【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なβ−ヒドロキシアミノ酸誘導体およびそれらの塩の製造方法およびその中間体に関する。さらに詳しくは、
（１）式（III）
【０００２】
【化６】
【０００３】
で示されるホルミルシクロヘキサンを用いた
式（Ｖ）
【０００４】
【化７】
【０００５】
で示される（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸およびそれらの塩の製造方法、および
（２）式（Ｉ）
【０００６】
【化８】
【０００７】
で示されるピネン誘導体およびそれらの塩に関する。
【０００８】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
β−ヒドロキシアミノ酸誘導体は、一般的に医薬品の中間体として、重要な化合物であり、多くの合成法法が開発されている。例えば、Synthesis, 34-36, (1990)には、反応工程式１で示される方法が記載されている。
【０００９】
【化９】
【００１０】
反応工程式１で示される従来法では、β−ヒドロキシアミノ酸として、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸の合成方法が知られている。そこで、本発明者らは、出発原料としてホルミルシクロヘキサンを用いて、反応工程式１に示される方法と同様の方法で、（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸が製造されることを確認し、さらに保護反応を行うことによって、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸が製造できることを確認した（反応工程式２）。
【００１１】
【化１０】
【００１２】
反応工程式中、
ＤＩＢＡＬＨは、水素化ジイソブチルアルミニウムを表し、
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表し、
ＳＯ３・Ｐｙは、三酸化硫黄・ピリジン錯体を表し、
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表し、
Ｂｏｃ２Ｏは、ジ−ｔ−ブチル ジカーボネートを表す。
【００１３】
しかしながら、上記した従来の方法では、以下に示したような問題点があった。
（１）ステップ４において、過酸を用いるために、大量合成においては、爆発の危険性がある。
（２）ステップ４において、低温反応が存在するため、大量合成には、不向きである
（３）ステップ５においての酸化反応は、大量合成においては、爆発の危険性がある。
（４）総ステップ数が７ステップであり、ステップ数が多い。
（５）総収率が22.0%であり、総収率が低い。
【００１４】
以上の点から、従来の方法は、必ずしも満足いくものではなかった。そこで、上記した問題点を解決する方法の開発が望まれていた。
【００１５】
一方、反応工程式３に示したピネン誘導体を用いたβ−ヒドロキシアミノ酸誘導体の合成方法が知られている（Tetrahedron Letters, 39, 2191-2194 (1998)、J. Org. Chem., 59, 3240-3242 (1994) 参照）。
【００１６】
【化１１】
【００１７】
これらの文献には、ホルミルシクロヘキサン誘導体についての反応は、全く記載されていない。
【００１８】
【問題解決を解決するための手段】
本発明者らは、上記の目的を達成すべく鋭意研究を行なった結果、下記反応工程式４で示される方法を見出した。
【００１９】
【化１２】
【００２０】
さらに詳しくは、
ステップ１：一般式（II）で示されるピネン誘導体と式（III）で示されるホルミルシクロヘキサンをジクロロメタン中、チタニウムクロライドトリエトキシド、トリエチルアミン存在下、０℃で不斉アルドール反応に付し、一般式（Ｉ）で示されるピネン誘導体およびそれらの塩を製造し、
ステップ２：一般式（Ｉ）で示されるピネン誘導体およびそれらの塩をテトラヒドロフラン中、1.2Ｎ塩酸存在下、室温で加水分解反応に付し、一般式（ＩＶ）で示されるヒドロキシアミノ酸誘導体およびそれらの塩を製造し、
ステップ３：一般式（ＩＶ）で示されるヒドロキシアミノ酸誘導体およびそれらの塩をエタノール中、１Ｎ水酸化リチウム水溶液存在下、室温で加水分解反応に付し、さらに、ジ−ｔ−ブチル ジカーボネート存在下、保護反応に付し、式（Ｖ）で示される（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸およびそれらの塩の製造方法を見出した。
【００２１】
本発明の方法によれば、反応工程式２で示された従来技術の問題点がすべて解決した。すなわち、
（１）すべてのステップにおいて、過酸を用いないために、爆発の危険性がない。
（２）すべてのステップにおいて、低温反応が存在しないため、大量合成には、有利である。
（３）すべてのステップにおいて、酸化反応がなく、爆発の危険性がない。
（４）総ステップ数が３ステップであり、従来の方法に比べステップ数が短い。
（５）総収率が64.8%であり、従来の方法に比べ総収率が高い。
（６）ステップ２において、（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−（＋）−２−ヒドロキシ−３−ピナノンが回収され、この回収された化合物を再度グリシン誘導体と反応させることによって、一般式（II）で示される化合物を再合成することができる。すなわち、光学補助剤である（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−（＋）−２−ヒドロキシ−３−ピナノンが回収でき、再利用可能である。
【００２２】
このようなことから、本発明の製造方法は、従来の方法に比べて、大量合成に有利な方法であるといえる。
【００２３】
また、一般式（Ｉ）で示されるピネン誘導体は、これまでに知られていない新規な化合物であり、本発明の有用な中間体である。
【００２４】
【発明の開示】
（１）一般式（Ｉ）
【００２５】
【化１３】
【００２６】
（Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基を表す。）
で示されるピネン誘導体およびそれらの塩、
（２）一般式（II）
【００２７】
【化１４】
【００２８】
（Ｒ１は前記と同じ意味を表す。）
で示されるピネン誘導体と式（III）
【００２９】
【化１５】
【００３０】
で示されるホルミルシクロヘキサンを不斉アルドール反応に付すことを特徴とする一般式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩の製造方法、
