HU188255B - Process for separation of izomers of derivates of cycloprophane carbonic acid - Google Patents

Description

Találmányunk tárgya új eljárás a (I) általános képletű - R jelentése metilcsoport vagy halogénatom - ciklopropánkarbonsav-származékok négy sztereoizomerjének elválasztására. _g

Munkánk során azt tapasztaltuk, hogy a d-N-benzil-2-amino-butanol és l-M-benzil-2-amino-butanol enantiomerek különösen alkalmasak a (I) általános képletű racém cisz-transz ciklopropán-karbonsav-származékok d-transz, 1-transz és dl-cisz izomerjeinek elkülönítésére. Felismertük továbbá, hogy a rácén cisz és racém transz (I) általános képletű ciklopropánkarbonsav-származékok oldhatósága bizonyos oldószerekben jelentősen eltér, így ezek a savak megfelelő körülmények között, iparilag egyszerűen végrehajtható módon, gyakorlatilag kvantitatív hozammal elkülöníthetők egymástól. A (I) általános képletű vegyületek piretroid inszekticidek intermedierjei. A piretroidok biológiai aktivitása jelentősen függ a szintézisben fel- _2Q használt (I) általános képletű vegyületek térszerkezetétől, ezért nagy jelentősége van az optikai izomerek jó hatásfokú szétválasztásának.

A (I) általános képletű vegyületek egyik képviselőjének a racém cisz és racém transz-2,2-dimetil-3(-2,2-diklór-vinil)-ciklopropánkarbonsav - továb- ²⁵ biakban permetrinsav - geometriai izomerjeinek elválasztására a Coll. Czech. Chem. Commun, 24. 2230 közlemény szerint többszöri átkristályosítást alkalmaztak n-hexánból. A kristályos fázisban a racém-transz-permetrinsav dúsul fel, amit mintegy ³⁰ 30%-os hozammal nyertek ki. A 2 716 898. számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerint racém ciklopropánkarbonsavak geometriai izomerjeinek elegyét frakcionált vákuumdesztilláció és kristályosítás segítségével vá- ³⁵ lasztották szét. A művelet iparilag nehezen valósítható meg, mivel 1-200 Pa nyomáson még 120-160 °C hőmérsékleten is 10-15 órán át tart a desztilláció.

A 2 713 538. számú német szövetségi köztársa- ⁴⁰ ságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerint ciklopropánkarbonsav-származékok geometriai izomerjeit vizes oldatuk apoláros oldószeres extrakciójával választották el egymástól.

A racém cisz és racém transz-2,2-dimetil-3-(2- ⁴⁵ metil-propen-l-il)-ciklopropánkarbonsav - a továbbiakban krizantémsav - geometriai izomerieinek szétválasztására is több eljárás ismeretes. így például petroléteres oldatuk (Helv. Chim. Acta 7. 396), vagy etil-acetátos oldatuk kristályosításával ⁵⁰ különítették el a cisz és a transz krizantémsavat.

A felsorolt extrakciós, illetve kristályosításon alapuló módszerek közös hátránya, hogy alkalmazásuk során csak nagy anyagveszteséggel és a műveletek többszöri megismétlésével lehet tiszta ra- 55 cém cisz és transz ciklopropánkarbonsav-származékokat előállítani.

A (I) általános képletű ciklopropánkarbonsavszármazékok racém geometriai izomerjeinek rezolválására is számos eljárás ismeretes. így például a 60 2 826 952. számú német szövetségi köztáraságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerint a transz-permetrinsav rezolválását (- )-fenil-glicin-etil-észterrel végzik. A 74/109344. számú japán nyilvánosságrahozatali irat szerint a racém transz-krizantémsavat 65 (-)-a-(2-naftil)-etil-aminnal rezolválják. Más eljárások szerint optikailag aktív kinint, cinkonidint, 1 -fenil-2-tolil-etil-amint, N,N-dimetil-2-amino-1-p-nitrofenil-propán-l,3-diol enantiomereket használnak rezolválószerként. (158 498. számú magyar, 1369 730. számú és 1 226 914. számú, valamint 1 178 423. számú angol szabadalmak, 74/125 342. számú japán nyilvánosságrahozatali irat).

Kizárólag racém transz krizantémsav rezolválására (- )-2-benzilamino-alkoholokat is alkalmaztak japán kutatók [Agr. Bioi. Chem. 37 (7) 1713 (1973)]. A rezolválás során alkalmazott (-)-2benzil-amino-alkohol enantiomereket (-)-N-benzoil-aminosavak litium-aluminium-hidrides redukciójával állították elő. A racém transz krizantémsav rezolválása hosszú időt (több nap) igényel, az átkristályosítási műveletek itt is jelentős anyagveszteséggel járnak.

