JP4829418B2 - Optically active halohydrin derivative and method of using the same - Google Patents

Description

で表わされる３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体またはその薬学的に許容される塩を製造するために有用な新規な中間体およびその使用方法に関するものである。
【０００３】
【従来の技術】
式（Ｖ）で表わされる３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体の製造方法として、ＷＯ９７／３００２３公報に
（１）式（ＶＩ）
【化７】

（式中、Ｒ⁰は水酸基の保護基であり、Ｙはハロゲンである）で表わされるアルキル化剤と式（ＶＩＩ）
【化８】

（式中、Ａは低級アルキレン基であり、Ｂはジ低級アルキルアミノ基である）で表わされるアミンとを反応させた後、水素化ホウ素ナトリウムにより還元し、得られたジアステレオマー混合物を液体クロマトグラフィーにより分離する方法、および（２）式（ＶＩＩＩ）
【化９】

（式中、Ｒ⁰は上記と同じ意味を有する）で表わされるマンデル酸誘導体と式（ＩＸ）
【化１０】

で表わされるアミンとを縮合剤の存在下に反応させてアミド化合物とし、該アミド化合物をボラン・ジメチルスルフィド錯体などの試薬により還元して得られるジアステレオマー混合物を液体クロマトグラフィーにより分離し、その後、フェノール性水酸基をＹ−Ａ−ＣＯＢ（Ｙ、ＡおよびＢは、上記と同じ意味を有する）を用いてアルキル化する方法が開示されているが、本発明の式（Ｉ）で表わされる光学活性なハロヒドリン誘導体については何ら開示されていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、β₂−アドレナリン受容体刺激作用を有し、切迫流・早産防止剤、気管支拡張剤、尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤として有用な前記式（Ｖ）で表わされる３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体またはその薬学的に許容される塩を簡便かつ高収率で製造するために有用な新規な光学活性中間体を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、文献未記載の新規な前記式（Ｉ）で表わされる光学活性なハロヒドリン誘導体を見出し、該ハロヒドリン誘導体を使用して前記式（Ｖ）で表わされる３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体またはその薬学的に許容される塩を簡便かつ収率よく製造できるという知見を得、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、β₂−アドレナリン受容体刺激作用を有し、切迫流・早産防止剤、気管支拡張剤、尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤として有用な前記式（Ｖ）で表わされる３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体またはその薬学的に許容される塩を製造するために有用な新規な光学活性中間体に関し、以下の式（Ｉ）
【化１１】

（式中、Ｒ¹は水酸基の保護基であり、Ｒ²およびＲ³は独立して水素原子または水酸基の保護基であり、Ｘはハロゲンである）で表わされる化合物を包含する。
【０００７】
また本発明は、式（ＩＩ）
【化１２】

（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または異なってもよい水酸基の保護基であり、Ｘはハロゲンである）で表わされる化合物と式（ＩＩＩ）
【化１３】

で表わされるアミンとを反応させて式（ＩＶ）
【化１４】

で表わされる化合物を製造し、該式（ＩＶ）で表わされる化合物の保護基Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶を脱保護し、その後、必要であれば薬理学的に許容可能な塩を形成することを特徴とする、式（Ｖ）
【化１５】

で表わされる３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体またはその薬学的に許容される塩の製造方法に関する。
【０００８】
本発明においてハロゲンとは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表わし、水酸基の保護基とは、水酸基で望ましくない反応が起こるのを防止するために導入できる任意の基をいい、例えば、アラルキル基、トリ低級アルキルシリル基、低級アルコキシ低級アルキル基、テトラヒドロピラニル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、フェニル低級アルコキシカルボニル基などが挙げられる。ここで、低級アルキル基とは炭素数１〜６個の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。アラルキル基とは、１〜３個のハロゲンまたはメトキシ基で置換されてもよいフェニル基で置換された上記低級アルキルを意味し、例えば、ベンジル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジルなどが挙げられる。トリ低級アルキルシリル基とは上記低級アルキル基で三置換されたシリル基を意味し、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどが挙げられる。低級アルコキシ低級アルキル基とは、炭素数１〜６個の直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基で置換された上記低級アルキル基を意味し、例えば、メトキシメチル、１−エトキシエチルなどが挙げられる。低級アルカノイル基とは、上記低級アルキル基で置換されたカルボニル基を意味し、例えば、アセチル、イソブチリル、ピバロイルなどが挙げられる。低級アルコキシカルボニル基とは、炭素数１〜６個の直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基で置換されたカルボニル基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどが挙げられる。フェニル低級アルコキシカルボニル基とは、フェニル基で置換された上記低級アルコキシカルボニル基を意味し、例えば、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。好ましい水酸基の保護基としてアラルキル基およびトリ低級アルキルシリル基が挙げられる。最も好ましい水酸基の保護基としてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルおよびベンジルが挙げられる。
【０００９】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の式（ＸＩＩＩ）および（ＩＩ）で表わされる化合物は以下のスキームに従って製造することができる。
【化１６】

