JP4147516B2

JP4147516B2 - Novel intermediate compound and method for producing optically active octanoic acid derivative

Info

Publication number: JP4147516B2
Application number: JP2000548317A
Authority: JP
Inventors: 尚山本
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-05-12
Filing date: 1999-05-11
Publication date: 2008-09-10
Anticipated expiration: 2019-05-11
Also published as: TW509672B; WO1999058513A1; EP1078921B1; AU748360B2; KR20010043514A; US6392073B1; DK1078921T3; CA2331548A1; US20020028947A1; TR200100109T2; HUP0102401A3; NO20005660D0; US6333415B1; PT1078921E; EP1078921A4; NO20005660L; EP1078921A1; NZ508100A; CN1144796C; BR9910399A

Abstract

Novel intermediates, i.e., N-(2S-(2-propenyl)octanoyl)-(1S)-(-2,10-camphorsultam, N-(2S-(2-propynyl)octanoyl)-(1S)-(-)-2,10-camphorsultam and N-(2R-(2-propyl)octanoyl)-(1S)-(-)-2,10-camphorsultam; processes for the preparation of the intermediates; and processes for the preparation of optically active 2S-(2-propenyl)octanoic acid, 2S-(2-propynyl)octanoic acid and 2R-propyloctanoic acid by using the same. Optically active 2R-propyloctanoic acid equivalent or superior to that prepared by the process of the prior art in optical purity can be efficiently prepared in shorter reaction steps.

Description

【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、新規な中間体化合物、その製造方法およびその中間体を用いる光学活性なオクタン酸誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
さらに詳しく言えば、本発明は新規な中間体化合物であるＮ−（２Ｓ−（２−プロペニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム、Ｎ−（２Ｓ−（２−プロピニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムおよびＮ−（２Ｒ−（２−プロピル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム、その製造方法並びにその中間体化合物を用いる光学活性な２Ｓ−（２−プロペニル）オクタン酸、２Ｓ−（２−プロピニル）オクタン酸および２Ｒ−プロピルオクタン酸の製造方法に関する。
【０００３】
【発明の背景及び従来技術】
本発明で製造される光学活性なオクタン酸誘導体は、医薬品製造の有用な中間体であるか、もしくは医薬品として有用な化合物である。例えば、２Ｒ−プロピルオクタン酸のラセミ体は、アストロサイトの機能異常による神経変性疾患の治療または予防剤として特開平７−３１６０９２号公報中の実施例７（３３）に記載されている。
【０００４】
その後の研究の結果、光学活性な２Ｒ−プロピルオクタン酸が、特に活性が強いことが見出され、そのためこの化合物を効率よく得る方法について種々検討が行なわれ、現在まで以下の方法が知られている。
【０００５】
例えば、特開平８−２９１１０６号公報には、光学活性なアミンを用いる光学分割による方法が記載されている。しかしながら、ラセミ体から２Ｒ−プロピルオクタン酸を光学分離する方法は、化学収率（ヘキシルマロン酸ジメチルエステルから６段階で、全合成収率5.9 %）、光学純度（90.0 % e. e.）ともに十分ではなく、実用的な方法といえるものではなかった。
【０００６】
光学活性な２Ｒ−プロピルオクタン酸を得る他の方法として、光学活性な出発原料を用いる方法が知られている。例えば、特開平８−２９５６４８号公報には、光学活性なプロリノールを用いる方法が記載されている。この方法を用いると高い光学純度（96.0 % e. e.）で光学活性な分枝鎖アルカン酸を得ることができる。しかしながら、化学収率（ペンタノイルクロライドから５段階で、全合成収率20.1 %）において十分ではなく、必ずしも実用的な方法といえるものではなかった。
【０００７】
本発明者らは、鋭意研究の結果、光学活性な（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムを用いることにより、新規な中間体であるＮ−（２Ｓ−（２−プロペニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム、Ｎ−（２Ｓ−（２−プロピニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムおよびＮ−（２Ｒ−（２−プロピル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムを得ることに成功し、さらにその中間体を用いることにより、光学活性な２Ｓ−（２−プロペニル）オクタン酸、２Ｓ−（２−プロピニル）オクタン酸および２Ｒ−プロピルオクタン酸を高い光学純度（95〜99 % e. e.）で得ることにも成功し、本発明を完成した。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は以下の新規中間体化合物、その製造方法およびその中間体化合物を用いる光学活性なオクタン酸誘導体の製造方法を提供する。
［１］Ｎ−（２Ｓ−（２−プロペニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム、Ｎ−（２Ｓ−（２−プロピニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム、またはＮ−（２Ｒ−（２−プロピル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム。
［２］前項１に記載のＮ−（２Ｓ−（２−プロペニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム。
［３］前項１に記載のＮ−（２Ｓ−（２−プロピニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム。
［４］前項１に記載のＮ−（２Ｒ−（２−プロピル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム。
［５］Ｎ−オクタノイル−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムとアリルハライドを反応させることを特徴とする前項２に記載のＮ−（２Ｓ−（２−プロペニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムの製造方法。
［６］Ｎ−オクタノイル−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムとプロパギルハライドを反応させることを特徴とする前項３に記載のＮ−（２Ｓ−（２−プロピニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムの製造方法。
［７］前項２に記載のＮ−（２Ｓ−（２−プロペニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムを還元することを特徴とする前項４記載のＮ−（２Ｒ−（２−プロピル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムの製造方法。
［８］前項３に記載のＮ−（２Ｓ−（２−プロピニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムを還元することを特徴とする前項４に記載のＮ−（２Ｒ−（２−プロピル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムの製造方法。
［９］前項２に記載のＮ−（２Ｓ−（２−プロペニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムを加水分解することを特徴とする光学活性な２Ｓ−（２−プロペニル）オクタン酸の製造方法。
［１０］前項９に記載の方法で得られた光学活性な２Ｓ−（２−プロペニル）オクタン酸を還元することを特徴とする光学活性な２Ｒ−プロピルオクタン酸の製造方法。
［１１］前項３に記載のＮ−（２Ｓ−（２−プロピニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムを加水分解することを特徴とする光学活性な２Ｓ−（２−プロピニル）オクタン酸の製造方法。
［１２］前項１１に記載の方法により得られた光学活性な２Ｓ−（２−プロピニル）オクタン酸を還元することを特徴とする光学活性な２Ｒ−プロピルオクタン酸の製造方法。
［１３］前項４に記載のＮ−（２Ｒ−（２−プロピル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムを加水分解することを特徴とする光学活性な２Ｒ−プロピルオクタン酸の製造方法。
［１４］前項３に記載のＮ−（２Ｓ−（２−プロピニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムを加水分解し、得られた光学活性な２Ｓ−（２−プロピニル）オクタン酸を還元することを特徴とする光学活性な２Ｒ−プロピルオクタン酸の製造方法。
【０００９】
本発明によれば、光学活性な２Ｒ−プロピルオクタン酸を高い光学純度（95〜99 % e. e.）で、かつ高い化学収率（オクタノイルクロライドから４段階で、全合成収率42.5〜72.1 %）で得ることができる。
さらに、水酸化テトラアルキルアンモニウムを用いるカンファースルタム誘導体の加水分解は、本発明者らによって初めて達成されたものであり、これまでに全く知られていない新規な反応である。
【００１０】
本発明の新規中間体である化合物は結晶性に優れているので、再結晶することにより、光学純度を簡単に向上させることができる。例えば、Ｎ−（２Ｓ−（２−プロピニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムは、反応後のカラム精製によってジアステレオ過剰率：96.8 %（液体クロマトグラフィ）が得られるが、このものを再結晶することによってジアステレオ過剰率：99.4 %（液体クロマトグラフィ）に向上させることができた。
【００１１】
本発明のうち２Ｒ−プロピルオクタン酸を得る方法には下記の（Ａ）〜（Ｄ）の４種類の方法があり、それぞれは以下の手順により行なわれる。
（Ａ）カンファースルタムとオクタン酸またはその誘導体の反応→アリルハライドとの反応→加水分解反応→還元反応による方法
１）（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムとオクタン酸またはその誘導体を反応させる工程、
２）得られたＮ−オクタノイル−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムとアリルハライドを反応させる工程、
３）得られたＮ−（２Ｓ−（２−プロペニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムを加水分解する工程、
４）得られた光学活性な２Ｓ−（２−プロペニル）オクタン酸を還元する工程により、２Ｒ−プロピルオクタン酸を得る。
【００１２】
（Ｂ）カンファースルタムとオクタン酸またはその誘導体の反応→プロパギルハライドとの反応→加水分解反応→還元反応による方法
１）（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムとオクタン酸またはその誘導体を反応させる工程、
２）得られたＮ−オクタノイル−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムとプロパギルハライドを反応させる工程、
３）得られたＮ−（２Ｓ−（２−プロピニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムを加水分解する工程、
４）得られた光学活性な２Ｓ−（２−プロピニル）オクタン酸を還元する工程により、２Ｒ−プロピルオクタン酸を得る。
【００１３】
（Ｃ）カンファースルタムとオクタン酸またはその誘導体の反応→アリルハライドとの反応→還元反応→加水分解反応による方法
１）（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムとオクタン酸またはその誘導体を反応させる工程、
２）得られたＮ−オクタノイル−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムとアリルハライドを反応させる工程、
３）得られたＮ−（２Ｓ−（２−プロペニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムを還元する工程、
４）得られたＮ−（２Ｒ−（２−プロピル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムを加水分解する工程により、２Ｒ−プロピルオクタン酸を得る。
【００１４】
（Ｄ）カンファースルタムとオクタン酸またはその誘導体の反応→プロパギルハライドとの反応→還元反応→加水分解反応による方法
１）（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムとオクタン酸またはその誘導体を反応させる工程、
２）得られたＮ−オクタノイル−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムとプロパギルハライドを反応させる工程、
３）得られたＮ−（２Ｓ−（２−プロピニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムを還元する工程、
４）得られたＮ−（２Ｒ−（２−プロピル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムを加水分解する工程により、２Ｒ−プロピルオクタン酸を得る。
上記の４種類の方法をまとめて反応工程式１に示す。
反応工程式１中、Ｘは一般的に知られている脱離基（例えば、トシル基、メシル基、塩素、臭素またはヨウ素原子等）を表わす。
【００１５】
【化１】

