JP2002255902A - 光学活性カルボン酸クロリドの精製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 熱に対して不安定な光学活性カルボン酸クロ
リドをラセミ化させないで化学的精製をおこなう。 【解決手段】 光学活性カルボン酸クロリド、好ましく
は一般式１ （ＲはＣ１〜Ｃ８のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキ
シル基、Ｃ１〜Ｃ４の脂肪酸でエステル化された水酸
基、置換フェニル基、芳香環が無置換、あるいは置換さ
れたアラルキル基。また、＊は不斉炭素が光学活性であ
ることを意味する。）の光学活性カルボン酸クロリドを
薄膜型蒸発缶、或いは分子蒸留装置を使用して蒸留す
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はラセミ化を抑制し、
高い回収率で光学活性カルボン酸クロリドを蒸留精製す
る方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】通常、一般式（１）

【０００３】

【化３】 （ここで、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜
４のアルコキシル基、炭素数１〜４の脂肪酸でエステル
化された水酸基、置換フェニル基、芳香環が無置換、あ
るいは置換されたアラルキル基を示す。また、＊は不斉
炭素が光学活性であることを意味する。）で表されるカ
ルボン酸クロリドの光学活性体は熱に対して不安定であ
り、蒸留操作によって化学的な精製をおこなうために熱
的履歴を与えると、徐々にラセミ化して光学純度の低い
製品しか得られない。例えば式（２）

【０００４】

【化４】 で表されるＯ−ホルミル−Ｄ−マンデル酸クロリドは、
Ｄ−マンデル酸に蟻酸を作用させてＯ−ホルミル−Ｄ−
マンデル酸を生成させ、蟻酸を取り除いた後に塩化チオ
ニルを作用させることによって製造できる（特開昭５０
−１２６８１７号公報）。しかしながら、この反応液中
には中間体であるＯ−ホルミル−Ｄ−マンデル酸が存在
するためにＯ−ホルミル−Ｄ−マンデル酸クロリドの化
学純度は低く、高い化学純度の製品を得るためには精製
操作が必要である。この精製方法として、例えば蒸留操
作をおこなう場合、Ｏ−ホルミル−Ｄ−マンデル酸クロ
リドの沸点が高いために、工業生産においては高温で長
時間の熱的履歴を与えることになり、その間にラセミ化
が進行して低い光学純度の目的物しか得ることができな
い。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従って、光学活性カル
ボン酸クロリドの工業的に大量に生産する際のラセミ化
を起こさない化学的な精製方法が望まれていた。しかし
ながら、工業的な大量生産に適用できる、光学活性カル
ボン酸クロリドがラセミ化を起こさないような化学的な
精製方法は今まで全く知られていなかった。すなわち、
本発明の目的は、光学活性カルボン酸クロリドのラセミ
化を起こしにくい化学的精製方法を提供することにあ
る。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らはこのような
問題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、今まで全く知
られていなかった、短時間の熱的履歴で蒸留が可能な薄
膜型蒸発缶、或いは分子蒸留装置を使用した蒸留精製を
採用することによってほとんどラセミ化することなく目
的の化合物が高い化学純度で取得できることを見出し
た。すなわち本発明は、「光学活性カルボン酸クロリド
を薄膜型蒸発缶、或いは分子蒸留装置を使用して蒸留す
ることを特徴とする光学活性カルボン酸クロリドの精製
方法」である。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明の精製方法が適用される光
学活性カルボン酸クロリドに特に制限はないが、下記の
一般式（１）で表される光学活性カルボン酸クロリドで
ある場合が好ましい。

【０００８】

【化５】 ここで、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜４
のアルコキシル基、炭素数１〜４の脂肪酸でエステル化
された水酸基、置換フェニル基、芳香環が無置換、ある
いは置換されたアラルキル基を示す。また、＊は不斉炭
素が光学活性であることを意味する。

【０００９】このような光学活性カルボン酸クロリドの
具体例としては、１−メチルフェニル酢酸クロリド等の
１−アルキルフェニル酢酸クロリド類、１−エトキシフ
ェニル酢酸クロリド等の１−アルコキシ酢酸クロリド
類、１−ホルミルオキシフェニル酢酸等のＯ−アシルマ
ンデル酸クロリド類、１−ｐ-トルイルフェニル酢酸ク
ロリド等の１−置換フェニルフェニル酢酸クロリド類、
１−ベンジルフェニル酢酸クロリド等の１−アラルキル
フェニル酢酸クロリド類の光学活性体を挙げることがで
きる。ここで、光学活性体とは、（Ｒ）体、（Ｓ）体の
何れの光学活性体も含むが、光学純度は９８％ｅｅ以上
である。