（３）一般式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩を加水分解することを特徴とする一般式（ＩＶ）
【００３１】
【化１６】
【００３２】
（Ｒ１は前記と同じ意味を表す。）
で示されるヒドロキシアミノ酸誘導体およびそれらの塩の製造方法、
（４）一般式（ＩＶ）で示されるヒドロキシアミノ酸誘導体およびそれらの塩を加水分解反応に付し、さらに保護反応に付すことを特徴とする式（Ｖ）
【００３３】
【化１７】
【００３４】
で示される（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸およびそれらの塩の製造方法に関する。
【００３５】
本発明において、Ｒ１で表されるＣ１〜４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体を表す。
【００３６】
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【００３７】
【化１８】
【００３８】
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表わし、
【００３９】
【化１９】
【００４０】
は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表わし、
【００４１】
【化２０】
【００４２】
はα−、β−またはそれらの混合物であることを表わすか、またはＥ体、Ｚ体またはそれらの混合物であることを表わし、
【００４３】
【化２１】
【００４４】
はα−配置とβ−配置の混合物であることを表わす。
【００４５】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
【００４６】
【本発明の製造方法】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、以下の方法または実施例に記載した方法によって製造できる。
【００４７】
一般式（Ｉ）
【００４８】
【化２２】
【００４９】
（Ｒ１はＣ１〜４アルキル基を表す。）で示されるピネン誘導体およびそれらの塩は、一般式（II）
【００５０】
【化２３】
【００５１】
（Ｒ１は前記と同じ意味を表す。）
で示されるピネン誘導体と式（III）
【００５２】
【化２４】
【００５３】
で示されるホルミルシクロヘキサンを不斉アルドール反応に付すことによって製造することができる。
【００５４】
この不斉アルドール反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等）中、有機金属試薬（チタニウムクロライドトリエトキシド、チタニウムクロライドトリイソプロポキシド、チタニウムジクロライドジイソプロポキシド、ジメチルアルミニウムクロライド等）、塩基（トリエチルアミン、リチウムジイソプロピルアミン、ｔ−ブチルマグネシウムクロライド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等）存在下、０〜２０℃の温度で行なわれる。
【００５５】
また、式（Ｖ）で示される（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸は、式（Ｉ）で示されるピネン誘導体およびそれらの塩から、以下の方法または実施例に記載した方法によって製造できる。
【００５６】
一般式（ＩＶ）
【００５７】
【化２５】
【００５８】
で示されるヒドロキシアミノ酸誘導体およびそれらの塩は、前記した方法によって製造された一般式（Ｉ）で示されるピネン誘導体およびそれらの塩を加水分解反応に付すことによって製造することができる。
【００５９】
この加水分解反応は公知であり、酸性条件下で行われる。例えば、有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、メタノール等）中、酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸、ホウ酸、クエン酸、酢酸アンモニウム等）もしくはこれらの混合物中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
【００６０】
式（Ｖ）
【００６１】
【化２６】
【００６２】
で示される（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸は、前記した方法によって製造された一般式（ＩＶ）で示されるヒドロキシアミノ酸誘導体およびそれらの塩を加水分解反応に付し、さらに保護反応に付すことによって製造することができる。
【００６３】
この加水分解反応は公知であり、アルカリ条件下で行われる。例えば、有機溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【００６４】
この保護反応は、公知であり、水と混和する有機溶媒（ジオキサン、アセトン等）および水との混合物中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等）とジ−ｔ−ブチルジカーボネートの存在下、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【００６５】
このアルカリ加水分解反応と保護反応は、ワンポットで行うことができる。すなわち、例えば、有機溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。その後、この反応混合物に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートを加え、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【００６６】
出発原料として用いられる一般式（II）で示される化合物のうち、Ｒ１がエチルである化合物は、公知であり、ＣＡＳ登録番号は、90473-01-1である。また、式（III）で示されるホルミルシクロヘキサンは、公知化合物であり、ＣＡＳ登録番号は、2043-61-0である。
【００６７】
各反応の生成物は、工程ごとに単離、洗浄、乾燥、精製を行ない次の反応に供してもよいし、またそれらの操作をまったく行なわないか、あるいは適当な段階で中止し、次の工程に進んでもよい。各反応における反応生成物は、通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ、カラムクロマトグラフィ、洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。
【００６８】
【実施例】
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６９】
