明 細 書 中間体化合物およびその化合物を用レ、る光学活性化合物の製造方法 技術分野 Description Intermediate compound and method for producing optically active compound using the compound
本発明は、 新規な中間体化合物、 その製造方法およびその中間体化合物を 用いる光学活性化合物の製造方法に関する。 The present invention relates to a novel intermediate compound, a method for producing the same, and a method for producing an optically active compound using the intermediate compound.
さらに詳しく言えば、 (1 ) 一般式 (I ) More specifically, (1) general formula (I)
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ) で示される新規な中間 体化合物、 (Wherein all symbols have the same meanings as described below.)
( 2 ) その製造方法、 および (2) its manufacturing method, and
( 3 ) その中間体化合物を用いる光学活性な一般式 (V) (3) Optically active general formula (V) using the intermediate compound
R1 R 1
(V) (V)
、COOH (式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ) で示される光学活性化 合物の製造方法に関する。 背景技術 , COOH (in the formula, all symbols have the same meanings as described below). Background art
本発明で製造される一般式 (V)
R, General formula (V) produced by the present invention R,
(V) (V)
R2, COOH R 2 , COOH
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物のう ち、 (2 R) — 2—プロピルオクタン酸および (2 S) — 2—プロピエルへ プタン酸は、 医薬品として有用な化合物である。 例えば、 (2 R) — 2—プ 口ピルオクタン酸については、 そのラセミ化合物がァストロサイトの機能異 常による神経性疾患の治療または予防剤として、 EP632008号明細書の実施例 7 (3 3) に記載されている。 また、 (2 S) — 2—プロピニルヘプタン酸 については、 そのラセミ化合物が神経栄養因子として、 US5672746 号明細書 の実施例 2に記載されている。 (In the formula, all symbols have the same meanings as described below.) Of the compounds represented by, (2R) -2-propyloctanoic acid and (2S) -2-propielheptanic acid are used as pharmaceuticals. It is a useful compound. For example, in the case of (2R) -2-pyructylpyructoic acid, the racemic compound thereof is used as a therapeutic or prophylactic agent for a neurological disease due to astrocyte dysfunction, as described in Example 7 (33) of EP632008. It is described in. For (2S) -2-propynylheptanoic acid, its racemate is described as a neurotrophic factor in Example 2 of US5672746.
特に、 2—プロピルオクタン酸はその後の研究の結果、 その R体が特に作 用が強く、 毒性も低いことが見出され、 そのため光学活性な R体を効率よく 得る方法について種々検討が行われた。 In particular, as a result of subsequent research, 2-propyloctanoic acid was found to have a particularly potent R form and low toxicity, and various studies have been conducted on methods for efficiently obtaining optically active R forms. Was.
(2R) —2—プロピルオクタン酸の製造方法として、 例えば、 (1)日本特 許 3032447号明細書に、 ラセミ体の 2— (2—プロビュル) オクタン酸と光 学活性なァミンの塩から光学分割により光学活性な塩を分離し、 酸処理後、 得られた光学活性な (2 S) — 2— (2—プロビュル) オクタン酸を還元す る方法が記載されている。 しかし、 この反応で得られる目的化合物は化学収 率 (1 2%) および光学純度 (90.0%e.e.) とも悪く、 実用的な方法ではなか つた As a method for producing (2R) -2-propyloctanoic acid, for example, (1) Japanese Patent No. 3032447 discloses an optical method using a salt of racemic 2- (2-probyl) octanoic acid and an optically active amine. A method is described in which an optically active salt is separated by resolution, and after acid treatment, the obtained optically active (2S) -2- (2-probyl) octanoic acid is reduced. However, the target compound obtained by this reaction had poor chemical yield (12%) and optical purity (90.0% e.e.), And was not a practical method.
(2)日本特許 3084345号明細書には、 光学活性なプロリノールを用いる方法 が記載されている。 この方法で得られる (2 R) — 2—プロピルオクタン酸 の光学純度は 96.0%e.e.であるが、 目的化合物までに 5工程の反応を要し、 ィ匕 学収率が低く (全工程収率 20.2%) 、 実用的な方法ではなかった。 (2) Japanese Patent No. 3084345 describes a method using optically active prolinol. Although the optical purity of (2R) -2-propyloctanoic acid obtained by this method is 96.0% ee, it requires five steps of reaction to reach the target compound, and the yield is low. 20.2%) was not a practical method.
(3)W099/58513号明細書には、オクタン酸とカンファ一スルタムとを反応さ せて得られた新規な中間体を経て 4工程で、 (2 R) — 2—プロピルォクタ
ン酸を製造する方法が記載されている。 新規な中間体である N— (2 S- (2 —プロべニル) ォクタノィル) 一 (1 S) — (—) -2, 10—カンファー スルタムから目的物である (2R) — 2 _プロピルオクタン酸を製造するェ 程には 2つあり、 それらの反応によって得られる目的化合物の光学純度はそ れぞれ 95.2%e.e.と 99%e.e.とある。 しかし、 目的化合物を製造するまでの全 工程ィヒ学収率はそれぞれ 53%、 42.5%と低い。 さらに、 原料として用いる力 ンファースルタムは高価な試薬である上に、 反応途中での回収率が 30%以 下であり、 再利用がほとんど不可能なため無駄が多く、 効率が悪かった。 また、 該明細書には N— (2 S- (2—プロピエル) オタタノィル) 一 (1 S) - (-) -2, 10—カンファースルタムから (2R) —2—プロピル オクタン酸を製造する工程も記載されているが、 前記と同様の問題点があつ た。 (3) In the specification of W099 / 58513, (2R) -2-propyloctane is produced in four steps via a novel intermediate obtained by reacting octanoic acid with camphorsultam. A method for producing acid is described. N- (2S- (2-Provenyl) octanoyl) one (1S) — (—)-2,10—Camphor sultam is a new intermediate (2R) —2-propyl octane There are two processes for producing the acid, and the optical purity of the target compound obtained by those reactions is 95.2% ee and 99% ee, respectively. However, the overall process yield before producing the target compound was 53% and 42.5%, respectively. In addition, ethanol sultam, which is used as a raw material, is an expensive reagent, and the recovery rate during the reaction is less than 30%. Since it is almost impossible to reuse it, it is wasteful and inefficient. The specification also discloses that (2R) -2-propyloctanoic acid is produced from N- (2S- (2-propiel) otatanyl) 1 (1S)-(-)-2,10-camphorsultam. The process is also described, but has the same problems as described above.
(4)WO00/48982号明細書には、 (2 S) — 2— (2—プロぺニル) オクタン 酸または (2 S) —2— (2—プロビュル) オクタン酸から、 白金カーボン 触媒を用いて接触還元により (2R) —2—プロピルオクタン酸を製造する 方法が記載されている。 (4) WO00 / 48982 discloses that a platinum-carbon catalyst is prepared from (2S) —2- (2-propenyl) octanoic acid or (2S) —2- (2-propyl) octanoic acid. To produce (2R) -2-propyloctanoic acid by catalytic reduction.