【００１０】上記の光学活性カルボン酸クロリドの中で
特に好ましいのは、下記の式（２）で表される光学活性
Ｏ−ホルミルマンデル酸クロリドである。

【００１１】

【化６】 ここで＊は不斉炭素が光学活性であることを意味する。

【００１２】薄膜型蒸発缶、或いは分子蒸留装置は特に
限定されるものではないが、例えば流下薄膜型蒸発缶、
ターバフィルム型蒸発缶（ルーワ型蒸発缶）、流下膜式
分子蒸留装置、遠心式分子蒸留装置などが使用できる。

【００１３】薄膜型蒸発缶、或いは分子蒸留装置を使用
した蒸留の条件は、装置の種類によって、また蒸留対象
物である光学活性カルボン酸クロリドの沸点や粘度等に
より蒸留条件が異なるので特に限定されるものではない
が、通常は６６５Ｐａ以下、好ましくは３０〜３９９Ｐ
ａの高真空で蒸留する。薄膜への供給速度は、操作温
度、操作圧力、装置のサイズや機器仕様、光学活性カル
ボン酸クロリドの種類によって異なる。

【００１４】具体例として、Ｄ−マンデル酸を蟻酸に溶
解し、氷冷下で塩化チオニルを添加してＯ−ホルミル−
Ｄ−マンデル酸を合成し、次いで過剰の蟻酸を留去させ
たのち再度塩化チオニルを加熱下に添加することによっ
て製造したＯ−ホルミル−Ｄ−マンデル酸クロリドを、
伝熱面積５０ｃｍ²の薄膜型蒸発缶を装着した薄膜式蒸
発装置を用いて蒸留する場合には、圧力３０〜３９９Ｐ
ａ、薄膜温度７０〜１２０℃で供給速度を２００〜１０
００ｇ／ｈｒで蒸留することによって、ほとんどラセミ
化させることなく、高い光学純度で、且つ高い化学純度
のＯ−ホルミル−Ｄ−マンデル酸クロリドが製造でき
る。

【００１５】以上のように、本発明によれば光学活性カ
ルボン酸クロリドを、ラセミ化を抑制して精製すること
が可能である。このようにして得られた光学活性カルボ
ン酸クロリドは医薬品の中間体として有用な化合物であ
る。

【００１６】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれに限定するものではない。

【００１７】なお、実施例において取得した光学活性Ｏ
−ホルミルマンデル酸クロリドの光学純度は、比旋光度
を測定することによって求めた。

【００１８】参考例（Ｏ−ホルミルマンデル酸クロリド
の合成） 温度計、攪拌装置、コンデンサー、滴下ロート、および
発生ガスの吸収装置を備えた容量２０００ｍｌの四つ口
フラスコにＤ−マンデル酸３８０．２ｇ（２．５０モ
ル）と蟻酸４１３．２ｇ（４．２９モル）を仕込んだ。
５〜１０℃に保ちながら、塩化チオニル５０９．８ｇ
（４．２９モル）を滴下ロートから５時間かけて添加し
た。次いで、２時間かけて７０℃まで加熱したのち、同
温度下に１時間熟成した。その後、５〜６ｋＰａに減圧
して未反応の蟻酸を除去してＯ−ホルミルマンデル酸の
粗体を得た。この粗体を７０〜７５℃に保ちながら、塩
化チオニル４１０．０ｇ（３．４５モル）を滴下ロート
から４時間かけて添加したのち、更に同温度下に１時間
熟成した。次いで、９０〜９５℃で４．５〜５．５ｋＰ
ａまで減圧して未反応の塩化チオニルを除去してＯ−ホ
ルミルマンデル酸クロリドの粗体４８６．８ｇを得た。

