　ラセミ体パーメスリン酸を、水酸化ナトリウムの
代わりに炭酸水素ナトリウム４．２ｇを用いることによ
って溶解した以外は、例１　＆）に記載の操作に従った
。この場合、塩がらｄ−）ランス−パーメスリン酸〔α
１５５＋３３°（ｃ＝２、クロロホルム）１．６５ｇが
得られた。分割のろ液かう／−）ランス−ｄｌ−シス−
パーメスリン酸、〔α：１Ｂ５７°（ｃ−２、りｏａホ
ルム）７．９が得られた。

Ｃ）ラセミ体パーメスリン酸を、水酸化ナトリウムの代
わりに炭酸ナトリウム５．３９’Ｙ用いることによって
溶解した以外は、例１　ａ）に記載の操作に従った。こ
の塩から、ｄ−１ランス−パーメスリン酸、〔α）　”
５　＋　３８°（Ｃ＝２、クロロホルム’）　２．０．
９が得られた。分割のろ液から、ｌ−トランス−ｄｌ−
シス−パーメスリン酸、〔α〕ｂ５−７．８°（ｃ＝１
．６．クロロホルム＞　７．５　ｇが得られた。

例２ ａ）　　ｄｅ−シス−トランス−パーメスリン酸（シス
異性体４０％およびトランス異性体６０％からなる）１
００．９Ｙ２７℃において１時間ベンゼン４００ｍ１ン
もって攪拌し、次いで、懸濁液をろ過した。固体生成物
、すなわちシス異性体７９％およびトランス異性体２１
％からなるパーメスリン［５１，＠馨うセミ体シスーパ
ーメスリンハヲ得るために例４　ｂ）に従って仕上げた
。ベンゼン浴液欠蒸発してシス異性体２６％およびトラ
ンス異性体７７％からなる混合物６７．２　、ｌｉ’を
得、この混合物ケ次いで抽出石油エーテルと共に３０’
Ｏにおいて５時間攪拌した。懸濁液をろ過して％ｄｌ−
トランスーパーメスリン酸２６．８９ｗ、トランス異性
体９５％より多く含有する固体生成物として得た。

抽出石油エーテルを含有するろ欣を蒸発してシス異性体
６８％およびトランス異性体６２％からなるパーメスリ
ンｍ４ｏ、ｐを得、このパーメスリン酸をａ−シス異性
体およびｄｌ−トランス異性体の分離用出発原料として
用いた。

ｂ）例２　ａ）に記載のように製造されたｄｉ”−トラ
ンス−パーメースリン［１０，５，９’に水ｔ５Ｑｍｌ
中の水酸化す）　ＩＪウム２．２ｇの浴液に溶解した。

加熱後、この浴液を７０℃に加熱し、ｄ−Ｎ−ベンゾル
ー２−アミノブタノール４．５．９、アセト７２Ｑｍｌ
、水１０ｍ１および１ＯＮ塩酸２．５コを含有する混合
物を加えた。得られた混合物を攪拌しながら２５′Ｃに
冷却し、次いでこの温度において１０時間貯蔵した。沈
殿した結晶をろ過し、水２ｘ５ｍｌをもって洗浄し、次
いで乾燥してジアステレオマー塩６．０　ｇを得た。

この塩を水１０ＷＬｅとクロロホルム２０ｍＪの混合物
に懸濁し、次いで５Ｎ塩酸をもってｐＨ１に酸性化した
。有機相を分離し、次いで水溶液をクロロホルム１０ｄ
をもって抽出した。クロロホルム溶液を一緒にして、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで蒸発乾固して残留
物としてｄ−）ランス−パーメスリン酸、〔α〕此５＋
６５°（Ｃ＝２．５、クロロホルム）　３．１９−を得
た。