Az előbbiekben felsorolt rezolválási eljárások hátránya, hogy drága rezolválószert és költséges megoldásokat alkalmaznak, melyek többnyire csak a racém cisz, illetve racém transz enantiomer pár elválasztására alkalmasak. Az enantiomerek optikai tisztaságának növelésére a nagy anyagveszteséggel járó és ugyancsak költséges átkristályosítást alkalmazzák, a rezolválószerek regenerálást nem ismertetik. A (I) általános képletű ciklopropánkarhonsav-származékok előállítására iparilag alkalmazott szintézis módszerek általában racém cisz-transz izomerelegyet szolgáltatnak. A négy izomer szétválasztása kedvezőbb hatású piretroid készítmények előállítása céljából tehát jelentős ipari és gazdasági feladat.

A négy izomer szétválasztásának az irodalomból ismert eljárásoknál jóval előnyösebb és üzemi méretekben jól alkalmazható megoldását ismerteti bejelentésünk.

Találmányunk tárgyát az a felismerés képezi, hogy az N-benzil-2-amino-butanol enantiomerek különösen alkalmasak a (I) általános képletű ciklopropánkarbonsav-származékok bármely, optikailag aktív geometriai izomerjének előállítására tetszőleges összetételű izomerelegyből kiindulva. így például a racém cisz-transz permetrinsavból vizes közegben alkalmas mennyiségű alkáli-hidroxid vagy alkáli-karbonát jelenlétében a (+ )-N-benzil2-amino-butanollal a (+ )-transz-permetrinsáv ad kristályos diasztereomer sót ha a rezolválószert ekvivalens mennyiségben adagoljuk. A szűrletben visszamaradó (-)-transz és racém-cisz-permetrinsav elegyéből a (- )-transz-izomer is kinyerhető ha ekvi\alens mennyiségű (- )-N-benzil-2-amino-butanolt adunk az elegyhez. Végül megállapítottuk, hogy az így visszamaradó racém cisz-permetrinsav optikai izomerjeit ugyancsak N-benzil-2-amino-butanol enantiomerekkel választhatjuk el, i;. :n jó hatásfokkal. Ekkor azonban meglepő módon a (-)-ciszpermetrinsav ad kristályos diasztereomer sót a ( + )-N-benzil-2-amino-butanollal, ha a rezolválást lúgos, előnyösen 8-8,5 pH-jú közegben végezzük.

Eljárásunk lényegét képezi az a megfigyelésünk is, hogy az általunk használt rezolválószer kiválóan alkalmas mind a tiszta dl-cisz, dl-transz-permetrinsavak valamint a dl-cisz és dl-transz-krizantémsavak optikai izomerjeinek elválasztására. Módsze-21

188 255 rünk előnye tehát, hogy valamennyi racemát rezolválását közel azonos körülmények között, vizes oldatban végezzük, s így az eddigi eljárásoknál a irt i megoldásunk egyszerűbb, jobb hatásfokú.

A rezolválásokhoz kívánt esetben a dl-cisz- és dl-transz permetrinsavakat, illetve dl-cisz- és dltransz krizantémsavakat a cisz-transz elegyekből állítottuk elő azon megfigyelésünk alapján, miszerint az izomerek bizonyos oldószerekben jelentősen eltérő oldékonysággal rendelkeznek.

Azt tapasztaltuk, hogy a kiindulási cisz-transz izomerek mennyiségi aránya - a kezdeti állapottól gyakorlatilag függetlenül - a kívánt irányban és mértékben megváltoztathatók.

Amennyiben a racém-cisz-permetrinsav relatív mennyiségének növelése a cél, úgy ez 20-30 ’C-on, alkalmas mennyiségű benzollal történő kikevertetés útján elérhető. Azt észleltük, hogy adott hőmérsékleten megfelelő ideig tartó kikeverés során, az oldékonysági egyensúly beállásával, a benzolban kevésbé oldódó racém-cisz-permetrinsav részaránya a kiszűrt anyagban csak az alkalmazott oldószer mennyiségének függvénye. A benzol-permetrinsav arány növelésével a szilárd fázisban a ciszizomer-tartalom jelentősen nő. Az oldatok bepárlásával kapott, transz-izomerben dús anyagban az izomerarány gyakorlatilag azonos, ennek következtében ezek a cisz-izomer-dúsítások során kapott második generációs anyagok egyesíthetők és kívánt esetben tiszta racém transz izomer előállítására alkalmas.

A tiszta racém transz-permetrinsavat a fenti módon előállított, transz-izomerben dús anyag alkalmas mennyiségű apoláros oldószerekkel, célszerűen extrakciós benzinnel, vagy n-hexánnal végzett kikeveréssel állítjuk elő. Ekkor meglepő módon a racém transz-permetrinsav relatív mennyisége a kiszűrt anyagban egyenes arányban változik az egységnyi súlyú izomerelegyhez alkalmazott alifás szénhidrogén oldószer mennyiségével. Ugyanakkor a szűrletekből izolált anyagok izomeraránya minden esetben közel azonos, így ezek az anyagok egyesíthetők és további elválasztáshoz felhasználhatók.

