JPH11322665A

JPH11322665A - 光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の精製方法

Info

Publication number: JPH11322665A
Application number: JP12773498A
Authority: JP
Inventors: Eiji Sato; 栄治佐藤; Kanehiko Enomoto; 兼彦榎本; Toshitaka Uragaki; 俊孝浦垣
Original assignee: Mitsubishi Rayon Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Rayon Co Ltd
Priority date: 1998-05-11
Filing date: 1998-05-11
Publication date: 1999-11-24
Anticipated expiration: 2018-05-11
Also published as: JP4105797B2

Abstract

(57)【要約】【解決手段】下記式（Ｉ）：【化１】（式中、＊は不斉炭素を示す。）で示される光学活性α
−トリフルオロメチル乳酸を再結晶化処理し、析出する
結晶及び母液残存物のうち、光学純度が向上した方を採
取することを特徴とする光学活性α−トリフルオロメチ
ル乳酸の精製方法。【効果】本発明により、医薬品や農薬等の中間体原料
として有用な光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の精
製を簡便な手法で行うことが可能となる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、農薬等の原
料又は中間体として非常に有用な化合物である光学活性
α−トリフルオロメチル乳酸の精製方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】α−トリフルオロメチル乳酸は、下記式
（Ｉ）：

【０００３】

【化２】

【０００４】（式中、＊は不斉炭素を示す。）で示され
る構造を有する。この物質は１つの不斉炭素原子を有す
るため、鏡像異性体（Ｒ体及びＳ体）が存在する。該物
質のラセミ体及び光学活性体はともに、医薬、農薬等の
原料又は中間体として有用な物質であり、特に光学純度
の高い光学活性体の需要は大きい。

【０００５】ラセミ体α−トリフルオロメチル乳酸誘導
体の合成方法としては、Zh. Org. Khim., 23, 1441-144
7(1987) 、J. Chem. Soc., 1951, 2329-2332等に記載の
方法が知られている。一方、光学活性α−トリフルオロ
メチル乳酸の合成方法としては、前記の J.Chem. Soc.,
1951, 2329-2332 、及び J. Med. Chem., 39, 4592-46
01(1996) に記載の方法が知られている。

【０００６】しかし、前記の光学活性α−トリフルオロ
メチル乳酸の合成方法のうち、J. Chem. Soc., 1951, 2
329-2332に記載の方法は、ブルシンを分割剤とする優先
晶析法により光学活性α−トリフルオロメチル乳酸に導
く方法であり、J. Med. Chem.,39, 4592-4601(1996)に
記載の方法も、光学活性α−メチルベンジルアミンを分
割剤とする優先晶析法により光学活性α−トリフルオロ
メチル乳酸に導く方法である。従って、いずれも光学純
度を上げるためには高価な分割剤を必要とし、生産コス
トが高額となる。更に、これらの方法では、分割剤との
塩の形で数回以上再結晶を繰り返した後に、脱分割剤処
理を行う必要があり、操作が煩雑である。また、脱分割
剤処理後の光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の単離
については、J. Med. Chem.,39, 4592-4601(1996)には
抽出による回収が記載されているだけであり、J. Chem.
Soc., 1951, 2329-2332では昇華による精製が提案され
ているに過ぎない。従って、これらの文献では、再結晶
処理による光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の精製
（光学純度の向上）については何ら触れられておらず、
再結晶により光学純度に変化が生じるか否かは全く不明
であった。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、光学
活性医薬品や光学活性農薬等の有効な中間体原料である
光学活性α−トリフルオロメチル乳酸の簡便な精製方法
を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、光学活性
α−トリフルオロメチル乳酸の簡便な精製方法について
鋭意研究を重ねた結果、驚くべきことに、再結晶化処理
により、析出する結晶又は再結晶母液から得られる光学
活性α−トリフルオロメチル乳酸の光学純度に変化が生
じることを見い出し、本発明を完成した。即ち、本発明
は以下の発明を包含する。（１）下記式（Ｉ）：