式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＸは、上記定義の通りである。
【００１０】
本発明において出発原料として使用される前記式（Ｘ）で表わされるフェノール誘導体は、市販の４’−ヒドロキシアセトフェノンとホルマリンとを塩酸中で反応させることにより得られる３’−クロロメチル−４’−ヒドロキシアセトフェノンを、シアン化ナトリウムによりシアノ化後、アルカリ加水分解、エステル化を行うことにより製造することができる。
【００１１】
本発明の前記式（ＸＩＩＩ）で表わされる化合物は、以下の工程ａ〜ｃの反応を行うことにより製造することができる。
【００１２】
（工程ａ）
前記式（Ｘ）で表わされるフェノール誘導体に、常法に従い不活性溶媒中、必要に応じて塩基または酸の存在下、保護化試薬を使用することにより、フェノール性水酸基を保護した前記式（ＸＩ）で表わされるメチルケトン誘導体を得ることができる。このような水酸基の保護基の導入は、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｈ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、およびそこに記載された参考文献に従って行なうことができる。Ｒ⁴がアラルキル基である場合、前記式（Ｘ）で表わされるフェノール誘導体とＲ⁴−Ｘ（Ｘは上記定義の通りである）とを不活性溶媒中、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基など）および必要に応じて触媒量のヨウ化アルカリ金属（例えば、ヨウ化カリウムなど）の存在下、通常、１０〜１００℃で３０分〜１２時間反応させ、反応終了後、必要に応じて不溶物を除去した後、常法により抽出、濃縮することにより、式（ＸＩ）で表わされるメチルケトン誘導体を得ることができる。本反応に使用できる不活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどが挙げられ、これらの不活性溶媒を単独または２種以上混合して使用することができる。メチルケトン誘導体（ＸＩ）は、必要に応じて慣用の精製手段である再結晶などにより精製することができる。
【００１３】
（工程ｂ）
次に前記式（ＸＩ）で表わされるメチルケトン誘導体を不活性溶媒中、必要に応じて触媒量の酸（例えば、硫酸など）の存在下、ハロゲン化試薬（例えば、塩素、臭素、ピロリドンハイドロトリブロミドなど）を用いてハロゲン化し、反応終了後、常法により抽出、濃縮することにより、前記式（ＸＩＩ）で表わされるフェナシルハライドを得ることができる。本反応に使用できる不活性溶媒としては、例えば、酢酸エチルなどのカルボン酸エステル類、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサンなどの炭化水素類などが挙げられ、これらの不活性溶媒を単独または２種以上混合して使用することができる。フェナシルハライド（ＸＩＩ）は、精製して次の工程に使用してもよいが、精製することなく次の工程に供しても何ら支障がない。
【００１４】
（工程ｃ）
次に得られた前記式（ＸＩＩ）で表わされるフェナシルハライドを、不活性溶媒中、光学活性なアミノアルコールの存在下、必要に応じて金属アルコキシドを添加し、水素化ホウ素試薬を使用して不斉還元することにより、本発明の前記式（ＸＩＩＩ）で表わされるハロヒドリン誘導体を製造することができる。この不斉還元反応に使用できる不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、トルエンなどの炭化水素類などが挙げられ、これらの不活性溶媒を単独または２種以上混合して使用することができる。光学活性なアミノアルコールとしては、例えば、（２Ｒ）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノ−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールなどを使用することができ、通常、フェナシルハライド（ＸＩＩ）に対して０．１〜１００モル％、好ましくは１〜２０モル％の範囲から適宜選択して使用することができる。金属アルコキシドとしては、アルミニウムトリ低級アルコキシド（例えば、アルミニウムトリエトキシド、アルミニウムトリイソプロポキシドなど）などを使用することができ、通常、光学活性アミノアルコールに対して１．０〜１．５当量使用される。還元剤としては、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、ボラン・Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体などを使用することができ、通常、フェナシルハライド（ＸＩＩ）に対してホウ素換算で１〜３当量使用される。不斉還元反応を好適に実施するには、不活性溶媒中の光学活性なアミノアルコールの溶液に、必要に応じて金属アルコキシドを添加し室温で３０分〜数時間撹拌した後、還元剤、続いてフェナシルハライド（ＸＩＩ）を添加し、通常、０〜７０℃で１〜１２時間反応させればよい。反応終了後、常法により抽出、濃縮することにより、目的とする式（ＸＩＩＩ）で表わされるハロヒドリン誘導体を極めて高い光学純度で得ることができる。ハロヒドリン誘導体（ＸＩＩＩ）は、必要に応じて慣用の精製手段である再結晶などにより精製することができる。
【００１５】
前記不斉還元反応において使用される光学活性アミノアルコールは、市販品を使用するか、または文献記載の方法に従って製造することができる（Ｋ．Ｔａｎａｋａら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９９１年，１４４５〜１４５２頁）。
【００１６】
（工程ｄ）
本発明の前記式（ＩＩ）で表わされるハロヒドリン誘導体は、Ｒ⁵およびＲ⁶が異なる場合、常法に従って前記式（ＸＩＩＩ）で表わされるハロヒドリン誘導体に異なる保護化試薬を使用して順次反応させることにより製造することができ、またＲ⁵およびＲ⁶が同一の場合には、過剰量、例えば、２〜１０当量の保護化試薬を使用して反応を行うことにより製造することができる。このような水酸基の保護基の導入は、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｈ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、およびそこに記載された参考文献に従って行なうことができる。Ｒ⁵およびＲ⁶がトリ低級アルキルシリル基である場合、ハロヒドリン誘導体（ＸＩＩＩ）とトリ低級アルキルシリル化剤とを不活性溶媒中、塩基の存在下、通常、０〜５０℃で１〜２４時間反応させることにより本発明の式（ＩＩ）で表わされるハロヒドリン誘導体を製造することができる。このシリル化反応に使用できる不活性溶媒としては、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トルエンなどの炭化水素類、酢酸エチル、アセトニトニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、これらの不活性溶媒を単独または２種以上混合して使用することができる。トリ低級アルキルシリル化剤としては、クロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラン、クロロトリイソプロピルシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランなどが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、イミダゾールなどが挙げられる。トリ低級アルキルシリル化剤および塩基は、通常、ハロヒドリン誘導体（ＸＩＩＩ）に対して２〜１０当量の範囲から適宜選択して使用することができる。反応終了後、常法により抽出、濃縮することにより目的とするハロヒドリン誘導体（ＩＩ）を得ることができる。ハロヒドリン誘導体（ＩＩ）は、精製して次の工程に使用してもよいが、精製することなく次の工程に供しても何ら支障がない。
【００１７】
このようにして得られた前記式（ＩＩ）で表わされる光学活性なハロヒドリン誘導体を使用して以下のスキームに示す工程ｅ〜ｆの反応を行なうことにより、医薬品として有用な前記式（Ｖ）で表わされる３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体を製造することができる。
【化１７】