分割のろ液を減圧下に蒸発し、次いで残留物を同様に仕
上げて、！−トランスーパーメスリン酸〔α）ｉｊ’　
−１７，５（Ｃ＝２、クロロホルム＞　７．２９−を得
た。

Ｃ）水酸化ナトリウム２．４　Ｐを含有する水５０ｍＪ
中のｄｌ−トランス−パーメスリン酸１０．５９−の溶
液を８０℃に加熱し、次いでｄ−Ｎ−ベンジル−２−ア
ミノシタノール４．５　Ｆ、　１　ＯＮ塩酸２．５−お
よび水２０ＷＬｅを含有する混合物を加えた。さらに、
例２ｂ）に記載の操作に従ってｄ−）ランス−パーメス
リン酸４．０１を得た。分離混合物はアセトンを含有し
ないので、分割のろ液をｐＨ１に酸性化することによっ
て、何ら予備蒸発なしに、７−トランスーパーメスリン
酸が得られた。従って、生成物、〔α〕乙５−１３°（
ｃ＝１．９、クロロホルム）６．０５’が得られた。

例６ ＆）ｄｌ−シス−トランス−クリサンチミン酸（シス異
性体４０％およびトランス異性体６０％からなる）１０
０Ｆを２５℃においてｎ−ヘキサン４５ｒＩＬｅと共に
１時間攪拌した。懸濁液をろ過して、シス異性体８０％
およびトランス異性体２０％を含有する固体生成物とし
てクリサンチミン酸３５．３　Ｆを得た。ろ液の蒸発後
、シス異性体１８％およびトランス異性体８２％を含有
するクリサンチミン酸６２１を得た、このクリサンチミ
ン酸を２５°Ｃにおいて、ｎ−ヘキサン６５−と共に６
０分攪拌し、次いでシス異性体の富化された未溶解混合
物を溶液からろ過した。ろ液を”／２容に蒸発して、再
び０°Ｃにおいて１時間攪拌した。分離した結晶をろ過
して、前記の攪拌を繰り返して、トランス異性体９９．
８％を含有する、ｄ７！−トランス−クリサンチミン酸
、融点５２℃から５４℃、９．１１ｉ’を得た。

ｂ）水酸化す）　ＩＪウム０．９５　ｇを含有する水１
５ＴＬｌ中のｄｌ−トラ／スークリサンテミン酸６．６
６ｇの溶液を６０°Ｃに加熱して、この溶液に、ｄ−Ｎ
−ベンゾ＃−２−アミノブタノール１．８ｇ、２Ｎ塩酸
５ｄ、および水１０−およびアセトン１Ｑ１ｎｌを含有
する混合物を加えた。この混合物を２５°Ｃに冷却し、
２時間後に、結晶をろ別し、水２Ｘ　２　ｍｌをもうて
洗浄してジアステレオマー塩３．５Ｆを得た。水１０ゴ
およびりｏＯホルム２０廐の混合物中のこの塩の懸濁液
を、５Ｎ塩酸をもってｐＨ１に酸性化した。有機層を水
性相から分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次い
でクロロホルムを減圧下に蒸発してｄ−）ランス−クリ
サンチミン酸、〔α〕ｒ＋２００（ｃ−１，８、クロロ
ホルム）１．６ｇを残留物として得た。

分割のろ液を”／２容に蒸発し、残留物を水１０ゴをも
って希釈し、次いで５Ｎ塩酸をもって−４１に酸性化し
た。分離した油をクロロホルム２０プに抽出し、有機溶
液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで蒸発してＪ
−）ランス−クリサンチミン酸〔α）　”　−２０°（
ｃ−２、クロロホルム）１．１’を残留物として得た。

例４ ａ）ｄＡ−シス−トランス−パーメスリン酸（シス異性
体４０％およびトランス異性体６０％からなる）１００
ｇを６０°Ｃにおいてベンゼン５００ｍ１と共に５時間
攪拌した。懸濁液のろ過により、シス異性体９７．５％
を含有する固体生成物２３ｇＬ生じた。要すれば、この
物質をベンゼン７Ｑｍｌから再結晶して、シス異性体９
９．８％乞金含有るｄｅ−シス−バーメスリン戚融点８
６．９°Ｃから８８°Ｃ１１８，４，ｌ？得た。ベンゼ
ン乞もって攪拌して得られたろ液を蒸発してシス異性体
２４％およびトランス異性体７６％からなる°バーメス
リン酸７５ｇｖ得、このパーメスリン酸を例２に記載の
操作によってｄｌ−トランス異性体の製造に使用できた
。

