JP4193437B2 - Optically active carboxylic acids - Google Patents

Description

（式中、＊印は不斉炭素原子を示し、Ｒは、フェニル基またはカルボキシメチル基を示し、Ａは、４−フェニルベンジル基を示す。）
で示される光学活性カルボン酸類、およびそれを光学分割剤として用いる方法を提供するものである。
【０００４】
【発明の実施の形態】
以下本発明について、詳細に説明する。
【０００５】
一般式（1）で示される光学活性カルボン酸類は、製法２に従って得ることができる。
【０００６】
製法２：
一般式（５）

（式中、＊印は不斉炭素原子を示し、Ｒはフェニル基またはカルボキシメチル基を示し、Ｒ^１は炭素数１〜３のアルキル基またはアラルキル基を示す。）
で示される光学活性エステル化合物と、一般式（６）
Ｘ−Ａ² （6）
（式中、Ａ²は、４−フェニルベンジル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で示されるハロゲン化物を酸化銀の存在下、反応させ一般式（７）

（式中、＊、Ｒ、Ａ²およびＲ¹は前記と同じ意味を表わす。）
で示される光学活性エステル類を得た後、酸または塩基の存在下、加水分解することにより一般式（1）で示される光学活性カルボン酸類を得ることができる。
【０００７】
上記一般式（６）中のＸは、通常、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示し、好ましくは、塩素原子または臭素原子を示す。一般式（５）および（７）中のＲ¹としては、通常、メチル基、エチル基、プロピル基等の炭素数１〜３のアルキル基またはベンジル基等のアラルキル基を示し、好ましくは、エチル基、メチル基である。
【０００８】
前記製法２の一般式（７）で示される光学活性エステル類を得る工程において、酸化銀の使用量は通常１モル倍以上（対 一般式（５）で示される光学活性エステル化合物）、好ましくは、２モル倍以上である。上限は特に限定されないが、経済的理由より通常１０モル倍以下である。
【０００９】
一般式（６）で示されるハロゲン化物の使用量は、通常０．１〜５０モル倍（対 一般式（５）で示される光学活性エステル化合物）、好ましくは、１〜１０モル倍の範囲である。
【００１０】
溶媒としては、通常、芳香族類、ケトン類、エーテル類、炭化水素類、エステル類の単独溶媒またはそれらの２種以上の混合溶媒が使用されるが、好ましくはエーテル類の単独溶媒がよい。芳香族類としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等が挙げられる。ケトン類としては、例えば、アセトン、４−メチル−２−ペンタノン等が挙げられる。エーテル類としては、例えば、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル等が挙げられる。炭化水素類としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン等が挙げられる。エステル類としては例えば、酢酸エチル等が挙げられる。使用量は特に限定されない。
【００１１】
反応温度は、通常０〜１２０℃、好ましくは、１５〜９０℃程度の範囲である。
【００１２】
反応終点は、一般式（５）で示される光学活性エステル化合物の消失を確認し、その後、濾過・濃縮・カラム精製等の通常の後処理を行うことにより一般式（７）で示される光学活性エステル類が得られる。
【００１３】
一般式（７）で示される光学活性エステル類の加水分解は、通常酸、または塩基存在下行われる。酸としては、通常、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸またはｐ-トルエンスルホン酸、酢酸等の有機酸が使用され、好ましくは、経済的観点等から、塩酸、または硫酸が使用される。塩基としては、通常、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムが使用され、好ましくは、水酸化リチウムが使用される。酸の使用量は通常、０．１〜５０モル倍（対 一般式（７）で示される光学活性エステル類）、好ましくは、３〜６モル倍の範囲である。塩基の使用量は通常、１〜５０モル倍（対 一般式（７）で示される光学活性エステル類）、好ましくは、３〜６モル倍の範囲である。
【００１４】
溶媒は、通常、水単独溶媒、水とアルコール類の混合溶媒、または水とジオキサンの混合溶媒が使用されるが、好ましくは、水とアルコール類の混合溶媒である。アルコール類としては通常、メタノール、エタノール、２−プロパノール等が挙げられるが、好ましくは、メタノールである。水とアルコール類の比は、通常、水／アルコール類＝１００／１〜１／１００、好ましくは、１０／１〜１／１０の範囲である。水とジオキサンの比は、通常、水／ジオキサン＝１００／１〜１／１００、好ましくは、１０／１〜１／１０の範囲である。使用量は特に限定されない。
【００１５】
反応温度は、通常−５０〜２００℃、好ましくは、酸使用の場合５０〜１５０℃程度の範囲、塩基使用の場合−２０〜５０℃程度の範囲である。
【００１６】
一般式（７）で示される光学活性エステル類の消失を確認した後、濃縮・抽出・再結晶濾過等の通常の後処理を行うことにより一般式（１）で示される光学活性カルボン酸類が得られる。
【００１７】