【００１９】実施例１ 参考例に従って合成したＯ−ホルミルマンデル酸クロリ
ドの粗体３００ｇを、５０ｃｍ²の伝熱面積を有する薄
膜型蒸発缶を装着した薄膜式蒸発装置に１時間ほどでフ
ィードし、蒸留した。薄膜部分の加熱温度は１１０〜１
１５℃、系内の圧力は１３０Ｐａとした。その結果、Ｏ
−ホルミルマンデル酸クロリド２７８．０ｇを得た。こ
のＯ−ホルミルマンデル酸クロリドのガスクロマトグラ
フィーによる化学純度は９９．０％以上（原料マンデル
酸からの収率９１％）であった。また、２０℃での比旋
光度は−２４５．０°（Ｃ＝１．０、トルエン）であ
り、光学純度は９９．６％ｅ．ｅ．であった。

【００２０】実施例２ 参考例に従って合成したＯ−ホルミルマンデル酸クロリ
ドの粗体３００ｇを、５０ｃｍ²の伝熱面積を有する薄
膜型蒸発缶を装着した薄膜式蒸発装置に１時間ほどでフ
ィードし、蒸留した。薄膜部分の加熱温度は１２０〜１
２５℃、系内の圧力は２７０Ｐａとした。その結果、Ｏ
−ホルミルマンデル酸クロリド２７５．４ｇを得た。こ
のＯ−ホルミルマンデル酸クロリドのガスクロマトグラ
フィーによる化学純度は９９．０％以上（原料マンデル
酸からの収率９０％）であった。また、２０℃での比旋
光度は−２４４．８°（Ｃ＝１．０、トルエン）であ
り、光学純度は９９．５％ｅ．ｅ．であった。

【００２１】比較例１ 参考例に従って合成したＯ−ホルミルマンデル酸クロリ
ドの粗体２００ｇを容量３００ｍｌの減圧単蒸留装置に
仕込み、１１５〜１２０℃に保った加熱浴中で、圧力約
２７０Ｐａで減圧蒸留してＯ−ホルミルマンデル酸クロ
リド１８５．５ｇを得た。所要時間は１．８時間であっ
た。このＯ−ホルミルマンデル酸クロリドのガスクロマ
トグラフィーによる化学純度は９９．０％以上（原料マ
ンデル酸からの収率９１％）であった。また、２０℃で
の比旋光度は−２３７．４°（Ｃ＝１．０、トルエン）
であり、光学純度は９６．５％ｅ．ｅ．であった。

【００２２】比較例２ 参考例に従って合成したＯ−ホルミルマンデル酸クロリ
ドの粗体２００ｇを容量３００ｍｌの減圧単蒸留装置に
仕込み、１０５〜１１０℃に保った加熱浴中で圧力約２
７０Ｐａで減圧蒸留してＯ−ホルミルマンデル酸クロリ
ド１８３．４ｇを得た。所要時間は３．５時間であっ
た。このＯ−ホルミルマンデル酸クロリドのガスクロマ
トグラフィーによる化学純度は９９．０％以上（原料マ
ンデル酸からの収率９０．０％）であった。また、２０
℃での比旋光度は−２２８．２°（Ｃ＝１．０、トルエ
ン）であり、光学純度は９２．８％ｅ．ｅ．であった。

【００２３】

【発明の効果】光学活性カルボン酸クロリドをほとんど
ラセミ化させないで化学的精製ができる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 光学活性カルボン酸クロリドを薄膜型蒸
   発缶、或いは分子蒸留装置を使用して蒸留することを特
   徴とする光学活性カルボン酸クロリドの精製方法。
2. 【請求項２】 光学活性カルボン酸クロリドが一般式
   （１） 【化１】 （ここで、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜
   ４のアルコキシル基、炭素数１〜４の脂肪酸でエステル
   化された水酸基、置換フェニル基、芳香環が無置換、あ
   るいは置換されたアラルキル基を示す。また、＊は不斉
   炭素が光学活性であることを意味する。）で表される光
   学活性カルボン酸クロリドである請求項１記載の光学活
   性カルボン酸クロリドの精製方法。
3. 【請求項３】 光学活性カルボン酸クロリドが式（２） 【化２】 （ここで、＊は不斉炭素が光学活性であることを意味す
   る。）で表される光学活性Ｏ−ホルミルマンデル酸クロ
   リドである請求項２記載の光学活性カルボン酸クロリド
   の精製方法。