したがって、 医薬品として有用性が高い一般式 (V) で示される化合物を、 化学収率および光学純度ともに高く得ることができる製造方法が望まれてい る。 発明の開示 Therefore, there is a demand for a production method capable of obtaining a compound represented by the general formula (V), which is highly useful as a pharmaceutical, in both chemical yield and optical purity. Disclosure of the invention
本発明者らは、 鋭意検討した結果、 光学活性な (R) - ( + ) —4—^ ^ン ジル一2—ォキサゾリジノンを用いることにより、 一般式 (I)
The present inventors have conducted intensive studies and found that the use of optically active (R)-(+) — 4-^^-zir-12-oxazolidinone yields the general formula (I)
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ) で示される新規な化合 物を得ることに成功した。 また、 その新規な化合物から、 化学収率 (全合成 収率 8 0 %以上) および光学純度 (97.0%以上) ともに高い光学活性な一般式(In the formula, all symbols have the same meanings as described below.) A new compound represented by the following formula was successfully obtained. In addition, the new compound has high chemical activity (over 80% total synthesis yield) and high optical purity (over 97.0%).
(V) (V)
R1 R 1
(V) (V)
COOH COOH
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物を得 ることに成功した。 (Wherein all symbols have the same meanings as described below.).
さらに、 一般式 (V) で示される化合物を光学活性なァミン塩と反応させ、 再結晶し、 次いで酸処理することでより光学純度 (99.0%以上) の高い一般式 (V) で示される化合物を得ることにも成功し、 本発明を完成した。 Further, the compound represented by the general formula (V) having a higher optical purity (99.0% or more) can be obtained by reacting the compound represented by the general formula (V) with an optically active amine salt, recrystallizing it, and then treating with an acid. And succeeded in completing the present invention.
本発明の方法によれば、 一般式 (V) で示される化合物を高い化学収率お よび高い光学純度で製造することができる上に、 安価に製造することができ る。 つまり、 本発明中で用いる試薬、 具体的には (R) — ( + ) —4—ベン ジル— 2—ォキサゾリジノンは安価である。 また、 これは反応中に高い回収 率で回収できるため、 何回でも本発明の工程に再利用することができる。 よ つて、 さらに安価に製造することが可能であり、 かつ無駄がなく、 効率よく 反応を行うことができる。 According to the method of the present invention, the compound represented by the general formula (V) can be produced with high chemical yield and high optical purity, and can be produced at low cost. That is, the reagent used in the present invention, specifically, (R) — (+) — 4-benzyl-2-oxazolidinone is inexpensive. In addition, since it can be recovered at a high recovery rate during the reaction, it can be reused in the process of the present invention any number of times. Therefore, the reaction can be carried out more efficiently at a lower cost and without waste.
すなわち、 本発明は一般式 (I ) で示される新規な中間体化合物、 その製 造方法およびその中間体化合物を用いる光学活性な一般式 (V) で示される
化合物の製造方法に関する。 That is, the present invention provides a novel intermediate compound represented by the general formula (I), a method for producing the same, and an optically active general formula (V) using the intermediate compound. The present invention relates to a method for producing a compound.
詳しくは、 (1)一般式 (I) For details, (1) General formula (I)
(式中、 R1はプロピル、 2—プロぺニルまたは 2—プロピニルを表わし、 R2 は C4〜8アルキルを表わす。 ) で示される化合物、 (Wherein, R 1 represents propyl, 2-propynyl or 2-propynyl, and R 2 represents C 4-8 alkyl.)
(2)—般式 (I) 中、 R1がプロピルであり、 R 2がへキシルである (4R) — N- [ (2 R) — 2—プロピルオタタノィル] —4—ベンジル一 2—ォキサ ゾリジノン、 (2) —In the general formula (I), R 1 is propyl and R 2 is hexyl. (4R) — N-[(2R) — 2-propylotatanyl] —4-benzyl-1 2-oxazolidinone,
(3)—般式 (I) 中、 R1が 2—プロぺニルであり、 R 2がへキシルである (4 R) -N- [ (2 S) 一 2— (2—プロぺニル) オタタノィル] —4—ベン ジル一 2—ォキサゾリジノン、 (3) In the general formula (I), R 1 is 2-propenyl and R 2 is hexyl. (4 R) -N-[(2 S) 1 2— (2-propenyl Ottatanyl] —4-benzyl-1-oxazolidinone,
(4)一般式 (I) 中、 R1が 2—プロビュルであり、 R 2がへキシルである (4 R) -N- [ (2 S) 一 2— (2—プロピニル) ォクタノィル] —4—ベン ジル一 2ーォキサゾリジノン、 (4) In the general formula (I), R 1 is 2-probyl and R 2 is hexyl. (4 R) -N-[(2S) -1- (2-propynyl) octanoyl] —4 —Benzil 2-oxazolidinone,
(5)—般式 (I) 中、 R1がプロピルであり、 R2がペンチルである (4R) - N- [ (2R) _ 2—プロピルヘプタノィル] 一 4—ベンジル _ 2—ォキサ ゾリジノン、 (5) —In the general formula (I), R 1 is propyl, and R 2 is pentyl. (4R) -N-[(2R) _2-propylheptanoyl] -14-benzyl_2-oxa Zolidinone,
(6)—般式 (I) 中、 R1が 2—プロぺニルであり、 R 2がペンチルである (4 R) -N- [ (2 S) 一 2— (2—プロぺニル) ヘプタノィル] 一 4—ベン ジル一 2—ォキサゾリジノン、 (6) —In the general formula (I), R 1 is 2-propenyl and R 2 is pentyl. (4 R) -N-[(2 S) 1 2— (2-propenyl) Heptanoyl] 1-4-benzyl-1-2-oxazolidinone,
(7)—般式 (I) 中、 R1が 2 _プロビュルであり、 R 2がペンチルである (4 R) -N- [ (2 S) 一 2— (2—プロピニル) ヘプタノィル] —4一ベン
ジル一 2—ォキサゾリジノン、 (7) —In the general formula (I), R 1 is 2 _probyl and R 2 is pentyl. (4 R) -N-[(2 S) 1 2— (2-propynyl) heptanyl] —4 One ben 1-zil 2-oxazolidinone,
(8)—般式 (I) 中、 R1がプロピルであり、 R 2がブチルである (4R) -N - [ (2 R) 一 2—プロピルへキサノィノレ] — 4—ペンジノレー 2—ォキサゾ リジノン、 (8) —In the general formula (I), R 1 is propyl and R 2 is butyl. (4R) -N-[(2R) -12-propylhexanoinole] — 4-pentinolele 2-oxazolidinone ,
(9)—般式 (I) 中、 R1が 2—プロぺニルであり、 R2がブチルである (4R) -N- [ (2 S) - 2 - (2—プロぺニル) へキサノィル] —4一べンジノレ ― 2—ォキサゾリジノン、 (9) —In general formula (I), R 1 is 2-propenyl and R 2 is butyl. (4R) -N-[(2S) -2- (2-propenyl) Xanosyl] —4-benzinole—2-oxazolidinone,
(10)—般式(I) 中、 R1が 2—プロビュルであり、 R 2がブチルである (4R) -N- [ (2 S) —2— (2—プロビュル) へキサノィル] —4—ベンジル —2—ォキサゾリジノン、 (10) —In the general formula (I), R 1 is 2-probyl and R 2 is butyl. (4R) -N-[(2S) —2— (2-probyl) hexanoyl] —4 —Benzyl-2-oxazolidinone,
(11)一般式 (III) (11) General formula (III)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物と 一般式 (IV) (Wherein all symbols have the same meanings as described above.) And a compound represented by the general formula (IV)
R1"1— X (IV) R 1 " 1 — X (IV)
(式中、 R1— 1は、 2—プロぺニルまたは 2—プロビュルを表わし、 Xはハロ ゲン原子を表わす。 ) で示される化合物とを反応させることを特徴とする一 般式 (1-1)
(Wherein, R 1 — 1 represents 2-propenyl or 2-provyl, and X represents a halogen atom.) A compound represented by the general formula (1- 1)
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物の製造 方法、 (Wherein all symbols have the same meanings as described above.)