【００１６】
（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムとオクタン酸またはその誘導体を反応させる方法は公知である（Tetrahedron, 48, 2453 (1992)参照）。例えば、酸ハライドを用いる方法により行なうことができる。
【００１７】
酸ハライドを用いる方法は、例えばオクタン酸を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド（オキサリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られたオクタン酸クロライドを塩基［三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）、水素化アルカリ金属（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）または有機リチウム（ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等）］の存在下、（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムと不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン等）中、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
この反応は、不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
【００１８】
Ｎ−オクタノイル−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムとアリルハライドまたはプロパギルハライドとの反応は有機金属を用いたアルキル化反応が用いられる。この有機金属を用いたアルキル化は公知である。
例えば、不活性有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、ジメトキシエタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘキサメチルホスホラミド、ジメチルインダゾリジオン、これらの混合溶媒等）中、ヨウ化アルカリ金属（ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等）の存在下または非存在下、塩基（ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、ジイソプロピルアミノリチウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）の存在下、アリルハライドまたはプロパギルハライドを用いて−７０〜２０℃で反応させることにより行なわれる。
【００１９】
光学活性な２Ｓ−（２−プロペニル）オクタン酸、光学活性な２Ｓ−（２−プロピニル）オクタン酸、Ｎ−（２Ｓ−（２−プロペニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムまたはＮ−（２Ｓ−（２−プロピニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムの還元反応には接触還元法が用いられる。
【００２０】
接触還元法は公知であり、例えば、不活性な有機溶媒（酢酸エチル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ビフェニルエーテル、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトン、メチルエチルケトン、フェニルメチルケトン、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルイミダゾリジノン、これらの混合溶媒等）中、水素雰囲気下、触媒［パラジウムカーボン、パラジウム、白金、酸化白金、ニッケル、水酸化パラジウム、ロジウム、ロジウムカーボン、ルテニウム、ルテニウムカーボン、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム等］を用いて、０〜６０℃で行なわれる。
【００２１】
Ｎ−（２Ｓ−（２−プロペニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム、Ｎ−（２Ｓ−（２−プロピニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムまたはＮ−（２Ｒ−（２−プロピル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムの加水分解は以下の方法によって行なわれる。
（ｉ）水酸化アルカリ金属を用いる方法は公知であり（Tetrahedron, 43, 1969 (1987)およびHelv. Chim. Acta., 72, 1337 (1989)参照）、例えば、水と混和する溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはそれらの水との混合溶媒等）中、過酸（過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドまたはそれらの水溶液等）存在下または非存在下、水酸化アルカリ金属（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはその水溶液等）を用いて、０℃〜４０℃の温度で行なわれる。
この方法ではラセミ化が全く起こらずに反応が進行し、光学純度が維持されることがわかった。
【００２２】
（ii）水酸化テトラアルキルアンモニウムを用いるカンファースルタム誘導体の加水分解方法は、これまでに全く知られていない新規な反応である。この反応は、水と混和する溶媒（テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ｔ−ブタノール、ジオキサンまたはそれらの水との混合溶媒等）中、過酸（過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドまたはそれらの水溶液等）存在下または非存在下、水酸化テトラアルキルアンモニウム（水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化テトラオクチルアンモニウム、水酸化テトラデシルアンモニウムまたはその水溶液等）を用いて、−２０℃〜４０℃の温度で行なわれる。ただし、カンファースルタム誘導体が二重結合または三重結合を有する場合、過酸による二重結合または三重結合の酸化防止のために、過剰量の二重結合を有する化合物（２−メチル−２−ブテン等）の存在下で行なわれる。
また、この方法においてもラセミ化が全く起こらずに反応が進行し、光学純度は維持されることがわかった。
【００２３】
さらに、本発明の方法と同様の操作で、出発物質である光学活性な（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムの代わりに（１Ｒ）−（＋）−２，１０−カンファースルタムを用いれば、光学活性な２Ｒ−（２−プロペニル）オクタン酸、２Ｒ−（２−プロピニル）オクタン酸または２Ｓ−プロピルオクタン酸も製造することもできる。
【００２４】
本発明で用いられるＮ−（２Ｓ−（２−プロペニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム、Ｎ−（２Ｓ−（２−プロピニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムおよびＮ−（２Ｒ−（２−プロピル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムは文献未記載の新規化合物であり、２Ｒ−プロピルオクタン酸を製造する中間体として有用である。
【００２５】
また、本発明の中間体である２Ｓ−（２−プロペニル）オクタン酸のラセミ体はChem. Pharm. Bull., 24, 538 (1976)において公知であり、２Ｓ−（２−プロピニル）オクタン酸のラセミ体はTetrahedron Lett., 25, 5323 (1984)において公知であり、（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムは、CAS-No. 94594-90-8で公知であり、Ｎ−オクタノイル−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムは、Tetrahedron, 48, 2453 (1992)において公知であり、さらに、２Ｓ−（２−プロピニル）オクタン酸は、特開平８−２９１１０６号公報において公知である。
【００２６】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
【００２７】
実施例１
Ｎ−オクタノイル−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムの製造
【化２】

【００２８】
（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム（15.0ｇ）のテトラヒドロフラン（100 ml）溶液にトリエチルアミン（14.6 ml）とジメチルアミノピリジン（0.85ｇ）を加えた。この溶液に０℃で、オクタノイルクロライド（12.5ｇ）のテトラヒドロフラン（20 ml）溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（14 ml）を加え、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ塩酸水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液（x2）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（x2）、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、下記の物性値を有する標題化合物（24.0ｇ、粗収率100 %）を得た。
【００２９】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１７）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 3.86 (1H, t, J=6.3Hz), 3.49 (1H, d, J=13.2Hz), 3.43 (1H, d, J=13.2Hz), 2.72 (2H, dt, J=7.9, 2.6Hz), 2.09 (2H, m), 1.88 (3H, m), 1.67 (2H, m), 1.31 (10H, m), 1.14 (3H, s), 0.96 (3H, s), 0.86 (3H, t, J=6.8Hz)；
ＩＲ（liquid film）：ν 2957, 2930, 2857, 1698, 1458, 1414, 1375, 1331, 1271, 1237, 1217, 1165, 1134, 1109, 1065, 1040 cm^-1。
【００３０】
実施例２
Ｎ−（２Ｓ−（２−プロペニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムの製造
【化３】