式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立して水酸基の保護基を表わし、Ｘは上記定義の通りである。
【００１８】
（工程ｅ）
前記式（ＩＩ）で表わされるハロヒドリン誘導体と前記式（ＩＩＩ）で表わされるアミンとを不活性溶媒中、塩基の存在下、通常、４０〜１３０℃の温度で、１〜４８時間反応させることにより前記式（ＩＶ）で表わされる化合物を製造することができる。本反応に使用できる不活性溶媒としては、例えば、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、クロロベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、アセトニトリルなどが挙げられ、これらの不活性溶媒を単独または２種以上混合して使用することができる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基などを使用することができる。ハロヒドリン誘導体（ＩＩ）およびアミン（ＩＩＩ）は、通常、等モルで使用されるが、いずれか一方を過剰に使用しても良い。塩基は、通常、アミン（ＩＩＩ）に対して１〜５当量の範囲から適宜選択して使用することができる。反応終了後、常法により抽出、濃縮することにより目的とする前記式（ＩＶ）で表わされる化合物を得ることができる。化合物（ＩＶ）は、精製して次の工程に使用してもよいが、精製することなく次の工程に供しても何ら支障がない。
【００１９】
（工程ｆ）
次に前記式（ＩＶ）で表わされる化合物中の保護基Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶を常法により順次または同時に除去することにより、前記式（Ｖ）で表わされる３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体へと収率よく導くことができる。このような水酸基の保護基の除去は、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｈ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版、およびそこに記載された参考文献に従って行なうことができる。水酸基の保護基Ｒ⁴がアラルキル基であり、Ｒ⁵およびＲ⁶がトリ低級アルキルシリル基である場合、化合物（ＩＶ）を不活性溶媒中、酸またはフッ化物塩の存在下、通常、０〜５０℃で１〜２４時間反応させ、トリ低級アルキルシリル基の除去を行なうことにより式（ＸＩＶ）
【化１８】

