JP2002332277A - 光学活性２−メチルピペラジンの製造方法 - Google Patents
光学活性２−メチルピペラジンの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ２−メチルピペラジンのＳ−体及びＲ−体の
両対掌体を１種類の光学分割剤を用いて分離できる光学
活性２−メチルピペラジンの製造方法を提供すること、
更には、従来よりも高収率で光学活性２−メチルピペラ
ジンを製造できて、使用した光学分割剤を効率良く回収
できる光学活性２−メチルピペラジンの製造方法を提供
すること。 【解決手段】 ラセミ−２−メチルピペラジン１当量と
光学活性な２−フェノキシプロピオン酸２〜３当量を反
応溶媒中で反応させることにより生じる難溶性ジアステ
レオマー塩である光学活性２−メチルピペラジンフェノ
キシプロピオネートを反応混合物中より分離した母液か
ら難溶性ジアステレオマー塩を構成する２−メチルピペ
ラジン対掌体とは逆の２−メチルピペラジン対掌体を分
離することを特徴とする光学的に活性な（Ｓ）−（＋）
−又は（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジンの製造方
法。
両対掌体を１種類の光学分割剤を用いて分離できる光学
活性２−メチルピペラジンの製造方法を提供すること、
更には、従来よりも高収率で光学活性２−メチルピペラ
ジンを製造できて、使用した光学分割剤を効率良く回収
できる光学活性２−メチルピペラジンの製造方法を提供
すること。 【解決手段】 ラセミ−２−メチルピペラジン１当量と
光学活性な２−フェノキシプロピオン酸２〜３当量を反
応溶媒中で反応させることにより生じる難溶性ジアステ
レオマー塩である光学活性２−メチルピペラジンフェノ
キシプロピオネートを反応混合物中より分離した母液か
ら難溶性ジアステレオマー塩を構成する２−メチルピペ
ラジン対掌体とは逆の２−メチルピペラジン対掌体を分
離することを特徴とする光学的に活性な（Ｓ）−（＋）
−又は（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジンの製造方
法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬品、農薬の原料
として有用な光学活性２−メチルピペラジンの改良され
た製造方法に関するものである。
として有用な光学活性２−メチルピペラジンの改良され
た製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】本発明者らは、安定性、回収性に優れた
光学活性２−フェノキシプロピオン酸による光学活性２
−メチルピペラジンの製造方法を特開平９−２６８１８
１に開示した。この製造方法を工業的に実施するには一
層の改良が望まれる。特に、一種類の光学分割剤を用い
て、２−メチルピぺラジンの両対掌体を得る方法が切望
されている。
光学活性２−フェノキシプロピオン酸による光学活性２
−メチルピペラジンの製造方法を特開平９−２６８１８
１に開示した。この製造方法を工業的に実施するには一
層の改良が望まれる。特に、一種類の光学分割剤を用い
て、２−メチルピぺラジンの両対掌体を得る方法が切望
されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、なかんずく、（１）従来の製造方法よりも
高収率の光学活性２−メチルピペラジンの製造方法を提
供すること、（２）光学分割剤を効率良く回収できる光
学活性２−メチルピペラジンの製造方法を提供するこ
と、及び、（３）医薬中間体として共に有用な、２−メ
チルピペラジンのＳ−体及びＲ−体の両対掌体を１種類
の光学分割剤を用いて分離できる光学活性２−メチルピ
ペラジンの製造方法を提供すること、である。
する課題は、なかんずく、（１）従来の製造方法よりも
高収率の光学活性２−メチルピペラジンの製造方法を提
供すること、（２）光学分割剤を効率良く回収できる光
学活性２−メチルピペラジンの製造方法を提供するこ
と、及び、（３）医薬中間体として共に有用な、２−メ
チルピペラジンのＳ−体及びＲ−体の両対掌体を１種類
の光学分割剤を用いて分離できる光学活性２−メチルピ
ペラジンの製造方法を提供すること、である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】上記の諸課題は、以下の
手段により達成された。 １）ラセミ−２−メチルピペラジン１当量と光学活性な
２−フェノキシプロピオン酸２〜３当量を反応溶媒中で
反応させることにより生じる難溶性ジアステレオマー塩
である光学活性２−メチルピペラジンフェノキシプロピ
オネートを反応混合物中より分離した母液から難溶性ジ
アステレオマー塩を構成する２−メチルピペラジン対掌
体とは逆の２−メチルピペラジン対掌体を分離すること
を特徴とする光学的に活性な（Ｓ）−（＋）−又は
（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジンの製造方法、
手段により達成された。 １）ラセミ−２−メチルピペラジン１当量と光学活性な
２−フェノキシプロピオン酸２〜３当量を反応溶媒中で
反応させることにより生じる難溶性ジアステレオマー塩
である光学活性２−メチルピペラジンフェノキシプロピ
オネートを反応混合物中より分離した母液から難溶性ジ
アステレオマー塩を構成する２−メチルピペラジン対掌
体とは逆の２−メチルピペラジン対掌体を分離すること
を特徴とする光学的に活性な（Ｓ）−（＋）−又は
（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジンの製造方法、
【０００５】２）ラセミ−２−メチルピペラジン１当量
と光学活性な２−フェノキシプロピオン酸２〜３当量を
反応溶媒中で反応させることにより生じる難溶性ジアス
テレオマー塩である光学活性２−メチルピペラジンフェ
ノキシプロピオネートを反応混合物中より分離すること
により、難溶性ジアステレオマー塩を構成する２−メチ
ルピペラジン対掌体を分離する工程（１）及び、工程
（１）において難溶性ジアステレオマー塩を分離した母
液に工程（１）で使用した２−フェノキシプロピオン酸
と同一対掌体の光学活性２−フェノキシプロピオン酸を
０．０１〜０．５当量加え、生成した結晶を分離して得
た母液から工程（１）で分離される２−メチルピペラジ
ン対掌体とは逆の対掌体を分離する工程（２）、を含む
ことを特徴とする光学的に活性な（Ｓ）−（＋）−及び
（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジンの製造方法、こ
こで、光学活性２−フェノキシプロピオン酸を０．０１
〜０．５当量加えて生成した結晶の分離は通常０〜３０
℃で行われる。
と光学活性な２−フェノキシプロピオン酸２〜３当量を
反応溶媒中で反応させることにより生じる難溶性ジアス
テレオマー塩である光学活性２−メチルピペラジンフェ
ノキシプロピオネートを反応混合物中より分離すること
により、難溶性ジアステレオマー塩を構成する２−メチ
ルピペラジン対掌体を分離する工程（１）及び、工程
（１）において難溶性ジアステレオマー塩を分離した母
液に工程（１）で使用した２−フェノキシプロピオン酸
と同一対掌体の光学活性２−フェノキシプロピオン酸を
０．０１〜０．５当量加え、生成した結晶を分離して得
た母液から工程（１）で分離される２−メチルピペラジ
ン対掌体とは逆の対掌体を分離する工程（２）、を含む
ことを特徴とする光学的に活性な（Ｓ）−（＋）−及び
（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジンの製造方法、こ
こで、光学活性２−フェノキシプロピオン酸を０．０１
〜０．５当量加えて生成した結晶の分離は通常０〜３０
℃で行われる。
【０００６】上記の２）記載の製造方法において、工程
（２）で得られた母液を濃縮した残渣に、無機鉱酸と有
機溶媒（トルエン、ジクロロメタン、シクロへキサン、
など）の混合物を加え、光学分割剤２−フェノキシプロ
ピオン酸を有機溶媒に抽出した後、水層を濃縮して光学
活性２−メチルピペラジンの体掌体を鉱酸塩として回収
する工程（３）を、工程（２）に引き続いて実施するこ
とができる。
（２）で得られた母液を濃縮した残渣に、無機鉱酸と有
機溶媒（トルエン、ジクロロメタン、シクロへキサン、
など）の混合物を加え、光学分割剤２−フェノキシプロ
ピオン酸を有機溶媒に抽出した後、水層を濃縮して光学
活性２−メチルピペラジンの体掌体を鉱酸塩として回収
する工程（３）を、工程（２）に引き続いて実施するこ
とができる。
【０００７】上記の工程（３）で得られた光学活性２−
メチルピペラジン鉱酸塩は後に５）として詳しく述べる
ように再結晶により光学精製することができる。こうし
て、２）に記載した製造方法によると、工程（１）で得
られた難溶性ジアステレオマー結晶から２−メチルピペ
ラジンの一方の対掌体を分離することができ、又、工程
（２）又は具体例としての工程（３）により２−メチル
ピペラジンの他方の対掌体を得ることができる。ここ
で、光学分割剤２−フェノキシプロピオン酸は一方の光
学活性体のみを使用すれば足りる点を特筆すべきであ
る。
メチルピペラジン鉱酸塩は後に５）として詳しく述べる
ように再結晶により光学精製することができる。こうし
て、２）に記載した製造方法によると、工程（１）で得
られた難溶性ジアステレオマー結晶から２−メチルピペ
ラジンの一方の対掌体を分離することができ、又、工程
（２）又は具体例としての工程（３）により２−メチル
ピペラジンの他方の対掌体を得ることができる。ここ
で、光学分割剤２−フェノキシプロピオン酸は一方の光
学活性体のみを使用すれば足りる点を特筆すべきであ
る。
【０００８】３）炭素数が３ないし５の分岐アルキル基
を有するアルコール、環形成炭素数が５又は６の環状ア
ルキル基を有するアルコール、又は炭素数が３ないし５
のアルキル基を有するアルコールの酢酸エステルを反応
溶媒として使用する、１）又は２）記載の光学活性２−
メチルピペラジンの製造方法、ここで、反応溶媒は、２
−メチルピペラジンに対し５倍〜１５倍の範囲で用いる
ことが好ましい。
を有するアルコール、環形成炭素数が５又は６の環状ア
ルキル基を有するアルコール、又は炭素数が３ないし５
のアルキル基を有するアルコールの酢酸エステルを反応
溶媒として使用する、１）又は２）記載の光学活性２−
メチルピペラジンの製造方法、ここで、反応溶媒は、２
−メチルピペラジンに対し５倍〜１５倍の範囲で用いる
ことが好ましい。
【０００９】４）２−ブタノール、２−メチル−１−プ
ロパノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノー
ル、又は酢酸ブチルを反応溶媒として使用する１）ない
し３）いずれか１つに記載の光学活性２−メチルピペラ
ジンの製造方法、
ロパノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノー
ル、又は酢酸ブチルを反応溶媒として使用する１）ない
し３）いずれか１つに記載の光学活性２−メチルピペラ
ジンの製造方法、
【００１０】５）光学活性２−メチルピペラジン鉱酸
塩、好ましくは塩酸塩を有機溶媒に加え、再結晶するこ
とにより光学活性２−メチルピペラジン鉱酸塩を光学精
製することを特徴とする光学活性２−メチルピペラジン
の製造方法、ここで、鉱酸としては、塩酸、臭化水素
酸、沃化水素酸、弗化水素酸、硫酸が例示できる。この
光学精製に使用する有機溶媒としては、メタノール、エ
タノール、１−プロパノール、含水エタノール等を例示
できる。この有機溶剤は溶質に対して３倍〜３０倍の範
囲で用いることが好ましい。溶質は有機溶剤中に完全に
溶解しても良いが、一部が懸濁状態にある状態を維持す
ることにより、再結晶の効率を高めることができる。こ
の光学活性２−メチルピペラジン塩酸塩を再結晶により
光学精製することは、文献あるいは特許により既に公知
である光学分割剤による光学分割にも応用でき、実施例
３６から４１に検証結果を記載した。
塩、好ましくは塩酸塩を有機溶媒に加え、再結晶するこ
とにより光学活性２−メチルピペラジン鉱酸塩を光学精
製することを特徴とする光学活性２−メチルピペラジン
の製造方法、ここで、鉱酸としては、塩酸、臭化水素
酸、沃化水素酸、弗化水素酸、硫酸が例示できる。この
光学精製に使用する有機溶媒としては、メタノール、エ
タノール、１−プロパノール、含水エタノール等を例示
できる。この有機溶剤は溶質に対して３倍〜３０倍の範
囲で用いることが好ましい。溶質は有機溶剤中に完全に
溶解しても良いが、一部が懸濁状態にある状態を維持す
ることにより、再結晶の効率を高めることができる。こ
の光学活性２−メチルピペラジン塩酸塩を再結晶により
光学精製することは、文献あるいは特許により既に公知
である光学分割剤による光学分割にも応用でき、実施例
３６から４１に検証結果を記載した。
【００１１】６）光学活性２−メチルピペラジン鉱酸塩
の光学精製に用いる有機溶媒として、メタノール、エタ
ノール、１−ブタノール、２−ブタノール、又は２−プ
ロパノールを使用する５）記載の光学活性２−メチルピ
ペラジンの製造方法、
の光学精製に用いる有機溶媒として、メタノール、エタ
ノール、１−ブタノール、２−ブタノール、又は２−プ
ロパノールを使用する５）記載の光学活性２−メチルピ
ペラジンの製造方法、
【００１２】７）光学活性２−メチルピペラジン塩酸塩
を低級アルコール、エーテル、トルエン、又はこれらの
混合溶媒中に懸濁して得られる懸濁液に塩基を作用させ
て生じる不溶分を濾別して得られる溶液から少なくとも
溶媒の一部を留去するか、又はこの溶液を冷却すること
により、光学活性２−メチルピペラジンを結晶として分
離することを特徴とする、光学活性２−メチルピペラジ
ンの製造方法。
を低級アルコール、エーテル、トルエン、又はこれらの
混合溶媒中に懸濁して得られる懸濁液に塩基を作用させ
て生じる不溶分を濾別して得られる溶液から少なくとも
溶媒の一部を留去するか、又はこの溶液を冷却すること
により、光学活性２−メチルピペラジンを結晶として分
離することを特徴とする、光学活性２−メチルピペラジ
ンの製造方法。
【００１３】発明者らは工業的に合成が容易で、安定
性、回収性に優れた光学活性２−フェノキシプロピオン
酸を用いて、上記１）又は２）に記載の製造方法により
２−メチルピペラジンの光学分割が高収率でおこなえる
こと、２−フェノキシプロピオン酸の一方の対掌体を用
いて光学分割することで、２−メチルピペラジンの両方
の対掌体を共に得ることができることを見出した。すな
わち、本発明では、上記２）に記載したように、光学活
性２−フェノキシプロピオン酸の一方の対掌体とラセミ
−２−メチルピペラジンを反応溶媒中で混合溶解して光
学活性２−メチルピペラジンのジアステレオマー塩を析
出させ、その分離母液から得た光学活性２−メチルピペ
ラジンの他方対掌体の鉱酸塩を再結晶することで光学的
に純粋な形で精製し、さらにおのおのを複分解すること
によって、光学活性２−メチルピペラジンの両方の対掌
体を得ることを特徴としている。
性、回収性に優れた光学活性２−フェノキシプロピオン
酸を用いて、上記１）又は２）に記載の製造方法により
２−メチルピペラジンの光学分割が高収率でおこなえる
こと、２−フェノキシプロピオン酸の一方の対掌体を用
いて光学分割することで、２−メチルピペラジンの両方
の対掌体を共に得ることができることを見出した。すな
わち、本発明では、上記２）に記載したように、光学活
性２−フェノキシプロピオン酸の一方の対掌体とラセミ
−２−メチルピペラジンを反応溶媒中で混合溶解して光
学活性２−メチルピペラジンのジアステレオマー塩を析
出させ、その分離母液から得た光学活性２−メチルピペ
ラジンの他方対掌体の鉱酸塩を再結晶することで光学的
に純粋な形で精製し、さらにおのおのを複分解すること
によって、光学活性２−メチルピペラジンの両方の対掌
体を得ることを特徴としている。
【００１４】
【発明の実施の形態】以下本発明を詳しく説明する。ジ
アステレオマー法による光学分割とは、光学分割剤とラ
セミ化合物を溶媒に溶解し、析出した光学活性ジアステ
レオマー塩を結晶として得ることにより、光学活性体を
得る方法である。この場合、難溶性ジアステレオマー塩
を濾別した分離母液から回収された光学活性２−メチル
ピペラジンの一方の対掌体の光学純度は、従来使用され
てきた光学分割剤では低く再度の光学分割を必要とす
る。これに対して、上記２）に記載の製造方法によって
難溶性ジアステレオマーを精製して得た２−メチルピペ
ラジンの収率、光学純度は９８％ｅｅ以上と驚くほど高
い。また当該ジアステレオマー塩を分離して得た母液よ