【００３１】
ジイソプロピルアミン（20.0 ml）のテトラヒドロフラン（40 ml）溶液に０℃で、1.6 Ｍのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（94 ml）を滴下した。混合物を同温度で３０分間撹拌した。この溶液を参考例１で製造した化合物（52.2ｇ）のテトラヒドロフラン（80 ml）溶液に−７２℃でゆっくり滴下した。混合物を同温度で３０分間撹拌した後、この混合溶液にアリルブロマイド（18 ml）とヨウ化リチウム（3.7ｇ）のテトラヒドロフラン（15 ml）とジメチルインダゾリジオン（23 ml）の混合溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間、−２０℃で４時間、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル＝１：１の混合溶媒で抽出した。抽出物を２Ｎ塩酸水溶液、水（x2）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をメタノールで２回再結晶し、下記の物性値を有する標題化合物（37.4ｇ、（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムから２段階で収率71.7 %）を得た。
【００３２】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 5.80 (1H, ddt, J=15.6, 9.8, 7.2Hz), 5.05 (1H, ddt, J=15.6, 2.2Hz), 4.98 (1H, dd, J=9.8, 2.2Hz), 3.90 (2H, t, J=6.3Hz), 3.51 (1H, d, J=13.9Hz), 3.42 (1H, d, J=13.9Hz), 3.12 (1H, m), 2.36 (2H, t, J=7.0Hz), 2.03 (2H, d, J=6.4Hz), 1.88 (2H, m), 1.74 (1H, m), 1.26 (10H, m), 1.16 (3H, s), 0.96 (3H, s), 0.86 (3H, t, J = 6.4 Hz)；
ＩＲ（KBr）：ν 3075, 2994, 2857, 1682, 1640, 1471, 1445, 1418, 1401, 1327, 1291, 1273, 1252, 1238, 1217, 1167, 1136, 1117, 1069, 1042, 992, 947, 909 cm^-1；
ｍ.ｐ.：９４〜９５℃；
ジアステレオ過剰率：99 %（液体クロマトグラフィ）。
【００３３】
実施例３
２Ｓ−（２−プロペニル）オクタン酸の製造
【化４】

【００３４】
実施例２で製造した化合物（10.0ｇ）のジメトキシエタン（10 ml）溶液に、−１０℃で２−メチル−２−ブテン（8.3 ml）と30 %過酸化水素水（5.4 ml）を加えた。この混合物に激しく撹拌しながら40 %水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液（34 ml）を滴下した。反応混合物を−１０℃で２時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ亜硫酸ナトリウム水溶液（35 ml）を加え、室温まで昇温し、１時間撹拌した。反応混合物に１Ｎシュウ酸水溶液を加え、酢酸エチル：イソプロピルエーテル＝１：４の混合溶媒で２回抽出した。抽出物を１Ｎシュウ酸水溶液、水（x2）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣にイソプロピルエーテル：ヘキサン＝１：２の混合溶液を加え、不溶物をろ過した。ろ液を濃縮し、下記の物性値を有する標題化合物（5.72ｇ）を得た。
【００３５】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 5.78 (1H, ddt, J=17.0, 10.1, 6.9Hz), 5.10 (1H, dd, J=17.0, 1.9Hz), 5.05 (1H, dd, J=10.1, 1.9Hz), 2.44 (2H, m), 2.30 (1H, m), 1.64 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.30 (8H, brs), 0.90 (3H, t, J=6.8Hz)；
ＩＲ（neat）：ν 2930, 2859, 1709, 1644, 1460, 1420, 1289, 1250, 1210, 992, 916 cm^-1；
光学純度：99 % e. e.（ガスクロマトグラフィ）。
【００３６】
実施例４
２Ｒ−プロピルオクタン酸の製造
【化５】

【００３７】
実施例３（ａ）で製造した化合物（168 mg）のメタノール（1.2 ml）と酢酸エチル（1.2 ml）の混合溶液に10 %パラジウム炭素（17 mg）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）を通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）によって精製し、下記の物性値を有する標題化合物（109 mg、実施例２で製造した化合物から２段階で収率74%）を得た。
【００３８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.38 (1H, m), 1.55 (2H, m), 1.53-1.20 (12H, m), 0.94 (3H, t, J=6.8Hz), 0.90 (3H, t, J=6.8Hz)；
ＩＲ（neat）：ν 2959, 2932, 1707, 1470, 1420, 1379, 1289, 1215, 943 cm^-1；
光学純度：95.2 % e. e.（液体クロマトグラフィ）。
【００３９】
実施例５
Ｎ−（２Ｒ−（２−プロピル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム
【化６】

【００４０】
10 %パラジウム炭素（500 mg、60.7 %含水）に実施例２で製造した化合物（2.0ｇ）の酢酸エチル（7 ml）とジメトキシエタン（7 ml）混合溶液を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）を通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）によって精製し、下記の物性値を有する標題化合物（2.01ｇ、収率100 %）を固体として得た。
【００４１】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 3.90 (1H, t, J=6.3Hz), 3.51 (1H, d, J=13.2Hz), 3.43 (1H, d, J=13.2Hz), 3.01, (1H, m), 2.07 (2H, m), 1.88 (3H, m), 1.77-1.19 (16H, m), 1.16 (3H, s), 0.97 (3H, s), 0.89 (3H, t, J=6.8Hz), 0.83 (3H, t, J=6.8Hz)；
ＩＲ（KBr）：ν 2959, 2861, 1684, 1468, 1458, 1416, 1401, 1375, 1327, 1281, 1278, 1250, 1237, 1165, 1136, 1113, 1062, 1040 cm^-1。
ジアステレオ過剰率：99 %（液体クロマトグラフィ）。
【００４２】
実施例６
２Ｒ−プロピルオクタン酸の製造
【化７】

【００４３】
40%水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液（1.4 ml）にジメトキシエタン（2 ml）とトルエン（2 ml）を加え、濃縮した。この操作を４回繰り返し、無水水酸化テトラブチルアンモニウムを調製した。実施例５で製造した化合物（400 mg）のテトラヒドロフラン（2 ml）溶液に−２０℃で30 %過酸化水素水（0.21 ml）と調製した無水水酸化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン（2 ml）溶液を滴下した。反応混合物を−２０℃で50分間撹拌した。反応混合物に1.5Ｎ亜硫酸ナトリウム水溶液（1.4 ml）を加え、室温まで昇温し、30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水、２Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エチル：イソプロピルエーテル＝１：４の混合溶媒で２回抽出した。抽出物を水（x2）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣にイソプロピルエーテルを加え、不溶物をろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）によって精製し、下記の物性値を有する標題化合物（115 mg、収率59.3 %）を得た。
【００４４】
ＴＬＣ：Ｒｆ0.46（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.38 (1H, m,), 1.55 (2H, m), 1.53-1.20 (12H, m), 0.94 (3H, t, J=6.8Hz), 0.90 (3H, t, J=6.8Hz)；
ＩＲ（neat）：ν 2959, 2932, 1707, 1470, 1420, 1379, 1289, 1215, 943 cm^-1；
光学純度：99 % e. e.（液体クロマトグラフィ）。
【００４５】
実施例７
Ｎ−（２Ｓ−（２−プロピニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムの製造
【化８】

【００４６】
ジイソプロピルアミン（6.7 ml）のテトラヒドロフラン（13 ml）溶液に０℃で、1.6 Ｍのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（32 ml）を滴下した。混合物を同温度で20分間撹拌した。この溶液を参考例１で製造した化合物（16.0ｇ）のテトラヒドロフラン（27 ml）溶液に−７８℃でゆっくり滴下した。混合物を同温度で30分間撹拌した後、この混合溶液にプロパギルブロマイド（5.2 ml）とヨウ化リチウム（1.24ｇ）のテトラヒドロフラン（5 ml）とジメチルインダゾリジオン（7.6 ml）の混合溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で1.5時間、−３０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル＝１：１の混合溶媒で抽出した。抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液（x2）、水（x3）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→９：１）によって精製し、下記の物性値を有する標題化合物（14.6ｇ、（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムから２段階で収率83.0 %）を得た。
【００４７】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55（トルエン：酢酸エチル＝１９：１）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 3.93 (1H, dd, J=7.1, 5.4Hz), 3.53 (1H, d, J=13.9Hz), 3.45 (1H, d, J=13.9Hz), 3.21 (1H, m), 2.55 (2H, m), 2.11 (2H, m), 1.99 (1H, t, J=2.6Hz), 1.87 (4H, m), 1.57-1.23 (11H, m), 1.19 (3H, s), 0.98 (3H, s), 0.87 (3H, t, J=6.7Hz)；
ＩＲ（KBr）：ν 3318, 2970, 2945, 2850, 1690, 1470, 1458, 1433, 1418, 1397, 1323, 1280, 1270, 1238, 1220, 1165, 1134, 1110, 1061, 1040, 947 cm^-1；
ジアステレオ過剰率：96.8 %（液体クロマトグラフィ）。
このようにして得られた標題化合物をイソプロピルアルコール：水＝５：１から再結晶することによって下記の物性値を有する標題化合物を得た。
ジアステレオ過剰率：99.4 %（液体クロマトグラフィ）。
【００４８】
実施例８（ａ）
２Ｓ−（２−プロピニル）オクタン酸
【化９】