で表わされる化合物に変換することができる。本反応に使用できる酸としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、フッ化水素酸などが挙げられ、またフッ化物塩としては、例えば、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム、フッ化水素ピリジンなどが挙げられる。酸またはフッ化物塩は、通常、式（ＩＶ）で表わされる化合物に対して１〜５当量の範囲から適宜選択して使用することができる。本反応に使用できる不活性溶媒としては、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトンなどのケトン類、メタノール、イソプロパノールなどのアルコール類、アセトニトリルなどが挙げられ、これらの不活性溶媒を単独または２種以上混合し、必要に応じて水を添加して使用することができる。反応終了後、常法により抽出、濃縮することにより式（ＸＩＶ）で表わされる化合物を得ることができる。式（ＸＩＶ）で表わされる化合物は、必要に応じてその酸付加塩として単離することもできる。このような酸付加塩は、式（ＸＩＶ）で表わされる化合物を不活性溶媒に溶解し、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸などの鉱酸、またはギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸などの有機酸などを添加することにより形成することができる。また式（ＸＩＶ）で表わされる化合物は、酸付加塩として単離後、必要に応じて含水溶媒中で塩基の水溶液（例えば、炭酸カリウム水溶液など）で処理することにより、その遊離形態に戻すことができる。
【００２０】
続いて式（ＸＩＶ）で表わされる化合物を不活性溶媒中、水素雰囲気下、金属触媒（例えば、５〜１０％パラジウムカーボン、パラジウムブラックなど）を使用し、通常、０〜７０℃で１〜２４時間反応させ、アラルキル基の除去を行うことにより前記式（Ｖ）で表わされる３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体を製造することができる。本反応に使用できる不活性溶媒としては、例えば、エタノールなどのアルコール類などが挙げられる。反応終了後、不溶物を除去し、濃縮することにより、目的とする３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体（Ｖ）を得ることができる。式（Ｖ）で表わされる３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体は、必要に応じて常法に従いその薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸などとの有機酸との酸付加塩などを挙げることができる。
【００２１】
前記製造において用いられる前記式（ＩＩＩ）で表わされるアミン誘導体は、文献記載の方法またはそれと類似の方法により製造することができる（例えば、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９，２５９〜２６７頁（１９９４年）；日本特許公開平３−１４５４８号公報）。
【００２２】
【発明の実施の形態】
本発明の内容を参考例および実施例でさらに詳細に説明する。なお以下の実施例は本発明を例示することを意図したものであり、発明の範囲を限定するものではない。
【００２３】
【実施例】
（参考例１）
５'−アセチル−２'−ヒドロキシフェニル酢酸メチル
濃塩酸１０００ｍＬに４'−ヒドロキシアセトフェノン１３６．０ｇを懸濁し、撹拌下に３７％ホルマリン３４０ｍＬを加え、５０℃にて４時間加熱した。析出結晶を濾取し、水洗して３'−クロロメチル−４'−ヒドロキシアセトフェノン２０３．２ｇを赤色結晶として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ｐｐｍ：２．５０（３Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ），１０．８９（１Ｈ，ｓ）。
【００２４】
シアン化ナトリウム９８．０ｇおよびジメチルスルホキシド５００ｍＬの混合物を６０℃で３０分撹拌した。６０℃で撹拌下、３'−クロロメチル−４'−ヒドロキシアセトフェノン２０３．２ｇを１時間かけて加えた。さらに１時間撹拌後、水酸化ナトリウム１４０．０ｇの水（５００ｍＬ）溶液を加え、１２０℃で２時間加熱還流した。室温まで放冷後、水２５００ｍＬおよびトルエン５００ｍＬを加え、分液した。水層に濃塩酸４００ｍＬを加えてｐＨ３に調整し、酢酸エチル１０００ｍＬで３回抽出した。有機層を合わせて水１０００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を濃縮し、残渣に酢酸エチル１００ｍＬを加え、加熱撹拌下５０℃でトルエン３００ｍＬをゆっくり滴下した。得られた結晶を濾取し、５'−アセチル−２'−ヒドロキシフェニル酢酸を９７．６ｇ得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ｐｐｍ：２．４７（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．１８〜１０．７５（１Ｈ，ｂｒ），１１．８１〜１２．４９（１Ｈ，ｂｒ）。
【００２５】
５'−アセチル−２'−ヒドロキシフェニル酢酸９７．６ｇおよびメタノール２００ｍＬの混合物中に撹拌下濃硫酸４．９ｇを加え、１時間加熱還流した。炭酸水素ナトリウム８．１ｇの水（２００ｍＬ）溶液を加え、撹拌下室温まで放冷した。析出結晶を濾取し、メタノール−水で洗浄後、減圧乾燥し、５'−アセチル−２'−ヒドロキシフェニル酢酸メチルを９０．９ｇ得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ｐｐｍ：２．４７（３Ｈ，ｓ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１０．５２（１Ｈ，ｓ）。
【００２６】
（参考例２）
２−［（２Ｓ）−２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド・塩酸塩・二水和物
（２Ｓ）−２−アミノ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・塩酸塩１０．０ｇを水４０ｍＬに懸濁し、水酸化ナトリウム２．３ｇを加えて溶解し、トルエン２０ｍＬで２回抽出した。トルエン層を水１０ｍＬで洗浄し、減圧濃縮した。得られた油状物に４８％臭化水素酸２７ｍＬを加え、１４０℃で４時間加熱還流した。減圧濃縮後、得られた粗結晶をイソプロパノールから再結晶し、（２Ｓ）−２−アミノ−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・臭化水素酸塩１１．３ｇを白色結晶として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ｐｐｍ：１．６５〜１．７５（１Ｈ，ｍ），２．０４〜２．１１（１Ｈ，ｍ），２．６７〜２．７８（３Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１６．４Ｈｚ），３．３８〜３．４５（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０１（３Ｈ，ｂｒｓ），９．１３（１Ｈ，ｓ）
比旋光度：［α］_D ²⁸＝−６１．４゜（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）。
【００２７】
（２Ｓ）−２−アミノ−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・臭化水素酸塩１１．３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７０ｍＬに懸濁し、室温にて撹拌下、トリエチルアミン３２ｍＬを５分かけて滴下した。水冷撹拌下に、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１１．１ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下した。室温で一夜撹拌した後、反応液に水２００ｍＬを加え、酢酸エチル１００ｍＬで２回抽出した、有機層を合わせ、水、４％クエン酸、水各１００ｍＬ、飽和食塩水５０ｍＬで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１２．４ｇを油状物として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６６〜１．７５（１Ｈ，ｍ），１．９８〜２．０６（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１６．３Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１６．３Ｈｚ），３．８６〜４．００（１Ｈ，ｂｒ），４．５２〜４．６８（１Ｈ，ｂｒ），５．１３〜５．２８（１Ｈ，ｂｒ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
比旋光度：［α］_D ²⁶＝−６７．８゜（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）。
【００２８】
（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１２．４ｇ、ヨウ化カリウム８．５ｇをテトラヒドロフラン５０ｍＬに懸濁し、水酸化ナトリウム３．９ｇの水（２０ｍＬ）溶液を加えた。室温にて撹拌下、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６．２ｇのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、３０分間撹拌した。さらに２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１．７ｇを加え、１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル２００ｍＬを加え、水１００ｍＬおよび飽和食塩水５０ｍＬで順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、酢酸エチル−ヘキサンより結晶化し、１２．３ｇの２−｛［（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６８〜１．７５（１Ｈ，ｍ），２．００〜２．０７（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１６．３Ｈｚ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．０５〜３．１１（４Ｈ，ｍ），３．８９〜４．０１（１Ｈ，ｂｒ），４．５１〜４．６２（１Ｈ，ｂｒ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．３Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
比旋光度：［α］_D ²⁷＝−６０．８゜（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）。
【００２９】
２−｛［（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１２．２９ｇをイソプロパノール５０ｍＬに溶解し、室温にて撹拌下、濃塩酸１７．５ｍＬを加え一夜撹拌した。析出した結晶をろ取し、イソプロパノール１２．３ｍＬで洗浄後減圧乾燥し、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド・塩酸塩・二水和物７．９４ｇを白色結晶として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ｐｐｍ：１．７０〜１．８１（１Ｈ，ｍ），２．１０〜２．１８（１Ｈ，ｍ），２．６８〜２．８７（６Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１６．１Ｈｚ），３．３７〜３．５０（５Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４７（３Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：［α］_D ²⁹＝−４５．４゜（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）。
【００３０】
（実施例１）
（１Ｒ）−１−［４−ベンジルオキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−ブロモエタノール
５'−アセチル−２'−ヒドロキシフェニル酢酸メチル９０．９ｇ、ベンジルクロリド５８．０ｇ、ヨウ化カリウム７．３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍＬに溶解し、室温にて撹拌下、炭酸カリウム６３．４ｇを加え、５０℃で１．５時間撹拌した。反応液に水６００ｍＬを加え、析出した結晶をろ取し、水洗した。得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、５'−アセチル−２'−ベンジルオキシフェニル酢酸メチルを１０１．４ｇ得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ：２．５３（３Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０〜７．４０（５Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，）。
【００３１】
５'−アセチル−２'−ベンジルオキシフェニル酢酸メチル３２．８ｇを酢酸エチル１６０ｍＬに溶解し、室温にて撹拌下、臭素６．２ｍＬのヘキサン（１５ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下した。３０分後、水１００ｍＬを注意しながら加えた。分液後、酢酸エチル層を飽和食塩水５０ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶を酢酸エチルーヘキサンより再結晶し、５'−ブロモアセチル−２'−ベンジルオキシフェニル酢酸メチルを２９．９ｇ得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ：３．６４（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０〜７．４２（５Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ）。