り得られる、２−メチルピペラジンのもう一方の対掌体
の光学純度も８０〜９５％ｅｅと同様に高い。ただし、
上記２）記載の製造方法における工程（２）前段の結晶
の生成とその分離は、分離母液中の２−メチルピペラジ
ンの光学純度が充分に高い場合は必要が無く、上記３）
の方法で光学精製すれば、光学純度９８％ｅｅ以上の２
−メチルピペラジンが得られる。以上のように、結晶性
ジアステレオマー塩及び、その分離母液の両方から上記
２）に記載の製造方法により、２−メチルピペラジンの
両方の対掌体を容易に高純度で得ることができる。
アステレオマー法による光学分割とは、光学分割剤とラ
セミ化合物を溶媒に溶解し、析出した光学活性ジアステ
レオマー塩を結晶として得ることにより、光学活性体を
得る方法である。この場合、難溶性ジアステレオマー塩
を濾別した分離母液から回収された光学活性２−メチル
ピペラジンの一方の対掌体の光学純度は、従来使用され
てきた光学分割剤では低く再度の光学分割を必要とす
る。これに対して、上記２）に記載の製造方法によって
難溶性ジアステレオマーを精製して得た２−メチルピペ
ラジンの収率、光学純度は９８％ｅｅ以上と驚くほど高
い。また当該ジアステレオマー塩を分離して得た母液よ
り得られる、２−メチルピペラジンのもう一方の対掌体
の光学純度も８０〜９５％ｅｅと同様に高い。ただし、
上記２）記載の製造方法における工程（２）前段の結晶
の生成とその分離は、分離母液中の２−メチルピペラジ
ンの光学純度が充分に高い場合は必要が無く、上記３）
の方法で光学精製すれば、光学純度９８％ｅｅ以上の２
−メチルピペラジンが得られる。以上のように、結晶性
ジアステレオマー塩及び、その分離母液の両方から上記
２）に記載の製造方法により、２−メチルピペラジンの
両方の対掌体を容易に高純度で得ることができる。
【００１５】また、分析の結果、易溶性、難溶性ジアス
テレオマー塩はいずれも２−メチルピペラジン二（２−
フェノキシプロピオン酸）塩ではなく、２−メチルピペ
ラジン三（２−フェノキシプロピオン酸）塩であること
を発明者等は見いだした。
テレオマー塩はいずれも２−メチルピペラジン二（２−
フェノキシプロピオン酸）塩ではなく、２−メチルピペ
ラジン三（２−フェノキシプロピオン酸）塩であること
を発明者等は見いだした。
【００１６】本発明で使用される光学分割剤は光学活性
２−フェノキシプロピオン酸であり、Ｒ−体、Ｓ−体の
いずれも用いることができる。原料としては、ラセミ−
２−メチルピペラジンはもとより、いずれか一方の光学
異性体が過剰に含まれるものでもよい。また、使用する
溶媒は光学分割剤と基質の両者とも変質することなく溶
解するものが好ましい。具体的には、メタノール、エタ
ノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブ
タノール、２−ブタノールといった低級アルコール（炭
素数１〜５のアルキル基を有するアルコールであって、
１，２又は３級アルコール、直鎖状、分岐状のアルコー
ルを含む。以下同じ）、またはその酢酸エステル類が好
ましい。
２−フェノキシプロピオン酸であり、Ｒ−体、Ｓ−体の
いずれも用いることができる。原料としては、ラセミ−
２−メチルピペラジンはもとより、いずれか一方の光学
異性体が過剰に含まれるものでもよい。また、使用する
溶媒は光学分割剤と基質の両者とも変質することなく溶
解するものが好ましい。具体的には、メタノール、エタ
ノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブ
タノール、２−ブタノールといった低級アルコール（炭
素数１〜５のアルキル基を有するアルコールであって、
１，２又は３級アルコール、直鎖状、分岐状のアルコー
ルを含む。以下同じ）、またはその酢酸エステル類が好
ましい。
【００１７】前記１）記載の光学活性２−フェノキシプ
ロピオン酸の使用量はラセミ−２−メチルピペラジンに
対し２．０〜３．０モル当量、好ましくは２．５〜２．
８モル当量である。この混合比率で基質と光学分割剤を
上記反応溶媒中で室温から溶媒の沸点の温度範囲におい
て撹拌混合して均一溶液とした後、内温を室温から溶媒
の沸点までの間の特定の温度まで徐々に下げ、必要があ
れば冷却してジアステレオマー塩を析出させる。析出し
たジアステレオマー塩を濾過などの方法で分離し、必要
があれば再結晶する。得られた精製ジアステレオマー塩
をトルエン、ジクロロメタンなどの有機溶媒に懸濁後、
塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、弗化水素酸、又は硫酸
などの無機鉱酸水溶液と混合する。内容物が溶解した
ら、水層からは水を留去するなどの方法で光学活性２−
メチルピペラジン鉱酸塩を得る。また、有機層からは光
学分割剤である２−フェノキシプロピオン酸が回収でき
る。
ロピオン酸の使用量はラセミ−２−メチルピペラジンに
対し２．０〜３．０モル当量、好ましくは２．５〜２．
８モル当量である。この混合比率で基質と光学分割剤を
上記反応溶媒中で室温から溶媒の沸点の温度範囲におい
て撹拌混合して均一溶液とした後、内温を室温から溶媒
の沸点までの間の特定の温度まで徐々に下げ、必要があ
れば冷却してジアステレオマー塩を析出させる。析出し
たジアステレオマー塩を濾過などの方法で分離し、必要
があれば再結晶する。得られた精製ジアステレオマー塩
をトルエン、ジクロロメタンなどの有機溶媒に懸濁後、
塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、弗化水素酸、又は硫酸
などの無機鉱酸水溶液と混合する。内容物が溶解した
ら、水層からは水を留去するなどの方法で光学活性２−
メチルピペラジン鉱酸塩を得る。また、有機層からは光
学分割剤である２−フェノキシプロピオン酸が回収でき
る。
【００１８】一方、ジアステレオマー塩を分離した母液
に光学活性２−フェノキシプロピオン酸（分割に使用し
たものと同一の対掌体）を添加して、不要な２−メチル
ピペラジンの対掌体を、難溶性ジアステレオマー塩とし
て除去する。この操作は母液中の２−メチルピペラジン
の光学純度が充分に高い場合は必要がなく、このとき添
加する２−フェノキシプロピオン酸は２−メチルピペラ
ジンに対して、前記２）記載のように０．０１〜０．５
モル当量が好適である。生成した難溶性ジアステレオマ
ー塩を除去したのち溶媒を留去して、精製ジアステレオ
マー塩と同様の処理をおこなって前記２）記載の方法で
２−メチルピペラジンの対掌体は無機鉱酸塩として得る
ことができる。また、光学分割剤もジアステレオマー塩
を鉱酸で複分解する際の有機層から効率良く回収でき
る。
に光学活性２−フェノキシプロピオン酸（分割に使用し
たものと同一の対掌体）を添加して、不要な２−メチル
ピペラジンの対掌体を、難溶性ジアステレオマー塩とし
て除去する。この操作は母液中の２−メチルピペラジン
の光学純度が充分に高い場合は必要がなく、このとき添
加する２−フェノキシプロピオン酸は２−メチルピペラ
ジンに対して、前記２）記載のように０．０１〜０．５
モル当量が好適である。生成した難溶性ジアステレオマ
ー塩を除去したのち溶媒を留去して、精製ジアステレオ
マー塩と同様の処理をおこなって前記２）記載の方法で
２−メチルピペラジンの対掌体は無機鉱酸塩として得る
ことができる。また、光学分割剤もジアステレオマー塩
を鉱酸で複分解する際の有機層から効率良く回収でき
る。
【００１９】得られた２−メチルピペラジンの両対掌体
の鉱酸塩は前記５）に記載の方法で光学精製することに
より、光学純度９８％ｅｅ以上の光学活性２−メチルピ
ペラジン鉱酸塩を得ることができる。
の鉱酸塩は前記５）に記載の方法で光学精製することに
より、光学純度９８％ｅｅ以上の光学活性２−メチルピ
ペラジン鉱酸塩を得ることができる。
【００２０】ところで、２−メチルピペラジンは遊離ア
ミンの状態では、きわめて吸湿性が高く、潮解しやす
い。また、二酸化炭素を吸収しやすいため取り扱いには
注意を要する。前記２）〜５）いずれか１つに記載の製
造方法によって得られた２−メチルピペラジン鉱酸塩、
例えば２−メチルピペラジン二塩酸塩は吸湿性の低い、
良結晶性の物質で、保管、移送、取り扱いがきわめて容
易であり、２−メチルピペラジン塩から遊離アミンへの
変換も通常の有機反応に準じて容易におこなうことがで
きる。
ミンの状態では、きわめて吸湿性が高く、潮解しやす
い。また、二酸化炭素を吸収しやすいため取り扱いには
注意を要する。前記２）〜５）いずれか１つに記載の製
造方法によって得られた２−メチルピペラジン鉱酸塩、
例えば２−メチルピペラジン二塩酸塩は吸湿性の低い、
良結晶性の物質で、保管、移送、取り扱いがきわめて容
易であり、２−メチルピペラジン塩から遊離アミンへの
変換も通常の有機反応に準じて容易におこなうことがで
きる。
【００２１】さらに、本発明者らは２−メチルピペラジ
ン塩から結晶状の遊離アミンを高収率で得る前記６）記
載の製造方法を見出した。通常、光学活性２−メチルピ
ペラジンは蒸留法で単離している。しかし、融点（９１
℃）と沸点（１５５℃）の差が小さく、昇華しやすいた
め製造時に配管、コンデンサーの閉塞がおこりやすく操
作上問題がある。また、蒸留法では回収率も低くコスト
面からも望ましくないと考えられる上融点が高いことか
ら、単離した２−メチルピペラジンは使用に際し再度融
解しなければならず不便である。本発明による結晶状光
学活性２−メチルピペラジンは秤量、溶解、移動等、使
用に利便性が高いと考えられる。
ン塩から結晶状の遊離アミンを高収率で得る前記６）記
載の製造方法を見出した。通常、光学活性２−メチルピ
ペラジンは蒸留法で単離している。しかし、融点（９１
℃）と沸点（１５５℃）の差が小さく、昇華しやすいた
め製造時に配管、コンデンサーの閉塞がおこりやすく操
作上問題がある。また、蒸留法では回収率も低くコスト
面からも望ましくないと考えられる上融点が高いことか
ら、単離した２−メチルピペラジンは使用に際し再度融
解しなければならず不便である。本発明による結晶状光
学活性２−メチルピペラジンは秤量、溶解、移動等、使
用に利便性が高いと考えられる。
【００２２】従来の科学文献、公開特許公報での光学活
性２−メチルピペラジンの単離は光学分割剤との分離、
抽出のみで単離精製の記述がなく、製造における実用性
に乏しい。本発明によれば、２−メチルピペラジンの両
対掌体を容易に取り扱うことが可能となり実用的であ
る。
性２−メチルピペラジンの単離は光学分割剤との分離、
抽出のみで単離精製の記述がなく、製造における実用性
に乏しい。本発明によれば、２−メチルピペラジンの両
対掌体を容易に取り扱うことが可能となり実用的であ
る。
【００２３】以下本発明による光学活性２−メチルピペ
ラジン両対掌体の製造方法について更に詳述する。前記
２）の工程（１）記載のジアステレオマー塩生成工程を
経由する光学活性２−メチルピペラジンを得る方法、及
び、前記２）の工程（２）である、ジアステレオマー塩
分離母液からの光学活性２−メチルピペラジンのもう一
方の対掌体を得る方法に分け詳細に説明する。
ラジン両対掌体の製造方法について更に詳述する。前記
２）の工程（１）記載のジアステレオマー塩生成工程を
経由する光学活性２−メチルピペラジンを得る方法、及
び、前記２）の工程（２）である、ジアステレオマー塩
分離母液からの光学活性２−メチルピペラジンのもう一
方の対掌体を得る方法に分け詳細に説明する。
【００２４】工程（１）：ジアステレオマー塩生成工程
を経由する光学活性２−メチルピペラジンを得る方法 本発明による光学活性２−メチルピペラジンの製造方法
においては、有機溶媒として炭素数１〜５の一級アルコ
ールまたは二級アルコール、シクロペンタノール、酢酸
エステル類等を、単独あるいは所望の比率で混ぜた混合
物を使用する（後述する実施例の１から９、２９から３
５に対応する）。得られたジアステレオマー塩を再結晶
により光学精製した後、光学活性２−メチルピペラジン
無機鉱酸塩として単離する（実施例１から９、２９から
３５に対応）。得られた光学活性２−メチルピペラジン
無機鉱酸塩の光学純度が低い場合、再結晶することで光
学精製できる（実施例２５から２８、３６から４０に対
応）。得られた光学活性２−メチルピペラジン無機鉱酸
塩を、前記６）記載の製造方法で処理し、光学活性２−
メチルピペラジンのアミン遊離体として得ることができ
る（実施例１０から２４、４１に対応）。このとき光学
活性２−メチルピペラジン無機鉱酸塩を低級アルコール
または、エーテル、炭化水素中でアルコラートまたは、
アルカリ金属炭酸塩などの塩基と室温で処理する。
を経由する光学活性２−メチルピペラジンを得る方法 本発明による光学活性２−メチルピペラジンの製造方法
においては、有機溶媒として炭素数１〜５の一級アルコ
ールまたは二級アルコール、シクロペンタノール、酢酸
エステル類等を、単独あるいは所望の比率で混ぜた混合
物を使用する（後述する実施例の１から９、２９から３
５に対応する）。得られたジアステレオマー塩を再結晶
により光学精製した後、光学活性２−メチルピペラジン
無機鉱酸塩として単離する（実施例１から９、２９から
３５に対応）。得られた光学活性２−メチルピペラジン
無機鉱酸塩の光学純度が低い場合、再結晶することで光
学精製できる（実施例２５から２８、３６から４０に対
応）。得られた光学活性２−メチルピペラジン無機鉱酸
塩を、前記６）記載の製造方法で処理し、光学活性２−
メチルピペラジンのアミン遊離体として得ることができ
る（実施例１０から２４、４１に対応）。このとき光学
活性２−メチルピペラジン無機鉱酸塩を低級アルコール
または、エーテル、炭化水素中でアルコラートまたは、
アルカリ金属炭酸塩などの塩基と室温で処理する。
【００２５】工程（２）：ジアステレオマー塩分離母液
からの光学活性２−メチルピペラジンのもう一方の対掌
体を得る方法 前記２）において工程（１）記載の方法で、ジアステレ
オマー塩分離母液中に優位に存在する光学活性２−メチ
ルピペラジンの光学純度を上げた後、光学分割で結晶と
して得られたジアステレオマー塩と反対の対掌体の無機
鉱酸塩を分離母液から得ることができる（実施例１から
９、３０から３６に対応）。ただし、分離母液中の２−
メチルピペラジンの光学純度が９０％ｅｅ以上の場合
は、前記２）の工程（２）前段に記載した光学純度向上
の工程を省き、前記５）に記載の方法で塩酸塩等の光学
精製を行うことにより（実施例２５から２９、３７から
４１に対応）、９８％ｅｅ以上の光学純度の２−メチル
ピペラジンを得ることができる。このようにして得られ
た光学活性２−メチルピペラジン無機鉱酸塩は前記６）
記載の方法でアミン遊離の光学活性２−メチルピペラジ
ンとして得ることができる（実施例１０から２４に対
応）。
からの光学活性２−メチルピペラジンのもう一方の対掌
体を得る方法 前記２）において工程（１）記載の方法で、ジアステレ
オマー塩分離母液中に優位に存在する光学活性２−メチ
ルピペラジンの光学純度を上げた後、光学分割で結晶と
して得られたジアステレオマー塩と反対の対掌体の無機
鉱酸塩を分離母液から得ることができる（実施例１から
９、３０から３６に対応）。ただし、分離母液中の２−
メチルピペラジンの光学純度が９０％ｅｅ以上の場合
は、前記２）の工程（２）前段に記載した光学純度向上
の工程を省き、前記５）に記載の方法で塩酸塩等の光学
精製を行うことにより（実施例２５から２９、３７から
４１に対応）、９８％ｅｅ以上の光学純度の２−メチル
ピペラジンを得ることができる。このようにして得られ
た光学活性２−メチルピペラジン無機鉱酸塩は前記６）
記載の方法でアミン遊離の光学活性２−メチルピペラジ
ンとして得ることができる（実施例１０から２４に対
応）。
【００２６】
【実施例】２−メチルピペラジンの光学純度測定法につ
いて述べる。 前処理：光学活性２−メチルピペラジンをジシクロヘキ
シルカルボジイミドを用いて４−ｔ−ブチル安息香酸の
アミドに誘導し、測定サンプルとした。分析条件は以下
の通りである。 カラム：ダイセル製キラルパックＡＤ ４．６×２５０
ｍｍ キャリア：ヘキサン：２−プロパノール＝９：１ ０．
１％ジエチルアミン含有 カラム温度：室温 検出器：ＵＶ２５４ｎｍ 流速：０．５ｍｌ／分
いて述べる。 前処理：光学活性２−メチルピペラジンをジシクロヘキ
シルカルボジイミドを用いて４−ｔ−ブチル安息香酸の
アミドに誘導し、測定サンプルとした。分析条件は以下
の通りである。 カラム：ダイセル製キラルパックＡＤ ４．６×２５０
ｍｍ キャリア：ヘキサン：２−プロパノール＝９：１ ０．
１％ジエチルアミン含有 カラム温度：室温 検出器：ＵＶ２５４ｎｍ 流速：０．５ｍｌ／分
【００２７】（実施例１）ラセミ−２−メチルピペラジ
ン１５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェノ
キシプロピオン酸６９．８ｇ（０．４２ｍｏｌ）、２−
プロパノール２５０ｍｌを混合し内容物を加熱還流、溶
解した。溶解後、溶液を２５℃まで一夜冷却した。生じ
た結晶を分離、乾燥して粗ジアステレオマー塩４８．０
ｇ（収率１０６．９％）を得た。 ［α］Ｄ：＋２１．２°（ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ） この粗ジアステレオマー塩を２−プロパノールから２回
再結晶して、精製ジアステレオマー塩（Ｒ）−２−メチ
ルピペラジン三（（Ｒ）−２−フェノキシプロピオン
酸））４１．３ｇ（収率９２．０％）を得た。 ［α］Ｄ：＋２３．０°（ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ） 融点１４９℃ ＮＭＲスペクトル（δ；ＣＤＣｌ３） ０．５ （ｄ， ３Ｈ， Ｍｅ：Ｒ−２−メチルピペラジ
ン） １．６ （ｄ， ９Ｈ， Ｍｅ：Ｒ−２−フェノキシプロ
ピオン酸） ２．６〜３．２（ｍ， ７Ｈ，Ｒ−２−メチルピペラジ
ン） ４．７ （ｑ， ３Ｈ， ＣＨ−ＯＰｈ，：Ｒ−２−フェ
ノキシプロピオン酸） ６．９ （ｑ， ９Ｈ：Ｒ−２−フェノキシプロピオン
酸） ７．２ （ｑ， ６Ｈ：Ｒ−２−フェノキシプロピオン
酸） 精製−ジアステレオマー塩４１．３ｇ（６９ｍｍｏ
ｌ）、ジクロロメタン１４０ｍｌ、３５％塩酸、２５．
０ｇ（０．２４ｍｏｌ）、蒸留水２５ｍｌを混合して、
固形分が溶解したら静置後分液した。得られた水層を減
圧乾固して、（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１
１．７ｇ（収率９０．５％）を得た。 ［α］Ｄ：＋５．３３°（ｃ＝１．０ ギ酸） 塩酸塩からナトリウムメトキシドを用いて遊離アミンを
得た。得られた（Ｒ）−２−メチルピペラジンの分析値
は以下の通り。 ［α］Ｄ：−２０．２°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．６％ｅｅ 一方、粗結晶分離母液に（Ｒ）−２−フェノキシプロピ
オン酸５．０ｇ（０．０３ｍｏｌ）を添加して２５℃で
一夜撹拌した。不溶分を濾別後、溶媒を留去した。残渣
にジクロロメタン１４０ｍｌ、３５％塩酸２５．０ｇ
（０．２４ｍｏｌ）蒸留水２５．０ｍｌを加え、撹拌、
静置、分液した。水層を減圧乾固して、（Ｓ）−２−メ
チルピペラジン二塩酸塩１０．２ｇ（収率７８．６％）
を得た。 ［α］Ｄ：−５．１５°（ｃ＝１．０ ギ酸） 上記と同様な操作をおこなって、遊離アミンを得た。 ［α］Ｄ：−２０．１°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度９９．０％ｅｅ なお、光学分割剤である（Ｒ）−２−フェノキシプロピ
オン酸は定量的に回収できた。
ン１５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェノ
キシプロピオン酸６９．８ｇ（０．４２ｍｏｌ）、２−
プロパノール２５０ｍｌを混合し内容物を加熱還流、溶
解した。溶解後、溶液を２５℃まで一夜冷却した。生じ
た結晶を分離、乾燥して粗ジアステレオマー塩４８．０
ｇ（収率１０６．９％）を得た。 ［α］Ｄ：＋２１．２°（ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ） この粗ジアステレオマー塩を２−プロパノールから２回
再結晶して、精製ジアステレオマー塩（Ｒ）−２−メチ
ルピペラジン三（（Ｒ）−２−フェノキシプロピオン
酸））４１．３ｇ（収率９２．０％）を得た。 ［α］Ｄ：＋２３．０°（ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ） 融点１４９℃ ＮＭＲスペクトル（δ；ＣＤＣｌ３） ０．５ （ｄ， ３Ｈ， Ｍｅ：Ｒ−２−メチルピペラジ
ン） １．６ （ｄ， ９Ｈ， Ｍｅ：Ｒ−２−フェノキシプロ
ピオン酸） ２．６〜３．２（ｍ， ７Ｈ，Ｒ−２−メチルピペラジ
ン） ４．７ （ｑ， ３Ｈ， ＣＨ−ＯＰｈ，：Ｒ−２−フェ
ノキシプロピオン酸） ６．９ （ｑ， ９Ｈ：Ｒ−２−フェノキシプロピオン
酸） ７．２ （ｑ， ６Ｈ：Ｒ−２−フェノキシプロピオン
酸） 精製−ジアステレオマー塩４１．３ｇ（６９ｍｍｏ
ｌ）、ジクロロメタン１４０ｍｌ、３５％塩酸、２５．
０ｇ（０．２４ｍｏｌ）、蒸留水２５ｍｌを混合して、
固形分が溶解したら静置後分液した。得られた水層を減
圧乾固して、（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１
１．７ｇ（収率９０．５％）を得た。 ［α］Ｄ：＋５．３３°（ｃ＝１．０ ギ酸） 塩酸塩からナトリウムメトキシドを用いて遊離アミンを
得た。得られた（Ｒ）−２−メチルピペラジンの分析値
は以下の通り。 ［α］Ｄ：−２０．２°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．６％ｅｅ 一方、粗結晶分離母液に（Ｒ）−２−フェノキシプロピ
オン酸５．０ｇ（０．０３ｍｏｌ）を添加して２５℃で
一夜撹拌した。不溶分を濾別後、溶媒を留去した。残渣
にジクロロメタン１４０ｍｌ、３５％塩酸２５．０ｇ
（０．２４ｍｏｌ）蒸留水２５．０ｍｌを加え、撹拌、
静置、分液した。水層を減圧乾固して、（Ｓ）−２−メ
チルピペラジン二塩酸塩１０．２ｇ（収率７８．６％）
を得た。 ［α］Ｄ：−５．１５°（ｃ＝１．０ ギ酸） 上記と同様な操作をおこなって、遊離アミンを得た。 ［α］Ｄ：−２０．１°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度９９．０％ｅｅ なお、光学分割剤である（Ｒ）−２−フェノキシプロピ
オン酸は定量的に回収できた。
【００２８】（実施例２）ラセミ−２−メチルピペラジ
ン１５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）、（Ｓ）−２−フェノ
キシプロピオン酸６９．８ｇ（０．４２ｍｏｌ）を２−
プロパノール２５０ｍｌ中に混合し、以下実施例１と同
様な操作をおこない、精製ジアステレオマー塩４２．０
ｇ（収率９３．５％）を得た。 [α]Ｄ：−２３．０°（ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ） 得られたジアステレオマー塩は実施例１と同様に処理し
て（Ｓ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１１．５ｇ
（収率８８．５％）を得た。 ［α］Ｄ：−５．４１°（ｃ＝１．０ ギ酸） 得られた塩酸塩は実施例１と同様な処理をおこなって遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：＋２０．２ （ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメ
チルエーテル） 光学純度 ９９．２％ｅｅ
ン１５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）、（Ｓ）−２−フェノ
キシプロピオン酸６９．８ｇ（０．４２ｍｏｌ）を２−
プロパノール２５０ｍｌ中に混合し、以下実施例１と同
様な操作をおこない、精製ジアステレオマー塩４２．０
ｇ（収率９３．５％）を得た。 [α]Ｄ：−２３．０°（ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ） 得られたジアステレオマー塩は実施例１と同様に処理し
て（Ｓ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１１．５ｇ
（収率８８．５％）を得た。 ［α］Ｄ：−５．４１°（ｃ＝１．０ ギ酸） 得られた塩酸塩は実施例１と同様な処理をおこなって遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：＋２０．２ （ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメ
チルエーテル） 光学純度 ９９．２％ｅｅ
【００２９】また、粗ジアステレオマー塩分離母液を実
施例１と同様に処理して、（Ｒ）−２−メチルピペラジ
ン二塩酸塩１０．８ｇ（収率７５．１％）を得た。 ［α］Ｄ：＋５．１°（ｃ＝１．０ ギ酸） この塩酸塩から実施例１と同様な操作をおこなって、遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：−２０．１°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９８．８％ｅｅ
施例１と同様に処理して、（Ｒ）−２−メチルピペラジ
ン二塩酸塩１０．８ｇ（収率７５．１％）を得た。 ［α］Ｄ：＋５．１°（ｃ＝１．０ ギ酸） この塩酸塩から実施例１と同様な操作をおこなって、遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：−２０．１°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９８．８％ｅｅ
【００３０】（実施例３）ラセミ−２−メチルピペラジ
ン１５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェノ
キシプロピオン酸６９．８ｇ（０．４２ｍｏｌ）をメタ
ノール２５０ｍｌ中に混合し、以下実施例１と同様な操
作をおこない、精製ジアステレオマー塩３０．０ｇ（収
率６６．８％）を得た。 ［α］Ｄ：＋２２．９°（ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ） 得られたジアステレオマー塩は実施例１と同様に処理し
て（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩７．５ｇ（収
率５８．１％）を得た。 ［α］Ｄ：＋５．１７°（ｃ＝１．０ ギ酸） 得られた塩酸塩は実施例１と同様な処理をおこなって遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：−２０．３° （ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメ
チルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ また、粗ジアステレオマー塩分離母液を実施例１と同様
に処理して、（Ｓ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩
６．９ｇ（収率５３．２％）を得た。 ［α］Ｄ：−５．０２°（ｃ＝１．０ ギ酸） この塩酸塩から実施例１と同様な操作をおこなって、遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：＋２０．５°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９８．０％ｅｅ
ン１５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェノ
キシプロピオン酸６９．８ｇ（０．４２ｍｏｌ）をメタ
ノール２５０ｍｌ中に混合し、以下実施例１と同様な操
作をおこない、精製ジアステレオマー塩３０．０ｇ（収
率６６．８％）を得た。 ［α］Ｄ：＋２２．９°（ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ） 得られたジアステレオマー塩は実施例１と同様に処理し
て（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩７．５ｇ（収
率５８．１％）を得た。 ［α］Ｄ：＋５．１７°（ｃ＝１．０ ギ酸） 得られた塩酸塩は実施例１と同様な処理をおこなって遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：−２０．３° （ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメ
チルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ また、粗ジアステレオマー塩分離母液を実施例１と同様
に処理して、（Ｓ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩
６．９ｇ（収率５３．２％）を得た。 ［α］Ｄ：−５．０２°（ｃ＝１．０ ギ酸） この塩酸塩から実施例１と同様な操作をおこなって、遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：＋２０．５°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９８．０％ｅｅ
【００３１】（実施例４）ラセミ−２−メチルピペラジ
ン１５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェノ
キシプロピオン酸６９．８ｇ（０．４２ｍｏｌ）をエタ
ノール２５０ｍｌ中に混合し、以下実施例１と同様な操
作をおこない、精製ジアステレオマー塩３０．５ｇ（収
率６８．０％）を得た。 ［α］Ｄ：＋２２．９°（ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ） 得られたジアステレオマー塩は実施例１と同様に処理し
て（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩８．５ｇ（収
率６５．５％）を得た。 ［α］Ｄ：＋５．０１°（ｃ＝１．０ ギ酸） 得られた塩酸塩は実施例１と同様な処理をおこなって遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：−２０．２°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ
ン１５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェノ
キシプロピオン酸６９．８ｇ（０．４２ｍｏｌ）をエタ
ノール２５０ｍｌ中に混合し、以下実施例１と同様な操
作をおこない、精製ジアステレオマー塩３０．５ｇ（収
率６８．０％）を得た。 ［α］Ｄ：＋２２．９°（ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ） 得られたジアステレオマー塩は実施例１と同様に処理し
て（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩８．５ｇ（収
率６５．５％）を得た。 ［α］Ｄ：＋５．０１°（ｃ＝１．０ ギ酸） 得られた塩酸塩は実施例１と同様な処理をおこなって遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：−２０．２°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ
【００３２】また、粗ジアステレオマー塩分離母液を実
施例１と同様に処理して、（Ｓ）−２−メチルピペラジ
ン二塩酸塩７．８ｇ（収率６０．１％）を得た。 ［α］Ｄ：−４．８８°（ｃ＝１．０ ギ酸） この塩酸塩から実施例１と同様な操作をおこなって、遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：＋２０．２°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９８．６％ｅｅ
施例１と同様に処理して、（Ｓ）−２−メチルピペラジ
ン二塩酸塩７．８ｇ（収率６０．１％）を得た。 ［α］Ｄ：−４．８８°（ｃ＝１．０ ギ酸） この塩酸塩から実施例１と同様な操作をおこなって、遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：＋２０．２°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９８．６％ｅｅ
【００３３】（実施例５）ラセミ−２−メチルピペラジ
ン１５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェノ
キシプロピオン酸６９．８ｇ（０．４２ｍｏｌ）を１−
プロパノール２５０ｍｌ中に混合し、以下実施例１と同
様な操作をおこない、精製ジアステレオマー塩３０．４