Fenti megfigyeléseink szerint tehát az aromás oldószer - előnyösen benzol- és alifás szénhidrogén oldószer - előnyösen extrakciós benzin, vagy nhexán - váltott alkalmazásával tetszőleges összetételű cisz-transz permetrinsav izomerelegy közel kvantitatívan választható szét az alkotó racém transz és racém cisz izomerekre.

Sajátos módon, amennyiben az (I) általános képletben R jelentése metilcsoport, azaz racém cisztransz-krizantémsav cisz és transz izomerjeinek elválasztása a cél, úgy az ezen izomerek oldékonyságában mutatkozó nagyobb különbség miatt a racém cisz izomer izolálása viszonylag egyszerűbb úton megoldható. Sajátos továbbá az a tapasztalatunk, hogy ezek az anyagok egymás oldékonyságát nem befolyásolják. így a krizantémsav cisz és transz izomerjeinek elválsztásánál az aromás oldószer alkalmazása kívánt esetben elhagyható. A ciszizomert az alifás szénhidrogén oldószerrel - előnyösen n-hexánnal - végzett kikeverés után visszamaradó szilárd anyagból nyerjük. A transz izomert a szűrlet bepárlásával kapott anyag alifás szénhidrogén oldószerrel történő ismételt kezelésével az eddig ismertetett származékok kinyerésénél valamid vei nehézkesebb módon állítjuk elő. Ebben az esetben is az oldatok ismételt felhasználásával az elválasztást közel kvantitatíven végezzük.

Azt is megállapítottuk viszont, hogy a savizomerek és nátriumsóik ellentétes oldékonysággal rendelkeznek. így a racém transz krizantémsav elsődleges és tisztán nyerhető ki az izomerelegyből vizes acetonban végzet Na-só-képzés, a racém transz só kiszűrése, majd a szokásos módon savvá alakítása útján.

Találmányunk szerint tehát a fentiekben ismertetett módon előállított racém cisz és racém transz permetrinsavak, illetve krizantémsavak rezolválását is N-benzil-2-amino-butanol enantiomerekkel végezzük úgy, hogy 0,4-0,6 ekvivalens rezolválószert adunk az adott racém sav 1,0-1,3 ekvivalens alkáli-hidroxiddal, vagy alkáli-karbonáttal készült vizes oldatához, célszerűen 40-90 ’C közötti hőmérsékleten, a rezolválószert acetonban oldva, vagy annak hidrokloridját víz-aceton elegyben oldva adagoljuk. Ezután a reakcióelegyet hűlni hagyjuk, és a kristályos diasztereomer sót szűréssel különítjük el.

A (- )-N-benzil-2-amino-butanol rezolválószerrel a racém transz permetrinsav rezolválásakor a ( + )transz izomer, a racém cisz permetrinsav rezolválásakor az (-)-cisz enantiomer, a racém transz-krizantémsav rezolválásakor a (+ )-transz-krizantémsav, míg a racém cisz-krizantémsav rezolválásakor pedig (-)-cisz krizantémsav fenti rezolválószerrel képezett diasztereomer sója kristályosodik az oldatból.

Az (- )-N-benzil-2-amino-butanol rezolválószerrel minden esetben a megfelelő ellentétes antipód kristályosodik.

A felsorolt diasztereomer sók új vegyületek, az irodalomból eddig nem ismertek.

Megfigyeléseink szerint a diasztereomer sóban lévő enantiomer optikai tisztasága erősen függ a rezolválás során alkalmazott oldöszerelegy hidrogénion-koncentrációjától, ezért igen lényeges az az eljárás hatásfoka szempontjából a racém savak oldásához felhasznált bázis és a rezolválószer oldásához szükség esetén alkalmazott sav mennyiségének pontos betartása. Kísérleteink szerint a racém savra számított 1,0-1,3 ekvivalens - előnyösen 1,2 ekvivalens - bázis alkalmazásával érhetünk el optimális elválasztást valamennyi (I) általános képletű ciklopropánkarbonsav-izomer rezolválásakor.

Ugyancsak találmányunk tárgyát képezi az a felismerésünk is, hogy a rezolválószerrel előállított, optikailag aktív cisz- és transz-permetrinsav és krizantémsav izomerek optikai tisztaságát szükség esetén szelektív kicsapással növelhetjük. Ugyanis, ha ezen optikailag aktív karbonsavak bármelyikének alkáli-hidroxiddal készült oldatához a sav optikai tisztasága alapján számított - az ekvivalensnél kevesebb - ásványi savat adunk 0-10 ’C közötti hőmérsékleten, akkor a kristályosán kiváló karbonsavfrakció optikai tisztasága és az oldatban maradó hányad optikai tisztasága egymástól és a kiindulási optikai tisztaságtól jelentősen eltérő lesz.