(12)—般式 (1-1) (12) —General formula (1-1)
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物を還元 反応に付すことを特徴とする一般式 (1-2) Wherein all symbols have the same meanings as described above. A compound represented by the general formula (1-2):
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物の製造 方法、 (Wherein all symbols have the same meanings as described above.)
(13)—般式 (1-2)
(13) —General formula (1-2)
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物を加水 分解することを特徴とする一般式 (V-2)
(Wherein all symbols have the same meanings as described above.) A compound represented by the general formula (V-2):
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物の製造 方法、 (Wherein all symbols have the same meanings as described above.)
(14)一般式 (1-2) (14) General formula (1-2)
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物を加水 分解して、 一般式 (V-2)
(Wherein all symbols have the same meanings as described above.) The compound represented by the general formula (V-2)
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) とし、 前記化合物 (V-2) に光学活性なアミンを反応させ、 得られた塩を再結晶し、 次いで酸処理する ことを特徴とするより光学純度の高い一般式 (V-2) で示される化合物の製造
方法、 (Wherein all symbols have the same meanings as described above.), Wherein the compound (V-2) is reacted with an optically active amine, and the obtained salt is recrystallized and then treated with an acid. Of compound of general formula (V-2) with higher optical purity Method,
(15)—般式 (1-1) (15) —General formula (1-1)
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物を加水 分解することを特徴とする一般式 (V-1) (Wherein all symbols have the same meanings as described above.) A compound represented by the formula (V-1):
R, R,
(V-1) (V-1)
COOH COOH
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物の製造 方法、 および Wherein all symbols have the same meanings as described above.
(16)—般式 (1-1) (16) —General formula (1-1)
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物を加水 分解して、 一般式 (V-1) (Wherein all symbols have the same meanings as described above.) The compound represented by the general formula (V-1) is hydrolyzed.
,1-1 , 1-1
(V-1) (V-1)
R 、COOH R, COOH
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) とし、 前記化合物 (V-1)
に光学活性なアミンを反応させ、 得られた塩を再結晶し、 次いで酸処理する ことを特徴とするより光学純度の高い一般式 (V-1) で示される化合物の製造 方法に関する。 (Wherein all symbols have the same meanings as described above.), And the compound (V-1) To a compound represented by the general formula (V-1) having a higher optical purity, characterized by reacting the compound with an optically active amine, recrystallizing the obtained salt, and then treating with an acid.
本発明中、 R1が表わすプロピル、 2—プロぺニルおよび 2—プロピニルは いずれも好ましい。 In the present invention, propyl, 2-propinyl and 2-propynyl represented by R 1 are all preferred.
本発明中、 R2が表わす C 4〜8アルキルには、 ブチル、 ペンチル、 へキシ ル、 ヘプチル、 ォクチルまたはそれらの異性体が含まれ、 そのいずれも好ま しい。 In the present invention, the C 4 to 8 alkyl R 2 represents butyl, pentyl, carboxymethyl Le, heptyl, include Okuchiru or isomers thereof to, arbitrarily favored either.
本発明中、 R1と R2が取りうる組合せはいずれも好ましい。 具体的には、 R1がプロピルおよび R2がブチル、 R1がプロピルおょぴ R2がペンチル、 R1 がプロピルおよび R2がへキシル、 R1が 2—プロぺニルおよび R2がブチル、 R1が 2 _プロぺニルおよび R2がペンチル、 R1が 2—プロぺニルおよび R 2 がへキシル、 R1が 2—プロビュルおよび R 2がブチル、 R1が 2—プロビュル および R 2がペンチル、または R 1が 2—プロビュルおよび R 2がへキシルが挙 げられる。 好ましくは、 R1がプロピルおよび R2がへキシル、 R1が 2—プロ ぺニルおよび R 2がへキシル、 R1が 2—プロピニルおよび R 2がブチル、 R1 が 2—プロピニルおよび R 2がペンチル、 または R 1が 2—プロピニルおよぴ R 2がへキシルが挙げられる。 In the present invention, all possible combinations of R 1 and R 2 are preferred. Specifically, R 1 is propyl and R 2 are butyl, R 1 is propyl, R 2 is pentyl, R 1 is propyl and R 2 is hexyl, R 1 is 2-propenyl and R 2 is Butyl, R 1 is 2-propyl and R 2 are pentyl, R 1 is 2-propenyl and R 2 is hexyl, R 1 is 2-propyl and R 2 is butyl, R 1 is 2-propyl and R 2 is pentyl, or R 1 is 2-probyl and R 2 is hexyl. Preferably, R 1 is propyl and R 2 is hexyl, R 1 is 2-propenyl and R 2 is hexyl, R 1 is 2-propynyl and R 2 is butyl, R 1 is 2-propynyl and R 2 Is pentyl, or R 1 is 2-propynyl and R 2 is hexyl.