【００３２】
（２Ｒ）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール７６ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍＬに溶解し、室温にて撹拌下、アルミニウムトリエトキシド５９ｍｇを加え、１時間撹拌した。ボラン・ジメチルスルフィド（１０Ｍ）０．６ｍＬを加え、室温にて撹拌下、５'−ブロモアセチル−２'−ベンジルオキシフェニル酢酸メチル１．１３２ｇのテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を内温２５℃以下で滴下した。原料の消失を確認後、内温５０℃に加熱し、さらに２時間撹拌した。反応終了を確認後、室温に戻し、メタノール１ｍＬを注意深く加えた。発泡が収まってから減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル１０ｍＬおよび１ｍｏｌ／Ｌ塩酸３ｍＬを加えた。有機層を分離後、水層をさらに酢酸エチル１０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、水５ｍＬ、飽和食塩水５ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、（１Ｒ）−１−［４−ベンジルオキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−ブロモエタノール０．９１０ｇを白色結晶として得た。
光学純度：９９．９％ｅ．ｅ．（ＨＰＬＣ分析値）
融点：８６〜８７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２４９，１５６８，１４４８，１２５３ｃｍ^-1
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ：１．８５（１Ｈ，ｓ），２．８９〜２．９５（３Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１０．４Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．４Ｈｚ），３．８０〜３．８７（２Ｈ，ｍ），４．７９〜４．８４（１Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１５〜７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２９〜７．４２（５Ｈ，ｍ）
比旋光度：〔α〕_D ²⁹＝−１７．６゜（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）。
【００３３】
（実施例２）
（１Ｒ）−１−［４−ベンジルオキシ−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）フェニル］−２−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエタン
（１Ｒ）−１−［４−ベンジルオキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−ブロモエタノール３０．００ｇ、イミダゾール２９．０７ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶解し、氷冷撹拌下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン３２．１８ｇのトルエン（３２ｍＬ）溶液を滴下した。室温で６時間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン２．５７ｇのトルエン（２．５ｍＬ）溶液を加え、さらに２時間撹拌した。反応液に水１００ｍＬを加え、酢酸エチル１００ｍＬで２回抽出した。有機層を合わせ、水１００ｍＬで２回、飽和食塩水５０ｍＬで順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、（１Ｒ）−１−［４−ベンジルオキシ−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）フェニル］−２−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエタン５８．２ｇを無色油状物として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ：−０．０９（３Ｈ，ｓ），−０．０４（６Ｈ，ｓ），０．１０（３Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３５〜３．４６（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，７．９Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１２〜７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３２〜７．４４（５Ｈ，ｍ）
比旋光度：〔α〕_D ³¹＝−３３．０゜（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）。
【００３４】
（実施例３）
２−［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−２−［４−ベンジルオキシ−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（１Ｒ）−１−［４−ベンジルオキシ−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）フェニル］−２−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエタン５８．２ｇ、２−［（２Ｓ）−２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド・塩酸塩・二水和物３０．２ｇ、炭酸カリウム１８．９ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド８５ｍＬに懸濁し、室温でアルゴンガスを１０分間導入した後、アルゴン雰囲気下１２０℃で６時間撹拌した。室温に戻した後、反応液に水２００ｍＬを加え、酢酸エチル２００ｍＬで２回抽出した。有機層を合わせ、水１００ｍＬで２回、飽和食塩水１００ｍＬで順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、２−［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−２−［４−ベンジルオキシ−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６８．６ｇを褐色油状物として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ：−０．１６（３Ｈ，ｓ），−０．０４（６Ｈ，ｓ），０．０３（３Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．４９〜１．５９（１Ｈ，ｍ），１，６３〜１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９９〜２．０２（１Ｈ，ｓ），２．５２〜２．９６（９Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．２Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．３２〜７．４４（５Ｈ，ｍ）
比旋光度：〔α〕_D ³¹＝−５６．９゜（ｃ＝０．７，ＭｅＯＨ）。
【００３５】
（実施例４）
２−［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−２−［４−ベンジルオキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド・シュウ酸塩・一水和物
２−［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−２−［４−ベンジルオキシ−３−（２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）フェニル］−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６８．６ｇをテトラヒドロフラン４８０ｍＬ、水２４ｍＬに溶解し、室温にて撹拌下、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物４８．７ｇを加え、一夜撹拌した。炭酸カリウム３８．９ｇの水（３００ｍＬ）溶液を加え、酢酸エチル３００ｍＬおよび１０％含エタノール−酢酸エチル３００ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、炭酸カリウム１１．８ｇの水（２００ｍＬ）溶液、１０％食塩水２００ｍｌで洗浄後、減圧下濃縮した。得られた油状物をエタノール１２０ｍＬに溶解し、５０℃で撹拌下、シュウ酸二水和物１０．７ｇのエタノール（９５ｍＬ）溶液を加えた。結晶析出後、室温にてトルエン４３０ｍＬを加え、３時間撹拌した後、一夜静置した。析出結晶を濾取後、乾燥し、２−［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−２−［４−ベンジルオキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド・シュウ酸塩・一水和物３６．７ｇを白色結晶として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ：１．７１〜１．８７（１Ｈ，ｍ），２．２１〜２．３１（１Ｈ，ｍ），２．６１〜３．２５（１４Ｈ，ｍ），３．３９〜３．５０（１Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３８〜７．４５（４Ｈ，ｍ）
比旋光度：〔α〕_D ²⁹＝−６７．８゜（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）。
【００３６】
（実施例５）
２−［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−２−［４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド・０．５硫酸塩
炭酸カリウム２４．３ｇの水（２００ｍＬ）溶液および１０％含エタノール−酢酸エチル２００ｍＬの混液に、４０℃で撹拌下、２−［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−２−［４−ベンジルオキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド・シュウ酸塩・一水和物３６．７ｇを加え、１時間撹拌した。有機層を分離後、水層を１０％含エタノール−酢酸エチル１００ｍＬで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水５０ｍＬで洗浄し減圧下濃縮した。得られた油状物をエタノール１５０ｍＬに溶解し、１０％パラジウムカーボン（５０％含水品）３．７ｇを加え、水素雰囲気下、４０℃で８時間撹拌した。パラジウムカーボンをろ過し、減圧下濃縮した。残査をエタノール１００ｍＬに溶解し、室温で撹拌した。結晶析出後、ヘキサン５０ｍＬを加え、一夜撹拌した。析出結晶を濾取し、減圧乾燥した。得られた結晶をメタノール１３０ｍＬに溶解し、５０℃で撹拌下、２ｍｏｌ／Ｌ硫酸水溶液２６．０ｍＬを加えた。室温まで放冷し、一夜撹拌した。析出した結晶を濾取し、減圧乾燥し、２−［（２Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］エチル｝アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド・０．５硫酸塩２１．４７ｇを白色結晶として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ｐｐｍ：１．５５〜１．７５（１Ｈ，ｍ），２．０５〜２．１５（１Ｈ，ｍ），２．６０〜３．２５（１５Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６０〜４．８０（３Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．２Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）
比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−７０．８゜（ｃ＝１．０，Ｈ₂Ｏ）。
【００３７】
【発明の効果】
本発明の式（ＩＩ）で表わされる光学活性なハロヒドリン誘導体を経由することにより式（Ｖ）で表わされる３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を簡便かつ収率よく製造することができ、該ハロヒドリン誘導体は切迫流・早産防止剤、気管支拡張剤、尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤のための製造中間体として有用である。[0001]
[Technical field to which the invention belongs]
The present invention relates to a novel intermediate for producing a 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxylic acid amide derivative useful as a pharmaceutical or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a method of using the same.
[0002]
More specifically, the present invention relates to β₂-Formula (V) which has an adrenergic receptor stimulating action and is useful as an agent for urgency / premature birth, bronchodilator, amelioration of urolithiasis, and facilitation of calculus
[Chemical 6]