【００４９】
実施例７で製造した化合物［400 mg、ジアステレオ過剰率：96.8 %（液体クロマトグラフィ）］のジメトキシエタン（4 ml）溶液に、−１０℃で２−メチル−２−ブテン（0.33 ml）と30 %過酸化水素水（0.22 ml）を加えた。この混合物に激しく撹拌しながら40 %水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液（1.4 ml）を滴下した。反応混合物を−１０℃で10分間撹拌した。反応混合物に1.5Ｎ亜硫酸ナトリウム水溶液（1.5 ml）を加え、室温まで昇温し、30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチル：イソプロピルエーテル＝１：４の混合溶媒で２回抽出した。水層に２Ｎ塩酸水溶液を加え、イソプロピルエーテルで２回抽出した。この抽出物を水（x2）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）によって精製し、下記の物性値を有する標題化合物（172 mg、収率89.6%）を得た。
【００５０】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55（トルエン：酢酸エチル＝１９：１）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.62 (1H, m), 2.54 (1H, ddd, J=16.6, 6.8, 2.6Hz), 2.43 (1H, ddd, J=16.6, 6.8, 2.6Hz), 2.03 (1H, t J=2.6Hz), 1.70 (2H, m), 1.30 (8H, m), 0.90 (3H, t, J=6.8Hz)；
ＩＲ（neat）：ν 3312, 2930, 1717, 1559, 1541, 1509, 1458, 1289, 938 cm^-1。
光学純度：96.4 % e. e.（ガスクロマトグラフィ）。
【００５１】
実施例８（ｂ）
２Ｓ−（２−プロピニル）オクタン酸
【化１０】

【００５２】
実施例７で製造した化合物［400 mg、ジアステレオ過剰率：96.8 %（液体クロマトグラフィ）］のテトラヒドロフラン（16 ml）と水（2.6 ml）の混合溶液に、０℃で30 %過酸化水素水（0.86 ml）を滴下した。この混合物に２Ｎ水酸化リチウム水溶液（2.1 ml）を滴下した。反応混合物を−１０℃で２時間撹拌し、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に1.5Ｎ亜硫酸ナトリウム水溶液（5.6 ml）を加え、室温まで昇温し、３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチル：イソプロピルエーテル＝１：４の混合溶媒で２回抽出した。この抽出物を水（x3）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。すべての水層に２Ｎ塩酸水溶液を加え、イソプロピルエーテルで２回抽出した。抽出物を水（x2）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）によって精製し、下記の物性値を有する標題化合物（169 mg、収率88 %）を得た。
【００５３】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55（トルエン：酢酸エチル＝１９：１）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.62 (1H, m), 2.54 (1H, ddd, J=16.6, 6.8, 2.6Hz), 2.43 (1H, ddd, J=16.6, 6.8, 2.6Hz), 2.03 (1H, t J=2.6Hz), 1.70 (2H, m), 1.30 (8H, m), 0.90 (3H, t, J=6.8Hz)；
ＩＲ（neat）：ν 3312, 2930, 1717, 1559, 1541, 1509, 1458, 1289, 938 cm^-1。
光学純度：96.8 % e. e.（ガスクロマトグラフィ）。
【００５４】
実施例９（ａ）
２Ｒ−プロピルオクタン酸の製造
【化１１】

【００５５】
実施例８（ａ）で製造した化合物（114 mg）の酢酸エチル（2 ml）溶液にパラジウムカーボン（10 mg）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で１０分間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）を通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）によって精製し、下記の物性値を有する標題化合物（113 mg、収率97 %）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
ＮＭＲ（CDCl₃）：δ 2.46-2.27 (1H, m), 1.75-1.12 (14H, m), 0.96-0.75 (6H, m)；
ＩＲ（neat）：ν 2959, 2932, 2860, 1708, 1466, 1419, 1380, 1290, 1255, 1217, 1112, 944 cm^-1。
【００５６】
実施例９（ｂ）
２Ｒ−プロピルオクタン酸の製造
【化１２】