本発明の一般式 ( I) で示される新規な中間体、 およびそれを用いる一般 式 (V) で示される化合物の製造方法は、 以下の反応工程式 (1) および(2) で示される。
反応工程式 (1) The novel intermediate represented by the general formula (I) of the present invention and a method for producing the compound represented by the general formula (V) using the same are represented by the following reaction step formulas (1) and (2). Reaction process formula (1)
(Π) (1-1) (Π) (1-1)
(ΠΙ) (ΠΙ)
工程 [3] Process [3]
工程 [5] Process [5]
(V-l) (V-l)
反応工程式 (2) Reaction process formula (2)
R, R,
、COOH +H3N-R3
, COOH + H 3 NR 3
(V) 工程 [8] (V) Process [8]
R1 R 1
(V) (V)
R'z ヽ COOH
反応工程式中、 B nはベンジルを表わし、 N H 2— R 3は光学活性なァミン を表わす。 R'z ヽ COOH In the reaction scheme, B n represents benzyl, and NH 2 —R 3 represents an optically active amine.
工程 [ 1 ] の反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 (テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 N , N—ジメチルホノレムアミ ド、 ジメ トキシェタン、 ジ エチレングリコールジメチルエーテル、 トルエン等) 中、 塩基 (第 3級アミ ン (トリエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 4—ジメチルァミノ ピリジン等) 、 ブチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 リチウム へキサメチルジシラザン、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 カリウム t —ブトキシに、 リチウム t—ブトキシド等) の存在下、 一 2 0〜4 0 °Cで反 応させることにより行われる。 The reaction of the step [1] is known, and for example, a base (tertiary tertiary) in an organic solvent (tetrahydrofuran, getyl ether, N, N-dimethyl honolemamide, dimethoxetane, diethylene glycol dimethyl ether, toluene, etc.) Amine (triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, etc.), butyllithium, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazane, sodium hydride, potassium hydride, potassium t-butoxy, lithium The reaction is carried out at 120 to 40 ° C in the presence of t-butoxide.
工程 [ 2 ] の反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 (テトラヒドロフラン、 ジェチノレエーテル、 ベンゼン、 ジメ トキシェタン、 へキサン、 トルエン、 1 , 3—ジメチル一 2—イミダゾリジノン、 へキサメチルリン酸トリアミ ド等) 中、 塩基 (リチウムへキサメチルジシラザン、 ナトリウムへキサメチルジシ ラザン、 カリウムへキサメチルジシラザン、 n—プチルリチウム、 s—ブチ ルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 カリウム t—ブトキシド、 リ チウム t一ブトキシド等) 存在下、 一 2 0〜4 0 °Cで反応させることにより 行われる。 この反応で得られた化合物 (1-1) は新規な化合物である。 The reaction in the step [2] is known, and examples thereof include organic solvents (tetrahydrofuran, getinoleether, benzene, dimethyloxetane, hexane, toluene, 1,3-dimethyl-12-imidazolidinone, hexamethylphosphate triamide Medium, base (lithium hexamethyldisilazane, sodium hexamethyldisilazane, potassium hexamethyldisilazane, n-butyllithium, s-butyllithium, lithium diisopropylamide, potassium t-butoxide, lithium t-butoxide) The reaction is carried out at 120 to 40 ° C in the presence. The compound (1-1) obtained by this reaction is a novel compound.
工程 [ 3 ] の還元反応は公知であり、 例えば、 W099/58513 号および WO00/48982号明細書中に接触還元の方法が記載されている。 The reduction reaction of the step [3] is known, and for example, a method of catalytic reduction is described in WO99 / 58513 and WO00 / 48982.
具体的には、 例えば、 有機溶媒 (メタノール、 エタノール、 イソプロパノ ール、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 テトラヒドロピラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジェチルエーテル、 酢酸またはこれらの混合溶媒等) 中、 水素雰囲気下、 触媒 (パラジウムカーボン、 パラジウム、 白金、 白金カーボ ン、 酸化白金、 ニッケル、 水酸化パラジウム、 ロジウム、 ロジウムカーボン、 ルテニウム、 ^^テニゥムカーボンク口ロ トリス (トリフエ二ノレホスフィン)
ロジウム等) を用いて、 0〜60°Cで反応させることにより行われる。 この 反応で得られた化合物 (1-2) は新規な化合物である。 Specifically, for example, in an organic solvent (methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, tetrahydropyran, dioxane, dimethoxetane, getyl ether, acetic acid, or a mixed solvent thereof), under a hydrogen atmosphere, a catalyst (Palladium carbon, palladium, platinum, platinum carbonate, platinum oxide, nickel, palladium hydroxide, rhodium, rhodium carbon, ruthenium, ^^ Tenium Carbon Co., Ltd. Tris (triphenylinolephosphine) The reaction is carried out at 0 to 60 ° C. using rhodium or the like. The compound (1-2) obtained by this reaction is a novel compound.
工程 [4] の加水分解反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 (テトラヒ ド 口フラン、 エチレングリコ一ルジメチルエーテル等) 中、 過酸 (過酸化水素、 tーブチルヒドロペルォキシドまたはそれらの水溶液等) 存在下または非存 在下、 水酸化テトラアルキルアンモニゥム (水酸化べンジルトリメチルアン モニゥム、 水酸化テトラエチルアンモニゥム、 水酸化テトライソプロピルァ ンモニゥム、 水酸化テトラプチルアンモニゥム、 水酸化テトラオクチルアン モニゥムまたはそれらの水溶液等) を用いて、 一 20〜40°Cで反応させる ことにより行われる。 The hydrolysis reaction in step [4] is known. For example, a peracid (hydrogen peroxide, t-butyl hydroperoxide, or an aqueous solution thereof) in an organic solvent (tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, etc.) Etc.) In the presence or absence of tetraalkylammonium hydroxide (benzyltrimethylammonium hydroxide, tetraethylammonium hydroxide, tetraisopropylammonium hydroxide, tetrabutylammonium hydroxide, hydroxide) The reaction is carried out at a temperature of 20 to 40 ° C using tetraoctyl ammonium or an aqueous solution thereof.
工程 [5] は、 上記した工程 [4] と同様の操作により行われるが、 さら に、 過剰量の二重結合を有する化合物 (2—メチル一2—ブテン等) を用い ても構わない。 Step [5] is performed in the same manner as in the above step [4], but a compound having an excessive amount of a double bond (eg, 2-methyl-12-butene) may be used.
工程 [6] は、 上記した工程 [3] と同様の操作により行われる。 Step [6] is performed by the same operation as in step [3] described above.
上記反応工程式 (1) に従って操作することにより、 一般式 (1-1) で示さ れる新規な化合物および一般式 (1-2) で示される新規な化合物を得ることが できる。 これは、 医薬品として有用な (2R) —2—プロピルオクタン酸に 代表される一般式 (V) で示される化合物を製造するための中間体化合物と して大変有用である。 By operating according to the above reaction scheme (1), a novel compound represented by the general formula (1-1) and a novel compound represented by the general formula (1-2) can be obtained. This is very useful as an intermediate compound for producing a compound represented by the general formula (V) represented by (2R) -2-propyloctanoic acid, which is useful as a pharmaceutical.