光学活性カルボン酸類の具体例としては、（Ｒ or Ｓ）−２−（４−フェニルベンジルオキシ）−２−フェニル酢酸、（Ｒ or Ｓ）−３−カルボキシ−２−（４−フェニルベンジルオキシ）プロピオン酸が挙げられる。
【００１８】
本発明では、一般式（１）で示される光学活性カルボン酸類を光学分割剤として使用することにより、例えば、不斉炭素を分子内に有するラセミアミン系化合物を光学分割することができる。
以下、光学分割について説明する。
【００１９】
不斉炭素を分子内に有するラセミアミン系化合物としては、分子内に不斉炭素を１つ以上有しかつアミノ基を１つ以上有している化合物であれば特に限定されない。不斉炭素を分子内に有するラセミアミン系化合物は、通常、Ｒ体とＳ体の等量混合物であるが、一方の光学異性体を過剰に含む混合物であってもよい。
【００２０】
光学分割は、通常、次の２工程により実施できる。
▲１▼塩形成工程
一般式（１）で示される光学活性カルボン酸類と不斉炭素を分子内に有するラセミアミン系化合物を溶媒存在下反応させることにより、光学活性カルボン酸類と不斉炭素を分子内に有するアミン系化合物の一方の光学異性体とのジアステレオマー塩を形成し結晶として析出させ、次いでこれを分離することによる光学活性カルボン酸類と不斉炭素を分子内に有するアミン系化合物の一方の光学異性体とのジアステレオマー塩を得る工程
▲２▼塩分解工程
塩形成工程にて得られたジアステレオマー塩を疎水性溶媒の存在下、酸または塩基により処理することにより不斉炭素を分子内に有するアミン系化合物の一方の光学異性体を得る工程
酸を使用する場合は、ジアステレオマー塩に酸と水を加えて酸性水溶液にし、酸性水溶液を疎水性溶剤で抽出した後、水層に塩基を加えて塩基性化する。塩基性水層を疎水性溶剤で抽出して、その抽出液を濃縮することにより、不斉炭素を分子内に有するアミン系化合物の一方の光学異性体が得られる。
一方、塩基を使用する場合は、ジアステレオマー塩に塩基と水を加えて塩基性水溶液にし、塩基性水溶液を疎水性溶剤で抽出後、抽出液を濃縮することにより、不斉炭素を分子内に有するアミン系化合物の一方の光学異性体が得られる。
【００２１】
【発明の効果】
本発明の光学活性カルボン酸類は、アミン類の光学分割剤として優れた性能を発揮する。
【００２２】
【実施例】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。
【００２３】
（実施例１）（Ｓ）−２−（４−フェニル）ベンジルオキシ−２−フェニル酢酸エチル
（Ｓ）−（＋）−マンデル酸エチル８．４７ｇ、および４−ブロモメチルビフェニル１３．９４ｇ、およびジ−ｎ−ブチルエーテル１１９．５２ｇを室温で混合し、攪拌しながら８０℃まで昇温して溶解した。この溶液を遮光して８０℃で攪拌下、硫酸マグネシウム２０．８５ｇおよび酸化銀３９．０９ｇを加え、遮光条件下、８０℃で１１７ｈｒ攪拌し、反応させた。次いで、反応液を室温（２５℃）まで冷却後濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル６０を用いたカラムクロマトグラフィーにより分離精製し、（Ｓ）−２−（４−フェニル）ベンジルオキシ−２−フェニル酢酸エチル６．２５ｇを、純度９６．９％で取得した（純度はＦＩＤ検出器を用いるガスクロマトグラフィーで測定した。）。
【００２４】
（実施例２）（Ｓ）−２−（４−フェニル）ベンジルオキシ−２−フェニル酢酸
実施例１で取得した（Ｓ）−２−（４−フェニル）ベンジルオキシ−２−フェニル酢酸エチル３．１３ｇと、１，４−ジオキサン５．８ｍｌを、室温で仕込んで混合、溶解した。そこに、１０％硫酸水溶液を１６．３１ｇ、室温攪拌下仕込み、還流するまで（１００℃まで）攪拌下昇温し、還流状態で攪拌保温した。還流２５時間目に濃硫酸（含量９６％）１．７２ｇと１，４−ジオキサン５１．１ｍｌを追加し、３５時間目まで還流した。次いで、反応液を室温まで冷却後、イオン交換水１００ｍｌとｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍｌを加えて振とう、分液し、有機層側に目的物を抽出した。水層をさらに２回、ｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍｌずつで抽出した。得られた有機層にイオン交換水１００ｍｌと１０％水酸化ナトリウム水溶液５．２５ｇを加えて、ｐＨ９以上のアルカリ性として振とう、分液し、目的物を水層側に移行させ、酸以外の不純物を抽出除去した。水層をさらに２回、ｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍｌずつで洗浄後、水層に１０％塩酸５．４３ｇを加えてｐＨ３以下の酸性とし、ｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍｌずつで３回、酸析抽出した。有機層側として得られた目的物溶液を、飽和食塩水５０ｍｌで洗浄分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮して、（Ｓ）−２−（４−フェニル）ベンジルオキシ−２−フェニル酢酸２．９５ｇを、化学純度９３．８％、光学純度１００％ｅｅで取得した（化学純度はＯＤＳカラム、光学純度は光学活性カラムを用いた液体クロマトグラフィーで測定した。）。
融点９４〜９７℃
ＮＭＲスペクトルデータ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）
４．６３（ｑ）２Ｈ；４．９８（ｓ）１Ｈ；