【００５７】
実施例８（ａ）で製造した化合物［3.0ｇ、99.3 % e.e.（液体クロマトグラフィ）］のジメトキシエタン（75 ml）溶液に5%パラジウムカーボン（600 mg、50 %含水）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、５気圧で１時間、さらに、３０℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライト（商品名）を通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル＝５：１に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層に濃塩酸を加え、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１で抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、下記の物性値を有する標題化合物（2.7ｇ、収率89 %）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
光学純度：96.8 % e. e.（液体クロマトグラフィ）。
【００５８】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬品として光学活性２Ｒ−プロピルオクタン酸あるいはその製造中間体化合物を、従来法と同等またはそれ以上の光学純度で、かつ短い反応工程で効率よく得ることが出来る。
【００５９】
すなわち、従来知られている方法では、２Ｒ−プロピルオクタン酸は90.0 % e. e.（特開平８−２９１１０６号公報の方法）または96.0% e. e.（特開平８−２９５６４８号公報の方法）で得られているのに対して、本発明の方法では、95〜99 % e. e.という高い光学純度で得ることができる。
【００６０】
さらに、光学活性な２Ｒ−プロピルオクタン酸を製造する上において、化学収率と反応の工程数の点で、本発明の方法は従来法に比べて格段に優れている。すなわち、従来法では、ヘキシルマロン酸ジメチルエステルから６段階で、全合成収率が5.9 %（特開平８−２９１１０６号公報の方法）またはペンタノイルクロライドから５段階で、全合成収率が20.1%（特開平８−２９５６４８号公報の方法）であるが、本発明の方法では、オクタノイルクロライドから４段階で、全合成収率42.5〜72.1 %という高い化学収率かつ短い工程数で２Ｒ−プロピルオクタン酸を得ることができる。
以上のように本発明の方法は、２Ｒ−プロピルオクタン酸を工業的に大量合成するのに適した方法であると言える。[0001]
[Technical field to which the invention belongs]
  The present invention relates to a novel intermediate compound, a method for producing the same, and a method for producing an optically active octanoic acid derivative using the intermediate.
[0002]
  More specifically, the present invention relates to N- (2S- (2-propenyl) octanoyl)-(1S)-(-)-2,10-camphorsultam, N- (2S- ( 2-propynyl) octanoyl)-(1S)-(−)-2,10-camphorsultam and N- (2R- (2-propyl) octanoyl)-(1S)-(−)-2,10-camphorsul The present invention relates to a method for producing optically active 2S- (2-propenyl) octanoic acid, 2S- (2-propynyl) octanoic acid and 2R-propyloctanoic acid using tam, its production method and its intermediate compound.
[0003]
BACKGROUND OF THE INVENTION AND PRIOR ART
  The optically active octanoic acid derivative produced in the present invention is a useful intermediate for producing a pharmaceutical product or a compound useful as a pharmaceutical product. For example, a racemic form of 2R-propyloctanoic acid is described in Example 7 (33) of JP-A-7-316092 as a therapeutic or preventive agent for neurodegenerative diseases caused by astrocyte dysfunction.
[0004]
  As a result of subsequent studies, it was found that optically active 2R-propyloctanoic acid is particularly active, and various studies have been conducted on methods for efficiently obtaining this compound. To date, the following methods are known. Yes.
[0005]
  For example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-291106 describes a method by optical resolution using an optically active amine. However, the method of optically separating 2R-propyloctanoic acid from a racemate is not sufficient in chemical yield (6 steps from hexylmalonic acid dimethyl ester, total synthesis yield 5.9%) and optical purity (90.0% ee). It was not a practical method.
[0006]
  As another method for obtaining optically active 2R-propyloctanoic acid, a method using an optically active starting material is known. For example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-295648 describes a method using optically active prolinol. By using this method, an optically active branched alkanoic acid can be obtained with high optical purity (96.0% e.e.). However, the chemical yield (5 steps from pentanoyl chloride, total synthesis yield: 20.1%) is not sufficient, and is not necessarily a practical method.
[0007]
  As a result of intensive studies, the present inventors have used N- (2S- (2-propenyl), a novel intermediate, by using optically active (1S)-(−)-2,10-camphorsultam. Octanoyl)-(1S)-(−)-2,10-camphorsultam, N- (2S- (2-propynyl) octanoyl)-(1S)-(−)-2,10-camphorsultam and N— By succeeding in obtaining (2R- (2-propyl) octanoyl)-(1S)-(−)-2,10-camphorsultam and further using an intermediate thereof, optically active 2S- (2- Propenyl) octanoic acid, 2S- (2-propynyl) octanoic acid and 2R-propyloctanoic acid were also successfully obtained with high optical purity (95 to 99% ee), completing the present invention.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
  That is, the present invention provides the following novel intermediate compound, a method for producing the same, and a method for producing an optically active octanoic acid derivative using the intermediate compound.
[1] N- (2S- (2-propenyl) octanoyl)-(1S)-(−)-2,10-camphorsultam, N- (2S- (2-propynyl) octanoyl)-(1S)-( -)-2,10-camphor sultam or N- (2R- (2-propyl) octanoyl)-(1S)-(-)-2,10-camphor sultam.
[2] N- (2S- (2-propenyl) octanoyl)-(1S)-(−)-2,10-camphorsultam according to item 1 above.
[3] N- (2S- (2-propynyl) octanoyl)-(1S)-(−)-2,10-camphorsultam according to item 1 above.
[4] N- (2R- (2-propyl) octanoyl)-(1S)-(−)-2,10-camphorsultam according to item 1 above.
[5] N- (2S- (2-propenyl) octanoyl according to item 2), wherein N-octanoyl- (1S)-(−)-2,10-camphorsultam and allyl halide are reacted. -(1S)-(-)-2,10-camphor sultam production method.
[6] N- (2S- (2-propynyl) octanoyl according to item 3, wherein N-octanoyl- (1S)-(−)-2,10-camphorsultam is reacted with propargyl halide. )-(1S)-(-)-2,10-camphorsultam production method.
[7] N- (2S- (2-propenyl) octanoyl)-(1S)-(−)-2,10-camphorsultam according to the above-mentioned item 2 is reduced; A process for producing (2R- (2-propyl) octanoyl)-(1S)-(−)-2,10-camphorsultam.
[8] N according to item 4 above, wherein N- (2S- (2-propynyl) octanoyl)-(1S)-(−)-2,10-camphorsultam according to item 3 is reduced. A process for producing-(2R- (2-propyl) octanoyl)-(1S)-(-)-2,10-camphorsultam.
[9] An optically active 2S— characterized by hydrolyzing N- (2S- (2-propenyl) octanoyl)-(1S)-(−)-2,10-camphorsultam according to item 2 above. A method for producing (2-propenyl) octanoic acid.
[10] A method for producing optically active 2R-propyloctanoic acid, comprising reducing the optically active 2S- (2-propenyl) octanoic acid obtained by the method according to item 9 above.
[11] An optically active 2S— characterized by hydrolyzing N- (2S- (2-propynyl) octanoyl)-(1S)-(−)-2,10-camphorsultam according to the above item 3. A process for producing (2-propynyl) octanoic acid.
[12] A method for producing optically active 2R-propyloctanoic acid, comprising reducing the optically active 2S- (2-propynyl) octanoic acid obtained by the method described in the above item 11.
[13] An optically active 2R— characterized by hydrolyzing N- (2R- (2-propyl) octanoyl)-(1S)-(−)-2,10-camphorsultam according to item 4 above. A method for producing propyloctanoic acid.
[14] The optically active 2S- () obtained by hydrolyzing N- (2S- (2-propynyl) octanoyl)-(1S)-(−)-2,10-camphorsultam according to item 3 above. A process for producing optically active 2R-propyloctanoic acid, comprising reducing 2-propynyl) octanoic acid.
[0009]
  According to the present invention, optically active 2R-propyloctanoic acid has high optical purity (95 to 99% ee) and high chemical yield (4 steps from octanoyl chloride, total synthesis yield 42.5 to 72.1%) Can be obtained at
  Furthermore, hydrolysis of a camphor sultam derivative using a tetraalkylammonium hydroxide has been achieved for the first time by the present inventors, and is a novel reaction that has never been known so far.
[0010]
  Since the compound which is a novel intermediate of the present invention is excellent in crystallinity, the optical purity can be easily improved by recrystallization. For example, N- (2S- (2-propynyl) octanoyl)-(1S)-(−)-2,10-camphorsultam has a diastereo excess of 96.8% (liquid chromatography) by column purification after the reaction. Although obtained, it was possible to improve the diastereomer excess to 99.4% (liquid chromatography) by recrystallization.
[0011]
  Among the methods for obtaining 2R-propyloctanoic acid in the present invention, there are the following four methods (A) to (D), each of which is carried out according to the following procedure.
(A) Reaction of camphor sultam with octanoic acid or a derivative thereof → reaction with allyl halide → hydrolysis reaction → reduction reaction method
1) reacting (1S)-(−)-2,10-camphorsultam with octanoic acid or a derivative thereof,
2) A step of reacting the obtained N-octanoyl- (1S)-(−)-2,10-camphorsultam with allyl halide,
3) a step of hydrolyzing the obtained N- (2S- (2-propenyl) octanoyl)-(1S)-(−)-2,10-camphorsultam;
4) 2R-propyloctanoic acid is obtained by the step of reducing the obtained optically active 2S- (2-propenyl) octanoic acid.
[0012]
(B) Reaction of camphor sultam with octanoic acid or a derivative thereof → reaction with propargyl halide → hydrolysis reaction → reduction reaction method
1) reacting (1S)-(−)-2,10-camphorsultam with octanoic acid or a derivative thereof,
2) a step of reacting the obtained N-octanoyl- (1S)-(−)-2,10-camphorsultam with propargyl halide,
3) The step of hydrolyzing the obtained N- (2S- (2-propynyl) octanoyl)-(1S)-(−)-2,10-camphorsultam,
4) 2R-propyloctanoic acid is obtained by reducing the obtained optically active 2S- (2-propynyl) octanoic acid.
[0013]
(C) Reaction of camphor sultam with octanoic acid or its derivative → reaction with allyl halide → reduction reaction → hydrolysis reaction method
1) reacting (1S)-(−)-2,10-camphorsultam with octanoic acid or a derivative thereof,
2) A step of reacting the obtained N-octanoyl- (1S)-(−)-2,10-camphorsultam with allyl halide,
3) A step of reducing the obtained N- (2S- (2-propenyl) octanoyl)-(1S)-(−)-2,10-camphorsultam,
4) 2R-propyloctanoic acid is obtained by the step of hydrolyzing the obtained N- (2R- (2-propyl) octanoyl)-(1S)-(−)-2,10-camphorsultam.
[0014]
(D) Reaction of camphor sultam with octanoic acid or its derivative → reaction with propargyl halide → reduction reaction → method by hydrolysis reaction
1) reacting (1S)-(−)-2,10-camphorsultam with octanoic acid or a derivative thereof,
2) a step of reacting the obtained N-octanoyl- (1S)-(−)-2,10-camphorsultam with propargyl halide,
3) a step of reducing the obtained N- (2S- (2-propynyl) octanoyl)-(1S)-(−)-2,10-camphorsultam,
4) 2R-propyloctanoic acid is obtained by the step of hydrolyzing the obtained N- (2R- (2-propyl) octanoyl)-(1S)-(−)-2,10-camphorsultam.
  The above four methods are collectively shown in Reaction Process Formula 1.
  In the reaction process formula 1, X represents a generally known leaving group (for example, tosyl group, mesyl group, chlorine, bromine or iodine atom).
[0015]
[Chemical 1]