ｇ（収率６７．８％）を得た。 ［α］Ｄ：＋２３．０（ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ） 得られたジアステレオマー塩は実施例１と同様に処理し
て（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩８．５ｇ（収
率６５．５％）を得た。 ［α］Ｄ：＋５．０１°（ｃ＝１．０ ギ酸） 得られた塩酸塩は実施例１と同様な処理をおこなって遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：−２０．２°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度９９．０％ｅｅ
ン１５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェノ
キシプロピオン酸６９．８ｇ（０．４２ｍｏｌ）を１−
プロパノール２５０ｍｌ中に混合し、以下実施例１と同
様な操作をおこない、精製ジアステレオマー塩３０．４
ｇ（収率６７．８％）を得た。 ［α］Ｄ：＋２３．０（ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ） 得られたジアステレオマー塩は実施例１と同様に処理し
て（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩８．５ｇ（収
率６５．５％）を得た。 ［α］Ｄ：＋５．０１°（ｃ＝１．０ ギ酸） 得られた塩酸塩は実施例１と同様な処理をおこなって遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：−２０．２°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度９９．０％ｅｅ
【００３４】また、粗ジアステレオマー塩分離母液を実
施例１と同様に処理して、（Ｓ）−２−メチルピペラジ
ン二塩酸塩８．０ｇ（収率６１．６％）を得た。 ［α］Ｄ：−４．９６°（ｃ＝１．０ ギ酸） この塩酸塩から実施例１と同様な操作をおこなって、遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：＋２０．４°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９８．６％ｅｅ
施例１と同様に処理して、（Ｓ）−２−メチルピペラジ
ン二塩酸塩８．０ｇ（収率６１．６％）を得た。 ［α］Ｄ：−４．９６°（ｃ＝１．０ ギ酸） この塩酸塩から実施例１と同様な操作をおこなって、遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：＋２０．４°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９８．６％ｅｅ
【００３５】（実施例６）ラセミ−２−メチルピペラジ
ン１５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェノ
キシプロピオン酸、６９．８ｇ（０．４２ｍｏｌ）を１
−ブタノール２５０ｍｌ中に混合し、以下実施例１と同
様な操作をおこない、精製ジアステレオマー塩２２．４
ｇ（収率４９．８％）を得た。 ［α］Ｄ：＋２２．９°（ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ） 得られたジアステレオマー塩は実施例１と同様に処理し
て（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩６．０ｇ（収
率４６．５％）を得た。 ［α］Ｄ：＋５．２３°（ｃ＝１．０ ギ酸） 得られた塩酸塩は実施例１と同様な処理をおこなって遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：−２０．２°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ また、粗ジアステレオマー塩分離母液を実施例１と同様
に処理して、（Ｓ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩
５．３ｇ（収率４１．０％）を得た。 ［α］Ｄ：−５．０６°（ｃ＝１．０ ギ酸） この塩酸塩から実施例１と同様な操作をおこなって、遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：＋２０．０°（ｃ＝１．０ ギ酸） 光学純
度 ９９．０％ｅｅ
ン１５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェノ
キシプロピオン酸、６９．８ｇ（０．４２ｍｏｌ）を１
−ブタノール２５０ｍｌ中に混合し、以下実施例１と同
様な操作をおこない、精製ジアステレオマー塩２２．４
ｇ（収率４９．８％）を得た。 ［α］Ｄ：＋２２．９°（ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ） 得られたジアステレオマー塩は実施例１と同様に処理し
て（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩６．０ｇ（収
率４６．５％）を得た。 ［α］Ｄ：＋５．２３°（ｃ＝１．０ ギ酸） 得られた塩酸塩は実施例１と同様な処理をおこなって遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：−２０．２°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ また、粗ジアステレオマー塩分離母液を実施例１と同様
に処理して、（Ｓ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩
５．３ｇ（収率４１．０％）を得た。 ［α］Ｄ：−５．０６°（ｃ＝１．０ ギ酸） この塩酸塩から実施例１と同様な操作をおこなって、遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：＋２０．０°（ｃ＝１．０ ギ酸） 光学純
度 ９９．０％ｅｅ
【００３６】（実施例７）ラセミ−２−メチルピペラジ
ン１５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェノ
キシプロピオン酸６９．８ｇ（０．４２ｍｏｌ）を２−
ブタノール２５０ｍｌ中に混合し、以下実施例１と同様
な操作をおこない、精製ジアステレオマー塩４１．２ｇ
（収率９１．７％）を得た。 ［α］Ｄ：＋２２．９０°（ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ） 得られたジアステレオマー塩は実施例１と同様に処理し
て（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１１．０ｇ
（収率９０．１％）を得た。 ［α］Ｄ：＋５．１３°（ｃ＝１．０ ギ酸） 得られた塩酸塩は実施例１と同様な処理をおこなって遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：−２０．３°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ また、粗ジアステレオマー塩分離母液を実施例１と同様
に処理して、（Ｓ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１
０．０ｇ（収率７７．０％）を得た。 ［α］Ｄ：−４．７４°（ｃ＝１．０ ギ酸） この塩酸塩から実施例１と同様な操作をおこなって、遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：＋２０．１°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度９９．０％ｅｅ
ン１５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェノ
キシプロピオン酸６９．８ｇ（０．４２ｍｏｌ）を２−
ブタノール２５０ｍｌ中に混合し、以下実施例１と同様
な操作をおこない、精製ジアステレオマー塩４１．２ｇ
（収率９１．７％）を得た。 ［α］Ｄ：＋２２．９０°（ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ） 得られたジアステレオマー塩は実施例１と同様に処理し
て（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１１．０ｇ
（収率９０．１％）を得た。 ［α］Ｄ：＋５．１３°（ｃ＝１．０ ギ酸） 得られた塩酸塩は実施例１と同様な処理をおこなって遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：−２０．３°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ また、粗ジアステレオマー塩分離母液を実施例１と同様
に処理して、（Ｓ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１
０．０ｇ（収率７７．０％）を得た。 ［α］Ｄ：−４．７４°（ｃ＝１．０ ギ酸） この塩酸塩から実施例１と同様な操作をおこなって、遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：＋２０．１°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度９９．０％ｅｅ
【００３７】（実施例８）ラセミ−２−メチルピペラジ
ン１５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェノ
キシプロピオン酸６９．８ｇ（０．４２ｍｏｌ）を２−
メチル−１−プロパノール２５０ｍｌ中に混合し、以下
実施例１と同様な操作をおこない、精製ジアステレオマ
ー塩４２．０ｇ（収率９２．０％）を得た。 ［α］Ｄ：＋２２．９°（ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ） 得られたジアステレオマー塩は実施例１と同様に処理し
て（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１１．０ｇ
（収率９０．１％）を得た。 ［α］Ｄ：＋５．１３°（ｃ＝１．０ ギ酸） 得られた塩酸塩は実施例１と同様な処理をおこなって遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：−２０．２°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ また、粗ジアステレオマー塩分離母液中のＳ−体の光学
純度が９０.２％ｅｅであったため、母液に（Ｒ）−２
−フェノキシプロピオン酸を添加せず塩酸で複分解し、
（Ｓ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１０．２ｇ（収
率７７．０％）を得た。 ［α］Ｄ：−５．０３°（ｃ＝１．０ ギ酸） この塩酸塩から実施例１と同様な操作をおこなって、遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：＋２０．１°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ
ン１５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェノ
キシプロピオン酸６９．８ｇ（０．４２ｍｏｌ）を２−
メチル−１−プロパノール２５０ｍｌ中に混合し、以下
実施例１と同様な操作をおこない、精製ジアステレオマ
ー塩４２．０ｇ（収率９２．０％）を得た。 ［α］Ｄ：＋２２．９°（ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ） 得られたジアステレオマー塩は実施例１と同様に処理し
て（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１１．０ｇ
（収率９０．１％）を得た。 ［α］Ｄ：＋５．１３°（ｃ＝１．０ ギ酸） 得られた塩酸塩は実施例１と同様な処理をおこなって遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：−２０．２°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ また、粗ジアステレオマー塩分離母液中のＳ−体の光学
純度が９０.２％ｅｅであったため、母液に（Ｒ）−２
−フェノキシプロピオン酸を添加せず塩酸で複分解し、
（Ｓ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１０．２ｇ（収
率７７．０％）を得た。 ［α］Ｄ：−５．０３°（ｃ＝１．０ ギ酸） この塩酸塩から実施例１と同様な操作をおこなって、遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：＋２０．１°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ
【００３８】（実施例９）ラセミ−２−メチルピペラジ
ン１５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェノ
キシプロピオン酸６９．８ｇ（０．４２ｍｏｌ）をシク
ロペンタノール２５０ｍｌ中に混合し、以下実施例１と
同様な操作をおこない、精製ジアステレオマー塩３９．
５ｇ（収率８８．０％）を得た。 ［α］Ｄ：＋２３．３°（ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ） 得られたジアステレオマー塩は実施例１と同様に処理し
て（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１０．７ｇ
（収率８２．４％）を得た。 ［α］Ｄ：＋５．３１°（ｃ＝１．０ ギ酸） 得られた塩酸塩は実施例１と同様な処理をおこなって遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：−２０．２°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ また、粗ジアステレオマー塩分離母液中のＳ−体の光学
純度が９０.８％ｅｅであったため、母液に（Ｒ）−２
−フェノキシプロピオン酸を添加せず塩酸で複分解し、
（Ｓ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１０．０ｇ（収
率７７．４％）を得た。 ［α］Ｄ：−５．２０°（ｃ＝１．０ ギ酸） この塩酸塩から実施例１と同様な操作をおこなって、遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：＋２０．２０°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメ
チルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ
ン１５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェノ
キシプロピオン酸６９．８ｇ（０．４２ｍｏｌ）をシク
ロペンタノール２５０ｍｌ中に混合し、以下実施例１と
同様な操作をおこない、精製ジアステレオマー塩３９．
５ｇ（収率８８．０％）を得た。 ［α］Ｄ：＋２３．３°（ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ） 得られたジアステレオマー塩は実施例１と同様に処理し
て（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１０．７ｇ
（収率８２．４％）を得た。 ［α］Ｄ：＋５．３１°（ｃ＝１．０ ギ酸） 得られた塩酸塩は実施例１と同様な処理をおこなって遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：−２０．２°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ また、粗ジアステレオマー塩分離母液中のＳ−体の光学
純度が９０.８％ｅｅであったため、母液に（Ｒ）−２
−フェノキシプロピオン酸を添加せず塩酸で複分解し、
（Ｓ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１０．０ｇ（収