ｂ）例２　ａ）に記載の操作ン用いて得られ、シス異性
体７９％およびトランス異性体２１％から−なるパーメ
スリン酸の異性体混合物３１．ＯＦ乞ベンゼン１２０ｍ
１と共に２７℃において５時間攪拌した。懸濁液をろ過
して、シス異性体９８．１％を含有する固体生成物２７
．７　ｇ’Ｙ得た。要すれば、この物質をベンゼン７０
ｍ１から再結晶して純度９９．８％のｄｌ−シス−バー
メスＩＪ　７酸１８．１１１乞得た。

ベンゼン乞もって攪拌して得られたろ液Ｚ蒸発してシス
異性体２４％およびトランス異性体７６％からなるパー
メスリン酸２．６　ｇｙｔ得、このパーメスリン酸は例
２に記載の操作によ’）ｄｌ−トランス異性体の製造に
使用できた。

Ｃ）例４　ａ）および例４　ｂ）に記載のように製造さ
れたｄｌ−シス−パーメスリン酸Ｉ　Ｃ］、５　、ｐ　
乞それぞれ水５０ｍ１中の水酸化す）　ＩＪウム２．２
ｇの溶液に加え、次いで６０℃に加熱した。パーメスリ
ン酸のナトリウム塩を含有するこの溶液に、ｄ−Ｎ−ペ
ンシル−２−アミノブタノール４．５　ｇ、水１０ｍ１
．７−ｋ）ｙｌＯｍＪおよび１　ＯＮ塩酸２．５ｍｌ乞
含有する混合物乞加えた。冷却する間に、結晶が浴液か
ら分離し始めた。１０時間後に、結晶性塩をろ過し、次
いで水２Ｘ　５　ｍｌをもって洗浄した。

得られた塩（４，０，９）を水１Ｑｍｌとクロロホルム
２０ｍ１の混合物に懸濁し、ｐＨ１に酸性化し、有機層
を水溶液から分離し、無水硫酸す）ＩＪウム上で乾燥し
、次いで蒸発してｌ−シス−パーメスリン酸、融点８２
°Ｃから８５°Ｃ，Ｃα）　Ｂ５−２４゜（ｃ＝２．１
クロロホルム）　２．３．９を得た。

（酸性化を＋１０００より低温において行う場合、生成
物は結晶形で沈殿するために抽出は省略できる。） 分割のる液を／３容に蒸発し、残留物を水１０ｍ１をも
って希釈し、次いで５Ｎ塩酸をもって＋１０°Ｃにおい
てｐＨ１に酸性化した。１時間後、沈殿した結晶性生成
物をろ過し、水３×５罰をもって洗浄して、ｄ−シス−
パーメスリン酸、融点７８°Ｃから８２°Ｃ１〔α〕も
５＋４．２０（Ｃ＝１．６、クロロホルム）　８．０　
ｇを得た。

例５ ａ）　例ろａ）に記載の操作を用いて得られ、シス異性
体８０％を含有するクリサンチミン酸６５．６ｇをｎ−
ヘキサ７５０ｍと共に２５°Ｃにおいて６０分攪拌し、
次いでろ過した。フィルター上に残存する結晶を０℃か
ら５℃までに冷却されたｎ−ヘキサノｉ　Ｑ　ｍｌをも
って洗浄した。湿生成物をメタノール７５ｍ１から再結
晶して、シス異性体９９．８％を含有するｄｌ−シス−
クリサンチミン、融点１１４°Ｃから１１６°Ｃ１２Ｑ
、４　ｇを得た。