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
【００７０】
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
【００７１】
参考例１
エチル Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イリデン］グリシネート
【００７２】
【化２７】
【００７３】
グリシンエチルエステル・塩酸塩（9.21ｇ）のベンゼン（50ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（9.2ｍｌ）を加えた。混合物を７０℃で１０分間攪拌した。混合物に、（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ピナノン（5.55ｇ、99%e.e.）と三フッ化ホウ素・エーテル錯体（90μｌ）を加えた。反応混合物をDean-Starkを用いて、２時間還流した。析出した不溶物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１→１：２→０：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（8.23ｇ、99%）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.17-4.16 (m, 2H), 2.67 (brs, 1H), 2.54-2.46 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.90 (brs, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.88 (s, 3H)。
【００７４】
実施例１
エチル （３Ｒ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イリデン］−Ｄ−セリネート
【００７５】
【化２８】
【００７６】
参考例１で製造した化合物（253ｍｇ）のジクロロメタン（1.5ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃でチタニウムクロライドトリエトキシド（218ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を加えた。この溶液に、ホルミルシクロヘキサン（218ｍｇ）とトリエチルアミン（0.28ｍｌ）を加えた。反応混合物を同温度で４時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ、析出した不溶物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→３：１）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（309ｍｇ、84%）を得た。
【００７７】
ただし、チタニウムクロライドトリエトキシドにチタニウムクロライドトリイソプロポキシドを含んでいるために、生成物にエステル交換されたイソプロピルエステルが混合した。エチルエステル体：イソプロピルエステル体＝14.3：1である。なお、収率は、この生成比を考慮して算出した。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 4.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.15 (brs, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.85-1.10 (m, 12H), 1.50 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.87 (s, 3H)。
【００７８】
実施例２
エチル （２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロピオネート・塩酸塩
【００７９】
【化２９】
【００８０】
実施例１で製造した化合物（300ｍｇ）のテトラヒドロフラン（2.4ｍｌ）溶液に1.2Ｎ塩酸（5.5ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝７０：１→２０：１→１０：１）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（196ｍｇ、95%）を得た。また、ピナノン（65ｍｇ、47%）を回収した。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ 4.34-4.16 (m, 2H), 3.92 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 8.7, 3.3 Hz, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.90-1.55 (m, 5H), 1.40-0.90 (m, 5H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
【００８１】
実施例３
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸
【００８２】
【化３０】
【００８３】
実施例２で製造した化合物（190ｍｇ）のエタノール（８ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（1.8ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で3.5時間攪拌した。反応混合物に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（0.24ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。水層に5%硫酸水素カリウム水溶液をｐＨ３になるまで加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（175ｍｇ、81%、97.3%e.e.）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.81（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝１０：２：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ 4.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.95-0.95 (m, 11H), 1.44 (s, 9H)。