【０００９】

【化３】

【００１０】（式中、＊は不斉炭素を示す。）で示され
る光学活性α−トリフルオロメチル乳酸を再結晶化処理
し、析出する結晶及び母液残存物のうち、光学純度が向
上した方を採取することを特徴とする光学活性α−トリ
フルオロメチル乳酸の精製方法。

【００１１】（２）光学純度が向上した方が析出する結
晶である前記（１）に記載の方法。（３）光学純度が向上した方が母液残存物である前記
（１）に記載の方法。（４）再結晶化処理に用いる溶媒が、トルエン、n-ヘキ
サン、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、イソ
プロピルエーテル、アセトン及びアセトニトリルからな
る群より選択される一種類の溶媒又は複数種の混合溶媒
である前記（１）〜（３）のいずれかに記載の方法。

【００１２】

【発明の実施の形態】本発明における原料、光学活性α
−トリフルオロメチル乳酸はＲ体及びＳ体のいずれの光
学活性体でもよい。その光学純度は０％e.e.でなけれ
ば、即ち、Ｒ体及びＳ体のいずれか一方が他方よりも多
く含まれていれば、特に制限はないが、10％e.e.以上の
ものが好ましい。なお、本明細書においては、光学純度
はエナンチオマー過剰率（％e.e.）で表す。本発明にお
いて原料として用いる光学活性α−トリフルオロメチル
乳酸としては、例えば、J. Chem. Soc., 1951, 2329-23
32、J. Med. Chem.,39, 4592-4601(1996)等に記載の各
種光学分割方法で得られる目的の光学活性体又はその対
掌体を挙げることができるが、これらに限定されるもの
ではない。

【００１３】本発明において再結晶化処理に用いる溶媒
は、光学活性α−トリフルオロメチル乳酸と反応しない
ものであれば、特に制限はなく、用いる原料の光学純
度、目的とする光学純度等に応じて、目的物の回収率を
勘案して適宜決定することができる。前記溶媒として
は、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族
炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶
媒；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；酢酸エ
チル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；
アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；並び
にアセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げ
られ、その中でも、汎用性及び経済性の面で、トルエ
ン、n-ヘキサン、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホ
ルム、イソプロピルエーテル、アセトン及びアセトニト
リルが好ましく、これらのうち、トルエンは、凝固点〜
沸点（１気圧下、−95℃〜110.6 ℃）の範囲が取り扱い
易い範囲内にあり、かつその範囲が広いため、特に好ま
しい。これらの溶媒は、単独で又は組み合わせて用いる
ことができる。

【００１４】また、メタノール、エタノール、プロパノ
ール及びブタノールに代表されるアルコール系溶媒は、
光学活性α−トリフルオロメチル乳酸とエステル化反応
を起こさない程度の量であれば、他の溶媒と組み合わせ
て混合溶媒として使用することも場合によっては有効で
ある。

【００１５】再結晶化処理は一般的な方法に従って実施
することができ、特に制限はない。即ち、前記溶媒に原
料となる光学活性α−トリフルオロメチル乳酸を加温下
で溶解させ、その後に冷却させることにより析出させる
ことができる。また、光学活性α−トリフルオロメチル
乳酸の貧溶媒を加えることにより、結晶を析出させても
よい。更に、結晶の析出を円滑かつ効率的に行うため
に、結晶種を播種することもできる。結晶種としては、
特に制限はないが、目的に応じて、光学純度の高い結
晶、ラセミ体結晶等を用いることが好ましい。

【００１６】再結晶化処理の温度条件は、使用する溶媒
の沸点及び凝固点により適宜決定することができ、一般
には、室温（25℃）から溶媒の沸点温度で原料を溶解さ
せ、−80〜50℃で結晶を析出させることができる。溶媒
としてトルエン（１気圧下、凝固点：−95℃、沸点：11
0.6 ℃）を使用する場合には、90〜110 ℃で原料を溶解
させ、−20〜50℃で結晶を析出させることが好ましい。
また、再結晶化処理に用いる溶媒及び原料となる光学活
性α−トリフルオロメチル乳酸の量関係は、完全に溶解
する範囲内であれば、特に制限はないが、用いる原料の
光学純度、目的とする光学純度等に応じて、目的物の回
収率を勘案して適宜決定することができる。