率７７．４％）を得た。 ［α］Ｄ：−５．２０°（ｃ＝１．０ ギ酸） この塩酸塩から実施例１と同様な操作をおこなって、遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：＋２０．２０°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメ
チルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ
【００３９】（実施例１０）（Ｒ）−２−メチルピペラ
ジン二塩酸塩１０．０ｇ（５８ｍｍｏｌ）と２８％ナト
リウムメトキシドメタノール溶液２３．２ｇ（０．１２
ｍｏｌ）を２５℃で１時間撹拌した。不溶物を濾別後、
溶媒を留去した。残渣にシクロヘキサン３０ｍｌを加え
て加熱、還流後、不溶分を熱濾過して、２０℃まで冷却
した。生じた結晶を分離、乾燥して、（Ｒ）−２−メチ
ルピペラジンを４．５ｇ（収率７７．５％）得た。
ジン二塩酸塩１０．０ｇ（５８ｍｍｏｌ）と２８％ナト
リウムメトキシドメタノール溶液２３．２ｇ（０．１２
ｍｏｌ）を２５℃で１時間撹拌した。不溶物を濾別後、
溶媒を留去した。残渣にシクロヘキサン３０ｍｌを加え
て加熱、還流後、不溶分を熱濾過して、２０℃まで冷却
した。生じた結晶を分離、乾燥して、（Ｒ）−２−メチ
ルピペラジンを４．５ｇ（収率７７．５％）得た。
【００４０】ＮＭＲスペクトル １．０ （ｄ， ３Ｈ， Ｍｅ） １．６ （ｂｒ， ２Ｈ， ＮＨ） ２．４ （ｔ， １Ｈ， ＣＨ） ２．６〜３．２ （ｍ， ６Ｈ， −ＣＨ２−） 融点 ９０℃（シクロヘキサン） ［α］Ｄ：−２０．３（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチル
エーテル） 光学純度９９．６％ｅｅ
エーテル） 光学純度９９．６％ｅｅ
【００４１】（実施例１１）（Ｓ）−２−メチルピペラ
ジン二塩酸塩１０．０ｇ（５８ｍｍｏｌ）と２８％ナト
リウムメトキシドメタノール溶液２３．２ｇ（０．１２
ｍｏｌ）を２５℃で１時間撹拌した。不溶物を濾別後、
溶媒を留去した。残渣にシクロヘキサン３０ｍｌを加え
て加熱、還流後、不溶分を熱濾過して、２０℃まで冷却
した。生じた結晶を分離し、乾燥して、（Ｓ）−２−メ
チルピペラジンを４．４ｇ（収率７５．７％）得た。Ｎ
ＭＲスペクトルは実施例１０のものと一致した。 融点 ９０℃（シクロヘキサン） ［α］Ｄ：＋２０．１°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ
ジン二塩酸塩１０．０ｇ（５８ｍｍｏｌ）と２８％ナト
リウムメトキシドメタノール溶液２３．２ｇ（０．１２
ｍｏｌ）を２５℃で１時間撹拌した。不溶物を濾別後、
溶媒を留去した。残渣にシクロヘキサン３０ｍｌを加え
て加熱、還流後、不溶分を熱濾過して、２０℃まで冷却
した。生じた結晶を分離し、乾燥して、（Ｓ）−２−メ
チルピペラジンを４．４ｇ（収率７５．７％）得た。Ｎ
ＭＲスペクトルは実施例１０のものと一致した。 融点 ９０℃（シクロヘキサン） ［α］Ｄ：＋２０．１°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ
【００４２】（実施例１２）（Ｒ）−２−メチルピペラ
ジン二塩酸塩１０．０ｇ（５８ｍｍｏｌ）と２０％ナト
リウムエトキシドエタノール溶液４０．８ｇ（０．１２
ｍｏｌ）を２５℃で１ｈ撹拌した。不溶物を濾別後、溶
媒を留去した。残渣にシクロヘキサン３０ｍｌを加えて
加熱、還流後、不溶分を熱濾過して、２０℃まで冷却し
た。生じた結晶を分離し、乾燥して、（Ｒ）−２−メチ
ルピペラジンを３．５ｇ（収率６０．５％）得た。 ［α］Ｄ：−２０．１°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９８．８％ｅｅ
ジン二塩酸塩１０．０ｇ（５８ｍｍｏｌ）と２０％ナト
リウムエトキシドエタノール溶液４０．８ｇ（０．１２
ｍｏｌ）を２５℃で１ｈ撹拌した。不溶物を濾別後、溶
媒を留去した。残渣にシクロヘキサン３０ｍｌを加えて
加熱、還流後、不溶分を熱濾過して、２０℃まで冷却し
た。生じた結晶を分離し、乾燥して、（Ｒ）−２−メチ
ルピペラジンを３．５ｇ（収率６０．５％）得た。 ［α］Ｄ：−２０．１°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９８．８％ｅｅ
【００４３】（実施例１３）（Ｓ）−２−メチルピペラ
ジン二塩酸塩１０．０ｇ（５８ｍｍｏｌ）と３０％カリ
ウムメトキシドメタノール溶液２８．０ｇ（０．１２ｍ
ｏｌ）を２５℃で１時間撹拌した。不溶物を濾別後、溶
媒を留去した。残渣にシクロヘキサン３０ｍｌを加えて
加熱、還流後、不溶分を熱濾過して、２０℃まで冷却し
た。生じた結晶を分離し、乾燥して、（Ｓ）−２−メチ
ルピペラジンを４．０ｇ（収率６８．９％）得た。 ［α］Ｄ：＋２０．２°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．２％ｅｅ
ジン二塩酸塩１０．０ｇ（５８ｍｍｏｌ）と３０％カリ
ウムメトキシドメタノール溶液２８．０ｇ（０．１２ｍ
ｏｌ）を２５℃で１時間撹拌した。不溶物を濾別後、溶
媒を留去した。残渣にシクロヘキサン３０ｍｌを加えて
加熱、還流後、不溶分を熱濾過して、２０℃まで冷却し
た。生じた結晶を分離し、乾燥して、（Ｓ）−２−メチ
ルピペラジンを４．０ｇ（収率６８．９％）得た。 ［α］Ｄ：＋２０．２°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．２％ｅｅ
【００４４】（実施例１４）（Ｒ）−２−メチルピペラ
ジン二塩酸塩１０．０ｇ（５８ｍｍｏｌ）と２８％ナト
リウムメトキシドメタノール溶液２３．２ｇ（０．１２
ｍｏｌ）を２５℃で１時間撹拌した。不溶物を濾別後、
溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテル３０ｍ
ｌを加えて加熱、還流後、不溶分を熱濾過して、２０℃
まで冷却した。生じた結晶を分離し、乾燥して（Ｒ）−
２−メチルピペラジンを３．７ｇ（収率６３．６％）得
た。 ［α］Ｄ：−２０．３°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ
ジン二塩酸塩１０．０ｇ（５８ｍｍｏｌ）と２８％ナト
リウムメトキシドメタノール溶液２３．２ｇ（０．１２
ｍｏｌ）を２５℃で１時間撹拌した。不溶物を濾別後、
溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテル３０ｍ
ｌを加えて加熱、還流後、不溶分を熱濾過して、２０℃
まで冷却した。生じた結晶を分離し、乾燥して（Ｒ）−
２−メチルピペラジンを３．７ｇ（収率６３．６％）得
た。 ［α］Ｄ：−２０．３°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ
【００４５】（実施例１５）（Ｒ）−２−メチルピペラ
ジン二塩酸塩１０．０ｇ（５８ｍｍｏｌ）と２８％ナト
リウムメトキシドメタノール溶液２３．２ｇ（０．１２
ｍｏｌ）を２５℃で１時間撹拌した。不溶物を濾別後、
溶媒を留去した。残渣にテトラヒドロフラン３０ｍｌを
加えて混合した、不溶分を濾別して、溶媒を留去した。
残渣にヘキサン３０ｍｌを加えて、０℃まで冷却した。
生じた結晶を分離し、乾燥して、（Ｒ）−２−メチルピ
ペラジンを３．６ｇ（収率６２．０％）得た。 ［α］Ｄ：−２０．１°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ
ジン二塩酸塩１０．０ｇ（５８ｍｍｏｌ）と２８％ナト
リウムメトキシドメタノール溶液２３．２ｇ（０．１２
ｍｏｌ）を２５℃で１時間撹拌した。不溶物を濾別後、
溶媒を留去した。残渣にテトラヒドロフラン３０ｍｌを
加えて混合した、不溶分を濾別して、溶媒を留去した。
残渣にヘキサン３０ｍｌを加えて、０℃まで冷却した。
生じた結晶を分離し、乾燥して、（Ｒ）−２−メチルピ
ペラジンを３．６ｇ（収率６２．０％）得た。 ［α］Ｄ：−２０．１°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ
【００４６】（実施例１６）（Ｒ）−２−メチルピペラ
ジン二塩酸塩１０．０ｇ（５８ｍｍｏｌ）と２８％ナト
リウムメトキシドメタノール溶液２３．２ｇ（０．１２
ｍｏｌ）を２５℃で１時間撹拌した。不溶物を濾別後、
溶媒を留去した。残渣に１，２−ジメトキシエタン６０
ｍｌを加えて混合した、不溶分を濾別して、溶媒を留去
した。残渣にヘキサン３０ｍｌを加えて、０℃まで冷却
した。生じた結晶を分離し、乾燥して、（Ｓ）−２−メ
チルピペラジンを３．１ｇ（収率６２．０％）を得た。 ［α］Ｄ：−２０．２°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ
ジン二塩酸塩１０．０ｇ（５８ｍｍｏｌ）と２８％ナト
リウムメトキシドメタノール溶液２３．２ｇ（０．１２
ｍｏｌ）を２５℃で１時間撹拌した。不溶物を濾別後、
溶媒を留去した。残渣に１，２−ジメトキシエタン６０
ｍｌを加えて混合した、不溶分を濾別して、溶媒を留去
した。残渣にヘキサン３０ｍｌを加えて、０℃まで冷却
した。生じた結晶を分離し、乾燥して、（Ｓ）−２−メ
チルピペラジンを３．１ｇ（収率６２．０％）を得た。 ［α］Ｄ：−２０．２°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ
【００４７】（実施例１７）（Ｒ）−２−メチルピペラ
ジン二塩酸塩１０．０ｇ（５８ｍｍｏｌ）と２８％ナト
リウムメトキシドメタノール溶液２３．２ｇ（０．１２
ｍｏｌ）を２５℃で１時間撹拌した。不溶物を濾別後、
溶媒を留去した。残渣にｔ−ブチルメチルエーテル６０
ｍｌを加えて混合した、不溶分を盧別して、溶媒を留去
した。残渣にヘキサン３０ｍｌを加えて、０℃まで冷却
した。生じた結晶を分離し、乾燥して（Ｓ）−２−メチ
ルピペラジンを４．６ｇ（収率７９．０％）を得た。 ［α］Ｄ：−２０．２°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ
ジン二塩酸塩１０．０ｇ（５８ｍｍｏｌ）と２８％ナト
リウムメトキシドメタノール溶液２３．２ｇ（０．１２
ｍｏｌ）を２５℃で１時間撹拌した。不溶物を濾別後、
溶媒を留去した。残渣にｔ−ブチルメチルエーテル６０
ｍｌを加えて混合した、不溶分を盧別して、溶媒を留去
した。残渣にヘキサン３０ｍｌを加えて、０℃まで冷却
した。生じた結晶を分離し、乾燥して（Ｓ）−２−メチ
ルピペラジンを４．６ｇ（収率７９．０％）を得た。 ［α］Ｄ：−２０．２°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ
【００４８】（実施例１８）（Ｒ）−２−メチルピペラ
ジン二塩酸塩１０．０ｇ（５８ｍｍｏｌ）と２８％ナト
リウムメトキシドメタノール溶液２３．２ｇ（０．１２
ｍｏｌ）を２５℃で１時間撹拌した。不溶物を盧別後、
溶媒を留去した。残渣にベンゼン６０ｍｌを加えて混合
した、不溶分を濾別して、溶媒を留去した。残渣にヘキ
サン３０ｍｌを加えて、０℃まで冷却した。生じた結晶
を分離し、乾燥して、（Ｓ）−２−メチルピペラジンを
３．４ｇ（収率５５．５％）を得た。 ［α］Ｄ：−２０．１°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ
ジン二塩酸塩１０．０ｇ（５８ｍｍｏｌ）と２８％ナト
リウムメトキシドメタノール溶液２３．２ｇ（０．１２
ｍｏｌ）を２５℃で１時間撹拌した。不溶物を盧別後、
溶媒を留去した。残渣にベンゼン６０ｍｌを加えて混合
した、不溶分を濾別して、溶媒を留去した。残渣にヘキ
サン３０ｍｌを加えて、０℃まで冷却した。生じた結晶
を分離し、乾燥して、（Ｓ）−２−メチルピペラジンを
３．４ｇ（収率５５．５％）を得た。 ［α］Ｄ：−２０．１°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ
【００４９】（実施例１９）（Ｒ）−２−メチルピペラ
ジン二塩酸塩１０．０ｇ（５８ｍｍｏｌ）と無水炭酸カ
リウム２６．４ｇ（０．１９１ｍｏｌ）をテトラヒドロ
フラン６０ｍｌ中に混合し、４時間加熱還流した。反応
溶液を冷却後、不溶分を濾別し、溶媒を留去した。残渣
にヘキサン３０ｍｌを加えて、０℃まで冷却した。生じ
た結晶を分離し、乾燥して（Ｒ）−２−メチルピペラジ
ン３．２ｇ（収率５５．０％）を得た。 ［α］Ｄ：−２０．２６°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメ
チルエーテル） 光学純度 ９９．２％ｅｅ
ジン二塩酸塩１０．０ｇ（５８ｍｍｏｌ）と無水炭酸カ
リウム２６．４ｇ（０．１９１ｍｏｌ）をテトラヒドロ
フラン６０ｍｌ中に混合し、４時間加熱還流した。反応
溶液を冷却後、不溶分を濾別し、溶媒を留去した。残渣
にヘキサン３０ｍｌを加えて、０℃まで冷却した。生じ
た結晶を分離し、乾燥して（Ｒ）−２−メチルピペラジ
ン３．２ｇ（収率５５．０％）を得た。 ［α］Ｄ：−２０．２６°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメ
チルエーテル） 光学純度 ９９．２％ｅｅ
【００５０】（実施例２０）（Ｒ）−２−メチルピペラ
ジン二塩酸塩１０．０ｇ（５８ｍｍｏｌ）と無水炭酸カ
リウム２６．４ｇ（０．１９１ｍｏｌ）を１，２−ジメ
トキシエタン６０ｍｌ中に混合し、４時間加熱還流し
た。反応溶液を冷却後、不溶分を濾別し、溶媒を留去し
た。残渣にヘキサン３０ｍｌを加えて、０℃まで冷却し
た。生じた結晶を分離し、乾燥して（Ｒ）−２−メチル
ピペラジン３．２ｇ（収率５５．０％）を得た。 ［α］Ｄ：−２０．３°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ
ジン二塩酸塩１０．０ｇ（５８ｍｍｏｌ）と無水炭酸カ
リウム２６．４ｇ（０．１９１ｍｏｌ）を１，２−ジメ
トキシエタン６０ｍｌ中に混合し、４時間加熱還流し
た。反応溶液を冷却後、不溶分を濾別し、溶媒を留去し
た。残渣にヘキサン３０ｍｌを加えて、０℃まで冷却し
た。生じた結晶を分離し、乾燥して（Ｒ）−２−メチル
ピペラジン３．２ｇ（収率５５．０％）を得た。 ［α］Ｄ：−２０．３°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ
【００５１】（実施例２１）（Ｒ）−２−メチルピペラ
ジン二塩酸塩１０．０ｇ（５８ｍｍｏｌ）と無水炭酸カ
リウム２６．４ｇ（０．１９１ｍｏｌ）をベンゼン６０
ｍｌ中に混合し、４時間加熱還流した。反応溶液を冷却
後、不溶分を濾別し、溶媒を留去した。残渣にヘキサン
３０ｍｌを加えて、０℃まで冷却した。生じた結晶を分
離し、乾燥して（Ｒ）−２−メチルピペラジン３．０ｇ
（収率５５．０％）を得た。 ［α］Ｄ：−２０．２°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ
ジン二塩酸塩１０．０ｇ（５８ｍｍｏｌ）と無水炭酸カ
リウム２６．４ｇ（０．１９１ｍｏｌ）をベンゼン６０
ｍｌ中に混合し、４時間加熱還流した。反応溶液を冷却
後、不溶分を濾別し、溶媒を留去した。残渣にヘキサン
３０ｍｌを加えて、０℃まで冷却した。生じた結晶を分
離し、乾燥して（Ｒ）−２−メチルピペラジン３．０ｇ
（収率５５．０％）を得た。 ［α］Ｄ：−２０．２°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ
【００５２】（実施例２２）（Ｒ）−２−メチルピペラ
ジン二塩酸塩１０．０ｇ（５８ｍｍｏｌ）と無水炭酸カ
リウム２６．４ｇ（１９１ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルメチ
ルエーテル６０ｍｌ中に混合し、４時間加熱還流した。
反応溶液を冷却後、不溶分を濾別し、溶媒を留去した。
残渣にヘキサン３０ ｍｌを加えて、０℃まで冷却し
た。生じた結晶を分離し、乾燥して（Ｒ）−２−メチル
ピペラジン４．０ｇ（収率６８．９％）を得た。 ［α］Ｄ：−２０．２°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ
ジン二塩酸塩１０．０ｇ（５８ｍｍｏｌ）と無水炭酸カ
リウム２６．４ｇ（１９１ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルメチ
ルエーテル６０ｍｌ中に混合し、４時間加熱還流した。
反応溶液を冷却後、不溶分を濾別し、溶媒を留去した。
残渣にヘキサン３０ ｍｌを加えて、０℃まで冷却し