[0016]
  A method of reacting (1S)-(−)-2,10-camphorsultam with octanoic acid or a derivative thereof is known (Tetrahedron,48, 2453 (1992)). For example, it can be performed by a method using an acid halide.
[0017]
  The method using an acid halide is, for example, octanoic acid in an inert organic solvent (chloroform, methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without solvent, acid halide (oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.) and −20 ° C. to reflux temperature. The octanoic acid chloride thus obtained was reacted with a base [tertiary amine (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, etc.), alkali metal hydride (sodium hydride, potassium hydride, etc.) or organic lithium (n- (1S)-(-)-2,10-camphorsultam and an inert organic solvent (chloroform, methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, toluene) ) In carried out by reacting at 0 to 40 ° C..
  This reaction is desirably performed under an inert gas (argon, nitrogen, etc.) atmosphere under anhydrous conditions.
[0018]
  For the reaction of N-octanoyl- (1S)-(−)-2,10-camphorsultam with allyl halide or propargyl halide, an alkylation reaction using an organic metal is used. Alkylation with this organometallic is known.
  For example, in an inert organic solvent (tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, benzene, dimethoxyethane, hexane, cyclohexane, hexamethylphosphoramide, dimethylindazolidione, a mixed solvent thereof, etc.), an alkali metal iodide (lithium iodide, Base (n-butyllithium, sec-butyllithium, t-butyllithium, phenyllithium, diisopropylaminolithium, potassium hydride, sodium hydride, etc.) in the presence or absence of sodium iodide, potassium iodide, etc.) In the presence of an allyl halide or propargyl halide at -70 to 20 ° C.
[0019]
  Optically active 2S- (2-propenyl) octanoic acid, optically active 2S- (2-propynyl) octanoic acid, N- (2S- (2-propenyl) octanoyl)-(1S)-(−)-2,10 A catalytic reduction method is used for the reduction reaction of -camphor sultam or N- (2S- (2-propynyl) octanoyl)-(1S)-(-)-2,10-camphor sultam.
[0020]
  Catalytic reduction methods are known and include, for example, inert organic solvents (ethyl acetate, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, biphenyl ether, methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, benzene, toluene, xylene, Acetone, methyl ethyl ketone, phenyl methyl ketone, acetonitrile, hexamethylphosphoramide, dimethylformamide, dimethylimidazolidinone, mixed solvents thereof, etc.) under hydrogen atmosphere, catalyst [palladium carbon, palladium, platinum, platinum oxide, nickel, water Palladium oxide, rhodium, rhodium carbon, ruthenium, ruthenium carbon, chlorotris (triphenylphosphine) rhodium, etc.] at 0 to 60 ° C.
[0021]
  N- (2S- (2-propenyl) octanoyl)-(1S)-(-)-2,10-camphorsultam, N- (2S- (2-propynyl) octanoyl)-(1S)-(-)- Hydrolysis of 2,10-camphor sultam or N- (2R- (2-propyl) octanoyl)-(1S)-(−)-2,10-camphor sultam is carried out by the following method.
(I) Methods using alkali metal hydroxide are known (Tetrahedron,43, 1969 (1987) and Helv. Chim. Acta.,72, 1337 (1989)), for example, in a solvent miscible with water (tetrahydrofuran, dioxane, or a mixed solvent thereof with water), a peracid (hydrogen peroxide, t-butyl hydroperoxide or an aqueous solution thereof) is present Under or in the absence of alkali metal hydroxide (lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or an aqueous solution thereof) at a temperature of 0 ° C. to 40 ° C.
  In this method, it was found that the reaction proceeds without any racemization and the optical purity is maintained.
[0022]
(Ii) The method for hydrolyzing a camphor sultam derivative using tetraalkylammonium hydroxide is a novel reaction that has never been known. This reaction is carried out in a solvent miscible with water (tetrahydrofuran, dimethoxyethane, t-butanol, dioxane or a mixed solvent thereof with water), peracid (hydrogen peroxide, t-butyl hydroperoxide or an aqueous solution thereof) In the presence or absence, tetraalkylammonium hydroxide (tetrabutylammonium hydroxide, tetraoctylammonium hydroxide, tetradecylammonium hydroxide or an aqueous solution thereof) is used at a temperature of −20 ° C. to 40 ° C. . However, when the camphor sultam derivative has a double bond or triple bond, a compound having an excessive amount of double bond (2-methyl-2-butene) is used to prevent oxidation of the double bond or triple bond by peracid. Etc.).
  It was also found that in this method, the reaction proceeds without any racemization and the optical purity is maintained.
[0023]
  Furthermore, in the same manner as in the method of the present invention, (1R)-(+)-2,10-camphor is used instead of the optically active (1S)-(−)-2,10-camphorsultam as a starting material. If sultam is used, optically active 2R- (2-propenyl) octanoic acid, 2R- (2-propynyl) octanoic acid or 2S-propyloctanoic acid can also be produced.
[0024]
  N- (2S- (2-propenyl) octanoyl)-(1S)-(−)-2,10-camphorsultam, N- (2S- (2-propynyl) octanoyl)-(1S) used in the present invention -(-)-2,10-camphorsultam and N- (2R- (2-propyl) octanoyl)-(1S)-(-)-2,10-camphorsultam are novel compounds not described in any literature. It is useful as an intermediate for producing 2R-propyloctanoic acid.
[0025]
  In addition, the racemic form of 2S- (2-propenyl) octanoic acid, which is an intermediate of the present invention, is obtained from Chem.twenty four, 538 (1976), and the racemic form of 2S- (2-propynyl) octanoic acid is described in Tetrahedron Lett.,twenty five, 5323 (1984), (1S)-(−)-2,10-camphorsultam is known as CAS-No. 94594-90-8, and N-octanoyl- (1S)-( -)-2,10-camphor sultam is Tetrahedron,482453 (1992), and 2S- (2-propynyl) octanoic acid is known from JP-A-8-291106.
[0026]
【Example】
  EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but these do not limit the scope of the present invention.
[0027]
  Example 1
  Production of N-octanoyl- (1S)-(−)-2,10-camphorsultam
[Chemical 2]

[0028]
  Triethylamine (14.6 ml) and dimethylaminopyridine (0.85 g) were added to a tetrahydrofuran (100 ml) solution of (1S)-(−)-2,10-camphorsultam (15.0 g). To this solution, a solution of octanoyl chloride (12.5 g) in tetrahydrofuran (20 ml) was added dropwise at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. Water (14 ml) was added to the reaction mixture and the mixture was concentrated. The residue is diluted with ethyl acetate, washed successively with 2N aqueous hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium chloride (x2), 1N aqueous sodium hydroxide (x2), water, saturated aqueous sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The title compound (24.0 g, crude yield 100%) having the following physical property values was obtained.
[0029]
  TLC: Rf 0.33 (ethyl acetate: hexane = 3: 17);
  NMR (CDCl_Three): Δ 3.86 (1H, t, J = 6.3Hz), 3.49 (1H, d, J = 13.2Hz), 3.43 (1H, d, J = 13.2Hz), 2.72 (2H, dt, J = 7.9, 2.6 Hz), 2.09 (2H, m), 1.88 (3H, m), 1.67 (2H, m), 1.31 (10H, m), 1.14 (3H, s), 0.96 (3H, s), 0.86 (3H, t , J = 6.8Hz);
  IR (liquid film): ν 2957, 2930, 2857, 1698, 1458, 1414, 1375, 1331, 1271, 1237, 1217, 1165, 1134, 1109, 1065, 1040 cm^-1.
[0030]
  Example 2
  Production of N- (2S- (2-propenyl) octanoyl)-(1S)-(−)-2,10-camphorsultam
[Chemical 3]