７．０５〜７．６８（ｍ）１４Ｈ；９．３３（ｂ）１Ｈ；
【００２７】
（実施例５）（Ｓ）−３−カルボキシメチル−２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸メチル
（Ｓ）−（−）−リンゴ酸ジメチル７．１５ｇ、および４−ブロモメチルビフェニル１３．０８ｇ、およびジ−ｎ−ブチルエーテル１１２．１４ｇを室温で混合し、攪拌しながら８０℃まで昇温して溶解した。この溶液を遮光して８０℃で攪拌下、硫酸マグネシウム１９．５６ｇおよび酸化銀３６．６８ｇを加え、遮光条件下、８０℃で１０８ｈｒ攪拌し、反応させた。次いで、反応液を室温（２５℃）まで冷却後濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル６０を用いたカラムクロマトグラフィーにより分離精製し、（Ｓ）−３−カルボキシメチル−２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸メチル５．２４ｇを、純度９８．４％で取得した（純度はＦＩＤ検出器を用いるガスクロマトグラフィーで測定した。）。
【００２８】
（実施例６）（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸
実施例５で取得した（Ｓ）−３−カルボキシメチル−２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸メチル１．５０ｇと、７５％メタノール水２９．１７ｇを、室温で仕込み混合、攪拌した。それを１℃まで冷却して、水酸化リチウム０．５３ｇおよび７５％メタノール水１１．５２ｇを攪拌下仕込んだ。１〜５℃で１７時間、さらに室温で３７時間、原料エステルが消失するまで攪拌した。次いで、反応液に５％塩酸を加えてｐＨ６〜７に中和後、減圧濃縮した。濃縮物にイオン交換水５０ｍｌとｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍｌを加え、１０％水酸化ナトリウムを加えて、ｐＨ１２．１のアルカリ性として振とう、分液し、目的物を水層側に移行させ、酸以外の不純物を抽出除去した。水層をさらに２回、ｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍｌずつで洗浄後、水層に５％塩酸を加えてｐＨ６．６〜６．４に調整下、ｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍｌずつで３回、モノカルボン酸を抽出除去した。次いで、水層にさらに５％塩酸を加えてｐＨ１．９に調整し、ｔ−ブチルメチルエーテル５０ｍｌずつで３回、酸析抽出した。有機層側として得られた目的物溶液を、飽和食塩水５０ｍｌで洗浄分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮して、（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸１．２６ｇを、化学純度９９．６％、光学純度９５．５％ｅｅで取得した（化学純度はＯＤＳカラム、光学純度は光学活性カラムを用いた液体クロマトグラフィーで測定した。）。
融点１４０．２〜１４１．１℃
ＮＭＲスペクトルデータ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３）
０．８０（ｂ）１Ｈ；１．２６（ｂ）１Ｈ；２．９６（ｍ）２Ｈ；
４．４３（ｔ）１Ｈ；４．７６（ｄｄ）１Ｈ；７．２６〜７．６１（ｍ）９Ｈ；
【００２９】
（実施例７）（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸を分割剤とする、１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミンの光学分割
室温でラセミ１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミン２５３．９ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を２−プロパノール２ｍｌに溶解し、この溶液に、室温で（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸８７．１ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）をあらかじめ２−プロパノール２ｍｌに溶解した溶液を加え、攪拌して混合した。室温で結晶の析出を確認後、２４時間室温で静置した。析出した結晶を濾別し、２−プロパノール０．４ｍｌずつで２回洗浄後乾燥し、（Ｒ）−１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミンの（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸塩２１０．７ｍｇ（１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミン回収率４９％ 対仕込ラセミ１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミン）を得た。
（融点１４５．７〜１４９．０℃）