ＨＰＬＣ条件：
使用したカラム：CHIRALPAK AS（ダイセル）；
使用した流速：１ｍｌ／min；
使用した溶媒：ヘキサン／２−プルピルアルコール／トリフルオロ酢酸＝９０／１０／0.1；
温度：25 ℃；
検出：UV210nm；
ＨＰＬＣ保持時間：15 分。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a process for producing novel β-hydroxyamino acid derivatives and salts thereof, and intermediates thereof. For more details,
(1) Formula (III)
[0002]
[Chemical 6]
Formula (V) using formylcyclohexane represented by
[0004]
[Chemical 7]
And (2R, 3R) -2- (t-butoxycarbonyl) amino-3-hydroxy-3-cyclohexylpropanoic acid and salts thereof, and (2) Formula (I)
[0006]
[Chemical 8]
And the salts thereof.
[0008]
[Background Art and Problems to be Solved by the Invention]
β-hydroxyamino acid derivatives are generally important compounds as intermediates for pharmaceuticals, and many synthetic methods have been developed. For example, Synthesis, 34-36, (1990) describes the method represented by reaction scheme 1.
[0009]
[Chemical 9]
In the conventional method represented by the reaction process formula 1, a method for synthesizing (2S, 3S) -2-amino-3-hydroxy-4-methylpentanoic acid is known as a β-hydroxyamino acid. Therefore, the present inventors have used (2R, 3R) -2-amino-3-hydroxy-3-cyclohexylpropanoic acid by a method similar to the method shown in Reaction Scheme 1 using formylcyclohexane as a starting material. It was confirmed that (2R, 3R) -2- (t-butoxycarbonyl) amino-3-hydroxy-3-cyclohexylpropanoic acid can be produced by carrying out a protective reaction (reaction). Process formula 2).
[0011]
[Chemical Formula 10]
In the reaction process formula,
DIBALH represents diisobutylaluminum hydride,
THF represents tetrahydrofuran,
SO 3 · Py represents a sulfur trioxide · pyridine complex,
DMSO represents dimethyl sulfoxide,
Boc 2 O represents di-t-butyl dicarbonate.
[0013]
However, the conventional method described above has the following problems.
(1) Since peracid is used in Step 4, there is a risk of explosion in mass synthesis.
(2) Since there is a low-temperature reaction in Step 4, it is unsuitable for mass synthesis. (3) The oxidation reaction in Step 5 has a risk of explosion in mass synthesis.
(4) The total number of steps is 7, and the number of steps is large.
(5) The total yield is 22.0%, and the total yield is low.
[0014]
From the above points, the conventional method is not always satisfactory. Therefore, development of a method for solving the above-described problems has been desired.
[0015]
On the other hand, a method for synthesizing β-hydroxyamino acid derivatives using the pinene derivative shown in Reaction Scheme 3 is known (Tetrahedron Letters, 39 , 2191-2194 (1998), J. Org. Chem., 59 , 3240). -3242 (1994)).
[0016]
Embedded image
[0017]
These documents do not describe any reactions with formylcyclohexane derivatives.
[0018]
[Means for solving problems]
As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventors have found a method represented by the following reaction process formula 4.