The present invention relates to a novel intermediate useful for producing a 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxylic acid amide derivative represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a method of using the same.
[0003]
[Prior art]
As a method for producing a 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxylic acid amide derivative represented by the formula (V), WO 97/30023
(1) Formula (VI)
[Chemical 7]

(Wherein R⁰Is a hydroxyl protecting group and Y is halogen) and a formula (VII)
[Chemical 8]

(Wherein A is a lower alkylene group and B is a di-lower alkylamino group), and then reacted with sodium borohydride, and the resulting diastereomeric mixture is liquid. A method of separation by chromatography, and (2) formula (VIII)
[Chemical 9]

(Wherein R⁰Has the same meaning as above) and the formula (IX)
[Chemical Formula 10]

Is reacted with an amine represented by the following formula in the presence of a condensing agent to form an amide compound, and the diastereomer mixture obtained by reducing the amide compound with a reagent such as borane / dimethyl sulfide complex is separated by liquid chromatography, A method of alkylating a phenolic hydroxyl group with YA-COB (Y, A and B have the same meaning as described above) is disclosed, but the optical system represented by the formula (I) of the present invention is disclosed. There is no disclosure of active halohydrin derivatives.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
The purpose of the present invention is to₂-3,4-di-substitution represented by the above formula (V), which has an adrenergic receptor stimulating action and is useful as an agent for urgency / premature birth, bronchodilator, pain relief for urolithiasis, and stone-excretion promoter. It is to provide a novel optically active intermediate useful for producing a phenylethanolaminotetralincarboxylic acid amide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof simply and in high yield.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have found a novel optically active halohydrin derivative represented by the formula (I) not described in the literature, and using the halohydrin derivative, the formula (I The present inventors have obtained the knowledge that the 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxylic acid amide derivative represented by V) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced easily and with high yield, and the present invention has been completed.
[0006]
That is, the present invention provides β₂-3,4-di-substitution represented by the above formula (V), which has an adrenergic receptor stimulating action and is useful as an agent for urgency / premature birth, bronchodilator, pain relief for urolithiasis, and stone-excretion promoter. A novel optically active intermediate useful for preparing a phenylethanolaminotetralincarboxylic acid amide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is represented by the following formula (I):
Embedded image

(Wherein R¹Is a hydroxyl protecting group, R²And R^ThreeIs independently a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group, and X is a halogen.
[0007]
The present invention also provides a compound of formula (II)
Embedded image

(Wherein R^Four, R^FiveAnd R⁶Is a hydroxyl-protecting group which may be the same or different, and X is a halogen) and a compound of formula (III)
Embedded image

Is reacted with an amine represented by the formula (IV)
Embedded image

And a protecting group R of the compound represented by the formula (IV)^Four, R^FiveAnd R⁶Deprotecting and then forming a pharmacologically acceptable salt if necessary, formula (V)
Embedded image

And a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0008]
In the present invention, a halogen represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and a hydroxyl-protecting group refers to any group that can be introduced to prevent an undesirable reaction from occurring in the hydroxyl group, such as an aralkyl group. , Tri-lower alkylsilyl group, lower alkoxy lower alkyl group, tetrahydropyranyl group, lower alkanoyl group, lower alkoxycarbonyl group, phenyl lower alkoxycarbonyl group and the like. Here, the lower alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl and the like. Aralkyl group means the above lower alkyl substituted with 1 to 3 halogen or phenyl groups which may be substituted with methoxy group, for example, benzyl, 4-chlorobenzyl, 4-methoxybenzyl, 3,4 -Dimethoxybenzyl and the like. The tri-lower alkylsilyl group means a silyl group trisubstituted with the lower alkyl group, and examples thereof include trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl and the like. The lower alkoxy lower alkyl group means the lower alkyl group substituted with a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include methoxymethyl and 1-ethoxyethyl. The lower alkanoyl group means a carbonyl group substituted with the lower alkyl group, and examples thereof include acetyl, isobutyryl, and pivaloyl. The lower alkoxycarbonyl group means a carbonyl group substituted with a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like. The phenyl lower alkoxycarbonyl group means the above lower alkoxycarbonyl group substituted with a phenyl group, and examples thereof include benzyloxycarbonyl. Preferred protective groups for hydroxyl groups include aralkyl groups and tri-lower alkylsilyl groups. Most preferred hydroxyl protecting groups include tert-butyldimethylsilyl and benzyl.
[0009]
Hereinafter, the present invention will be described in detail. The compounds represented by the formulas (XIII) and (II) of the present invention can be produced according to the following scheme.
Embedded image