[0031]
  To a solution of diisopropylamine (20.0 ml) in tetrahydrofuran (40 ml), a 1.6 M n-butyllithium hexane solution (94 ml) was added dropwise at 0 ° C. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. This solution was slowly added dropwise to a solution of the compound prepared in Reference Example 1 (52.2 g) in tetrahydrofuran (80 ml) at −72 ° C. After stirring the mixture at the same temperature for 30 minutes, a mixed solution of allyl bromide (18 ml), lithium iodide (3.7 g) in tetrahydrofuran (15 ml) and dimethylindazolidione (23 ml) was added dropwise to the mixed solution. . The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour, -20 ° C for 4 hours, and 0 ° C for 1 hour. Water was added to the reaction mixture and concentrated. The residue was extracted with a mixed solvent of hexane: ethyl acetate = 1: 1. The extract was washed successively with 2N aqueous hydrochloric acid solution, water (x2), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated. The residue was recrystallized twice with methanol to obtain the title compound (37.4 g, yield of 71.7% in two steps from (1S)-(−)-2,10-camphorsultam) having the following physical property values.
[0032]
  TLC: Rf 0.45 (hexane: ethyl acetate = 17: 3);
  NMR (CDCl_Three): Δ 5.80 (1H, ddt, J = 15.6, 9.8, 7.2Hz), 5.05 (1H, ddt, J = 15.6, 2.2Hz), 4.98 (1H, dd, J = 9.8, 2.2Hz), 3.90 (2H , t, J = 6.3Hz), 3.51 (1H, d, J = 13.9Hz), 3.42 (1H, d, J = 13.9Hz), 3.12 (1H, m), 2.36 (2H, t, J = 7.0Hz ), 2.03 (2H, d, J = 6.4Hz), 1.88 (2H, m), 1.74 (1H, m), 1.26 (10H, m), 1.16 (3H, s), 0.96 (3H, s), 0.86 (3H, t, J = 6.4 Hz);
  IR (KBr): ν 3075, 2994, 2857, 1682, 1640, 1471, 1445, 1418, 1401, 1327, 1291, 1273, 1252, 1238, 1217, 1167, 1136, 1117, 1069, 1042, 992, 947, 909 cm^-1;
  m.p .: 94-95 ° C;
  Diastereo excess: 99% (liquid chromatography).
[0033]
  Example 3
  Production of 2S- (2-propenyl) octanoic acid
[Formula 4]

[0034]
  To a solution of the compound (10.0 g) produced in Example 2 in dimethoxyethane (10 ml), 2-methyl-2-butene (8.3 ml) and 30% aqueous hydrogen peroxide (5.4 ml) were added at −10 ° C. . A 40% aqueous tetrabutylammonium hydroxide solution (34 ml) was added dropwise to the mixture with vigorous stirring. The reaction mixture was stirred at −10 ° C. for 2 hours. A 2N aqueous sodium sulfite solution (35 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. A 1N aqueous oxalic acid solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with a mixed solvent of ethyl acetate: isopropyl ether = 1: 4. The extract was washed successively with 1N aqueous oxalic acid solution, water (x2) and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. A mixed solution of isopropyl ether: hexane = 1: 2 was added to the residue, and insoluble matter was filtered off. The filtrate was concentrated to obtain the title compound (5.72 g) having the following physical property values.
[0035]
  TLC: Rf 0.46 (hexane: ethyl acetate = 7: 3);
  NMR (CDCl_Three): Δ 5.78 (1H, ddt, J = 17.0, 10.1, 6.9Hz), 5.10 (1H, dd, J = 17.0, 1.9Hz), 5.05 (1H, dd, J = 10.1, 1.9Hz), 2.44 (2H , m), 2.30 (1H, m), 1.64 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.30 (8H, brs), 0.90 (3H, t, J = 6.8Hz);
  IR (neat): ν 2930, 2859, 1709, 1644, 1460, 1420, 1289, 1250, 1210, 992, 916 cm^-1;
  Optical purity: 99% e.e. (gas chromatography).
[0036]
  Example 4
  Production of 2R-propyloctanoic acid
[Chemical formula 5]

[0037]
  To a mixed solution of the compound (168 mg) prepared in Example 3 (a) in methanol (1.2 ml) and ethyl acetate (1.2 ml), 10% palladium carbon (17 mg) was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature under hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through Celite (trade name), and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1 → 4: 1), and the title compound (109 mg, 74% yield in two steps from the compound prepared in Example 2) having the following physical property values: )
[0038]
  TLC: Rf 0.46 (hexane: ethyl acetate = 7: 3);
  NMR (CDCl_Three): Δ 2.38 (1H, m), 1.55 (2H, m), 1.53-1.20 (12H, m), 0.94 (3H, t, J = 6.8Hz), 0.90 (3H, t, J = 6.8Hz);
  IR (neat): ν 2959, 2932, 1707, 1470, 1420, 1379, 1289, 1215, 943 cm^-1;
  Optical purity: 95.2% e. E. (Liquid chromatography).
[0039]
  Example 5
  N- (2R- (2-propyl) octanoyl)-(1S)-(−)-2,10-camphor sultam
[Chemical 6]

[0040]
  A mixed solution of the compound prepared in Example 2 (2.0 g) in ethyl acetate (7 ml) and dimethoxyethane (7 ml) was added to 10% palladium carbon (500 mg, containing 60.7% water). The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature under hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through Celite (trade name), and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1) to give the title compound (2.01 g, yield 100%) having the following physical data as a solid.
[0041]
  TLC: Rf 0.37 (hexane: ethyl acetate = 9: 1);
  NMR (CDCl_Three): Δ 3.90 (1H, t, J = 6.3Hz), 3.51 (1H, d, J = 13.2Hz), 3.43 (1H, d, J = 13.2Hz), 3.01, (1H, m), 2.07 (2H , m), 1.88 (3H, m), 1.77-1.19 (16H, m), 1.16 (3H, s), 0.97 (3H, s), 0.89 (3H, t, J = 6.8Hz), 0.83 (3H, t, J = 6.8Hz);
  IR (KBr): ν 2959, 2861, 1684, 1468, 1458, 1416, 1401, 1375, 1327, 1281, 1278, 1250, 1237, 1165, 1136, 1113, 1062, 1040 cm^-1.
  Diastereo excess: 99% (liquid chromatography).
[0042]
  Example 6
  Production of 2R-propyloctanoic acid
[Chemical 7]

[0043]
  Dimethoxyethane (2 ml) and toluene (2 ml) were added to a 40% aqueous tetrabutylammonium hydroxide solution (1.4 ml) and concentrated. This operation was repeated 4 times to prepare anhydrous tetrabutylammonium hydroxide. A tetrahydrofuran (2 ml) solution of anhydrous tetrabutylammonium hydroxide prepared with 30% hydrogen peroxide (0.21 ml) at −20 ° C. was added to a solution of the compound (400 mg) produced in Example 5 in tetrahydrofuran (2 ml). It was dripped. The reaction mixture was stirred at −20 ° C. for 50 minutes. To the reaction mixture was added 1.5N aqueous sodium sulfite solution (1.4 ml), and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated, water and 2N aqueous hydrochloric acid were added, and the mixture was extracted twice with a mixed solvent of ethyl acetate: isopropyl ether = 1: 4. The extract was washed successively with water (x2) and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. Isopropyl ether was added to the residue, and the insoluble material was filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 19: 1) to give the title compound (115 mg, yield 59.3%) having the following physical data.
[0044]
  TLC: Rf 0.46 (hexane: ethyl acetate = 7: 3);
  NMR (CDCl_Three): Δ 2.38 (1H, m,), 1.55 (2H, m), 1.53-1.20 (12H, m), 0.94 (3H, t, J = 6.8Hz), 0.90 (3H, t, J = 6.8Hz) ;
  IR (neat): ν 2959, 2932, 1707, 1470, 1420, 1379, 1289, 1215, 943 cm^-1;
  Optical purity: 99% e. E. (Liquid chromatography).
[0045]
  Example 7
  Production of N- (2S- (2-propynyl) octanoyl)-(1S)-(−)-2,10-camphorsultam
[Chemical 8]

[0046]
  A 1.6 M n-butyllithium hexane solution (32 ml) was added dropwise to a solution of diisopropylamine (6.7 ml) in tetrahydrofuran (13 ml) at 0 ° C. The mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes. This solution was slowly added dropwise to a solution of the compound prepared in Reference Example 1 (16.0 g) in tetrahydrofuran (27 ml) at −78 ° C. After stirring the mixture at the same temperature for 30 minutes, a mixed solution of propargyl bromide (5.2 ml), lithium iodide (1.24 g) in tetrahydrofuran (5 ml) and dimethylindazolidione (7.6 ml) was added dropwise to this mixed solution. did. The reaction mixture was stirred at −78 ° C. for 1.5 hours and at −30 ° C. for 2 hours. Water was added to the reaction mixture and concentrated. The residue was extracted with a mixed solvent of hexane: ethyl acetate = 1: 1. The extract was washed successively with a saturated aqueous ammonium chloride solution (x2), water (x3), and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 19: 1 → 9: 1) to give the title compound (14.6 g, (1S)-(−)-2,10-camphorsultam) having the following physical properties. Yielded 83.0%) in two stages.
[0047]
  TLC: Rf 0.55 (toluene: ethyl acetate = 19: 1);
  NMR (CDCl_Three): Δ 3.93 (1H, dd, J = 7.1, 5.4Hz), 3.53 (1H, d, J = 13.9Hz), 3.45 (1H, d, J = 13.9Hz), 3.21 (1H, m), 2.55 ( 2H, m), 2.11 (2H, m), 1.99 (1H, t, J = 2.6Hz), 1.87 (4H, m), 1.57-1.23 (11H, m), 1.19 (3H, s), 0.98 (3H , s), 0.87 (3H, t, J = 6.7Hz);
  IR (KBr): ν 3318, 2970, 2945, 2850, 1690, 1470, 1458, 1433, 1418, 1397, 1323, 1280, 1270, 1238, 1220, 1165, 1134, 1110, 1061, 1040, 947 cm^-1;
  Diastereo excess: 96.8% (liquid chromatography).
  The title compound thus obtained was recrystallized from isopropyl alcohol: water = 5: 1 to give the title compound having the following physical properties.
  Diastereo excess: 99.4% (liquid chromatography).
[0048]
  Example 8 (a)
  2S- (2-propynyl) octanoic acid
[Chemical 9]