取得塩２．５ｍgにｔ−ブチルメチルエーテル１ｍｌ及び１％水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加えて振とうして塩分解、抽出し、油層側として、光学純度９０．８％ｅｅの（Ｒ）−１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミンを取得した（光学純度は光学活性カラムを用いた液体クロマトグラフィーで測定した。）。
【００３０】
（参考例１）
実施例７で、（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸を使用する替わりに（Ｓ）−マンデル酸を使用した以外は、すべて実施例７と同様に行った。その結果、光学純度９％ｅｅの（Ｓ）−１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミンの（Ｓ）−マンデル酸塩を得た（１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミン回収率１４％ 対仕込ラセミ１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミン）。
【００３１】
（参考例２）
実施例７で、（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸を使用する替わりに（Ｓ）−リンゴ酸を使用した以外は、すべて実施例７と同様に行った。その結果、光学純度２％ｅｅの（R）−１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミンの（Ｓ）−リンゴ酸塩を得た（１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミン回収率３３％ 対仕込ラセミ１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミン）。
【００３２】
（参考例３）
実施例７で、（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸を使用する替わりに（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−２−フェニル酢酸を使用した以外は、すべて実施例７と同様に行った。その結果、光学純度４８％ｅｅの（R）−１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミンの（Ｓ）−（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−２−フェニル酢酸塩を得た（１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミン回収率２９％ 対仕込ラセミ１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミン）。
【００３３】
（参考例４）
実施例７で、（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸を使用する替わりに（Ｓ）−２−フェノキシプロピオン酸を使用した以外は、すべて実施例７と同様に行った。その結果、光学純度９４％ｅｅの（R）−１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミンの（Ｓ）−２−フェノキシプロピオン酸塩を得た（１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミン回収率７％ 対仕込ラセミ１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミン）。
【００３４】
（参考例５）
実施例７で、（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸を使用する替わりに（Ｓ）−２−ベンジルオキシプロピオン酸を使用した以外は、すべて実施例７と同様に行った。その結果、光学純度９３％ｅｅの（R）−１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミンの（Ｓ）−２−ベンジルオキシプロピオン酸塩を得た（１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミン回収率１９％ 対仕込ラセミ１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミン）。
【００３５】
（参考例６）
実施例７で、（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（４−フェニル）ベンジルオキシプロピオン酸を使用する替わりに（Ｓ）−２−（４−フェニルフェノキシ）プロピオン酸を使用した以外は、すべて実施例７と同様に行った。その結果、光学純度２７％ｅｅの（R）−１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミンの（Ｓ）−２−（４−フェニルフェノキシ）プロピオン酸塩を得た（１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミン回収率３３％ 対仕込ラセミ１−フェニル−２−（p−トリル）エチルアミン）。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to optically active carboxylic acids and uses thereof.