た。生じた結晶を分離し、乾燥して（Ｒ）−２−メチル
ピペラジン４．０ｇ（収率６８．９％）を得た。 ［α］Ｄ：−２０．２°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ
【００５３】（実施例２３）（Ｓ）−２−メチルピペラ
ジン二塩酸塩１０．０ｇ（５８ｍｍｏｌ）と無水炭酸カ
リウム２６．４ｇ（１９１ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルメチ
ルエーテル６０ｍｌ中に混合し、４時間加熱還流した。
反応溶液を冷却後、不溶分を濾別し、溶媒を留去した。
残渣にヘキサン３０ｍｌを加えて、０℃まで冷却した。
生じた結晶を分離し、乾燥して（Ｒ）−２−メチルピペ
ラジン４．２ｇ（収率７２．３％）を得た。 ［α］Ｄ：＋２０．１°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．２％ｅｅ
ジン二塩酸塩１０．０ｇ（５８ｍｍｏｌ）と無水炭酸カ
リウム２６．４ｇ（１９１ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルメチ
ルエーテル６０ｍｌ中に混合し、４時間加熱還流した。
反応溶液を冷却後、不溶分を濾別し、溶媒を留去した。
残渣にヘキサン３０ｍｌを加えて、０℃まで冷却した。
生じた結晶を分離し、乾燥して（Ｒ）−２−メチルピペ
ラジン４．２ｇ（収率７２．３％）を得た。 ［α］Ｄ：＋２０．１°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．２％ｅｅ
【００５４】（実施例２４）（Ｒ）−２−メチルピペラ
ジン三（（Ｒ）−２−フェノキシプロピオン酸）塩３
４．７ｇ（５８ｍｍｏｌ）と無水炭酸カリウム２６．４
ｇ（１９１ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルメチルエーテル６０
ｍｌ中に混合し、４時間加熱還流した。反応溶液を冷却
後、不溶分を濾別し、溶媒を留去した。残渣にヘキサン
３０ｍｌを加えて、０℃まで冷却した。生じた結晶を分
離し、乾燥して（Ｒ）−２−メチルピペラジン３．９ｇ
（収率６７．１％）を得た。 ［α］Ｄ：＋２０．２°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ
ジン三（（Ｒ）−２−フェノキシプロピオン酸）塩３
４．７ｇ（５８ｍｍｏｌ）と無水炭酸カリウム２６．４
ｇ（１９１ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルメチルエーテル６０
ｍｌ中に混合し、４時間加熱還流した。反応溶液を冷却
後、不溶分を濾別し、溶媒を留去した。残渣にヘキサン
３０ｍｌを加えて、０℃まで冷却した。生じた結晶を分
離し、乾燥して（Ｒ）−２−メチルピペラジン３．９ｇ
（収率６７．１％）を得た。 ［α］Ｄ：＋２０．２°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ
【００５５】（実施例２５）（Ｒ）−２−メチルピペラ
ジン二塩酸塩（光学純度９２．５％ｅｅ）３．０ｇ（１
７．４ｍｍｏｌ）をメタノール４５ｍｌに加え加熱還流
させ溶解させた後、２０〜３０℃まで冷却した。得られ
た結晶を分離し、乾燥して光学純度９９％ｅｅの（Ｒ）
−２−メチルピペラジン２．１ｇ（収率７０．０％）を
得た。
ジン二塩酸塩（光学純度９２．５％ｅｅ）３．０ｇ（１
７．４ｍｍｏｌ）をメタノール４５ｍｌに加え加熱還流
させ溶解させた後、２０〜３０℃まで冷却した。得られ
た結晶を分離し、乾燥して光学純度９９％ｅｅの（Ｒ）
−２−メチルピペラジン２．１ｇ（収率７０．０％）を
得た。
【００５６】（実施例２６）（Ｓ）−２−メチルピペラ
ジン二塩酸塩（光学純度９０．５％ｅｅ）３．０ｇ（１
７．４ｍｍｏｌ）をメタノール４５ｍｌに加え加熱還流
させ溶解させた後、２０〜３０℃まで冷却した。得られ
た結晶を分離し、乾燥して光学純度９９．１％ｅｅの
（Ｓ）−２−メチルピペラジン２．０ｇ（収率６６．７
％）を得た。
ジン二塩酸塩（光学純度９０．５％ｅｅ）３．０ｇ（１
７．４ｍｍｏｌ）をメタノール４５ｍｌに加え加熱還流
させ溶解させた後、２０〜３０℃まで冷却した。得られ
た結晶を分離し、乾燥して光学純度９９．１％ｅｅの
（Ｓ）−２−メチルピペラジン２．０ｇ（収率６６．７
％）を得た。
【００５７】（実施例２７）（Ｒ）−２−メチルピペラ
ジン二塩酸塩（光学純度９２．５％ｅｅ）３．０ｇ（１
７．４ｍｍｏｌ）をエタノール４５ｍｌに加え加熱還流
させ、溶解させた。この溶液を２０〜３０℃まで冷却し
た。得られた結晶を分離し、乾燥して光学純度９７．６
％ｅｅの（Ｒ）−２−メチルピペラジン２．２ｇ（収率
７３．３％）を得た。
ジン二塩酸塩（光学純度９２．５％ｅｅ）３．０ｇ（１
７．４ｍｍｏｌ）をエタノール４５ｍｌに加え加熱還流
させ、溶解させた。この溶液を２０〜３０℃まで冷却し
た。得られた結晶を分離し、乾燥して光学純度９７．６
％ｅｅの（Ｒ）−２−メチルピペラジン２．２ｇ（収率
７３．３％）を得た。
【００５８】（実施例２８）（Ｓ）−２−メチルピペラ
ジン二塩酸塩（光学純度９０．５％ｅｅ）３．０ｇ（１
７．４ｍｍｏｌ）を２−プロパノール４５ｍｌに加え加
熱還流させ、溶解させた。この溶液を２０〜３０℃まで
冷却した。得られた結晶を分離し、乾燥して光学純度９
８．３％ｅｅの（Ｓ）−２−メチルピペラジン２．２ｇ
（収率７３．３％）を得た。
ジン二塩酸塩（光学純度９０．５％ｅｅ）３．０ｇ（１
７．４ｍｍｏｌ）を２−プロパノール４５ｍｌに加え加
熱還流させ、溶解させた。この溶液を２０〜３０℃まで
冷却した。得られた結晶を分離し、乾燥して光学純度９
８．３％ｅｅの（Ｓ）−２−メチルピペラジン２．２ｇ
（収率７３．３％）を得た。
【００５９】（実施例２９）（Ｒ）−２−メチルピペラ
ジン二塩酸塩（光学純度９２．５％ｅｅ）３．０ｇ（１
７．４ｍｍｏｌ）を１０％含水１−プロパノール３０ｍ
ｌに加え加熱還流させ、溶解させた。この溶液を２０〜
３０℃まで冷却した。得られた結晶を分離し、乾燥して
光学純度９８．５％ｅｅの（Ｒ）−２−メチルピペラジ
ン２．０ｇ（収率６６．７％）を得た。
ジン二塩酸塩（光学純度９２．５％ｅｅ）３．０ｇ（１
７．４ｍｍｏｌ）を１０％含水１−プロパノール３０ｍ
ｌに加え加熱還流させ、溶解させた。この溶液を２０〜
３０℃まで冷却した。得られた結晶を分離し、乾燥して
光学純度９８．５％ｅｅの（Ｒ）−２−メチルピペラジ
ン２．０ｇ（収率６６．７％）を得た。
【００６０】（実施例３０）ラセミ−２−メチルピペラ
ジン１５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）、（Ｓ）−２−フェ
ノキシプロピオン酸６９．８ｇ（０．４２ｍｏｌ）を酢
酸ｎ−ブチル２５０ｍｌ中に溶かし、以下実施例１と同
様な操作をおこない、精製ジアステレオマー塩４１．０
ｇ（収率９１．０％）を得た。 ［α］Ｄ：−２３．１°（ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ） 得られたジアステレオマー塩は実施例１と同様に処理し
て（Ｓ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１１．３ｇ
（収率８７．０％）を得た。 ［α］Ｄ：−５．４°（ｃ＝１．０ ギ酸） 得られた塩酸塩は実施例１と同様な処理をおこなって遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：＋２０．３°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ また、粗ジアステレオマー塩分離母液を実施例１と同様
に処理して、（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１
０．２ｇ（収率７８．６％）を得た。 ［α］Ｄ：＋５．３°（ｃ＝１．０ ギ酸） この塩酸塩から実施例１と同様な操作をおこなって、遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：−２０．１°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度９８．８％ｅｅ
ジン１５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）、（Ｓ）−２−フェ
ノキシプロピオン酸６９．８ｇ（０．４２ｍｏｌ）を酢
酸ｎ−ブチル２５０ｍｌ中に溶かし、以下実施例１と同
様な操作をおこない、精製ジアステレオマー塩４１．０
ｇ（収率９１．０％）を得た。 ［α］Ｄ：−２３．１°（ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ） 得られたジアステレオマー塩は実施例１と同様に処理し
て（Ｓ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１１．３ｇ
（収率８７．０％）を得た。 ［α］Ｄ：−５．４°（ｃ＝１．０ ギ酸） 得られた塩酸塩は実施例１と同様な処理をおこなって遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：＋２０．３°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ また、粗ジアステレオマー塩分離母液を実施例１と同様
に処理して、（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１
０．２ｇ（収率７８．６％）を得た。 ［α］Ｄ：＋５．３°（ｃ＝１．０ ギ酸） この塩酸塩から実施例１と同様な操作をおこなって、遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：−２０．１°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度９８．８％ｅｅ
【００６１】（実施例３１）ラセミ−２−メチルピペラ
ジン３０．０ｇ（０．３ｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェノ
キシプロピオン酸１３９．６ｇ（０．８４ｍｏｌ）を酢
酸ｎ−ブチル３４０ｍｌ中に溶かし約９５℃で加熱溶解
した。この溶液を室温まで冷却し、生成した結晶と母液
を分離して粗ジアステレオマー塩１０８．０ｇを得た。
得られた粗ジアステレオマー塩を酢酸ｎ−ブチル３００
ｍｌで再結晶操作を２回行い精製し、７５．２ｇの精製
ジアステレオマー塩を得た（収率８３．７％）。 ［α］Ｄ：＋２３．４°(ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ) この精製ジアステレオマー塩７５．２ｇ（１２６ｍｍｏ
ｌ）にｎ−酢酸ブチル２５０ｍｌ、３５％塩酸、４７．
３ｇ（０．４５４ｍｏｌ）、蒸留水４７ｍｌを混合し
て、精製ジアステレオマー塩を溶解した後、分液し水層
を得た。有機層をさらに蒸留水４７ｍｌで洗浄し、得ら
れた洗液は水層に加えた。このようにして得た水層を半
分まで濃縮したところで１−ブタノール２００ｍｌを加
え１−ブタノールを還流しながら共沸蒸留し、水層を除
去した。水層を除去したところで溶液を室温まで冷却し
生成した結晶を分離乾燥し、（Ｒ）−２−メチルピペラ
ジン塩酸塩２１．０ｇ（収率９６．７％）を得た。 ［α］Ｄ：＋５．２５°(ｃ＝１．０ ギ酸) 一方、粗結晶分離母液に３５％塩酸５６．４ｇ（０．５
４ｍｏｌ）、蒸留水５６ｇを加え、（Ｓ）−２−メチル
ピペラジン塩酸塩を水層へ抽出した。得られた水層を半
分まで濃縮し、１−ブタノール２５０ｍｌを加え、１−
ブタノールを還流しながら共沸蒸留し、水層を除去し
た。水層を除去したところで溶液を室温まで冷却し生成
した結晶を分離乾燥し、（Ｓ）−２−メチルピペラジン
塩酸塩２０．５ｇ（収率７９．０％）を得た。 ［α］Ｄ：−５．０°(ｃ＝１．０ ギ酸)
ジン３０．０ｇ（０．３ｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェノ
キシプロピオン酸１３９．６ｇ（０．８４ｍｏｌ）を酢
酸ｎ−ブチル３４０ｍｌ中に溶かし約９５℃で加熱溶解
した。この溶液を室温まで冷却し、生成した結晶と母液
を分離して粗ジアステレオマー塩１０８．０ｇを得た。
得られた粗ジアステレオマー塩を酢酸ｎ−ブチル３００
ｍｌで再結晶操作を２回行い精製し、７５．２ｇの精製
ジアステレオマー塩を得た（収率８３．７％）。 ［α］Ｄ：＋２３．４°(ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ) この精製ジアステレオマー塩７５．２ｇ（１２６ｍｍｏ
ｌ）にｎ−酢酸ブチル２５０ｍｌ、３５％塩酸、４７．
３ｇ（０．４５４ｍｏｌ）、蒸留水４７ｍｌを混合し
て、精製ジアステレオマー塩を溶解した後、分液し水層
を得た。有機層をさらに蒸留水４７ｍｌで洗浄し、得ら
れた洗液は水層に加えた。このようにして得た水層を半
分まで濃縮したところで１−ブタノール２００ｍｌを加
え１−ブタノールを還流しながら共沸蒸留し、水層を除
去した。水層を除去したところで溶液を室温まで冷却し
生成した結晶を分離乾燥し、（Ｒ）−２−メチルピペラ
ジン塩酸塩２１．０ｇ（収率９６．７％）を得た。 ［α］Ｄ：＋５．２５°(ｃ＝１．０ ギ酸) 一方、粗結晶分離母液に３５％塩酸５６．４ｇ（０．５
４ｍｏｌ）、蒸留水５６ｇを加え、（Ｓ）−２−メチル
ピペラジン塩酸塩を水層へ抽出した。得られた水層を半
分まで濃縮し、１−ブタノール２５０ｍｌを加え、１−
ブタノールを還流しながら共沸蒸留し、水層を除去し
た。水層を除去したところで溶液を室温まで冷却し生成
した結晶を分離乾燥し、（Ｓ）−２−メチルピペラジン
塩酸塩２０．５ｇ（収率７９．０％）を得た。 ［α］Ｄ：−５．０°(ｃ＝１．０ ギ酸)
【００６２】（実施例３２）ラセミ−２−メチルピペラ
ジン１５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）、（Ｓ）−２−フェ
ノキシプロピオン酸６９．８ｇ（０．４２ｍｏｌ）を酢
酸イソプロピル２５０ｍｌに溶かした。以下、実施例１
と同様な操作をおこない、精製ジアステレオマー塩４
０．５ｇ（収率９０．２％）を得た。 ［α］Ｄ：−２３．１°（ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ） 得られたジアステレオマー塩は実施例１と同様に処理し
て（Ｓ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１１．０ｇ
（収率８４．７％）を得た。 ［α］Ｄ：−５．０°（ｃ＝１．０ ギ酸） 得られた塩酸塩は実施例１と同様な処理をおこなって遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：＋２０．４°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．３％ｅｅ また、粗ジアステレオマー塩分離母液を実施例１と同様
に処理して、（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１
０．４ｇ（収率８０．１％）を得た。 ［α］Ｄ：＋５．４°（ｃ＝１．０ ギ酸） この塩酸塩から実施例１と同様な操作をおこなって、遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：−２０．３°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９８．０％ｅｅ
ジン１５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）、（Ｓ）−２−フェ
ノキシプロピオン酸６９．８ｇ（０．４２ｍｏｌ）を酢
酸イソプロピル２５０ｍｌに溶かした。以下、実施例１
と同様な操作をおこない、精製ジアステレオマー塩４
０．５ｇ（収率９０．２％）を得た。 ［α］Ｄ：−２３．１°（ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ） 得られたジアステレオマー塩は実施例１と同様に処理し
て（Ｓ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１１．０ｇ
（収率８４．７％）を得た。 ［α］Ｄ：−５．０°（ｃ＝１．０ ギ酸） 得られた塩酸塩は実施例１と同様な処理をおこなって遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：＋２０．４°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．３％ｅｅ また、粗ジアステレオマー塩分離母液を実施例１と同様