工程 [7] は、 一般式 (V) で示される化合物と光学活性なァミン [ (R) 一 (+ ) — 1—フエネチルァミン、 (R) - ( + ) — 1— (4—メチルフエ ニル) ェチルァミン、 L一アルギニン、 2 R—アミノブタノール、 (S) ― (―) —ニコチン、 ヒ ドロキュン、 デヒ ドロアビエチルァミン、 (1 S, 2 S) —メチルプセイ ドエフェドリン、 (1 R, 2 S) - (一) 一ノルェフエ ドリン、 L—チロシン、 (一) 一 c i s—ベンジル一 (2—ヒ ドロキシメチ ルシクロへキシル) ァミン、 (S) — (-) — 1—メチル一 2—ピロリジン
メタノール等] を反応させることにより行われる。 In the step [7], the compound represented by the general formula (V) and an optically active amine [(R)-(+)-1-phenethylamine, (R)-(+)-1- (4-methylphenyl) ethylamine , L-arginine, 2R-aminobutanol, (S)-(-)-nicotine, hydrodrucine, dehydrohabiethylamine, (1S, 2S)-methylpseuedephedrine, (1R, 2S )-(1) 1-norefedrine, L-tyrosine, (1) cis-benzyl-1 (2-hydroxymethylcyclohexyl) amine, (S) — (-) — 1-methyl-12-pyrrolidine Methanol, etc.].
該工程中、 好ましい光学活性なアミンは (R) — ( + ) — 1—フエネチル ァミンである。 During this step, the preferred optically active amine is (R)-(+)-1-phenethylamine.
工程 [ 8 ] は、 前記した工程 [ 7 ] で得られた結晶を、 有機溶媒 (n キサン、 n—ヘプタン等) で再結晶し、 次いで酸 (塩酸、 硝酸、 臭化水素酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸等) で処理することにより行わ れる。 In the step [8], the crystals obtained in the step [7] are recrystallized with an organic solvent (eg, n-hexane, n-heptane, etc.), and then the acid (hydrochloric acid, nitric acid, hydrobromic acid, acetic acid, trifluoromethane) is added. Acetic acid, methanesulfonic acid, etc.).
上記反応工程式 (2 ) に従って操作することにより、 反応工程式 (1 ) で 製造したよりも、 さらに光学純度の高い一般式 (V) で示される化合物を、 高い化学収率で得ることができる。 By operating according to the above reaction scheme (2), a compound represented by the general formula (V) having a higher optical purity than that produced by the reaction scheme (1) can be obtained in a higher chemical yield. .
一方、 W099/58513号明細書中には、 以下の反応工程式 (A) が記載されて いる。 On the other hand, the following reaction step formula (A) is described in the specification of W099 / 58513.
反応工程式 (A) Reaction process formula (A)
反応工程式中、 Yは O Hまたは C 1を表わし、 R Aは 2—プロぺニルまたは 2—プロビュルを表わす。 In Scheme, Y represents OH or C 1, R A represents a 2-propenyl or 2-Purobyuru.
し力 し、 上記工程には以下のような問題点があった。
工程 [a] 中で用いられる式 (II) で示されるカンファースルタムは非常に 高価である。 これに対して、 本発明の工程 [1] で用いる (R) - ( + ) — 4—ベンジル一 2—ォキサゾリジノンははるかに安価に入手することができ る。 However, the above process has the following problems. The camphor sultam of formula (II) used in step [a] is very expensive. In contrast, (R)-(+) — 4-benzyl-12-oxazolidinone used in step [1] of the present invention can be obtained at a much lower cost.
工程 [b] では、 一 78°Cという条件下で反応を行わなければならなかつ たが、 本発明の工程 [2] では、 より安全な温度 (― 20〜40°C) で反応 を行うことができる。 また、 工程 [b] では目的化合物の光学純度を上げる には再結晶が必要であった。 これに対し、 本発明の工程 [2] では、 再結晶 を行わなくても高い光学活性を有する化合物を得ることができる。 In step [b], the reaction had to be carried out at a temperature of -78 ° C. In step [2] of the present invention, the reaction had to be carried out at a safer temperature (−20 to 40 ° C). Can be. In step [b], recrystallization was required to increase the optical purity of the target compound. In contrast, in the step [2] of the present invention, a compound having high optical activity can be obtained without performing recrystallization.
N- (2 S- (2—プロぺニル) ォクタノィル) 一 (1 S) — (―) —2, 10—カンファースルタムを用いて、 工程 [c] および工程 [d] によって 得られた (2R) _ 2—プロピルオクタン酸は、 高い光学純度 (99%e.e.) を保持しているが、 その化学収率は低い (59.3%) 。 また、 工程 [e] および 工程 [f ] によって得られた (2R) _ 2—プロピルオクタン酸は、 化学収 率は前記工程よりわずかに良いが (74%) 、 光学純度は低い (95.2%e.e.) 。 これらに対して、 本発明の工程 [3] および工程 [4] の 2工程、 およぴェ 程 [5] および工程 [6] の 2工程によって得られた目的化合物は化学収率 および光学純度とも高く、 実施例によると双方とも化学収率 95%、 光学純 度 97%である。 N- (2S- (2-Propenyl) octanoyl) 1 (1S) — (—) Using 2,10-camphorsultam, obtained by step [c] and step [d] ( 2R) _2-Propyloctanoic acid retains high optical purity (99% ee) but low chemical yield (59.3%). Also, (2R) _2-propyloctanoic acid obtained by the step [e] and the step [f] has a slightly higher chemical yield (74%) than that of the above step, but a lower optical purity (95.2% ee). ). On the other hand, the target compound obtained by the two steps of the step [3] and the step [4] and the step [5] and the step [6] of the present invention has a chemical yield and an optical purity. Both are high, and according to the examples, both have a chemical yield of 95% and an optical purity of 97%.
さらに、 工程 [d] または工程 [e] 中で回収される式 (II) で示される力 ンファースルタムの回収率は大変低く、 30%以下であることが解っている。 これに対して、 本発明の工程 [4] および工程 [5] で回収される (R) - (+ ) 一 4一ベンジル— 2—ォキサゾリジノンは、 それぞれ 97%、 94% と非常に高い。 Furthermore, it has been found that the recovery rate of the potassium sultam represented by the formula (II) recovered in the step [d] or the step [e] is very low, being 30% or less. In contrast, the (R)-(+)-14-benzyl-2-oxazolidinone recovered in the step [4] and the step [5] of the present invention is as high as 97% and 94%, respectively.