[0002]
[Background Art and Problems to be Solved by the Invention]
Conventionally, α-hydroxycarboxylic acids such as optically active mandelic acid and malic acid are known as optical resolution agents for compounds having an amino group (Japanese Patent Laid-Open Nos. 2001-2641 and 2001-97933). As a result of synthesizing and examining various derivatives of these optically active α-hydroxycarboxylic acids, the present inventors have found that the optical activity represented by the following general formula (1) in which the hydrogen atom of the hydroxy group is replaced with a 4- phenylbenzyl group. The present inventors have found that carboxylic acids are excellent as optical resolution agents, and have reached the present invention.
[0003]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention relates to the general formula (1)

(In the formula, * represents an asymmetric carbon atom, R represents a phenyl group or a carboxymethyl group , and A represents a 4-phenylbenzyl group.)
And a method of using the same as an optical resolution agent.
[0004]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention will it described in detail.
[0005]
Optically active carboxylic acids represented by the general formula (1) can be obtained according to manufacturing method 2.
[0006]
Manufacturing method 2:
General formula (5)

(In the formula, * represents an asymmetric carbon atom, R represents a phenyl group or a carboxymethyl group , and R ¹ represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or an aralkyl group.)
An optically active ester compound represented by formula (6):
X-A ² (6)
(In the formula, A ² represents a 4-phenylbenzyl group, and X represents a halogen atom.)
Is reacted in the presence of silver oxide in the general formula (7)

(In the formula, *, R, A ² and R ¹ are as defined above.)
The optically active carboxylic acid represented by the general formula (1) can be obtained by obtaining the optically active ester represented by the formula (1), followed by hydrolysis in the presence of an acid or a base.
[0007]
X in the general formula (6) usually represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom. R ¹ in the general formulas (5) and (7) usually represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group or a propyl group, or an aralkyl group such as a benzyl group, preferably ethyl. group, Ru der methyl group.
[0008]
In the step of obtaining the optically active ester represented by the general formula (7) in the production method 2, the amount of silver oxide used is usually 1 mol times or more (vs. the optically active ester compound represented by the general formula (5)), preferably 2 mol times or more. The upper limit is not particularly limited, but is usually 10 mol times or less for economic reasons.
[0009]
The amount of the halide represented by the general formula (6) is usually 0.1 to 50 mol times (vs. the optically active ester compound represented by the general formula (5)), preferably in the range of 1 to 10 mol times. is there.
[0010]
As the solvent, a single solvent of aromatics, ketones, ethers, hydrocarbons, esters, or a mixed solvent of two or more of them is usually used, but a single solvent of ethers is preferable. Examples of aromatics include benzene, toluene, xylene, mesitylene and the like. Examples of ketones include acetone and 4-methyl-2-pentanone. Examples of ethers include di-n-butyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran, t-butyl methyl ether and the like. Examples of the hydrocarbons include hexane and heptane. Examples of esters include ethyl acetate. The amount used is not particularly limited.
[0011]
The reaction temperature is usually in the range of 0 to 120 ° C, preferably about 15 to 90 ° C.
[0012]
The reaction end point is confirmed by disappearance of the optically active ester compound represented by the general formula (5), and then subjected to usual post-treatment such as filtration, concentration, column purification and the like, and the optical activity represented by the general formula (7). Esters are obtained.
[0013]
Hydrolysis of the optically active ester represented by the general formula (7) is usually carried out in the presence of an acid or a base. As the acid, an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or nitric acid, or an organic acid such as p-toluenesulfonic acid or acetic acid is usually used, and hydrochloric acid or sulfuric acid is preferably used from an economic point of view. The As the base, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, or potassium carbonate is usually used, and lithium hydroxide is preferably used. The amount of the acid used is usually in the range of 0.1 to 50 mol times (vs. the optically active ester represented by the general formula (7)), preferably 3 to 6 mol times. The amount of the base used is usually in the range of 1 to 50 mol times (vs. the optically active ester represented by the general formula (7)), preferably 3 to 6 mol times.
[0014]
The solvent is usually a water-only solvent, a mixed solvent of water and alcohols, or a mixed solvent of water and dioxane, and is preferably a mixed solvent of water and alcohols. Alcohols usually include methanol, ethanol, 2-propanol, etc., preferably methanol. The ratio of water to alcohols is usually in the range of water / alcohols = 100/1 to 1/100, preferably 10/1 to 1/10. The ratio of water to dioxane is usually in the range of water / dioxane = 100/1 to 1/100, preferably 10/1 to 1/10. The amount used is not particularly limited.