Where R^Four, R^Five, R⁶And X are as defined above.
[0010]
The phenol derivative represented by the formula (X) used as a starting material in the present invention is 3′-chloromethyl-4′-obtained by reacting commercially available 4′-hydroxyacetophenone with formalin in hydrochloric acid. Hydroxyacetophenone can be produced by carrying out alkali hydrolysis and esterification after cyanation with sodium cyanide.
[0011]
The compound represented by the formula (XIII) of the present invention can be produced by carrying out the reactions in the following steps a to c.
[0012]
(Process a)
The phenol derivative represented by the above formula (X) is protected by the above formula (XI) in which a phenolic hydroxyl group is protected by using a protecting reagent in an inert solvent according to a conventional method in the presence of a base or an acid as necessary. ) Can be obtained. Such a hydroxyl-protecting group is introduced by, for example, T.W. W. Green and P.M. G. H. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, and references described therein. R^FourIs an aralkyl group, the phenol derivative represented by the formula (X) and R^Four-X (where X is as defined above) in an inert solvent (eg, an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, etc.) and optionally a catalytic amount of an alkali metal iodide ( For example, in the presence of potassium iodide), the reaction is usually carried out at 10 to 100 ° C. for 30 minutes to 12 hours, and after completion of the reaction, insoluble matters are removed as necessary, followed by extraction and concentration by a conventional method. A methyl ketone derivative represented by the formula (XI) can be obtained. Examples of the inert solvent that can be used in this reaction include ethers such as diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, and tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, and the like. These inert solvents can be used alone or Two or more kinds can be mixed and used. The methyl ketone derivative (XI) can be purified by recrystallization, which is a conventional purification means, if necessary.
[0013]
(Process b)
Next, the methyl ketone derivative represented by the above formula (XI) is reacted with a halogenating reagent (for example, chlorine, bromine, pyrrolidone hydrotribromide) in an inert solvent, if necessary, in the presence of a catalytic amount of an acid (for example, sulfuric acid). The phenacyl halide represented by the formula (XII) can be obtained by extracting and concentrating by a conventional method after completion of the reaction. Examples of the inert solvent that can be used in this reaction include carboxylic acid esters such as ethyl acetate, halogenated hydrocarbons such as chloroform, hydrocarbons such as hexane, and the like. Two or more kinds can be mixed and used. Although phenacyl halide (XII) may be purified and used in the next step, there is no problem even if it is subjected to the next step without purification.
[0014]
(Process c)
Next, the obtained phenacyl halide represented by the formula (XII) is added to a alkenyl halide as necessary in the presence of an optically active amino alcohol in an inert solvent, and a borohydride reagent is used. By asymmetric reduction, the halohydrin derivative represented by the above formula (XIII) of the present invention can be produced. Examples of the inert solvent that can be used in this asymmetric reduction reaction include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and 1,2-dimethoxyethane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, and hydrocarbons such as toluene. These inert solvents can be used alone or in admixture of two or more. Examples of the optically active amino alcohol include (2R) -α, α-diphenyl-2-pyrrolidinemethanol, (1R, 2S, 3R, 4S) -3-amino-1,7,7-trimethylbicyclo [2. 2.1] heptan-2-ol and the like can be used, and usually selected from a range of 0.1 to 100 mol%, preferably 1 to 20 mol%, based on phenacyl halide (XII). Can be used. As the metal alkoxide, aluminum tri-lower alkoxide (for example, aluminum triethoxide, aluminum triisopropoxide, etc.) can be used, and usually 1.0 to 1.5 equivalents are used with respect to the optically active amino alcohol. Is done. As the reducing agent, borane / dimethyl sulfide complex, borane / tetrahydrofuran complex, borane / N, N-diethylaniline complex and the like can be used. Equivalent amounts are used. In order to suitably carry out the asymmetric reduction reaction, a metal alkoxide is added to a solution of an optically active amino alcohol in an inert solvent as necessary and stirred at room temperature for 30 minutes to several hours, followed by a reducing agent, followed by Then, phenacyl halide (XII) is added, and the reaction is usually performed at 0 to 70 ° C. for 1 to 12 hours. After completion of the reaction, extraction and concentration by a conventional method can provide the target halohydrin derivative represented by the formula (XIII) with extremely high optical purity. The halohydrin derivative (XIII) can be purified by recrystallization, which is a conventional purification means, if necessary.
[0015]
The optically active amino alcohol used in the asymmetric reduction reaction may be a commercially available product or can be produced according to a method described in the literature (K. Tanaka et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1991, 1445-1452).
[0016]
(Process d)
The halohydrin derivative represented by the formula (II) of the present invention is R^FiveAnd R⁶Can be produced by sequentially reacting the halohydrin derivative represented by the formula (XIII) with different protecting reagents according to a conventional method, and R^FiveAnd R⁶Can be produced by carrying out the reaction using an excess amount, for example, 2 to 10 equivalents of a protecting reagent. Such a hydroxyl-protecting group is introduced by, for example, T.W. W. Green and P.M. G. H. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, and references described therein. R^FiveAnd R⁶Is a tri-lower alkylsilyl group, the halohydrin derivative (XIII) is reacted with the tri-lower alkylsilylating agent in an inert solvent in the presence of a base, usually at 0-50 ° C. for 1-24 hours. A halohydrin derivative represented by the formula (II) of the invention can be produced. Examples of the inert solvent that can be used for the silylation reaction include ethers such as tetrahydrofuran, hydrocarbons such as toluene, ethyl acetate, acetonitonyl, N, N-dimethylformamide, and the like. Two or more kinds can be mixed and used. Examples of the tri-lower alkyl silylating agent include chlorotrimethylsilane, chlorotriethylsilane, chlorotriisopropylsilane, and tert-butyldimethylchlorosilane. Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, imidazole and the like. The tri-lower alkylsilylating agent and the base can be appropriately selected from the range of 2 to 10 equivalents relative to the halohydrin derivative (XIII). After completion of the reaction, the desired halohydrin derivative (II) can be obtained by extraction and concentration by a conventional method. The halohydrin derivative (II) may be purified and used in the next step, but there is no problem even if it is subjected to the next step without purification.
[0017]
By using the optically active halohydrin derivative represented by the formula (II) thus obtained and carrying out the reactions of steps ef shown in the following scheme, the formula (V) useful as a pharmaceutical product The represented 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralin carboxylic acid amide derivatives can be prepared.
Embedded image