ヘキサノ溶液から、トランス異性体に富んだシクロプロ
パンカルボン酸を、蒸発によって回収し、次いで再び異
性体の分離に用いた。

ｂ）　例５　ａ）に記載のように製造されたｄｌ−シス
−クリサンチミン３．５．！Ｓ、！ｉｉ’を水酸化ナト
リウム０．９ｇを含有する水１５ゼに溶解し、６５°Ｃ
に加熱し、次いでｄ−Ｎ−ベンジル−２−アミノブタノ
ール１．７９Ｎ、水５ｄおよび２Ｎ塩酸５ｍ１ｆ；、−
含有する混合物を加えた。この混合物を２５℃に放冷し
、次いで沈殿した結晶性ジアステレオマー塩を２時間後
にろ過した。重量６．６ｇの塩を水１０ｍ１およびクロ
ロホルム２０７７１１の混合物中に懸濁し、次いでこの
懸濁液を５Ｎ塩酸をもってＰｌｌｌに酸性化した。有機
相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで蒸
発して、ｌ−シス−グリサンチミン酸、〔α邦５−５０
°（ｃ−２、クロロホルム）１．６ｇを残留物として得
た。

分割のる液を同様に塩に仕上げてｄ−シス−クリサンチ
ミン酸〔α）　Ｂ”　＋４７０（ｃ−２−１、クロロホ
ルム）１．４ｇを得た。

例６ 例１　ａ）に記載のように製造された／−）ランス−ｄ
ｌ−シス−パーメスリン酸８．ＯＦを水酸化ナトリウム
１．６．！ｉ’を含有する水６０ｍ１に溶解して７０°
Ｃに加熱し、次いで水７ｍｌに溶解された１−Ｎ−ベン
ジル−２−アミノブタノール塩酸塩２．６ｇを含有する
混合物を加えた。この混合物を２５°Ｃに放冷し、さら
に２時間放置した。沈殿したｌ−）　ラフ　７．−　ハ
ーメスリンｅｌ−Ｎ−ベンジルー２−アミノプタノール
塩をろ過し、次いで水２×５ｍｌをもって洗浄して収量
４．０９を得た。

例１　ａ）によるこの塩の仕上げによって、ｌ−トラン
ス−パーメスリン酸、〔α邦５−６Ｏ０（ｃ−２、クロ
ロホルム）　２．０　ｇを得た。

この分割のる液を５Ｎ塩酸をもってｐＨ１に酸性化した
。分離した油をクロロホルム２０ｄに抽出後、有機相を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで蒸発して、シス
異性体に富んだｄｌ−パーメスリン酸５．２ｙを残留物
として得た。例４によってこの酸から鏡像体を得た。

例７ ａ）ｌ−トランス−パーメスリン酸（〔α易５ｉ７．５
°（Ｃ−２、クロロホルム）　）　６．ＯＮを１０％水
酸化ナトリウム１２ｍ１および水５ｍｌ！を含有する混
合物に溶解し、＋１０°Ｇに冷却し、次いで２Ｎ塩酸５
耐を加えた。沈殿した結晶性物質をろ過して生成物、〔
α邦５−２５°（Ｃ−２、クロロホルム）　２．３　ｇ
を得た。ろ液をｐＨ１に酸性化して、沈殿した物質をろ
過して酸、〔α邦５−８．０（ｃ＝２．１、クロロホル
ム）６．４ｇを得た。

ｂ）　　ｌ−トランス−パーメスリン酸（〔α）２５−
２５°（ｃ−２、りｏｏホルｂ　）　）　２．０１を１
０％水酸化ナトリウム４Ｍおよび水１．６ｍｌを含有す
る混合物に溶解して、＋１０°Ｃに冷却し、次いで２Ｎ
塩酸１．６ｍｌを加えた。沈殿した結晶性物質をろ過し
て生成物、〔α邦５−６８°（ｃ−２、クロロホルム）
０．７５ｇを得た。ろ液をｐＨ１に酸性化し、ろ過およ
び乾燥して、はぼラセミ体のトランス−パーメスリン酸
、〔α〕Ｂ５−８．５°（Ｃ＝１．９、クロロホルム）
１．１ＦＭを得、このトランス−パーメスリン酸は再び
分割に使用できた。