[0015]
The reaction temperature is usually −50 to 200 ° C., preferably about 50 to 150 ° C. when using an acid, and about −20 to 50 ° C. when using a base.
[0016]
After confirming the disappearance of the optically active ester represented by the general formula (7), the optically active carboxylic acid represented by the general formula (1) is obtained by carrying out usual post-treatment such as concentration, extraction and recrystallization filtration. It is done.
[0017]
Specific examples of the optically active carboxylic acids include ( R or S) -2- (4-phenylbenzyloxy) -2-phenylacetic acid , ( R or S) -3-carboxy-2- (4-phenylbenzyloxy) Propionic acid is mentioned.
[0018]
In the present invention, by using the optically active carboxylic acid represented by the general formula (1) as an optical resolution agent, for example, a racemic amine compound having an asymmetric carbon in the molecule can be optically resolved.
Hereinafter, the optical division will be described.
[0019]
The racemic amine compound having an asymmetric carbon in the molecule is not particularly limited as long as it is a compound having at least one asymmetric carbon and at least one amino group in the molecule. The racemic amine compound having an asymmetric carbon in the molecule is usually an equal mixture of R and S isomers, but may be a mixture containing an excess of one optical isomer.
[0020]
The optical resolution can be usually performed by the following two steps.
(1) Salt formation step By reacting an optically active carboxylic acid represented by the general formula (1) with a racemic amine compound having an asymmetric carbon in the molecule in the presence of a solvent, the optically active carboxylic acid and the asymmetric carbon are converted into the molecule. One of the amine compounds having an optically active carboxylic acid and an asymmetric carbon in the molecule by forming a diastereomeric salt with one optical isomer of the amine compound in Of obtaining a diastereomeric salt with the optical isomer of (2) Salt decomposition step Asymmetric carbon obtained by treating the diastereomeric salt obtained in the salt formation step with an acid or a base in the presence of a hydrophobic solvent. In the case of using a process acid to obtain one optical isomer of an amine compound having in the molecule, acid and water are added to the diastereomeric salt to form an acidic aqueous solution. The mixture was extracted with a hydrophobic solvent, basified by adding a base to the aqueous layer. By extracting the basic aqueous layer with a hydrophobic solvent and concentrating the extract, one optical isomer of an amine compound having an asymmetric carbon in the molecule can be obtained.
On the other hand, when a base is used, a base and water are added to a diastereomeric salt to form a basic aqueous solution, the basic aqueous solution is extracted with a hydrophobic solvent, and the extract is concentrated to remove the asymmetric carbon within the molecule. One optical isomer of the amine-based compound is obtained.
[0021]
【The invention's effect】
The optically active carboxylic acids of the present invention exhibit excellent performance as an optical resolution agent for amines.
[0022]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention in detail, this invention is not limited by this.
[0023]
Example 1 (S) -2- (4-phenyl) benzyloxy-2-phenylethyl acetate (S)-(+)-mandelate 8.47 g, and 4-bromomethylbiphenyl 13.94 g, and 119.52 g of di-n-butyl ether was mixed at room temperature, and dissolved by heating to 80 ° C. with stirring. This solution was shaded at 80 ° C. with stirring, magnesium sulfate (20.85 g) and silver oxide (39.09 g) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 117 hours under a light-shielding condition to be reacted. Next, the reaction solution was cooled to room temperature (25 ° C.) and then filtered, and the filtrate was concentrated to obtain a crude product. The crude product was separated and purified by column chromatography using silica gel 60, and 6.25 g of ethyl (S) -2- (4-phenyl) benzyloxy-2-phenylacetate was obtained with a purity of 96.9% ( Purity was measured by gas chromatography using an FID detector.)