[0049]
  To a solution of the compound prepared in Example 7 [400 mg, diastereoexcess ratio: 96.8% (liquid chromatography)] in dimethoxyethane (4 ml) at −10 ° C. with 2-methyl-2-butene (0.33 ml) and 30 % Aqueous hydrogen peroxide (0.22 ml) was added. A 40% aqueous tetrabutylammonium hydroxide solution (1.4 ml) was added dropwise to the mixture with vigorous stirring. The reaction mixture was stirred at −10 ° C. for 10 minutes. To the reaction mixture was added 1.5N aqueous sodium sulfite solution (1.5 ml), and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the mixture was extracted twice with a mixed solvent of ethyl acetate: isopropyl ether = 1: 4. A 2N aqueous hydrochloric acid solution was added to the aqueous layer, and the mixture was extracted twice with isopropyl ether. The extract was washed successively with water (x2) and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1) to give the title compound (172 mg, yield 89.6%) having the following physical data.
[0050]
  TLC: Rf 0.55 (toluene: ethyl acetate = 19: 1);
  NMR (CDCl_Three): Δ 2.62 (1H, m), 2.54 (1H, ddd, J = 16.6, 6.8, 2.6Hz), 2.43 (1H, ddd, J = 16.6, 6.8, 2.6Hz), 2.03 (1H, t J = 2.6 Hz), 1.70 (2H, m), 1.30 (8H, m), 0.90 (3H, t, J = 6.8Hz);
  IR (neat): ν 3312, 2930, 1717, 1559, 1541, 1509, 1458, 1289, 938 cm^-1.
  Optical purity: 96.4% e. E. (Gas chromatography).
[0051]
  Example 8 (b)
  2S- (2-propynyl) octanoic acid
[Chemical Formula 10]

[0052]
  To a mixed solution of the compound produced in Example 7 [400 mg, diastereoexcess ratio: 96.8% (liquid chromatography)] in tetrahydrofuran (16 ml) and water (2.6 ml) at 0 ° C., 30% hydrogen peroxide ( 0.86 ml) was added dropwise. To this mixture was added dropwise 2N aqueous lithium hydroxide solution (2.1 ml). The reaction mixture was stirred at −10 ° C. for 2 hours and at room temperature for 1.5 hours. To the reaction mixture was added 1.5N aqueous sodium sulfite solution (5.6 ml), and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the mixture was extracted twice with a mixed solvent of ethyl acetate: isopropyl ether = 1: 4. The extract was washed successively with water (x3) and saturated aqueous sodium chloride solution. A 2N aqueous hydrochloric acid solution was added to all aqueous layers, and the mixture was extracted twice with isopropyl ether. The extract was washed successively with water (x2) and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1) to give the title compound (169 mg, yield 88%) having the following physical data.
[0053]
  TLC: Rf 0.55 (toluene: ethyl acetate = 19: 1);
  NMR (CDCl_Three): Δ 2.62 (1H, m), 2.54 (1H, ddd, J = 16.6, 6.8, 2.6Hz), 2.43 (1H, ddd, J = 16.6, 6.8, 2.6Hz), 2.03 (1H, t J = 2.6 Hz), 1.70 (2H, m), 1.30 (8H, m), 0.90 (3H, t, J = 6.8Hz);
  IR (neat): ν 3312, 2930, 1717, 1559, 1541, 1509, 1458, 1289, 938 cm^-1.
  Optical purity: 96.8% e.e. (gas chromatography).
[0054]
  Example 9 (a)
  Production of 2R-propyloctanoic acid
Embedded image

[0055]
  Palladium carbon (10 mg) was added to a solution of the compound (114 mg) produced in Example 8 (a) in ethyl acetate (2 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 minutes under hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through Celite (trade name), and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 9: 1 → 4: 1) to give the title compound (113 mg, yield 97%) having the following physical data.
  TLC: Rf 0.34 (hexane: ethyl acetate = 4: 1);
  NMR (CDCl_Three): Δ 2.46-2.27 (1H, m), 1.75-1.12 (14H, m), 0.96-0.75 (6H, m);
  IR (neat): ν 2959, 2932, 2860, 1708, 1466, 1419, 1380, 1290, 1255, 1217, 1112, 944 cm^-1.
[0056]
  Example 9 (b)
  Production of 2R-propyloctanoic acid
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[0057]
  To a dimethoxyethane (75 ml) solution of the compound prepared in Example 8 (a) [3.0 g, 99.3% ee (liquid chromatography)] was added 5% palladium carbon (600 mg, containing 50% water). The reaction mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at 5 atm for 1 hour and further at 30 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered through Celite (trade name), and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in hexane: ethyl acetate = 5: 1 and extracted with 2N aqueous sodium hydroxide solution. Concentrated hydrochloric acid was added to the aqueous layer, and the mixture was extracted with hexane: ethyl acetate = 5: 1. The extract was washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give the title compound (2.7 g, yield 89%) having the following physical data.
  TLC: Rf 0.34 (hexane: ethyl acetate = 4: 1);
  Optical purity: 96.8% e.e. (liquid chromatography).
[0058]
【The invention's effect】
  According to the present invention, optically active 2R-propyloctanoic acid or an intermediate compound thereof can be efficiently obtained as a pharmaceutical with an optical purity equivalent to or higher than that of conventional methods and in a short reaction step.
[0059]
  That is, in the conventionally known method, 2R-propyloctanoic acid is obtained at 90.0% ee (method of JP-A-8-291106) or 96.0% ee (method of JP-A-8-295648). In contrast, the method of the present invention can be obtained with a high optical purity of 95 to 99% ee.
[0060]
  Furthermore, in producing optically active 2R-propyloctanoic acid, the method of the present invention is remarkably superior to conventional methods in terms of chemical yield and the number of reaction steps. That is, in the conventional method, the total synthesis yield is 5.9% (method of JP-A-8-291106) from hexylmalonic acid dimethyl ester in 5 steps, or the total synthesis yield is 20.1% in 5 steps from pentanoyl chloride. However, in the method of the present invention, 2R-propyl is obtained from octanoyl chloride in 4 steps with a high chemical yield of 42.5-72.1% in total synthesis and a short number of steps. Octanoic acid can be obtained.
  As described above, it can be said that the method of the present invention is a method suitable for industrially mass-producing 2R-propyloctanoic acid.

Claims

N- (2S- (2-propenyl) octanoyl)-(1S)-(-)-2,10-camphorsultam.

The N- (2S- (2-propenyl) octanoyl)-(according to claim 1, wherein N-octanoyl- (1S)-(-)-2,10-camphorsultam is reacted with allyl halide. 1S)-(-)-2,10-camphor sultam production method.

N- (2S- (2-propynyl) octanoyl)-(1S)-(-characterized by reacting N-octanoyl- (1S)-(-)-2,10-camphorsultam and propargyl halide ) -2,10-camphor sultam production method.

The N- (2S- (2-propenyl) octanoyl)-(1S)-(−)-2,10-camphorsultam according to claim 1 is reduced. Propyl) octanoyl)-(1S)-(-)-2,10-camphorsultam.

An optically active 2S- (2 characterized by hydrolyzing the N- (2S- (2-propenyl) octanoyl)-(1S)-(-)-2,10-camphorsultam according to claim 1. -Propenyl) octanoic acid production process.

A method for producing optically active 2R-propyloctanoic acid, comprising reducing the optically active 2S- (2-propenyl) octanoic acid obtained by the method according to claim 5.