例８ ｄ−シス−パーメスリン酸（〔α邦５＋２４゜（ｃ＝２
、りｏｏホルム）　）　８．８、．９を１０％水酸化ナ
トリウム１７ｄおよび水１０ｄを含有する混合物に溶解
し、＋１０°Ｃ冷却し、次いで２Ｎ塩酸５ｍｌを加えた
。ろ過後、沈殿゛した生成物、〔α邦５＋５．５°（Ｃ
＝２、クロロホルム）　２．４　Ｎが得られた。ろ液を
塩酸をもってＰＨ１に酸性化し、沈殿した結晶をろ過し
て、水２ｘ　５　ｍｌをもって洗浄し、次いで乾燥して
生成物、〔α〕ｒ＋２６°（ｃ＝２．１、クロロホルム
）　６．０　、！９を得た。

例９ 例ろａ）に記載のように製造され、トランス異性体の富
化されたクリサンチミン酸（シス異性体１８％およびト
ランス異性体８２％からなる）　、６２　Ｉｌを２０％
水酸化ナトリウム水溶液７０−に７０’Ｃかも７５°Ｃ
までにおいて溶解し、室温に冷却して、−夜貯蔵した。

沈殿した結晶を十分な吸引によってろ過し、次いで水６
６０ｍ１に溶解した。得られたナトリウム塩の溶液に石
油エーテル（沸点４０’０）２４０１ｆＬｌを加え、次
いで混合物を攪拌しながら濃塩酸によりｐＨ１に酸性化
した。有機相を分離し、次いで水溶液を再び石油エーテ
ル７５−をもって抽出した。

−緒にした後、有機溶液を水３Ｘ１００ｄをもって洗浄
し、無水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、次いで１／４
容に蒸発した。得られた溶液を２５℃に徐冷し、次いで
この温度において１時間攪拌した。

シス異性体に富む結晶の少量をろ別した後、母液をさら
に一１０℃に冷却し、次いで沈殿した結晶を分離した。

このようにして、例５　ｂ）　Ｋより分割された純度９
９゜８％のｄｌ−トランスクリサンチミン酸２３．１　
、Ｓ’が得られた。

例１０ 分割の塩および母液の仕上げから得られた酸性水溶液に
存在する分割剤を下記のように回収した。

１０分間沸騰することＫよって活性炭をもって清澄にし
て、有機溶媒のこん跡を除き、次いでこの溶液を＋１５
°Ｃに冷却して、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液によりｐＨ
１−１にアルカリ性にした。１時間水冷後、結晶性懸濁
液をろ過し、沈殿を水をもって３回洗浄し、次いで乾燥
した。このようにしてＮ−ベンジル−２−アミノブタノ
ール鏡像体の８５％が回収された。