[0019]
Embedded image
[0020]
For more details,
Step 1: A pinene derivative represented by the general formula (II) and a formylcyclohexane represented by the formula (III) are subjected to an asymmetric aldol reaction at 0 ° C. in the presence of titanium chloride triethoxide and triethylamine in dichloromethane. Producing a pinene derivative represented by (I) and a salt thereof;
Step 2: A pinene derivative represented by the general formula (I) and a salt thereof are subjected to a hydrolysis reaction in tetrahydrofuran in the presence of 1.2N hydrochloric acid at room temperature to obtain a hydroxyamino acid derivative represented by the general formula (IV) and a derivative thereof. Producing salt,
Step 3: Hydroxyamino acid derivatives represented by the general formula (IV) and their salts are subjected to hydrolysis reaction in ethanol in the presence of 1N aqueous lithium hydroxide at room temperature, and further in the presence of di-t-butyl dicarbonate. And a method for producing (2R, 3R) -2- (t-butoxycarbonyl) amino-3-hydroxy-3-cyclohexylpropanoic acid represented by the formula (V) and salts thereof.
[0021]
According to the method of the present invention, all the problems of the prior art shown by the reaction process formula 2 are solved. That is,
(1) Since no peracid is used in all steps, there is no risk of explosion.
(2) Since there is no low-temperature reaction in all steps, it is advantageous for mass synthesis.
(3) There is no oxidation reaction in all steps, and there is no risk of explosion.
(4) The total number of steps is 3, which is shorter than that of the conventional method.
(5) The total yield is 64.8%, which is higher than the conventional method.
(6) In step 2, (1R, 2R, 5R)-(+)-2-hydroxy-3-pinanone is recovered, and the recovered compound is reacted again with a glycine derivative to give a general formula (II) Can be re-synthesized. That is, (1R, 2R, 5R)-(+)-2-hydroxy-3-pinanone which is an optical auxiliary agent can be recovered and reused.
[0022]
Therefore, the production method of the present invention can be said to be an advantageous method for mass synthesis as compared with the conventional method.
[0023]
The pinene derivative represented by the general formula (I) is a novel compound that has not been known so far and is a useful intermediate of the present invention.
[0024]
DISCLOSURE OF THE INVENTION
(1) General formula (I)
[0025]
Embedded image
[0026]
(R 1 represents a C1~4 alkyl group.)
Pinene derivatives represented by and salts thereof,
(2) General formula (II)
[0027]
Embedded image
[0028]
(R 1 represents the same meaning as described above.)
And a pinene derivative represented by the formula (III)
[0029]
Embedded image
[0030]
A process for producing a compound represented by the general formula (I) and a salt thereof, wherein the formylcyclohexane represented by formula (I) is subjected to an asymmetric aldol reaction,
(3) General formula (IV) characterized by hydrolyzing the compound represented by general formula (I) and salts thereof
[0031]
Embedded image
[0032]
(R 1 represents the same meaning as described above.)
A process for producing hydroxyamino acid derivatives and salts thereof,
(4) Formula (V), wherein the hydroxyamino acid derivative represented by the general formula (IV) and a salt thereof are subjected to a hydrolysis reaction and further to a protection reaction.
[0033]
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[0034]
And (2R, 3R) -2- (t-butoxycarbonyl) amino-3-hydroxy-3-cyclohexylpropanoic acid and salts thereof.
[0035]
In the present invention, the C1-4 alkyl group represented by R 1 represents a methyl, ethyl, propyl, butyl group and isomers thereof.
[0036]
In the present invention, unless otherwise specified, the symbol [0037] will be apparent to those skilled in the art.
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[0038]
Represents binding to the other side of the page (ie α-configuration),
[0039]
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[0040]
Represents binding to the front side of the paper (ie, β-configuration),
[0041]
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[0042]
Represents α-, β- or a mixture thereof, or represents an E-form, a Z-form or a mixture thereof,
[0043]
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[0044]
Represents a mixture of α-configuration and β-configuration.
[0045]
In the present invention, all isomers are included unless otherwise specified. For example, the alkyl group, alkoxy group and alkylene group include straight-chain and branched-chain ones. Furthermore, isomers (E, Z, cis, trans isomers) in double bonds, rings, condensed rings, isomers due to the presence of asymmetric carbons (R, S isomers, α, β isomers, enantiomers, diastereomers) , Optically active substances having optical activity (D, L, d, l form), polar forms (high polar form, low polar form) by chromatographic separation, equilibrium compounds, mixtures of these in any proportion, racemic mixture, All are included in the present invention.
[0046]
[Production method of the present invention]
The compounds of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by the following methods or the methods described in the examples.