[0024]
(Example 2) (S) -2- (4-phenyl) benzyloxy-2-phenylacetic acid (S) -2- (4-phenyl) benzyloxy-2-phenylacetic acid ethyl ester obtained in Example 1 13 g and 5.8 ml of 1,4-dioxane were charged at room temperature, mixed and dissolved. Thereto, 16.31 g of 10% aqueous sulfuric acid solution was charged with stirring at room temperature, and the temperature was raised with stirring until refluxing (to 100 ° C.). Concentrated sulfuric acid (content 96%) 1.72 g and 1,4-dioxane 51.1 ml were added at 25 hours after reflux, and refluxed until 35 hours. Next, after cooling the reaction solution to room temperature, 100 ml of ion-exchanged water and 50 ml of t-butyl methyl ether were added, shaken and separated, and the target product was extracted on the organic layer side. The aqueous layer was further extracted twice with 50 ml each of t-butyl methyl ether. Add 100 ml of ion-exchanged water and 5.25 g of 10% sodium hydroxide aqueous solution to the obtained organic layer, shake and separate as alkaline with a pH of 9 or higher, transfer the target product to the aqueous layer side, impurities other than acid Was extracted and removed. The aqueous layer was further washed twice with 50 ml each of t-butyl methyl ether, and then acidified to pH 3 or less by adding 5.43 g of 10% hydrochloric acid to the aqueous layer. did. The target product solution obtained as the organic layer side was washed and separated with 50 ml of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated and (S) -2- (4-phenyl) benzyloxy-2-phenyl. 2.95 g of acetic acid was obtained with a chemical purity of 93.8% and an optical purity of 100% ee (chemical purity was measured by liquid chromatography using an ODS column and optical purity was measured using an optically active column).
Melting point 94-97 ° C
NMR spectral data (δppm, CDCl3)
4.63 (q) 2H; 4.98 (s) 1H;
7.05 to 7.68 (m) 14H; 9.33 (b) 1H;
[0027]
(Example 5) Methyl (S) -3-carboxymethyl-2- (4-phenyl) benzyloxypropionate 7.15 g of dimethyl (S)-(-)-malate and 13.08 g of 4-bromomethylbiphenyl , And 112.14 g of di-n-butyl ether were mixed at room temperature, heated to 80 ° C. with stirring, and dissolved. This solution was shaded at 80 ° C. with stirring, 19.56 g of magnesium sulfate and 36.68 g of silver oxide were added, and the mixture was reacted at 80 ° C. for 108 hours under the shielding conditions. Next, the reaction solution was cooled to room temperature (25 ° C.) and then filtered, and the filtrate was concentrated to obtain a crude product. The crude product was separated and purified by column chromatography using silica gel 60 to obtain 5.24 g of methyl (S) -3-carboxymethyl-2- (4-phenyl) benzyloxypropionate with a purity of 98.4%. (Purity was measured by gas chromatography using an FID detector.)
[0028]
(Example 6) (S) -3-Carboxy-2- (4-phenyl) benzyloxypropionic acid (S) -3-Carboxymethyl-2- (4-phenyl) benzyloxypropionic acid obtained in Example 5 1.50 g of methyl and 29.17 g of 75% methanol water were charged at room temperature, mixed and stirred. It was cooled to 1 ° C., and 0.53 g of lithium hydroxide and 11.52 g of 75% aqueous methanol were charged with stirring. The mixture was stirred at 1 to 5 ° C. for 17 hours and further at room temperature for 37 hours until the starting ester disappeared. Then, 5% hydrochloric acid was added to the reaction solution to neutralize to pH 6-7, and then concentrated under reduced pressure. Add 50 ml of ion-exchanged water and 50 ml of t-butyl methyl ether to the concentrate, add 10% sodium hydroxide, shake as pH 12.1 alkaline, separate, transfer the target product to the aqueous layer side, and add acid. Impurities other than those were extracted and removed. The aqueous layer was further washed twice with 50 ml each of t-butyl methyl ether, and 5% hydrochloric acid was added to the aqueous layer to adjust the pH to 6.6 to 6.4. The carboxylic acid was extracted and removed. Subsequently, 5% hydrochloric acid was further added to the aqueous layer to adjust the pH to 1.9, and acid precipitation was performed three times with 50 ml each of t-butyl methyl ether. The target product solution obtained as the organic layer side was washed and separated with 50 ml of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give (S) -3-carboxy-2- (4-phenyl) benzyloxy. 1.26 g of propionic acid was obtained with a chemical purity of 99.6% and an optical purity of 95.5% ee (chemical purity was measured by liquid chromatography using an ODS column, and optical purity was measured using an optically active column).
