JP4873207B2 - 光学活性カルボン酸クロリドの精製方法 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はラセミ化を抑制し、高い回収率で光学活性カルボン酸クロリドを蒸留精製する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
通常、一般式（１）
【０００３】
【化３】

（ここで、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、炭素数１〜４の脂肪酸でエステル化された水酸基、置換フェニル基、芳香環が無置換、あるいは置換されたアラルキル基を示す。また、＊は不斉炭素が光学活性であることを意味する。）で表されるカルボン酸クロリドの光学活性体は熱に対して不安定であり、蒸留操作によって化学的な精製をおこなうために熱的履歴を与えると、徐々にラセミ化して光学純度の低い製品しか得られない。例えば式（２）
【０００４】
【化４】

で表されるＯ−ホルミル−Ｄ−マンデル酸クロリドは、Ｄ−マンデル酸に蟻酸を作用させてＯ−ホルミル−Ｄ−マンデル酸を生成させ、蟻酸を取り除いた後に塩化チオニルを作用させることによって製造できる（特開昭５０−１２６８１７号公報）。しかしながら、この反応液中には中間体であるＯ−ホルミル−Ｄ−マンデル酸が存在するためにＯ−ホルミル−Ｄ−マンデル酸クロリドの化学純度は低く、高い化学純度の製品を得るためには精製操作が必要である。この精製方法として、例えば蒸留操作をおこなう場合、Ｏ−ホルミル−Ｄ−マンデル酸クロリドの沸点が高いために、工業生産においては高温で長時間の熱的履歴を与えることになり、その間にラセミ化が進行して低い光学純度の目的物しか得ることができない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従って、光学活性カルボン酸クロリドの工業的に大量に生産する際のラセミ化を起こさない化学的な精製方法が望まれていた。しかしながら、工業的な大量生産に適用できる、光学活性カルボン酸クロリドがラセミ化を起こさないような化学的な精製方法は今まで全く知られていなかった。すなわち、本発明の目的は、光学活性カルボン酸クロリドのラセミ化を起こしにくい化学的精製方法を提供することにある。
【０００６】
本発明者らはこのような問題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、今まで全く知られていなかった、短時間の熱的履歴で蒸留が可能な薄膜型蒸発缶、或いは分子蒸留装置を使用した蒸留精製を採用することによってほとんどラセミ化することなく目的の化合物が高い化学純度で取得できることを見出した。すなわち本発明は、「光学活性カルボン酸クロリドを薄膜型蒸発缶、或いは分子蒸留装置を使用して蒸留することを特徴とする光学活性カルボン酸クロリドの精製方法であって、光学活性カルボン酸クロリドが光学活性Ｏ−ホルミルマンデル酸クロリドである光学活性カルボン酸クロリドの精製方法」である。
【０００９】
本発明の精製方法が適用される光学活性カルボン酸クロリドの光学活性体とは、（Ｒ）体、（Ｓ）体の何れの光学活性体も含むが、光学純度は９８％ｅｅ以上である。
【００１０】
光学活性カルボン酸クロリドは、下記の式で表される光学活性Ｏ−ホルミルマンデル酸クロリドである。
【００１１】
【化６】