に処理して、（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１
０．４ｇ（収率８０．１％）を得た。 ［α］Ｄ：＋５．４°（ｃ＝１．０ ギ酸） この塩酸塩から実施例１と同様な操作をおこなって、遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：−２０．３°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９８．０％ｅｅ
【００６３】（実施例３３）ラセミ−２−メチルピペラ
ジン１５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）、（Ｓ）−２−フェ
ノキシプロピオン酸６９．８ｇ（０．４２ｍｏｌ）を酢
酸ｔ−ブチル２５０ｍｌに溶かした。以下、実施例１と
同様な操作をおこない、精製ジアステレオマー塩４０．
９ｇ（収率９１．１％）を得た。 ［α］Ｄ：−２２．８°（ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ） 得られたジアステレオマー塩は実施例１と同様に処理し
て（Ｓ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１１．５ｇ
（収率８８．６％）を得た。 ［α］Ｄ：−５．６°（ｃ＝１．０ ギ酸） 得られた塩酸塩は実施例１と同様な処理をおこなって遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：＋２０．４°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ また、粗ジアステレオマー塩分離母液を実施例１と同様
に処理して、（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１
０．４ｇ（収率７９．３％）を得た。 ［α］Ｄ：＋５．４°（ｃ＝１．０ ギ酸） この塩酸塩から実施例１と同様な操作をおこなって、遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：−２０．４°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度９８．７％ｅｅ
ジン１５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）、（Ｓ）−２−フェ
ノキシプロピオン酸６９．８ｇ（０．４２ｍｏｌ）を酢
酸ｔ−ブチル２５０ｍｌに溶かした。以下、実施例１と
同様な操作をおこない、精製ジアステレオマー塩４０．
９ｇ（収率９１．１％）を得た。 ［α］Ｄ：−２２．８°（ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ） 得られたジアステレオマー塩は実施例１と同様に処理し
て（Ｓ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１１．５ｇ
（収率８８．６％）を得た。 ［α］Ｄ：−５．６°（ｃ＝１．０ ギ酸） 得られた塩酸塩は実施例１と同様な処理をおこなって遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：＋２０．４°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ また、粗ジアステレオマー塩分離母液を実施例１と同様
に処理して、（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１
０．４ｇ（収率７９．３％）を得た。 ［α］Ｄ：＋５．４°（ｃ＝１．０ ギ酸） この塩酸塩から実施例１と同様な操作をおこなって、遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：−２０．４°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度９８．７％ｅｅ
【００６４】（実施例３４）ラセミ−２−メチルピペラ
ジン１５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）、（Ｓ）−２−フェ
ノキシプロピオン酸６９．８ｇ（０．４２ｍｏｌ）を酢
酸ｓｅｃ−ブチル２５０ｍｌに溶かした。以下、実施例
１と同様な操作をおこない、精製ジアステレオマー塩４
２．０ｇ（収率９３．５％）を得た。 ［α］Ｄ：−２２．８°（ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ） 得られたジアステレオマー塩は実施例１と同様に処理し
て（Ｓ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１１．０ｇ
（収率８４．７％）を得た。 ［α］Ｄ：−５．０°（ｃ＝１．０ ギ酸） 得られた塩酸塩は実施例１と同様な処理をおこなって遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：＋２０．４°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．４％ｅｅ また、粗ジアステレオマー塩分離母液を実施例１と同様
に処理して、（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１
０．０ｇ（収率７７．０％）を得た。 ［α］Ｄ：＋５．０°（ｃ＝１．０ ギ酸） この塩酸塩から実施例１と同様な操作をおこなって、遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：−２０．３°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９８．５％ｅｅ
ジン１５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）、（Ｓ）−２−フェ
ノキシプロピオン酸６９．８ｇ（０．４２ｍｏｌ）を酢
酸ｓｅｃ−ブチル２５０ｍｌに溶かした。以下、実施例
１と同様な操作をおこない、精製ジアステレオマー塩４
２．０ｇ（収率９３．５％）を得た。 ［α］Ｄ：−２２．８°（ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ） 得られたジアステレオマー塩は実施例１と同様に処理し
て（Ｓ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１１．０ｇ
（収率８４．７％）を得た。 ［α］Ｄ：−５．０°（ｃ＝１．０ ギ酸） 得られた塩酸塩は実施例１と同様な処理をおこなって遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：＋２０．４°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．４％ｅｅ また、粗ジアステレオマー塩分離母液を実施例１と同様
に処理して、（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１
０．０ｇ（収率７７．０％）を得た。 ［α］Ｄ：＋５．０°（ｃ＝１．０ ギ酸） この塩酸塩から実施例１と同様な操作をおこなって、遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：−２０．３°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９８．５％ｅｅ
【００６５】（実施例３５）ラセミ−２−メチルピペラ
ジン１５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）、（Ｓ）−２−フェ
ノキシプロピオン酸６９．８ｇ（０．４２ｍｏｌ）を酢
酸ｉｓｏ−ブチル２５０ｍｌに溶かし、以下実施例１と
同様な操作をおこない、精製ジアステレオマー塩４０．
２ｇ（収率８９．５％）を得た。 ［α］Ｄ：−２２．９°（ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ） 得られたジアステレオマー塩は実施例１と同様に処理し
て（Ｓ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１０．４ｇ
（収率８０．１％）を得た。 ［α］Ｄ：−５．２°（ｃ＝１．０ ギ酸） 得られた塩酸塩は実施例１と同様な処理をおこなって遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：＋２０．３°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９８．９％ｅｅ また、粗ジアステレオマー塩分離母液を実施例１と同様
に処理して、（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１
０．４ｇ（収率８０．１％）を得た。 ［α］Ｄ：＋５．０°（ｃ＝１．０ ギ酸） この塩酸塩から実施例１と同様な操作をおこなって、遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：−２０．１°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９８．０％ｅｅ
ジン１５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）、（Ｓ）−２−フェ
ノキシプロピオン酸６９．８ｇ（０．４２ｍｏｌ）を酢
酸ｉｓｏ−ブチル２５０ｍｌに溶かし、以下実施例１と
同様な操作をおこない、精製ジアステレオマー塩４０．
２ｇ（収率８９．５％）を得た。 ［α］Ｄ：−２２．９°（ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ） 得られたジアステレオマー塩は実施例１と同様に処理し
て（Ｓ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１０．４ｇ
（収率８０．１％）を得た。 ［α］Ｄ：−５．２°（ｃ＝１．０ ギ酸） 得られた塩酸塩は実施例１と同様な処理をおこなって遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：＋２０．３°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９８．９％ｅｅ また、粗ジアステレオマー塩分離母液を実施例１と同様
に処理して、（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１
０．４ｇ（収率８０．１％）を得た。 ［α］Ｄ：＋５．０°（ｃ＝１．０ ギ酸） この塩酸塩から実施例１と同様な操作をおこなって、遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：−２０．１°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９８．０％ｅｅ
【００６６】（実施例３６）ラセミ−２−メチルピペラ
ジン１５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）、（Ｓ）−２−フェ
ノキシプロピオン酸６９．８ｇ（０．４２ｍｏｌ）を酢
酸エチル２５０ｍｌに溶かした。以下、実施例１と同様
な操作をおこない、精製ジアステレオマー塩３４．０ｇ
（収率７５．７％）を得た。 ［α］Ｄ：−２３．１°（ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ） 得られたジアステレオマー塩は実施例１と同様に処理し
て（Ｓ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩９．０ｇ（収
率６９．３％）を得た。 ［α］Ｄ：−５．４°（ｃ＝１．０ ギ酸） 得られた塩酸塩は実施例１と同様な処理をおこなって遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：＋２０．３°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ また、粗ジアステレオマー塩分離母液を実施例１と同様
に処理して、（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩
８．４ｇ（収率６４．７％）を得た。 ［α］Ｄ：＋５．０°（ｃ＝１．０ ギ酸） この塩酸塩から実施例１と同様な操作をおこなって、遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：−２０．０°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９８．０％ｅｅ
ジン１５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）、（Ｓ）−２−フェ
ノキシプロピオン酸６９．８ｇ（０．４２ｍｏｌ）を酢
酸エチル２５０ｍｌに溶かした。以下、実施例１と同様
な操作をおこない、精製ジアステレオマー塩３４．０ｇ
（収率７５．７％）を得た。 ［α］Ｄ：−２３．１°（ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ） 得られたジアステレオマー塩は実施例１と同様に処理し
て（Ｓ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩９．０ｇ（収
率６９．３％）を得た。 ［α］Ｄ：−５．４°（ｃ＝１．０ ギ酸） 得られた塩酸塩は実施例１と同様な処理をおこなって遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：＋２０．３°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９９．０％ｅｅ また、粗ジアステレオマー塩分離母液を実施例１と同様
に処理して、（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩
８．４ｇ（収率６４．７％）を得た。 ［α］Ｄ：＋５．０°（ｃ＝１．０ ギ酸） この塩酸塩から実施例１と同様な操作をおこなって、遊
離アミンを得た。 ［α］Ｄ：−２０．０°（ｃ＝１．０ ｔ−ブチルメチ
ルエーテル） 光学純度 ９８．０％ｅｅ
【００６７】（実施例３７）（Ｒ，Ｒ）−酒石酸（Ｊ．
Ｎａｋａｎｏ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３３，１６４５
（１９９０））６０．０ｇ（０．４０ｍｏｌ）、（Ｒ
Ｓ）−２−メチルピペラジン４０．０ｇ（０．４０ｍｏ
ｌ）を脱イオン水２００ｍｌに溶かし、６０℃まで加熱
撹拌して、内容物を溶解させた。この溶液を１０℃まで
一夜冷却し、生じた結晶を分離して、冷脱イオン水５０
ｍｌで洗浄した。得られた結晶を６０℃で減圧乾燥し
て、ジアステレオマー塩４７．６ｇを収率９５．２％で
得た。得られたジアステレオマー塩４７．６ｇ（０．１
９ｍｏｌ）に３５％塩酸８３．０ｇ（０．８ｍｏｌ）を
加え、脱イオン水８３ｍｌで混合溶解した。水を留去し
ながら１−ブタノール６００ｍｌを添加して、溶媒をブ
タノールへ置換した。この操作終了後、溶液を３０℃以
下まで冷却し、生じた結晶を分別し、２−プロパノール
１００ｍｌで洗浄した。得られた結晶を６０℃で減圧乾
燥して、３０．２ｇの（Ｒ）−２−メチルピペラジン二
塩酸塩を収率８７．２％で得た。得られた（Ｒ）−２−
メチルピペラジン二塩酸塩の光学純度は８７．０％ｅｅ
であった。このようにして得られた結晶３０．２ｇをメ
タノール３００ｍｌに懸濁させ、メタノールの還流下で
１時間撹拌した。その後２５℃まで一夜冷却した。生じ
た結晶を分離し、６０℃で減圧乾燥して、精製された
（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩２２．０ｇを回
収率７２．８％で得た。この時の光学純度は９９．０％
ｅｅ以上であった。一方、ジアステレオマー塩分離母液
とジアステレオマー塩洗液をあわせた水溶液に３５％塩
酸８３．０ｇ（０．８０ｍｏｌ）を加えて複分解し、上
記（Ｒ）−体塩酸塩と同様にブタノール置換操作をおこ
なって、（Ｓ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩３３．