-3188 255

Ezzel a módszerrel elérhetjük, hogy az egyik frakcióban közel racém, a másikban optikailag tiszta karbonsav lesz. A racém rész a rezolváláshoz újra felhasználható.

Eljárásunk gazdaságosságát növeli az is, hogy az alkalmazott rezolválószert a rezolválások során keletkező savas vizes oldatokból egyszerű úton, közel kvantitativen regeneráljuk.

Találmányunk szerint úgy járunk el, hogy a (1) általános képletű - R jelentése halogénatom vagy metilcsoport - ciklopropánkarbonsav származékok optikailag aktív cisz- és transz-izomerjeinek rezolválással képzett előállítására, oly módon, hogy a geometriai izomereket tetszőleges arányban tartalmazó, racém, (I) általános képletű vegyületekből vagy az ezekből aromás és/vagy alifás szénhidrogén oldószerekkel 15-40 ’C között végzett, adott esetben aromás és alifás oldószerek váltott alkalmazásával többször megismételt szelektív oldással előállított racém cisz vagy racém transz izomerekből

a) 1-1,3 mólekvivalens alkáli-hidroxitídal, permetrinsav-karbonáttal vagy permetrinsav-hidrogén-karbonáttal sót készítünk,

b) a kapott sót valamely 0,4-0,6 mólekvivalens N-benzil-2-amino-butanol enantiomerrel vagy hidrokloridjával, adott esetben acetonos oldat alakjában 40-90 °C között reagáltatjuk vizes vagy vizesacetonos oldatban, majd a kristályos diasztereomer sót az oldatból szűréssel kinyerjük,

c) a sót vizes vagy vizes-savas oldószeres szuszpenzió alakjában ásványi savval, pH= 1-ig történő savanyítással megbontjuk,

d) a kapott (I) általános képletű optikailag aktív cisz- vagy transz-izomert szűréssel vagy a szerves fázis bepárlásával elkülönítjük, adott esetben a kapott optikailag aktív cisz- vagy transz izomer permetrinsavfém-hidroxiddal készített oldatához 0-10 ’C között az optikai tisztaságtól függő mennyiségű ásványi savat adunk és a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, a tisztított optikailag aktív izomert pH = 1-ig ásványi savval végzett savanyítással viszszanyerjük,

e) a rezolválás szűrletéből ásványi savval történő savanyítás után a másik izomert vagy izomerek elegyét bepárlással, adott esetben extrakcióval, ásványi savval történő savanyítással és szűréssel kinyerjük,

f) a rezolválások sóinak és az anyalúgoknak feldolgozása során kapott savas vizes oldatokból a szerves oldószert kiforraljuk, az oldószermentesített oldatot derítjük, permetrinsavfém-hidroxiddal pH= 10-ig lúgosítjuk, a kapott N-benzil-2-aminobutanol kristályszuszpenziót leszűrjük, mossuk és szárítjuk.

Eljárásunkat az alábbi példákon mutatjuk be anélkül azonban, hogy a találmány szerinti eljárást csupán a közölt példákra korlátoznánk.

1. példa

a) 10,5 g racém cisz-transz-permetrinsavizomer elegyet (amely 40% cisz-, és 60% transz-izomerből áll) 2,4 g nátrium-hidroxid 60 ml vízzel készült oldatában oldunk és az oldatot 60 ’C-ra melegítjük.

Ezen a hőmérsékleten hozzáadjuk 2,3 g ( + )-N-benzil-2-amino-butanol 10 ml acetonnal készült oldatát. Az elegyet keverés közben hagyjuk lehűlni, s beoltjuk 0,1 g ( + )-transz-permetrinsav-( + )-N-benzil-2-amino-butanolsóval. Három órát 25’Con állni hagyjuk az elegyet, majd a terméket szűrjük, 2 x 5 ml vizel mossuk. Ily módon 3,5 g sót kapunk.

A sót 10 ml víz és 20 ml kloroform elegyében szuszpendáljuk, majd a 10 ’C-ra hűtött anyagot pH = 1-ig savanyítjuk 5 n sósavval. A két fázist 15 perces állás után szétválasztjuk, a vizes oldatot 10 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített kloroformos oldatokat nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük. A szűrletről az oldószert vákuumban lehajtjuk. A bepárlási maradék (+ )-transz-permetrinsav 1,85 g (63%, [a]p⁵: + 34°, c = 1,8, kloroform), op.: 53-61 ’C.