【００１７】次に、精製された光学活性α−トリフルオ
ロメチル乳酸の回収は、析出した結晶が光学純度の向上
した光学活性体である場合、常法に従い行うことができ
る。母液中に残存した光学活性体の方が光学純度が向上
している場合、析出結晶を除去した後に、濃縮する、又
はアルカリ水溶液を加えて塩として抽出する等の一般的
な手法により回収することができる。

【００１８】析出する結晶及び母液残存物のいずれが光
学純度の向上したα−トリフルオロメチル乳酸であるか
は、再結晶化処理に用いる溶媒及び原料となる光学活性
α−トリフルオロメチル乳酸の量関係、用いる原料の光
学純度、及び目的物の回収率等の条件により異なるた
め、これらの条件を勘案して適宜決定することができ
る。一般に、原料となる光学活性α−トリフルオロメチ
ル乳酸の光学純度がある程度高い場合、析出する結晶の
方が光学純度が向上する傾向にある。通常、光学純度が
45％e.e.以上であると、析出する結晶の方が光学純度が
向上する傾向にあり、光学純度が35％e.e.以下である
と、母液残存物の方が光学純度が向上する傾向にある。

【００１９】これら光学活性α−トリフルオロメチル乳
酸の光学純度は、常法によりエステル化し、光学分割用
ＧＣキャピラリーカラムを用いるガスクロマトグラフィ
ーにより容易に測定することができる。光学純度（エナ
ンチオマー過剰率；％e.e.）は、一般的に、ＧＣによる
(S)-α−トリフルオロメチル乳酸及び(R)-α−トリフル
オロメチル乳酸の各ピーク面積から、以下の式によって
算出することができる。

【００２０】

【数１】Ｒ＞Ｓの場合：Ｒ体の光学純度（％e.e.）＝（Ｒ−Ｓ／Ｒ＋Ｓ）×１０
０Ｓ＞Ｒの場合：Ｓ体の光学純度（％e.e.）＝（Ｓ−Ｒ／Ｒ＋Ｓ）×１０
０Ｓ：(S)-α−トリフルオロメチル乳酸のピーク面積Ｒ：(R)-α−トリフルオロメチル乳酸のピーク面積以上のようにして得られる光学活性α−トリフルオロメ
チル乳酸は、本発明による精製方法を更に１回又は複数
回同様に繰り返すことにより、更に光学純度の高い光学
活性体とすることができる。

【００２１】

【実施例】以下、代表的な実施例を挙げて本発明を具体
的に説明するが、これらの実施例は本発明の技術的範囲
を何ら制限するものではない。（実施例１）90％e.e.の(S)-α−トリフルオロメチル乳
酸10.0g にトルエン250ml を加え、100 ℃にて溶解さ
せ、３℃で一晩静置した。析出した結晶を回収したとこ
ろ、99％e.e.以上の(S)-α−トリフルオロメチル乳酸5.
3gが得られた。

【００２２】なお、光学純度の測定は、次のようにして
行った。得られた結晶に、ジアゾメタンのエーテル溶液
を加え、メチルエステル化し、この溶液を以下の条件の
ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって分析し、(S)-
α−トリフルオロメチル乳酸及び(R)-α−トリフルオロ
メチル乳酸のピーク面積から前記式により光学純度（エ
ナンチオマー過剰率）を算出した。カラム：CP-Chirasil DEX CB 0.25mm × 25 ｍ（クロム
パック社製）カラム温度：70℃ 検出器：ＦＩＤ

【００２３】（実施例２）40％e.e.の(R)-α−トリフル
オロメチル乳酸1.0gにトルエン50mlを加え、100℃にて
溶解させ、30℃で３時間静置した。析出した結晶を回収
したところ、89％e.e.の(R)-α−トリフルオロメチル乳
酸0.14g が得られた。なお、光学純度の測定は、実施例
１に記載の方法によって行った。