また、 特開平 8-291106号明細書には、 以下の反応工程式 (B) で示される 実施例が記載されている。
反応工程式 (B) Further, JP-A-8-291106 describes an example represented by the following reaction step formula (B). Reaction process formula (B)
HC1 HC1
上記方法では、 (2R) —2—プロピルオクタン酸を製造するのに 3工程 を要する。 該方法で得られる目的化合物の化学収率は非常に悪く (1 2%) 、 光学純度 (90%e.e.) も非常に低い。 これに対し、 本発明では工程 [7] お よび工程 [8]の 2工程で、高い化学収率(62%) で、 高い光学純度(99.5% e.e.) の (2R) — 2—プロピルオクタン酸を得ることができる。 In the above method, three steps are required to produce (2R) -2-propyloctanoic acid. The chemical yield of the target compound obtained by this method is very poor (12%) and the optical purity (90% ee) is very low. On the other hand, in the present invention, (2R) —2-propyloctanoic acid having high chemical yield (62%) and high optical purity (99.5% ee) is obtained in two steps of step [7] and step [8]. Can be obtained.
また上記明細書には、 その発明に対する比較として (2RS) —2—プロ ピルオクタン酸を出発原料とする製造方法も記載されている。 しかし、 この 反応で得られた目的の (2R) —2—プロピルオクタン酸の光学純度 (82.0% e.e.) は非常に低く、 かつ化学収率 (9%) も非常に悪い。 発明を実施するための最良の形態 The above specification also describes a production method using (2RS) -2-propyloctanoic acid as a starting material for comparison with the invention. However, the optical purity (82.0% e.e.) of the desired (2R) -2-propyloctanoic acid obtained by this reaction is very low, and the chemical yield (9%) is very poor. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下、 実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれらに限定される ものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
クロマトグラフィーによる分離の箇所および TLCに示されるカツコ内の 溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わす。 The solvent in the kakkou indicated by the chromatographic separation and TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示 している。
参考例 1 The solvent in kakkoko shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement. Reference example 1
(4R) —N—ォクタノィル一 4—ベンジルー 2—ォキサゾリジノン (4R) —N-octanoyl-1-4-benzyl-2-oxazolidinone
(R) - ( + ) — 4—ベンジル一 2—ォキサゾリジノン (0.43 g) のテトラ ヒドロフラン (8.60ml) 溶液に、 氷冷下でカリウム t—ブトキシド (0.27 g) およびオタタノイルクロリ ド (0.44m l ) を順次添加した。 混合物を水冷下で 5分間、 続いて室温で 5分間撹拌した後、 水を加えた。 溶媒を濃縮し、 残渣 を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 濃縮して以下の物性値を有する標題化合物を定量的に得た。 (R)-(+) — In a solution of 4-benzyl-12-oxazolidinone (0.43 g) in tetrahydrofuran (8.60 ml), add potassium t-butoxide (0.27 g) and otanoyl chloride (0.44 ml) under ice-cooling. ) Was added sequentially. The mixture was stirred under water cooling for 5 minutes, then at room temperature for 5 minutes, and then water was added. The solvent was concentrated, and the residue was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to give the title compound having the following physical properties quantitatively.
TLC : R f 0.34 (へキサン:酢酸ェチル = 5 : 1) ; TLC: R f 0.34 (hexane: ethyl acetate = 5: 1);
NMR (300 MHz, CDC13) : δ 0.89 (3Η, t, J = 6.8 Hz), 1.20-1.45 (8H, m), 1.59- 1.76 (2H, m), 2.77 (1H, dd, J = 9.6, 13.6 Hz), 2.81-3.04 (2H, m), 3.31 (1H, dd, J = 3.2, 13.6 Hz), 4.06-4.23 (2H, m), 4.62-4.72 (1H, m), 7.19-7.39 (5H, m)。 実施例 1 NMR (300 MHz, CDC1 3) : δ 0.89 (3Η, t, J = 6.8 Hz), 1.20-1.45 (8H, m), 1.59- 1.76 (2H, m), 2.77 (1H, dd, J = 9.6, 13.6 Hz), 2.81-3.04 (2H, m), 3.31 (1H, dd, J = 3.2, 13.6 Hz), 4.06-4.23 (2H, m), 4.62-4.72 (1H, m), 7.19-7.39 (5H , M). Example 1
(4 R) -N- [ (2 S) —2— (2—プロぺニル) ォクタノィル] —4一 ベンジ Λ^— 2—ォキサゾリジノン
(4 R) -N- [(2 S) —2— (2-Propenyl) octanoyl] —4-1-benzyl Λ ^ — 2-oxoxolidinone
アルゴン雰囲気下、 参考例 1で製造した化合物 (419.7mg) を無水テトラ ヒドロフラン (8.38m l) に溶解した。 一 15°Cでその溶液に、 1Mリチウム へキサメチルジシラザンのテトラヒ ドロフラン溶液 (1.60m l) を徐々に加え た。 同温度で 30分間撹拌した。 反応溶液にヨウ化ァリル (310 μ 1 ) を 加え、 30分間撹拌した。 反応溶液を 1N塩酸で ρΗを 1とし、 室温まで昇 温した後、 濃縮し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を濃縮し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 10 : 1) で精製 して、 以下の物性値を有する標題化合物 (418.0m g ;収率 88%) を得た。 TLC : R f 0.54 (へキサン:酢酸ェチル = 5 : 1) ; Under an argon atmosphere, the compound (419.7 mg) produced in Reference Example 1 was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (8.38 ml). At 15 ° C., a 1M lithium hexamethyldisilazane tetrahydrofuran solution (1.60 ml) was gradually added to the solution. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Aryl iodide (310 μl) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction solution was adjusted to 1 with 1N hydrochloric acid, heated to room temperature, concentrated, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1) to give the title compound (418.0 mg; yield 88%) having the following physical data. TLC: R f 0.54 (hexane: ethyl acetate = 5: 1);
NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.19-1.36 (8H, brs), 1.43-1.55 (1H, m), 1.66-1.78 (1H, m), 2.27-2.38 (IH, m), 2.41-2.52 (IH, m), 2.66 (IH, dd, J = 10.0, 13.0 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 3.0, 13.0 Hz), 3.87-3.96 (IH, m), 4.11- 4.21 (2H, m), 4.65-4.73 (1H, m), 5.04 (IH, dd, J = 1.2, 10.0 Hz), 5.08 (IH, dd, J = 1.2, 17.0 Hz), 5.77-5.89 (1H, m), 7.21-7.36 (5H, m)。 実施例 2 NMR (400 MHz, CDC1 3) : δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.19-1.36 (8H, brs), 1.43-1.55 (1H, m), 1.66-1.78 (1H, m), 2.27 -2.38 (IH, m), 2.41-2.52 (IH, m), 2.66 (IH, dd, J = 10.0, 13.0 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 3.0, 13.0 Hz), 3.87-3.96 (IH , m), 4.11-4.21 (2H, m), 4.65-4.73 (1H, m), 5.04 (IH, dd, J = 1.2, 10.0 Hz), 5.08 (IH, dd, J = 1.2, 17.0 Hz), 5.77-5.89 (1H, m), 7.21-7.36 (5H, m). Example 2
(4 R) — N— [ (2 R) — 2—プロピルオタタノィル] —4—ベンジルー 2—ォキサゾリジノン
(4 R) — N— [(2 R) — 2-propylotatanyl] —4-benzyl-2-oxazolidinone
実施例 1で製造した化合物 (290mg) のエタノール (5.8m l) 溶液に、 10%パラジウム炭素 (29mg) を加え、 水素雰囲気下 1時間激しく撹拌 した。 反応溶液をろ過し、 ろ液を濃縮して以下の物性値を有する標題化合物 を定量的に得た。 To a solution of the compound (290 mg) produced in Example 1 in ethanol (5.8 ml) was added 10% palladium on carbon (29 mg), and the mixture was vigorously stirred for 1 hour under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated to give the title compound having the following physical properties quantitatively.