A szűrletet vákuumban egyharmadára pároljuk, majd a maradékot 10 ml vízzel hígítjuk, és 5 n sósavval pH = 1-ig savanyítjuk. A kiváló olajat 2 x 20 ml kloroformmal extraháljuk, a szeves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük. A szűrletet bepároljuk. A maradék 8g (- )-transz-( + )-cisz-permetrinsav [α]θ:-6,7° (c = 2; kloroform), op.: 53-65 ’C.

b) Az 1/a példa szerinti eljárás változata, mely szerint a racém permetrinsav oldásához 4,2 g nátrium-hidrogén-karbonátot használunk nátrium-hidroxid helyett, majd mindenben a fenti előirat szerint járunk el. így 1,65 g (+ )-transz-permetrinsav nyerhető, [α]^⁵: + 33’ (c = 2; kloroform). A szűrlet bepárlásával 7 g (-)-transz-( + )-cisz-permetrinsavat kapunk, [α]θ: -7° (c = 2; kloroform).

c) Az 1/a példa szerinti eljárás változata, mely szerint a racém permetrinsav oldásához 5,3 g nátrium-karbonátot mérünk be az alkáli-hidroxid helyett. így 2,0 g (+ )-transz-permetrinsavat kapunk [«]□: + 38’ (c = 2; kloroform).

A rezolválás során keletkező szűrletből 7,5 g (— )-transz-( + )-cisz permetrinsavat kapunk [u]p⁵: —7,8’ (c=l,6; kloroform).

2. példa

a) lOOg ( + )-cisz-transz-permetrinsav izomerelegyet (amelyben az izomerek aránya: cisz/ transz = 40/60) 27 ’C-on 400 ml benzollal kevertetjük egy órán át, majd a kapott szuszpenziót szűrjük. A szilárd tennék 31 g cisz/transz = 79/21 izomerarányú permetrinsav, amelyet a 4/b példa szerint dolgozunk fel racém cisz-permetrinsav előállítása céljából. A benzolos oldatot bepároljuk, az így kapott 67,2 g 23% cisz és 77%, transz izomert tartalmazó elegyet 240 ml extrakciós benzinnel 30 ’C-on öt órán át kevertetjük. A szuszpenziót szűrjük, a szilárd termék 26,8 g (+ )-transz-permetrinsav, melynek transz-izomer tartalma 95% feletti.

A benzines szűrletet bepárlással oldószermentesítjük, és a kapott 40 g cisz/transz = 38/62 izomerarányú permetrinsavat a ( + )-cisz és ( + )-transz

188 255 izomerek elválasztásának kiinduló anyagaként ismét felhasználjuk.

b) A 2/a példa szerint kapott racém-transzpermetrinsavból 10,5 g-ot feloldunk, 2,2 g nátriumhidroxid 60 ml vízzel készült oldatában. A 70 °C-ra melegített oldathoz hozzáadjuk 4,5 g ( + )-N-benzil-2-amino-butanol 20 ml acetonnal, 10 ml vízzel és

2.5 ml 10 n sósavval készült oldatát. Az elegyet kevertetés közben 25 °C-ra hűtjük, majd 10 órán át ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. A kristályos terméket szűrjük, 2 x 5 ml vízzel mossuk, szárítjuk, így 6,0 g diasztereomer-sót kapunk.

A sót 10 ml víz és 20 ml kloroform elegyében szuszpendáljuk, majd pH = i-ig savanyítjuk 5 n sósavoldattal.

A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt 10 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatokat egyesítjük, nátrium-szulfáton történő szárítás után bepárlással oldószer-mentesítjük. A maradék 3,1 g (+ )-transz-permetrinsav, [a]//: + 35° (c = 2,5; kloroform).

A rezolválás szűrletét vákuumban bepároljuk, a maradékot a sóval azonos módon dolgozzuk fel. A tennék 7,2 g (- )-transz-permetrinsav [α]θ:-17,5° (c = 2; kloroform).

c) 10,5 g racém-transzpermetrinsavat 2,4 g nátrium-hidroxid 50 ml vízzel készült elegyében feloldjuk, 80 °C-ra felmelegítjük, majd hozzáadjuk a

4.5 g ( + )-N-benzil-2-amino-butanol 2,5 ml 10 n sósavval és 20 ml vízzel készült oldatát. Ezek után mindenben a 2/b példa szerint járunk el. Ily módon 4,0 g (-I- )-transz-permetrinsavat kapunk. Mivel a rezolváló elegy acetont nem tartalmaz, az (-)transz-permetrinsavat a rezolválás szűrletéből előzetes bepárlás nélkül, pH = 1-ig történő savanyítással nyerjük ki. A kapott tennék súly 6,0 g [a]jj^{3 * 5}: - 13,5° (c = 1,9; kloroform).

3. példa

a) 100 g racém cisz-transz-krizantémsavat, (melynek izomeraránya: cisz/transz = 40/60), 25 °C-on 45 ml n-hexánnal kevertetjük egy órán át. A kapott szuszpenziót szűrjük. A szilárd tennék 35,3 g krizantémsav, melynek izomeraránya cisz/ transz = 80/20.