ハンガリア国ブダペスト、ラテ イン力・ニス・ニー１５アイ１ ０発　明　者　イレン・ボロス・ネ・トードール ハンガリア国ブダオルス・レバ イ・ニー３１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 （式中、Ｒはメチル基またはハロダン原子を表わす） のシクロプロパンカルボン酸の光学活はシスおよびトラ
   ンス異性体の製造方法において、−異性体を任意の比率
   で含有するｄｌｒ−シス−トランス−２，２−ジメチル
   ＝６−（２，２−ジ置換ビニル）−シクロプロパンカル
   ボン酸マたはこれから芳香族２よび脂肪族炭化水素溶媒
   （ベンゼン、抽出石油エーテル、ｎ−ヘキサンが適当）
   を用いる込択的溶解によって製造された純ｄｉ−シスお
   よびｄｌ−トランス−２，２−ジメチル−６−（２，２
   −ジ置換ビニル）−シクロプロパンカルボン酸の水酸化
   アルカリまたは炭酸アルカリをもって形成された塩を、
   水性媒質または水性アセトン媒質中においてＮ−ベンジ
   ル−２−アミノブタノール鏡像体またはその塩酸塩と反
   応させて、ろ過により溶液から結晶性ジアステレオマー
   塩を取得し、前記塩な鉱酸な用いて分解し、次いでこの
   ようにして得られた光学活性シクロプロパンカルボン酸
   を分離し、 −次いで、同様に鉱酸によって酸性化後、前記ジアステ
   レオマー塩のろ液から他の異性体または異性体の他の混
   合物を取得し、所望ならば、前記操作によって得られた
   前記光学活性２，２−ジメチル−６−（２，２−ジ置換
   ビニル）−シクロプロパンカルボン酸異性体を、選択的
   沈殿によって８＃製し、次いで分割剤？回収することを
   特徴とする、シクロプロパンカルボン酸の光学活性シス
   およびトランス異性体の製造方法。 （２）　　−シス−トランス異性体を任意の比率で含有
   し、水酸化アルカリ１．０当量から１．６当量まで、好
   ましくは１．２当ｔｖもって形成されたラセミ体酸の塩
   の水溶液を、前記ラセミ体のｄ−トランス異性体含量と
   当量で用いられ、かつ脂肪族ケトン、適当にはアセトン
   に溶解された（１−Ｎ−ベンジル−２−アミノシタノー
   ルと４０°Ｇから６０°Ｃまでにおいて反応させ、 □結晶性ｄ−）ランス−２，２−ジメチル−３−（２，
   ２−ジ置換ビニル）−シクロプロパンカルボン酸ｄ−Ｎ
   −ベンジル−２−アミノブタノール塩を冷却後ろ過によ
   って取得し、次いで一特許請求の範囲第１項に従ってさ
   らに進める、特許請求の範囲第１・項に記載のｄ−）ラ
   ンス−２゜２−ジメチル−３−（２，２−ジ置換ビニル
   ）−シクロプロパンカルボン酸の製造方法。 （３）　　−適当なｄｌ−シス−トランス−２，２−ジ
   メチル−３−＜２．２−ジ置換ビニル）−シクロプロパ
   ンカルボン酸から芳香族炭化水素、好ましくはベンゼン
   および脂肪族炭化水素、好ましくは抽出石油エーテルま
   たはｎ−ヘキサンと共に２５℃から６０°Ｃまでにおい
   て溶媒を交互に用ＸＪ−ることによって攪拌して、ｄｌ
   −トランス−カルボン酸を高純度で取得し、次いで 一水酸化アルカリ１．０当量から１．６当量までをもっ
   て適当には４０　’Ｏから９０°Ｃまでの温度において
   製造された前記酸の水溶液を、望むならばアセトンをも
   含有するｄ−Ｎ−ベンジル−２−アミノブタノール塩酸
   塩の適切には％当量と反応させ、次いで −結晶性ｄ−トランスー２，２−ジメチル−６−（２，
   ２−ジ置換ビニル）−シクロプロパンカルボン酸塩を冷
   却後ろ過によって取得し、次いで一特許請求の範囲第１
   項に従ってさらに進める、特許請求の範囲第１項に記載
   のｄ−）ランス−２゜２−ジメチル−３−（２，２−ジ
   置換ビニル）−シクロプロパンカルボン酸の製造方法。 （４）　　−ｔｔｌ−シス−トランス−２，２−ジメチ
   ル−３−（２，２−ジ置換ビニル）−シクロプロパンカ
   ルボン酸を芳香族炭化水素、適切にはベンゼンおよび脂
   肪族炭化水素、適切にはｎ−ヘキサンと溶媒を交互に用
   いて攪拌後残存する残留物からラセミ体シス異性体を高