T LC : R f 0.60 (へキサン:酢酸ェチル = 5 : 1) ; TLC: Rf 0.60 (hexane: ethyl acetate = 5: 1);
NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0.88 (3Η, t, J = 6.8 Hz), 0.93 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.20-1.32 (8H, brs), 1.32-1.42 (2H, m), 1.44-1.55 (2H, m), 1.65-1.76 (2H, m), 2.70 (1H, dd J = 9.6, 13.0 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 3.6, 13.0 Hz), 3.76-3.85 (1H, m), 4.12- 4.21 (2H, m), 4.66-4.73 (1H, m), 7.21-7.37 (5H, m)。 実施例 3 NMR (400 MHz, CDC1 3) : δ 0.88 (3Η, t, J = 6.8 Hz), 0.93 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.20-1.32 (8H, brs), 1.32-1.42 (2H, m ), 1.44-1.55 (2H, m), 1.65-1.76 (2H, m), 2.70 (1H, dd J = 9.6, 13.0 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 3.6, 13.0 Hz), 3.76-3.85 (1H, m), 4.12-4.21 (2H, m), 4.66-4.73 (1H, m), 7.21-7.37 (5H, m). Example 3
(2 R) — 2 _プロピルオクタン酸
実施例 2で製造した化合物 (1 4 5mg) のエチレングリコールジメチル エーテル (2.9m 1 ) 溶液に、 氷冷下で 3 0%過酸化水素水溶液 (7 2 μ 1 ) を加え、 続いて 4 0%水酸化べンジルトリメチルアンモニゥム水溶液 (2 6 5 μ 1 ) を徐々に加え、 3 0分間撹拌した。 反応溶液に 1.5N亜硫酸ナトリウ ム水溶液 (4 2 3 μ 1 ) を加え、 室温まで昇温した。 反応溶液を 2 Ν塩酸で 11を1とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を濃縮し、 残渣をカラムクロ
マトグラフィー (Dowex 1X2 (OH-type) 200-400 mesh 2.1cc) (メタノール:水 = 1 : 1→メタノール: 1N塩酸= 1 : 1) で精製し、 (R) - ( + ) —4— ベンジル一 2—ォキサゾリジノン (72.2mg ;回収率 97%) 、 および以下の 物'性値を有する標題化合物 (70.7m g ;収率 95%) を得た。 (2 R) — 2-propyloctanoic acid To a solution of the compound (145 mg) prepared in Example 2 in ethylene glycol dimethyl ether (2.9 ml) was added a 30% aqueous hydrogen peroxide solution (72 μ1) under ice-cooling, followed by 40% An aqueous solution of benzyltrimethylammonium hydroxide (265 μl) was gradually added, and the mixture was stirred for 30 minutes. To the reaction solution was added a 1.5N aqueous solution of sodium sulfite (423 μl), and the temperature was raised to room temperature. The reaction solution was adjusted to 11 with 2Ν hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer is concentrated, and the residue is Purification by chromatography (Dowex 1X2 (OH-type) 200-400 mesh 2.1cc) (methanol: water = 1: 1 → methanol: 1N hydrochloric acid = 1: 1), (R)-(+) — 4—benzyl One 2-oxazolidinone (72.2 mg; recovery 97%) and the title compound (70.7 mg; yield 95%) having the following physical data were obtained.
TLC: R f 0.48 (へキサン:酢酸ェチル = 5 : 1) ; TLC: R f 0.48 (hexane: ethyl acetate = 5: 1);
光学純度: 97.0°/oe.e. (HP LC) ; Optical purity: 97.0 ° / oe.e. (HP LC);
[a] D -6.6° (c = 0.78, エタノール) ; [a] D -6.6 ° (c = 0.78, ethanol);
NMR (400 MHz, CDC13) ; δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.93 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.20-1.53 (12H, m), 1.56-1.68 (2H, m), 2.31-2.41 (1H, m)。 実施例 4 NMR (400 MHz, CDC1 3) ; δ 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.93 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.20-1.53 (12H, m), 1.56-1.68 (2H, m ), 2.31-2.41 (1H, m). Example 4
(2 S) —2—プロぺニルオクタン酸
実施例 1で製造した化合物 (165.9mg) のエチレングリコールジメチルェ —テル (3.3m l) 溶液に、 氷冷下で 30%過酸化水素水溶液 (82 1 ) を 加え、 続いて 40%水酸化べンジルトリメチルアンモニゥム水溶液 (300 μ 1 ) を徐々に加え、 30分間撹拌した。 反応溶液に 1.5N亜硫酸ナトリウム 水溶液 (480 / 1 ) を加え、 室温まで昇温した。 反応溶液を 2 Ν塩酸で ρ Ηを 1とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を濃縮し、 残渣をカラムクロマ トグラフィー(Dowex 1X2 (OH-type) 200-400 mesh 2.5cc) (メタノール:水 = 1 : 1→メタノール: 11^塩酸= 1 : 1) で精製し、 (R) — ( + ) —4—ベン ジル— 2—ォキサゾリジノン (79.1m g ;回収率 94%) 、 および以下の物性 値を有する標題化合物 (84.6m g ;収率 95%) を得た。 (2 S) —2-Propenyloctanoic acid To a solution of the compound prepared in Example 1 (165.9 mg) in ethylene glycol dimethyl ether (3.3 ml) was added a 30% aqueous hydrogen peroxide solution (821) under ice-cooling, followed by 40% benzene hydroxide. An aqueous solution of dilutrimethylammonium (300 μl) was gradually added, and the mixture was stirred for 30 minutes. A 1.5N aqueous sodium sulfite solution (480/1) was added to the reaction solution, and the temperature was raised to room temperature. The reaction solution was adjusted to 1 with 2 1 hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated, and the residue was purified by column chromatography (Dowex 1X2 (OH-type) 200-400 mesh 2.5cc) (methanol: water = 1: 1 → methanol: 11 ^ hydrochloric acid = 1: 1), and ( R) — (+) — 4-Benzyl-2-oxazolidinone (79.1 mg; recovery 94%) and the title compound (84.6 mg; yield 95%) having the following physical data were obtained.