A szürletből bepárlással 62 g cisz/transz= 18/82 izomerarányú krizantémsavat kapunk, melyet 35 ml n-hexánnal 25 °C-on 30 percet kevertetünk, majd a nem oldódó cisz-dús keveréket az oldatból kiszűrjük. A szűrletet felére pároljuk, és 0°C-on ismét egy órát kevertetjük. A kivált kristályokat szűrjük, és a kapott anyaggal a fent leírt kikeverést megismételjük. Ily módon 9,1 g racém transz-krizantémsavat kapunk, amelynek transz-izomertartalma 99,8%, op: 52-54 °C.

b) Feloldunk 15 ml vízben 0,95 g nátrium-hidroxidot, hozzáadunk 3,36 g racém transz-krizantémsavat, majd 60 °C-ra melegítjük. Az oldathoz 1,8 ( + )-N-benzil-2-amino butanol 5 ml 2 n sósavval és 10 ml vízzel készített oldatát és 10 ml acetont adunk. A reakcióelegyet hagyjuk 25 °C-ra hülni, majd két óra állás után a kristályokat szűrjük, x 2 ml vízzel mossuk és így 3,5 g diasztereomer sót kapunk. A kapott sót 10 ml víz és 20 ml kloroform elegyében szuszpendáljuk, majd 5 n sósavval az elegyet pH= 1-ig savanyítjuk. A szerves fázist a víztől elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, végül a kloroformot vákuumban lepároljuk. A kapott maradék 1,6 g (+ )-transz-krizantémsav, [^//:20° (c = 1,8; kloroform).

A rezolválás szűrletét vákuumban felére pároljuk, majd a maradékot 10 ml vízzel hígítjuk és 5 n sósavval pH = 1-ig savanyítjuk. A kiváló olajat 20 ml kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot nátrium-szulfáton történő szárítás után bepároljuk. A kapott maradék 1,6 g (-)-transzkrizantémsav, [a]|,⁵:-20° (c = 2; kloroform).

4. példa

a) 100 g racém cisz-transzpermetrinsavat, melynek izomeraránya cisz/transz = 40/60, 500 ml benzollal 30 °C-on öt órán át kevertetünk, majd a szuszpenziót szűrjük. A 23 g szilárd tennék cisz-izomer tartalma 97,5%. Szükség esetén ezt az anyagot 70 ml benzolból átkristályosítjuk, így 18,4 g racém cisz-permetrinsavat kapunk, melynek cisz-izomer-tartalma 99,8%, op.: 86,9-88 ’C.

A benzolos kikeverés szűrletét bepároljuk, így 75 g cisz,/transz = 24/76 izomerarányú permetrinsavat kapunk, amelyet a racém transz izomer előállítására a 2. példa szerint eljárva felhasználhatunk.

új A 2/a példa szerinti eljárással kapott 31,0 g 79/21 =cisz/transz izomerarányú permetrinsavat 120 ml benzollal 27 °C-on öt órán keresztül kevertetjük, majd a szuszpenziót szűrjük . A szilárd termék 27,7 g melynek cisz-izomer tartalma 98,1%. Szükség esetién ezt az anyagot 70 ml benzolból átkristályosítjuk. így 18,1 g 99,8%-os racém cisz-permetrinsavat kapunk.

A benzolos kikeverés szűrletét bepárolva 2,6 g 24/76 = cisz/transz izomerarányú permetrinsavat kapunk, amelyet racém transz izomer előállítására a 2. példa szerint eljárva felhasználhatunk.

c) A 4/a, illetve a 4/b példa szerint előállított racém cisz-permetrinsavból 10,5 g-ot hozzáadunk 2,2 g nátrium-hidroxid 50 ml vízzel készült oldatához, majd 60 °C-ra melegítjük. Az íjjy kapott nátrium-permetrinát oldathoz adjuk a 4,5 g ( + )-N-benzil-2-amino-butanol 10 ml vízzel, 10 ml acetonnal és 2,5 ml 10 n sósavval készült oldatát. Az elegyből lehűlés közben megindul a kristálykiválás. A kristályos sót 10 órai állás után szűrjük; 2 x 5 ml vízzel mossuk. A kapott só súlya 4,0 g.

A sót 10 ml víz és 20 ml kloroform elegyében szuszpendáljuk, pH = 1-ig történő savanyítás után a szerves fázist a víztől elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk.

(Amennyiben a savanyítást +10°C alatti hőmérsékleten végezzük, az extrakció elhagyható, mivel a tér nék kristályosán válik ki.)

Az így kapott (—)-cisz-permetrinsav súlya 2,3 g [a]o⁵:-24° (c = 2,l; kloroform). Op.: 82-85 °C. A rezolválás során kapott szűrletet vákuumban egyharmadára pároljuk, majd a maradékot 10 ml

-5188 255 vízzel hígítjuk, +10°C-on pH = 1-ig savanyítjuk 5 n sósavval. A kivált kristályos terméket egyórás állás után szűrjük, 3 x 5 ml vízzel mossuk. A kapott (+ )-cisz-permetrinsav súlya 8,0 g, [a]”: + 4,2’ (c= 1,6; kloroform). Op.: 78-82 ’C.