Melting point: 140.2-141.1 ° C
NMR spectral data (δppm, CDCl3)
0.80 (b) 1H; 1.26 (b) 1H; 2.96 (m) 2H;
4.43 (t) 1H; 4.76 (dd) 1H; 7.26-7.61 (m) 9H;
[0029]
(Example 7 ) Optical resolution of 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine using (S) -3-carboxy-2- (4-phenyl) benzyloxypropionic acid as a resolving agent 253.9 mg (1.2 mmol) of phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine was dissolved in 2 ml of 2-propanol, and (S) -3-carboxy-2- (4-phenyl) benzyloxy was added to this solution at room temperature. A solution in which 87.1 mg (0.29 mmol) of propionic acid was previously dissolved in 2 ml of 2-propanol was added, and the mixture was stirred and mixed. After confirming the precipitation of crystals at room temperature, it was allowed to stand at room temperature for 24 hours. The precipitated crystals were separated by filtration, washed twice with 0.4 ml each of 2-propanol, and dried to give (S) -3-carboxy-2- (R) -1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine. 210.7 mg of (4-phenyl) benzyloxypropionate (1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine recovery rate 49% vs. charged racemic 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine) was obtained.
(Melting point: 145.7-149.0 ° C.)
To 2.5 mg of the obtained salt, 1 ml of t-butyl methyl ether and 1 ml of 1% aqueous sodium hydroxide solution were added and shaken for salt decomposition and extraction. As the oil layer side, (R) -1 having an optical purity of 90.8% ee -Phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine was obtained (optical purity was measured by liquid chromatography using an optically active column).
[0030]
(Reference Example 1)
The same procedure as in Example 7 was conducted except that (S) -mandelic acid was used instead of (S) -3-carboxy-2- (4-phenyl) benzyloxypropionic acid in Example 7 . . As a result, (S) -1-mandelate salt of (S) -1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine having an optical purity of 9% ee was obtained (1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine recovery) 14% rate versus racemic 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine charged).
[0031]
(Reference Example 2)
The same procedure as in Example 7 was conducted except that (S) -malic acid was used instead of (S) -3-carboxy-2- (4-phenyl) benzyloxypropionic acid in Example 7 . . As a result, (S) -malate of (R) -1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine having an optical purity of 2% ee was obtained (1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine recovery) Rate 33% versus charged racemic 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine).
[0032]
(Reference Example 3)
In Example 7 , everything was carried out except that (S) -2-benzyloxy-2-phenylacetic acid was used instead of (S) -3-carboxy-2- (4-phenyl) benzyloxypropionic acid. Performed as in Example 7 . As a result, (R) -1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine (S)-(S) -2-benzyloxy-2-phenylacetate having an optical purity of 48% ee was obtained (1- Phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine recovery 29% versus charged racemic 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine).
[0033]
(Reference Example 4)
In Example 7, similarly to (S)-3-carboxy-2- (4-phenyl) except for using Instead of using benzyloxy propionic acid (S) -2- phenoxypropionic acid in Example 7 Went to. As a result, (S) -2-phenoxypropionate of (R) -1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine having an optical purity of 94% ee was obtained (1-phenyl-2- (p-tolyl). ) Ethylamine recovery 7% vs. charged racemic 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine).
[0034]
(Reference Example 5)
In Example 7, the (S)-3-carboxy-2- (4-phenyl) except for using Instead of using benzyloxy propionic acid (S) -2- benzyloxy propionic acid, in Example 7 The same was done. As a result, (R) -1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine (S) -2-benzyloxypropionate having an optical purity of 93% ee was obtained (1-phenyl-2- (p- (Tolyl) ethylamine recovery 19% vs. charged racemic 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine).
[0035]
(Reference Example 6)
All in Example 7 , except that (S) -2- (4-phenylphenoxy) propionic acid was used instead of (S) -3-carboxy-2- (4-phenyl) benzyloxypropionic acid. The same operation as in Example 7 was performed. As a result, (S) -2- (4-phenylphenoxy) propionate of (R) -1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine having an optical purity of 27% ee was obtained (1-phenyl-2 -(P-Tolyl) ethylamine recovery 33% versus charged racemic 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethylamine).

Claims (2)

General formula (1)

(In the formula, * represents an asymmetric carbon atom, R represents a phenyl group or a carboxymethyl group , and A represents a 4-phenylbenzyl group.)
An optically active carboxylic acid represented by A method of using the optically active carboxylic acid represented by the general formula (1) as an optical resolution agent.