【００２４】（実施例３）63％e.e.の(R)-α−トリフル
オロメチル乳酸5.0gにその20倍量のトルエンを加え、10
0 ℃にて溶解させ、５℃で一晩静置した。析出した結晶
を回収し、この結晶全量にその20倍量のトルエンを加
え、100 ℃にて溶解させ、５℃で一晩静置した。同様の
操作を繰り返し、再結晶化処理を合計６回行った。析出
した結晶を回収したところ、98％e.e.以上の(R)-α−ト
リフルオロメチル乳酸1.8gが得られた。なお、光学純度
の測定は、実施例１に記載の方法によって行った。

【００２５】（実施例４）64％e.e.の(S)-α−トリフル
オロメチル乳酸2.0gにn-ヘキサン500ml を加え、沸点近
傍に加温して溶解させ、室温にて一晩静置した。析出し
た結晶を回収したところ、73％e.e.の(S)-α−トリフル
オロメチル乳酸1.5gが得られた。なお、光学純度の測定
は、実施例１に記載の方法によって行った。

【００２６】（実施例５）64％e.e.の(S)-α−トリフル
オロメチル乳酸2.0gを表１に示す溶媒に加温して溶解さ
せ、室温にて３時間静置して結晶を析出させた。使用し
た溶媒、溶媒量、結晶回収量及び得られた結晶の光学純
度を表１に示す。なお、光学純度の測定は、実施例１に
記載の方法によって行った。

【００２７】

【表１】

【００２８】（実施例６）64％e.e.の(S)-α−トリフル
オロメチル乳酸2.0gを酢酸エチル又はイソプロピルエー
テルに溶解させ、更にn-ヘキサンを加えた後、−20℃に
て５時間静置して結晶を析出させた。使用した溶媒、溶
媒量、結晶回収量及び得られた結晶の光学純度を表２に
示す。なお、光学純度の測定は、実施例１に記載の方法
によって行った。

【００２９】

【表２】

【００３０】（実施例７）64％e.e.の(S)-α−トリフル
オロメチル乳酸2.0gをアセトニトリル又はアセトンに溶
解させ、更に室温にてトルエンを加えた後、−20℃にて
５時間静置して結晶を析出させた。使用した溶媒、溶媒
量、結晶回収量及び得られた結晶の光学純度を表３に示
す。なお、光学純度の測定は、実施例１に記載の方法に
よって行った。

【００３１】

【表３】

【００３２】（実施例８）35％e.e.の(S)-α−トリフル
オロメチル乳酸1.0gにトルエン100ml を加え、100 ℃に
て溶解させ、室温にて一晩静置して結晶を析出させた。
析出した結晶を除去した後、母液を減圧下濃縮したとこ
ろ、56％e.e.の(S)-α−トリフルオロメチル乳酸0.1gが
得られた。なお、光学純度の測定は、実施例１に記載の
方法によって行った。

【００３３】（実施例９）40％e.e.の(R)-α−トリフル
オロメチル乳酸1.0gにクロロホルム40mlを加え、100 ℃
にて溶解させ、室温にて一晩静置して結晶を析出させ
た。析出した結晶を除去した後、母液を減圧下濃縮した
ところ、47％e.e.の(S)-α−トリフルオロメチル乳酸0.
63g が得られた。なお、光学純度の測定は、実施例１に
記載の方法によって行った。

【００３４】

【発明の効果】本発明により、医薬品や農薬等の中間体
原料として有用な光学活性α−トリフルオロメチル乳酸
の精製を簡便な手法で行うことが可能となる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（Ｉ）：【化１】（式中、＊は不斉炭素を示す。）で示される光学活性α
−トリフルオロメチル乳酸を再結晶化処理し、析出する
結晶及び母液残存物のうち、光学純度が向上した方を採
取することを特徴とする光学活性α−トリフルオロメチ
ル乳酸の精製方法。
【請求項２】光学純度が向上した方が析出する結晶で
ある請求項１記載の方法。
【請求項３】光学純度が向上した方が母液残存物であ
る請求項１記載の方法。
【請求項４】再結晶化処理に用いる溶媒が、トルエ
ン、n-ヘキサン、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホ
ルム、イソプロピルエーテル、アセトン及びアセトニト
リルからなる群より選択される一種類の溶媒又は複数種
の混合溶媒である請求項１〜３のいずれか１項に記載の
方法。