5. példa

a) A 3/a példa szerinti eljárással kapott 35,3 g 80% cisz-izomer-tartalmú krizantémsavat 50 ml n-hexánban 25 ’C-on harminc percig kevertetjük, majd szűrjük. A szűrőn lévő kristályokat 10 ml 0-5 °C-os n-hexánnal mossuk. A nuccs-nedves terméket 75 ml metil-alkoholban átkristályosítjuk. Ily módon 20,4 g racém cisz-krizantémsavat kapunk, melynek cisz-izomer-tartalma 99,8%. Op.: 114~116°C.

A hexános oldatokból a transz-izomerben dús krizantémsavat bepárlással nyeljük ki, és az izomerek elválasztásához ismét felhasználjuk.

b) Az 5/a példa szerint előállított racém cisz-krizantémsavból 3,36 g-ot hozzáadunk 0,9 g nátrium-hidroxid 15 ml vízzel készült oldatához, 65 ’Cra melegítjük, és 1,79 g ( + )-N-benzil-2-amino-butanol 5 ml vízzel és 5 ml 2 n sósavval készült oldatát. Az elegyet 25 ’C-ra hagyjuk lehűlni, majd a kivált kristályos diasztereomer sót két órai állás után szűrjük. A kapott só súlya 3,3 g, melyet 10 ml víz és 20 ml kloroform elegyében szuszpendáljuk, a szuszpenziót pH = 1-ig savanyítjuk 5 n sósavval.

A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A bepárlási maradék 1,6 g (- )-cisz-krizantémsav, [α]θ: — 50’ (c = 2; kloroform). A rezolválás szűrletéből a sóval analóg módon történő feldolgozás után 1,4 g (+ )-cisz-krizantémsavat kapunk, [a]/,⁵: + 47° (c = 2,1; kloroform).

6. példa

Az 1 /a példa szerint előállított 8,0 g (- )-transz(+ )-cisz-permetrinsavat 1,6 g nátrium-hidroxid 60 ml vízzel készült oldatához adjuk, 70 ’C-ra melegítjük, végül 2,6 g ( —)-N-benzil-amino-butanol-hidroklorid 7 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet hagyjuak lehűlni, majd 25 ’C-on további két órát állni hagyjuk. A kivált (-)-transzpermetrinsav-l-N-benzil-2-amino-butanol sót szűrjük, 2 x 5 ml vízzel mossuk. A kapott só súlya 4,0 g.

A sót az 1/a példának megfelelően feldolgozva 2,0 g (-)-transz-permetrinsavat kapunk, melynek forgatóképessége [α]^⁵:-30° (c = 2; kloroform). A rezolválás szűrletét pH = 1 -ig savanyítjuk 5 n sósavval. A kiváló olajat 20 ml kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist elválasztás után nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk. A maradék 5,2 g cisz-izomerben dús racém permetrinsav, melyből az enantiomereket a 4. példa szerint állítjuk elő.

7. példa

a) 6,0 g (-)-transz-permetrinsavat, melynek forgatóképessége [a]p : -17,5°(c = 2; kloroform), 12 ml 10 s%-os nátrium-hidroxid és 5 ml víz elegyében feloldjuk, majd a +10’C-ra hűtött oldathoz 5 ml 2n sósavat adunk. A kristályosán kiváló anyagot szűrjük. Súlya 2,3 g [α]θ : -25’ (c = 2; kloroform). A szűrletet pH = 1-ig savanyítjuk, a kivált anyagot szűrjük. Súly 3,4 g |[α]θ: - 8,0° (c = 2,1; kloroform).

b) 2,0 g (-)-transz-permetrinsavat [α]θ:-25° (c = 2; kloroform) 4 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldat és 1,6 ml víz elegyében oldunk, majd a + 10’C-ra hütött oldathoz 1,6 ml 2n sósavat adunk. A kristályosán kiváló anyagot szűrjük. Súlya 0,75 g, [α]θ : - 38’ (c = 2; kloroform). A szűrletet pH = 1-ig savanyítjuk, szűrjük, szárítjuk. A kapott 1,15 g, közel racém transz-permetrinsavat [α]θ: ~8,5’(c = 1,9; kloroform) - rezolváláshoz újra felhasználjuk.

8. példa

8,8 g ( + )-cisz-permetrinsavat, amelynek forgatóképessége [a]p: + 24° (c = 2; kloroform), 17 ml 10 s%-os nátrium-hidroxid és 10 ml víz elegyében oldunk, majd a 10 ’C-ra hűtött oldathoz 5 ml 2 n sósavat adunk. A kivált terméket szűrjük, melynek súlya 2,4 g [ct]^⁵: + 5,5’ (c=2; kloroform). A szűrlethez pH= 1-ig további sósavat adunk, a kristályos anyagot szűrjük, 2 x 5 ml vízzel mossuk, megszárítjuk. A termék súlya 6,0 g [a]”: + 26’ (c = 2,1; kloroform).