[0047]
Formula (I)
[0048]
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[0049]
The pinene derivatives represented by (R 1 represents a C1-4 alkyl group) and salts thereof are represented by the general formula (II)
[0050]
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[0051]
(R 1 represents the same meaning as described above.)
And a pinene derivative represented by the formula (III)
[0052]
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[0053]
Can be produced by subjecting the formylcyclohexane represented by the formula to an asymmetric aldol reaction.
[0054]
This asymmetric aldol reaction is known, for example, in an organic solvent (dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, etc.), an organic metal reagent (titanium chloride triethoxide, titanium chloride triisopropoxide, titanium dichloride diisopropoxide, dimethylaluminum). Chloride, etc.) and a base (triethylamine, lithium diisopropylamine, t-butylmagnesium chloride, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, etc.) in the presence of 0-20 ° C.
[0055]
In addition, (2R, 3R) -2- (t-butoxycarbonyl) amino-3-hydroxy-3-cyclohexylpropanoic acid represented by the formula (V) is derived from the pinene derivative represented by the formula (I) and a salt thereof. It can be produced by the following method or the method described in the examples.
[0056]
Formula (IV)
[0057]
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[0058]
Can be produced by subjecting the pinene derivative represented by the general formula (I) and the salt thereof produced by the above-described method to a hydrolysis reaction.
[0059]
This hydrolysis reaction is known and is carried out under acidic conditions. For example, in an organic solvent (tetrahydrofuran, dioxane, ethanol, methanol, etc.), an acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, boric acid, citric acid, ammonium acetate, etc.) or a mixture thereof, 0 to It is carried out at a temperature of 100 ° C.
[0060]
Formula (V)
[0061]
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[0062]
(2R, 3R) -2- (t-butoxycarbonyl) amino-3-hydroxy-3-cyclohexylpropanoic acid represented by formula (1) is a hydroxyamino acid derivative represented by the general formula (IV) produced by the method described above and those Can be prepared by subjecting the salt of the compound to hydrolysis and further to protection.
[0063]
This hydrolysis reaction is known and is carried out under alkaline conditions. For example, in an organic solvent (methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), alkaline earth metal water It is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C. using an oxide (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonate (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), an aqueous solution thereof or a mixture thereof.
[0064]
This protection reaction is known, and in a mixture with an organic solvent (dioxane, acetone, etc.) miscible with water and water, with a base (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, triethylamine, dimethylaminopyridine, etc.) It is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C. in the presence of di-t-butyl dicarbonate.
[0065]
This alkaline hydrolysis reaction and protection reaction can be carried out in one pot. That is, for example, in an organic solvent (methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), an alkaline earth metal hydroxide (hydroxide) Barium, calcium hydroxide, etc.) or carbonate (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), an aqueous solution thereof or a mixture thereof is used at a temperature of 0 to 40 ° C. Thereafter, di-t-butyl dicarbonate is added to the reaction mixture, and the reaction is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C.
[0066]
Of the compounds represented by the general formula (II) used as a starting material, a compound in which R 1 is ethyl is known, and CAS registration number is 90473-01-1. Further, formylcyclohexane represented by the formula (III) is a known compound, and CAS registration number is 2043-61-0.
[0067]
The product of each reaction may be isolated, washed, dried and purified for each step and used for the next reaction, or the operation may not be performed at all or may be stopped at an appropriate stage. You may proceed to the process. The reaction product in each reaction is purified by usual purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, column chromatography, washing, recrystallization and the like. can do.
[0068]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although a reference example and an Example demonstrate this invention in detail, this invention is not limited to these.
[0069]
The point of separation by chromatography and the solvent in parentheses shown in TLC indicate the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
[0070]
The solvent in parentheses shown in the NMR part indicates the solvent used for the measurement.