TLC : R f 0.40 (へキサン:酢酸ェチル = 5 : 1) ;
NMR (400 MHz, CDC13): 8 0.89 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.29 (8H, brs), 1.46-1.57 (IH, m), 1.57-1.69 (1H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.33-2.43 (IH, m), 2.41-2.50 (1H, m), 5.04 (IH, dd, J = 1.6, 10.0 Hz), 5.09 (IH, dd, J= 1.6, 16.8 Hz), 5.77 (1H, ddt, J = 6.8, 10.0, 16.8 Hz)。 実施例 5 TLC: R f 0.40 (hexane: ethyl acetate = 5: 1); NMR (400 MHz, CDC1 3) : 8 0.89 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.29 (8H, brs), 1.46-1.57 (IH, m), 1.57-1.69 (1H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 2.33-2.43 (IH, m), 2.41-2.50 (1H, m), 5.04 (IH, dd, J = 1.6, 10.0 Hz), 5.09 (IH, dd, J = 1.6, 16.8 Hz ), 5.77 (1H, ddt, J = 6.8, 10.0, 16.8 Hz). Example 5
(2R) — 2—プロピルオクタン酸
実施例 4で製造した化合物 (45.0m g) のエタノール (0.90m l) 溶液に、 10%パラジウム炭素 (4.5mg) を加え、 水素雰囲気下 1時間激しく撹拌し た。 反応溶液をろ過し、 ろ液を濃縮して以下の物性値を有する標題化合物を 定量的に得た。 (2R) — 2-propyloctanoic acid To a solution of the compound (45.0 mg) produced in Example 4 in ethanol (0.90 ml) was added 10% palladium on carbon (4.5 mg), and the mixture was vigorously stirred under a hydrogen atmosphere for 1 hour. The reaction solution was filtered and the filtrate was concentrated to quantitatively obtain the title compound having the following physical properties.
TLC : R f 0.48 (へキサン:酢酸ェチル = 5 : 1) ; TLC: R f 0.48 (hexane: ethyl acetate = 5: 1);
[a] D -6.4° (c = 0.90,エタノール) ; [a] D -6.4 ° (c = 0.90, ethanol);
NMR (400 MHz, CDC13) ; δ 0.88 (3Η, t, J = 6.8 Hz), 0.93 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.20-1.53 (12H, m), 1.56-1.68 (2H, m), 2.31-2.41 (IH, m)。 実施例 6 NMR (400 MHz, CDC1 3) ; δ 0.88 (3Η, t, J = 6.8 Hz), 0.93 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.20-1.53 (12H, m), 1.56-1.68 (2H, m ), 2.31-2.41 (IH, m). Example 6
(2 R) —2—プロピルオクタン酸
実施例 3で製造した化合物 (242.3m g ; 97.0%e.e. (HPLC) ) に、 (R) 一 (+ ) —フエニルェチルァミン (175.3 1) を加えた。 析出した針状結晶 に n—へキサン (0.60m l) を加え、 撹拌しながら 60 °Cに加熱し、 結晶を溶
解した。その後、 25 °Cで 1.5時間静置した。析出した結晶を n—へキサン(0.4 m l ) で静かに 3回洗浄した。 得られた結晶を乾燥して、 標題化合物 (341.0 mg;収率 85%) を得た。得られた結晶を前記と同様に、 n キサン(0.6 m 1 ) で再結晶した。 結晶に 1 N塩酸を加え酸性とし、 n—へキサンで抽出 した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して以下の物性値を有 す得る標題化合物 (248.2m g ;収率 62%) を得た。 (2 R) -2-propyloctanoic acid To the compound prepared in Example 3 (242.3 mg; 97.0% ee (HPLC)), (R)-(+)-phenylethylamine (175.3 1) was added. Add n-hexane (0.60 ml) to the precipitated needle crystals and heat to 60 ° C with stirring to dissolve the crystals. I understand. Then, it left still at 25 ° C for 1.5 hours. The precipitated crystals were gently washed three times with n-hexane (0.4 ml). The obtained crystals were dried to give the title compound (341.0 mg ; yield 85%). The obtained crystals were recrystallized in the same manner as described above using n-hexane (0.6 m 1). The crystals were acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with n-hexane. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give the title compound (248.2 mg; yield 62%) having the following physical properties.
光学純度: 99.5%e.e. (HP LC) 産業上の利用可能性 Optical purity: 99.5% e.e. (HP LC) Industrial applicability
本発明の製造方法により、 光学純度の高い新規な一般式 (1-1) で示される 中間体化合物および一般式 (1-2) で示される中間体化合物を、 安価な試薬を 用い、 安全な温度で製造することができる。 According to the production method of the present invention, a novel intermediate compound having high optical purity represented by the general formula (1-1) and an intermediate compound represented by the general formula (1-2) can be produced safely by using an inexpensive reagent. Can be manufactured at temperature.
また、 本発明では回収率が高い試薬を用いるため無駄なく効率よく、 一般 式 (1-1) で示される新規な中間体化合物から工程 [3] および工程 [4] 工程 [5] 、 または工程 [5] および工程 [6] の操作を介して高い化学収 率で、 かつ高い光学純度で、 目的物である一般式 (V) で示される化合物を 製造することできる。 Further, in the present invention, since a reagent having a high recovery rate is used, the new intermediate compound represented by the general formula (1-1) can be efficiently and efficiently converted from the step [3] and the step [4] to the step [5] or the step Through the operations of [5] and step [6], the target compound represented by the general formula (V) can be produced with high chemical yield and high optical purity.
さらに、 得られた一般式 (V) で示される化合物を光学活性なァミン塩に した後、再結晶し、酸処理することにより、 さらに高い光学純度の一般式(V) で示される化合物を化学収率よく製造することができる。 Further, the obtained compound represented by the general formula (V) is converted into an optically active amine salt, recrystallized, and treated with an acid to obtain a compound represented by the general formula (V) having a higher optical purity. It can be manufactured in good yield.
これらのことより、 本発明の製造方法は、 高い光学純度を有する光学活性 な一般式 (V) で示される化合物を合成するのに適した方法であり、 工業的 な大量合成にも適した方法である。
From these facts, the production method of the present invention is a method suitable for synthesizing an optically active compound represented by the general formula (V) having high optical purity, and also a method suitable for industrial mass synthesis. It is.