9. példa

A 3/a példa szerinti eljárással nyert 62 g transz-izomerben dús krizantérnsavat (melynek izomeraránya cisz/transz= 18/82) feloldjuk 70 ml 20 s%-os vizes nátrium-hidroxidban 70-75 ’C-on. Az oldatot szobahőfokra hűtjük, és egy éjszakát állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük, jól leszívatjuk, majd 330 ml vízben oldjuk. A kapott nátriumsó oldatához 240 ml petrolétert (40-es) adunk és keverés közben tömény sósavval pH = 1-ig savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt 75 ml petroléterrel ismételten kikeverjük. Az egyesített szerves fázist 3 x 100 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd egy negyedére betöményítjük. Az oldatot lassan 25 ’C-ra hűtjük, ezen a hőfokon 1 órát kevertetjük. A kivált kis mennyiségű, cisz-izomerben dús kristályok kiszűrése után az anyalúgot tovább hűtjük — 10 ’C-ra. A kivált kristályokat szűrjük. Ily módon 23,1 g 99,8%os tisztaságú racém-transz-krizantémsavat kapunk, melyet a 3/b példa szerint eljárva rezolválunk.

188 255

10. példa

A rezolválások sóinak, valamint az anyalúgoknak feldolgozása során kapott savas vizes oldatokból a rezolválószert a következőképpen regeneráljuk.

A szerves oldószemyomokat tíz perces forralással, csontszenes derítéssel eltávolítjuk, majd a + 15 °C-ra hütött oldatot pH = 11-ig lúgosítjuk 5 n nátrium-hidroxiddal. A kapott kristályos szuszpen- ¹ ziót egy órai jeges hűtés után szűrjük, vízzel háromszor mossuk, szárítjuk. Ily módon az N-benzil-2amino-butanol enantiomerek visszanyerése 85%os.

Claims (7)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás (I) általános képletű - R jelentése halogénatom vagy metilcsoport - ciklopropánkarbonsav származékok optikailag aktív cisz- és transz-izomerjeinek rezolválással való előállítására, azzal jellemezve, hogy a geometriai izomereket tetszőleges arányban tartalmazó, racém (I) általános képletű vegyületekből vagy az ezekből aromás és/vagy alifás szénhidrogén oldószerekkel 15-40’C között végzett, adott esetben aromás és alifás oldószerek váltott alkalmazásával többször megismételt szelektív oldással előállított racém cisz vagy racém transz izomerekből

   a) 1,-1,3 mólekvivalens alkáli-hidroxiddal, alkáli-karbonáttal vagy alkáli-hidrogén-karbonáttal sót készítünk,

   b) a kapott sót adott esetben acetonos oldatban alkalmazott 0,4-0,6 mólekvivalens N-benzil-2-amino-butanol enantiomerrel vagy annak hidrokloridjával 40-90 °C között reagáltatjuk vizes vagy vizes-acetonos oldatban, majd a kristályos diasztereomer sót az oldatból szűréssel kinyerjük,

   c) a sót vizes vagy vizes-savas oldószeres szuszpenzió alakjában ásványi savval, pH = 1-ig való savanyítással megbontjuk,

   d) a kapott (I) általános képletű optikailag aktív cisz- vagy transz-izomert szűréssel vagy a szerves fázis bepárlásával elkülönítjük, adott esetben a kapott optikailag aktív cisz- vagy transz izomer alkálifém-hidroxiddal készített oldatához 0-10 °C között ásványi savat adunk és a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, a tisztított optikailag aktív izomert pH= 1-ig ásványi savval végzett savanyítással visszanyerjük,

   e) a rezol válás szűrletéből ásványi savval való savanyítás után a másik izomert vagy izomerek elegyét bepárlással, adott esetben extrakcióval, ásványi savval való savanyítással és szűréssel kinyerjük,

   f) a rezolválásokkal kapott sóik és az anyalúgok feldolgozása során kapott savas-vizes oldatokból a szeryes oldószert kiforraljuk, az oldószermentesített oldatot derítjük, permetrinsavfém-hidroxiddal pH = 10-ig lúgosítjuk, a kapott N-benzil-2-amino-butanol kristályszuszpenziót leszűrjük, mossuk és szárítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szelektív oldáshoz aromás szénhidrogént benzolt alkalmazunk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szelektív oldáshoz alifás szénhidrogénként normál hexánt vagy extrakciós benzint alkalmazunk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a szelektív oldást az alifás, illetve az aromás szénhidrogén típusú oldószert felváltva alkalmazva megismételjük.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás a) lépése, azzal jellemezve, hogy izomerek sóit 1,2-mólekvivalens alkáli-hidroxiddal képezzük.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás b) lényege, azzal jellemezve, hogy a diasztereomer só képzésénél az N-benzil-2-amino-butanol antipódokat 0,5 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás c-e) lépése, azzal jellemezve, hogy ásványi savként sósavat alkalmazunk.

   1 oldal rajz