[0071]
Reference example 1
Ethyl N-[(1R, 2R, 5R) -2-hydroxy-2,6,6-trimethylbicyclo [3.1.1] hept-3-ylidene] glycinate
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[0073]
Triethylamine (9.2 ml) was added to a suspension of glycine ethyl ester / hydrochloride (9.21 g) in benzene (50 ml). The mixture was stirred at 70 ° C. for 10 minutes. To the mixture was added (1R, 2R, 5R) -2-hydroxy-3-pinanone (5.55 g, 99% ee) and boron trifluoride-ether complex (90 μl). The reaction mixture was refluxed using Dean-Stark for 2 hours. The precipitated insoluble matter was filtered, and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2: 1 → 1: 1 → 1: 2 → 0: 1) to give the title compound (8.23 g, 99%) having the following physical data. Got.
TLC: Rf 0.54 (hexane: ethyl acetate = 1: 2);
NMR (CDCl 3 ): δ 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.17-4.16 (m, 2H), 2.67 (brs, 1H), 2.54-2.46 (m, 2H), 2.35 (m, 1H) , 2.11-2.01 (m, 2H), 1.90 (brs, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.88 (s, 3H).
[0074]
Example 1
Ethyl (3R) -3-cyclohexyl-N-[(1R, 2R, 5R) -2-hydroxy-2,6,6-trimethylbicyclo [3.1.1] hept-3-ylidene] -D-serineate 0075]
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[0076]
To a solution of the compound prepared in Reference Example 1 (253 mg) in dichloromethane (1.5 ml) was added a solution of titanium chloride triethoxide (218 mg) in dichloromethane (1 ml) at 0 ° C. in an argon atmosphere. To this solution was added formylcyclohexane (218 mg) and triethylamine (0.28 ml). The reaction mixture was stirred at the same temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium chloride solution, the precipitated insoluble material was filtered, and the filtrate was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1 → 3: 1) to give the compound of the present invention (309 mg, 84%) having the following physical data.
[0077]
However, since titanium chloride triethoxide contains titanium chloride triisopropoxide, the product was mixed with transesterified isopropyl ester. Ethyl ester form: isopropyl ester form = 14.3: 1. The yield was calculated in consideration of this production ratio.
TLC: Rf 0.23 (hexane: ethyl acetate = 3: 1);
NMR (CDCl 3 ): δ 4.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.15 (brs, 1H), 2.65-2.50 (m , 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.85-1.10 (m, 12H), 1.50 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.87 (s, 3H).
[0078]
Example 2
Ethyl (2R, 3R) -2-amino-3-hydroxy-3-cyclohexylpropionate hydrochloride
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[0080]
To a solution of the compound prepared in Example 1 (300 mg) in tetrahydrofuran (2.4 ml) was added 1.2N hydrochloric acid (5.5 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture was concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (dichloromethane: methanol = 70: 1 → 20: 1 → 10: 1) to give the compound of the present invention (196 mg, 95%) having the following physical data. In addition, pinanone (65 mg, 47%) was recovered.
TLC: Rf 0.25 (dichloromethane: methanol = 10: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 4.34-4.16 (m, 2H), 3.92 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 8.7, 3.3 Hz, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.90-1.55 (m, 5H), 1.40-0.90 (m, 5H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
[0081]
Example 3
(2R, 3R) -2- (t-butoxycarbonyl) amino-3-hydroxy-3-cyclohexylpropanoic acid
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[0083]
To a solution of the compound prepared in Example 2 (190 mg) in ethanol (8 ml) was added 1N lithium hydroxide aqueous solution (1.8 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. To the reaction mixture, di-t-butyl dicarbonate (0.24 ml) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and washed with t-butyl methyl ether. A 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution was added to the aqueous layer until the pH reached 3. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to give the compound of the present invention (175 mg, 81%, 97.3% ee) having the following physical data.
TLC: Rf 0.81 (dichloromethane: methanol: acetic acid = 10: 2: 1);
NMR (CD 3 OD): δ 4.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.95-0.95 (m, 11H), 1.44 (s, 9H).
HPLC conditions:
Column used: CHIRALPAK AS (Daicel);
Flow rate used: 1 ml / min;
Solvent used: hexane / 2-propyl alcohol / trifluoroacetic acid = 90/10 / 0.1;
Temperature: 25 ° C;
Detection: UV210nm;
HPLC retention time: 15 minutes.