ここで＊は不斉炭素が光学活性であることを意味する。
【００１２】
薄膜型蒸発缶、或いは分子蒸留装置は特に限定されるものではないが、例えば流下薄膜型蒸発缶、ターバフィルム型蒸発缶（ルーワ型蒸発缶）、流下膜式分子蒸留装置、遠心式分子蒸留装置などが使用できる。
【００１３】
薄膜型蒸発缶、或いは分子蒸留装置を使用した蒸留の条件は、通常は６６５Ｐａ以下、好ましくは３０〜３９９Ｐａの高真空で蒸留する。
【００１４】
具体例として、Ｄ−マンデル酸を蟻酸に溶解し、氷冷下で塩化チオニルを添加してＯ−ホルミル−Ｄ−マンデル酸を合成し、次いで過剰の蟻酸を留去させたのち再度塩化チオニルを加熱下に添加することによって製造したＯ−ホルミル−Ｄ−マンデル酸クロリドを、伝熱面積５０ｃｍ²の薄膜型蒸発缶を装着した薄膜式蒸発装置を用いて蒸留する場合には、圧力３０〜３９９Ｐａ、薄膜温度７０〜１２０℃で供給速度を２００〜１０００ｇ／ｈｒで蒸留することによって、ほとんどラセミ化させることなく、高い光学純度で、且つ高い化学純度のＯ−ホルミル−Ｄ−マンデル酸クロリドが製造できる。
【００１５】
以上のように、本発明によれば光学活性Ｏ−ホルミルマンデル酸クロリドを、ラセミ化を抑制して精製することが可能である。このようにして得られた光学活性Ｏ−ホルミルマンデル酸クロリドは医薬品の中間体として有用な化合物である。
【００１６】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定するものではない。
【００１７】
なお、実施例において取得した光学活性Ｏ−ホルミルマンデル酸クロリドの光学純度は、比旋光度を測定することによって求めた。
【００１８】
参考例（Ｏ−ホルミルマンデル酸クロリドの合成）
温度計、攪拌装置、コンデンサー、滴下ロート、および発生ガスの吸収装置を備えた容量２０００ｍｌの四つ口フラスコにＤ−マンデル酸３８０．２ｇ（２．５０モル）と蟻酸４１３．２ｇ（４．２９モル）を仕込んだ。５〜１０℃に保ちながら、塩化チオニル５０９．８ｇ（４．２９モル）を滴下ロートから５時間かけて添加した。次いで、２時間かけて７０℃まで加熱したのち、同温度下に１時間熟成した。その後、５〜６ｋＰａに減圧して未反応の蟻酸を除去してＯ−ホルミルマンデル酸の粗体を得た。この粗体を７０〜７５℃に保ちながら、塩化チオニル４１０．０ｇ（３．４５モル）を滴下ロートから４時間かけて添加したのち、更に同温度下に１時間熟成した。次いで、９０〜９５℃で４．５〜５．５ｋＰａまで減圧して未反応の塩化チオニルを除去してＯ−ホルミルマンデル酸クロリドの粗体４８６．８ｇを得た。
【００１９】
実施例１
参考例に従って合成したＯ−ホルミルマンデル酸クロリドの粗体３００ｇを、５０ｃｍ²の伝熱面積を有する薄膜型蒸発缶を装着した薄膜式蒸発装置に１時間ほどでフィードし、蒸留した。薄膜部分の加熱温度は１１０〜１１５℃、系内の圧力は１３０Ｐａとした。その結果、Ｏ−ホルミルマンデル酸クロリド２７８．０ｇを得た。このＯ−ホルミルマンデル酸クロリドのガスクロマトグラフィーによる化学純度は９９．０％以上（原料マンデル酸からの収率９１％）であった。また、２０℃での比旋光度は−２４５．０°（Ｃ＝１．０、トルエン）であり、光学純度は９９．６％ｅ．ｅ．であった。
【００２０】
実施例２
参考例に従って合成したＯ−ホルミルマンデル酸クロリドの粗体３００ｇを、５０ｃｍ²の伝熱面積を有する薄膜型蒸発缶を装着した薄膜式蒸発装置に１時間ほどでフィードし、蒸留した。薄膜部分の加熱温度は１２０〜１２５℃、系内の圧力は２７０Ｐａとした。その結果、Ｏ−ホルミルマンデル酸クロリド２７５．４ｇを得た。このＯ−ホルミルマンデル酸クロリドのガスクロマトグラフィーによる化学純度は９９．０％以上（原料マンデル酸からの収率９０％）であった。また、２０℃での比旋光度は−２４４．８°（Ｃ＝１．０、トルエン）であり、光学純度は９９．５％ｅ．ｅ．であった。
【００２１】
比較例１
参考例に従って合成したＯ−ホルミルマンデル酸クロリドの粗体２００ｇを容量３００ｍｌの減圧単蒸留装置に仕込み、１１５〜１２０℃に保った加熱浴中で、圧力約２７０Ｐａで減圧蒸留してＯ−ホルミルマンデル酸クロリド１８５．５ｇを得た。所要時間は１．８時間であった。このＯ−ホルミルマンデル酸クロリドのガスクロマトグラフィーによる化学純度は９９．０％以上（原料マンデル酸からの収率９１％）であった。また、２０℃での比旋光度は−２３７．４°（Ｃ＝１．０、トルエン）であり、光学純度は９６．５％ｅ．ｅ．であった。
【００２２】
比較例２
参考例に従って合成したＯ−ホルミルマンデル酸クロリドの粗体２００ｇを容量３００ｍｌの減圧単蒸留装置に仕込み、１０５〜１１０℃に保った加熱浴中で圧力約２７０Ｐａで減圧蒸留してＯ−ホルミルマンデル酸クロリド１８３．４ｇを得た。所要時間は３．５時間であった。このＯ−ホルミルマンデル酸クロリドのガスクロマトグラフィーによる化学純度は９９．０％以上（原料マンデル酸からの収率９０．０％）であった。また、２０℃での比旋光度は−２２８．２°（Ｃ＝１．０、トルエン）であり、光学純度は９２．８％ｅ．ｅ．であった。
【００２３】
光学活性Ｏ−ホルミルマンデル酸クロリドをほとんどラセミ化させないで化学的精製ができる。

Claims (1)

1. 光学活性カルボン酸クロリドを薄膜型蒸発缶、或いは分子蒸留装置を使用して蒸留することを特徴とする光学活性カルボン酸クロリドの精製方法であって、光学活性カルボン酸クロリドが
   

   

   （ここで、＊は不斉炭素が光学活性であることを意味する。）で表される光学活性Ｏ−ホルミルマンデル酸クロリドである光学活性カルボン酸クロリドの精製方法。