   純度で取得し、次いで−ｄ　−Ｎ−ベンジル−２−アミ
   ノブタノール塩酸塩０．４当量から０．６当量まで、好
   ましくは職当量の水性アセトン溶液を４０°Ｃかも９０
   °Ｃまでの温度において、水酸化アルカリまたは炭酸ア
   ルカリ１．０当量から１．６当量までをもって製造され
   た得られたラセミ体シス異性体の水溶液に加え、次いで □結晶性！−シスー２，２−ジメチル−３−（２，２−
   ジ置換ビニル）−シクロプロパンカルボン酸塩を冷却後
   ろ過によって分離し、次いで□特許請求の範囲第１項に
   従ってさらに進める特許請求の範囲第１項に記載の、ｌ
   −シス−２゜２−ジメチル−３−（２，２−ジ置換ビニ
   ル）−シクロプロパンカルボン酸の製造方法。 （５）−特許請求の範囲第２項に従う方法を用いてｄｌ
   −シス−トランス−２，２−ジメチル−６−（２，２−
   ジ置換ビニ／Ｉ／）−シクロプロパンカルボン酸からｄ
   −）ランス異性体を取得し、次いで一分割のろ液に、７
   −Ｎ−ベンジル−２−アミノブタノールを分割のろ液に
   存在する７−）ランス−ｄｅ−シス−シフ０フ°ロパン
   カルボン酸のｌ−トランス含量と当量で加え、 一結晶性Ａ−）ランス−２，２−ジメチル−６−（２，
   ２−ジ置換ビニル）−シクロプロアぐンカルボン酸塩を
   ろ過によって取得し、 −塩から、その水性懸濁液を鉱酸によってｐＨ１に酸性
   化することによってＡ−）ランス−カルボン酸を分離し
   、次いで 一分割のろ液に残存するｄｌ−シス−カルボン酸を、特
   許請求の範囲第４項に従う方法を用いて、その鏡像体に
   分割する、特許請求の範囲第１項、第２項および第４項
   の何れか１項に記載の一換シクロプロパンカルボン酸の
   光学異性体の分離方法。 （６１−７−Ｎ−ベンジル−２−アミノシタノールを分
   解剤として用い、次いで結晶性ジアステレオマー塩から
   ７−）ランス−２，２−ジメチル−３−（２、２−シｔ
   ｊｔ換ビニル）−シクロプロパン−カルボン咳鏡像体を
   特徴する特許請求の範囲第１項から第６項までの何れが
   １項に記載の方法。 （７）　　−１３−Ｎ−ベンジル−２−アミノシタノー
   ルを分割剤として用い、次いで結晶性ジアステレオマー
   塩からｄ−シス−シクロプロパン−カルホン酸鏡像体を
   特徴する特許請求の範囲第１項または第４項に記載の方
   法。 （８）−所望ならば、製造された光学活性置換シクロプ
   ロパンカルボン酸の光学純度を、物質の光学的純度から
   計算された当量より少量の鉱酸を０°Ｃから１０°Ｃま
   での温度において、所定の異性体のアルカリ塩の水溶液
   に加えることによって選択的沈殿によって増大させ、 一沈殿したシクロプロパンカルボン酸をろ過によって分
   離し、 −ろ液をｐＨ１に酸性化し、 一沈殿した２、２−ジメチル−３−（２，２−ジ置換ビ
   ニル）−シクロカルボン酸な第二画分として分離して 一シスカルボン酸の場合はほぼラセミ混合物を第一両分
   としておよびトランス異性体の場合は光学純粋生成物を
   第一両分として取得する、特許請求の範囲第１項から第
   ７項までの何れか１項に記載の方法。 （９）−異性体を任意の比率で含有するラセミ体シスお
   よびラセミ体トランス異性体混合物または純ｄｌ−シス
   およびｄｉ−トランス異性体を、用いた芳香族および脂
   肪族炭化水累溶媒およびシクロカルボン酸を含有する溶
   液の蒸発によって回収されたカルボン酸の繰り返し使用
   によってほぼ定量的収率で取得し、次いで 一特許請求の範囲第１項から第８項までに従う方法を用
   いて、これから光学異性体を特徴する特許請求の範囲第
   １項から第４項までの何れか１項に記載の方法。 Ｃ０）□分割工程において、光学活性シクロプロパンカ
   ルボン酸の分離後に残存する酸性水溶液を沸騰および清
   澄化することによって有機溶媒を除き、この酸性水溶液
   をｐＨ１０にアルカリ性にすることにより、分割剤を高
   純度で回収し、次いで−この分割剤を再び分割に使用す
   る、特許請求の範囲第１項から第７項までの何れか１項
   に記載の方法。