３ｇをラセミ体からの収率９６．２％で得た。このもの
の光学純度は６５．０％ｅｅであった。得られた結晶３
３．３ｇをメタノール３３０ｍｌに懸濁させ、メタノー
ルの還流下で１時間撹拌した。その後２５℃まで一夜冷
却し精製塩２４．３ｇを得た。この操作を再度２４０ｍ
ｌのメタノールで行い精製（Ｒ）−２−メチルピペラジ
ン二塩酸塩１７．０ｇを回収率５１．１％で得た。この
ものの光学純度 ９９．０％ｅｅ以上であった。
Ｎａｋａｎｏ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３３，１６４５
（１９９０））６０．０ｇ（０．４０ｍｏｌ）、（Ｒ
Ｓ）−２−メチルピペラジン４０．０ｇ（０．４０ｍｏ
ｌ）を脱イオン水２００ｍｌに溶かし、６０℃まで加熱
撹拌して、内容物を溶解させた。この溶液を１０℃まで
一夜冷却し、生じた結晶を分離して、冷脱イオン水５０
ｍｌで洗浄した。得られた結晶を６０℃で減圧乾燥し
て、ジアステレオマー塩４７．６ｇを収率９５．２％で
得た。得られたジアステレオマー塩４７．６ｇ（０．１
９ｍｏｌ）に３５％塩酸８３．０ｇ（０．８ｍｏｌ）を
加え、脱イオン水８３ｍｌで混合溶解した。水を留去し
ながら１−ブタノール６００ｍｌを添加して、溶媒をブ
タノールへ置換した。この操作終了後、溶液を３０℃以
下まで冷却し、生じた結晶を分別し、２−プロパノール
１００ｍｌで洗浄した。得られた結晶を６０℃で減圧乾
燥して、３０．２ｇの（Ｒ）−２−メチルピペラジン二
塩酸塩を収率８７．２％で得た。得られた（Ｒ）−２−
メチルピペラジン二塩酸塩の光学純度は８７．０％ｅｅ
であった。このようにして得られた結晶３０．２ｇをメ
タノール３００ｍｌに懸濁させ、メタノールの還流下で
１時間撹拌した。その後２５℃まで一夜冷却した。生じ
た結晶を分離し、６０℃で減圧乾燥して、精製された
（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩２２．０ｇを回
収率７２．８％で得た。この時の光学純度は９９．０％
ｅｅ以上であった。一方、ジアステレオマー塩分離母液
とジアステレオマー塩洗液をあわせた水溶液に３５％塩
酸８３．０ｇ（０．８０ｍｏｌ）を加えて複分解し、上
記（Ｒ）−体塩酸塩と同様にブタノール置換操作をおこ
なって、（Ｓ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩３３．
３ｇをラセミ体からの収率９６．２％で得た。このもの
の光学純度は６５．０％ｅｅであった。得られた結晶３
３．３ｇをメタノール３３０ｍｌに懸濁させ、メタノー
ルの還流下で１時間撹拌した。その後２５℃まで一夜冷
却し精製塩２４．３ｇを得た。この操作を再度２４０ｍ
ｌのメタノールで行い精製（Ｒ）−２−メチルピペラジ
ン二塩酸塩１７．０ｇを回収率５１．１％で得た。この
ものの光学純度 ９９．０％ｅｅ以上であった。
【００６８】（実施例３８）（Ｓ，Ｓ）−酒石酸６０．
０ｇ（０．４０ｍｏｌ）、（ＲＳ）−２−メチルピペラ
ジン４０．０ｇ（０．４ｍｏｌ）脱イオン水２００ｍｌ
を６０℃まで加熱撹拌して、内容物を溶解させた。この
溶液を１０℃まで一夜冷却して生じた結晶を分離し、冷
脱イオン水５０ｍｌで洗浄した。得られた結晶を６０℃
で減圧乾燥して、ジアステレオマー塩４８．２ｇを収率
９６．４％で得た。得られた結晶４８．２ｇを実施例１
と同様に塩酸で複分解し、ジアステレオマー塩より
（Ｓ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩２１．１ｇをラ
セミ体からの収率６０．９％で得た。このものの光学純
度９９．０％ｅｅ以上であった。一方、分離母液も同様
な処理をおこない、（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩
酸塩３４．６ｇをラセミ体からの収率１００％で得た。
この時の光学純度は６７．０％ｅｅであった。得られた
（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩３４．６ｇをメ
タノールで二回再結晶し、１６．４ｇ、回収率４７．４
％、光学純度９９．０％ｅｅの（Ｒ）−２−メチルピペ
ラジン二塩酸塩を得た。
０ｇ（０．４０ｍｏｌ）、（ＲＳ）−２−メチルピペラ
ジン４０．０ｇ（０．４ｍｏｌ）脱イオン水２００ｍｌ
を６０℃まで加熱撹拌して、内容物を溶解させた。この
溶液を１０℃まで一夜冷却して生じた結晶を分離し、冷
脱イオン水５０ｍｌで洗浄した。得られた結晶を６０℃
で減圧乾燥して、ジアステレオマー塩４８．２ｇを収率
９６．４％で得た。得られた結晶４８．２ｇを実施例１
と同様に塩酸で複分解し、ジアステレオマー塩より
（Ｓ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩２１．１ｇをラ
セミ体からの収率６０．９％で得た。このものの光学純
度９９．０％ｅｅ以上であった。一方、分離母液も同様
な処理をおこない、（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩
酸塩３４．６ｇをラセミ体からの収率１００％で得た。
この時の光学純度は６７．０％ｅｅであった。得られた
（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩３４．６ｇをメ
タノールで二回再結晶し、１６．４ｇ、回収率４７．４
％、光学純度９９．０％ｅｅの（Ｒ）−２−メチルピペ
ラジン二塩酸塩を得た。
【００６９】（実施例３９）（Ｒ，Ｒ）−酒石酸１２
０．０ｇ（０．８０ｍｏｌ）、（ＲＳ）−２−メチルピ
ペラジン４０．０ｇ（４０ｍｏｌ）、脱イオン水３２０
ｍｌを加熱撹拌混合し、室温まで一夜冷却した。生じた
結晶を分離、乾燥して、ジアステレオマー塩４７．４ｇ
を収率５９．２％で得た。以後、実施例１と同様に塩酸
で複分解し、（Ｓ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１
５．０ｇを収率４３．３％、光学純度９５．３％ｅｅで
得た。このようにして得られた（Ｓ）−２−メチルピペ
ラジン二塩酸塩１５．０ｇをメタノールで再結晶し、光
学純度９９．０％以上の（Ｓ）−２−メチルピペラジン
二塩酸塩１１．１ｇを回収率７４％で得た。
０．０ｇ（０．８０ｍｏｌ）、（ＲＳ）−２−メチルピ
ペラジン４０．０ｇ（４０ｍｏｌ）、脱イオン水３２０
ｍｌを加熱撹拌混合し、室温まで一夜冷却した。生じた
結晶を分離、乾燥して、ジアステレオマー塩４７．４ｇ
を収率５９．２％で得た。以後、実施例１と同様に塩酸
で複分解し、（Ｓ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１
５．０ｇを収率４３．３％、光学純度９５．３％ｅｅで
得た。このようにして得られた（Ｓ）−２−メチルピペ
ラジン二塩酸塩１５．０ｇをメタノールで再結晶し、光
学純度９９．０％以上の（Ｓ）−２−メチルピペラジン
二塩酸塩１１．１ｇを回収率７４％で得た。
【００７０】（実施例４０）（Ｓ）−マンデル酸（特開
平４−３６０８７７）３．４ｇ（０．２０ｍｏｌ）、
（ＲＳ）−２−メチルピペラジン１０．０ｇ（０．１ｍ
ｏｌ）を脱イオン水６０ｍｌに加え、５０℃で加熱溶解
した。この溶液にアセトン４８０ｍｌを加え、溶液を加
熱還流し完全に溶解したのを確認後溶液を３５℃まで冷
却した。種結晶１００ｍｇを添加して室温まで撹拌しな
がら一夜冷却した。この操作で生じた結晶を分離し、減
圧乾燥をおこない、ジアステレオマー塩１４．２ｇを収
率６１．４％で得た。得られたジアステレオマー塩１
４．２ｇを塩酸１０．０ｇ、脱イオン水１０．０ｇ、ジ
エチルエーテル５０ｍｌに混合、溶解した。この時得ら
れた水層を分液し、実施例１と同様にブタノール置換、
塩酸で複分解処理して、（Ｒ）−２−メチルピペラジン
二塩酸塩５．２ｇを収率６０．１％、光学純度９２．１
％ｅｅで得た。このようにして得た塩酸塩５．２ｇをメ
タノールで再結晶し、光学純度９９．０％以上の（Ｒ）
−２−メチルピペラジン二塩酸塩３．７ｇを回収率７
１．２％で得た。
平４−３６０８７７）３．４ｇ（０．２０ｍｏｌ）、
（ＲＳ）−２−メチルピペラジン１０．０ｇ（０．１ｍ
ｏｌ）を脱イオン水６０ｍｌに加え、５０℃で加熱溶解
した。この溶液にアセトン４８０ｍｌを加え、溶液を加
熱還流し完全に溶解したのを確認後溶液を３５℃まで冷
却した。種結晶１００ｍｇを添加して室温まで撹拌しな
がら一夜冷却した。この操作で生じた結晶を分離し、減
圧乾燥をおこない、ジアステレオマー塩１４．２ｇを収
率６１．４％で得た。得られたジアステレオマー塩１
４．２ｇを塩酸１０．０ｇ、脱イオン水１０．０ｇ、ジ
エチルエーテル５０ｍｌに混合、溶解した。この時得ら
れた水層を分液し、実施例１と同様にブタノール置換、
塩酸で複分解処理して、（Ｒ）−２−メチルピペラジン
二塩酸塩５．２ｇを収率６０．１％、光学純度９２．１
％ｅｅで得た。このようにして得た塩酸塩５．２ｇをメ
タノールで再結晶し、光学純度９９．０％以上の（Ｒ）
−２−メチルピペラジン二塩酸塩３．７ｇを回収率７
１．２％で得た。
【００７１】（実施例４１）（Ｓ）−Ｎ−ベンゼンスル
ホニルアスパラギン酸（特開平４−１２８２７０）５
４．６ｇ（０．２０ｍｏｌ）と（ＲＳ）−２−メチルピ
ペラジン２０．０ｇ（０．２０ｍｏｌ）を脱イオン水５
００ｍｌに混合した。この溶液を８０℃まで加熱して、
内容物が完溶したことを確認した後溶液を室温まで一夜
冷却した。このようにして生じた結晶を分離、乾燥して
ジアステレオマー塩３６．６ｇを収率９８．０％で得
た。得られたジアステレオマー塩３６．６ｇを塩酸４０
ｇ、脱イオン水４０ｇ、酢酸エチル２００ｍｌに混合溶
解し、Ｎ−トルエンスルホニルアスパラギン酸を酢酸エ
チル層に抽出して得られた水層を、実施例１と同様にブ
タノール置換、塩酸で複分解処理して、（Ｓ）−２−メ
チルピペラジン二塩酸塩１６．３ｇ、光学純度９２．４
％ｅｅ、収率９４．０％で得た。このようにして得た塩
酸塩１６．３ｇをメタノールで再結晶し、光学純度９
９．０％以上の（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩
１１．９ｇを回収率７３．０％で得た。
ホニルアスパラギン酸（特開平４−１２８２７０）５
４．６ｇ（０．２０ｍｏｌ）と（ＲＳ）−２−メチルピ
ペラジン２０．０ｇ（０．２０ｍｏｌ）を脱イオン水５
００ｍｌに混合した。この溶液を８０℃まで加熱して、
内容物が完溶したことを確認した後溶液を室温まで一夜
冷却した。このようにして生じた結晶を分離、乾燥して
ジアステレオマー塩３６．６ｇを収率９８．０％で得
た。得られたジアステレオマー塩３６．６ｇを塩酸４０
ｇ、脱イオン水４０ｇ、酢酸エチル２００ｍｌに混合溶
解し、Ｎ−トルエンスルホニルアスパラギン酸を酢酸エ
チル層に抽出して得られた水層を、実施例１と同様にブ
タノール置換、塩酸で複分解処理して、（Ｓ）−２−メ
チルピペラジン二塩酸塩１６．３ｇ、光学純度９２．４
％ｅｅ、収率９４．０％で得た。このようにして得た塩
酸塩１６．３ｇをメタノールで再結晶し、光学純度９
９．０％以上の（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩
１１．９ｇを回収率７３．０％で得た。
【００７２】（実施例４２）（Ｒ）−２−メチルピペラ
ジン二塩酸塩３．０ｇ（光学純度９２．５％）を１０％
含水２−プロパノール３０ｍｌに加え加熱還流した。こ
の溶液を２５℃まで冷却し、得られた結晶を分離後乾燥
し（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩２．１ｇ（収
率７０．０％）を得た。 ［α］Ｄ：−２２．８°（ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ） 光学純度 ９８．５％ｅｅ
ジン二塩酸塩３．０ｇ（光学純度９２．５％）を１０％
含水２−プロパノール３０ｍｌに加え加熱還流した。こ
の溶液を２５℃まで冷却し、得られた結晶を分離後乾燥
し（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩２．１ｇ（収
率７０．０％）を得た。 ［α］Ｄ：−２２．８°（ｃ＝１．０ ＭｅＯＨ） 光学純度 ９８．５％ｅｅ
【００７３】
【発明の効果】ジアステレオマー塩法による従来の光学
分割は、両対掌体を得るためにはそれぞれの対掌体に対
応する光学分割剤の両対掌体が必要である。しかし、本
発明による製造方法は光学分割剤に一種類の対掌体を用
いることで両対掌体を光学分割できる。本発明の製造方
法によると両対掌体を効率良く得ることができ、医薬原
料として重要な光学活性２−メチルピペラジンの工業的
な製造に寄与することができる。
分割は、両対掌体を得るためにはそれぞれの対掌体に対
応する光学分割剤の両対掌体が必要である。しかし、本
発明による製造方法は光学分割剤に一種類の対掌体を用
いることで両対掌体を光学分割できる。本発明の製造方
法によると両対掌体を効率良く得ることができ、医薬原
料として重要な光学活性２−メチルピペラジンの工業的
な製造に寄与することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 高橋 幸男 神奈川県平塚市須賀2700番地 大東化学株 式会社内 (72)発明者 長谷川 元 神奈川県中郡大磯町東小磯608番地の２
Claims (7)
- 【請求項１】ラセミ−２−メチルピペラジン１当量と光
学活性な２−フェノキシプロピオン酸２〜３当量を反応
溶媒中で反応させることにより生じる難溶性ジアステレ
オマー塩である光学活性２−メチルピペラジンフェノキ
シプロピオネートを反応混合物中より分離した母液から
難溶性ジアステレオマー塩を構成する２−メチルピペラ
ジン対掌体とは逆の２−メチルピペラジン対掌体を分離
することを特徴とする光学的に活性な（Ｓ）−（＋）−
又は（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジンの製造方
法。 - 【請求項２】ラセミ−２−メチルピペラジン１当量と光
学活性な２−フェノキシプロピオン酸２〜３当量を反応
溶媒中で反応させることにより生じる難溶性ジアステレ
オマー塩である光学活性２−メチルピペラジンフェノキ
シプロピオネートを反応混合物中より分離することによ
り、難溶性ジアステレオマー塩を構成する２−メチルピ
ペラジン対掌体を分離する工程（１）及び、 工程（１）において難溶性ジアステレオマー塩を分離し
た母液に工程（１）で使用した２−フェノキシプロピオ
ン酸と同一対掌体の光学活性２−フェノキシプロピオン
酸を０．０１〜０．５当量加え、生成した結晶を分離し
て得た母液から工程（１）で分離される２−メチルピペ
ラジン対掌体とは逆の対掌体を分離する工程（２）、を
含むことを特徴とする光学的に活性な（Ｓ）−（＋）−
及び（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジンの製造方
法。 - 【請求項３】炭素数が３ないし５の分岐アルキル基を有
するアルコール、環形成炭素数が５又は６の環状アルキ
ル基を有するアルコール、又は炭素数が３ないし５のア
ルキル基を有するアルコールの酢酸エステルを反応溶媒
として使用する、請求項１又は２記載の光学活性２−メ
チルピペラジンの製造方法。 - 【請求項４】２−ブタノール、２−メチル−１−プロパ
ノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、又
は酢酸ｎ−ブチルを反応溶媒として使用する請求項１な
いし３いずれか１つに記載の光学活性２−メチルピペラ
ジンの製造方法。 - 【請求項５】光学活性２−メチルピペラジン鉱酸塩を有
機溶媒に加え、再結晶することにより光学活性２−メチ
ルピペラジン鉱酸塩を光学精製することを特徴とする光
学活性２−メチルピペラジンの製造方法。 - 【請求項６】光学活性２−メチルピペラジン鉱酸塩の光
学精製に用いる有機溶媒として、メタノール、エタノー
ル、１−ブタノール、２−ブタノール、又は２−プロパ
ノールを使用する請求項５記載の光学活性２−メチルピ
ペラジンの製造方法。 - 【請求項７】光学活性２−メチルピペラジン鉱酸塩を低
級アルコール、エーテル又はトルエン中に懸濁して得ら
れる懸濁液に塩基を作用させて生じる不溶分を濾別して
得られる溶液の少なくとも溶媒の一部をを留去するか、
又はこの溶液を冷却することにより、光学活性２−メチ
ルピペラジンを結晶として分離することを特徴とする、
光学活性２−メチルピペラジンの製造方法。
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