Where R^Four, R^FiveAnd R⁶Independently represents a protecting group for a hydroxyl group, and X is as defined above.
[0018]
(Process e)
By reacting the halohydrin derivative represented by the formula (II) and the amine represented by the formula (III) in the presence of a base in an inert solvent, usually at a temperature of 40 to 130 ° C. for 1 to 48 hours. The compound represented by the formula (IV) can be produced. Examples of the inert solvent that can be used in this reaction include alcohols such as isopropanol and tert-butanol, ethers such as 1,2-dimethoxyethane, chlorobenzene, toluene, N, N-dimethylformamide, and N, N-dimethyl. Examples include acetamide, N-methylpyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, acetonitrile, and the like. These inert solvents can be used alone or in combination of two or more. Examples of the base that can be used include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate, and organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine. The halohydrin derivative (II) and amine (III) are usually used in equimolar amounts, but either one may be used in excess. Usually, the base can be appropriately selected from the range of 1 to 5 equivalents with respect to the amine (III). After completion of the reaction, the desired compound represented by the formula (IV) can be obtained by extraction and concentration by a conventional method. Compound (IV) may be purified and used in the next step, but there is no problem even if it is subjected to the next step without purification.
[0019]
(Process f)
Next, the protecting group R in the compound represented by the formula (IV)^Four, R^FiveAnd R⁶Can be sequentially or simultaneously removed by a conventional method to lead to the 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxylic acid amide derivative represented by the formula (V) in a high yield. Such removal of the protective group for the hydroxyl group is described in, for example, T.W. W. Green and P.M. G. H. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, and references described therein. Hydroxyl protecting group R^FourIs an aralkyl group and R^FiveAnd R⁶Is a tri-lower alkylsilyl group, the compound (IV) is reacted in an inert solvent in the presence of an acid or fluoride salt, usually at 0-50 ° C. for 1-24 hours to remove the tri-lower alkylsilyl group. (XIV)
Embedded image

It can convert into the compound represented by these. Examples of the acid that can be used in this reaction include p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, hydrofluoric acid, and examples of the fluoride salt include tetra-n-butylammonium fluoride. And hydrogen fluoride pyridine. The acid or fluoride salt can be appropriately selected from the range of 1 to 5 equivalents relative to the compound represented by the formula (IV). Examples of the inert solvent that can be used in this reaction include ethers such as tetrahydrofuran, ketones such as acetone, alcohols such as methanol and isopropanol, acetonitrile, and the like. These inert solvents can be used alone or in combination. If necessary, water can be added and used. After completion of the reaction, the compound represented by the formula (XIV) can be obtained by extraction and concentration by a conventional method. The compound represented by the formula (XIV) can be isolated as its acid addition salt, if necessary. Such an acid addition salt is obtained by dissolving a compound represented by the formula (XIV) in an inert solvent, mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, or formic acid, acetic acid, methane. It can be formed by adding organic acids such as sulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid and oxalic acid. In addition, the compound represented by the formula (XIV) is isolated as an acid addition salt and then returned to its free form by treatment with an aqueous solution of a base (for example, an aqueous potassium carbonate solution) in an aqueous solvent as necessary. Can do.
[0020]
Subsequently, a metal catalyst (for example, 5 to 10% palladium carbon, palladium black or the like) is used for the compound represented by the formula (XIV) in an inert solvent under a hydrogen atmosphere, and usually 1 to 24 at 0 to 70 ° C. The 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxylic acid amide derivative represented by the formula (V) can be produced by reacting for a period of time and removing the aralkyl group. Examples of the inert solvent that can be used in this reaction include alcohols such as ethanol. After completion of the reaction, the insoluble matter is removed and concentrated to obtain the desired 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxylic acid amide derivative (V). The 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxylic acid amide derivative represented by the formula (V) can be converted into a pharmacologically acceptable salt according to a conventional method as necessary. Such salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluene. Acid addition salts with organic acids such as sulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, aspartic acid, etc. Can be mentioned.
[0021]
The amine derivative represented by the formula (III) used in the production can be produced by a method described in the literature or a method similar thereto (for example, Eur. J. Med. Chem., 29, pages 259 to 267). (1994); Japanese Patent Publication No. 3-14548).
[0022]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The contents of the present invention will be described in more detail with reference examples and examples. The following examples are intended to illustrate the present invention and are not intended to limit the scope of the invention.
[0023]
【Example】
(Reference Example 1)
5'-acetyl-2'-hydroxyphenylacetic acid methyl ester
136.0 g of 4′-hydroxyacetophenone was suspended in 1000 mL of concentrated hydrochloric acid, 340 mL of 37% formalin was added with stirring, and the mixture was heated at 50 ° C. for 4 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain 203.2 g of 3′-chloromethyl-4′-hydroxyacetophenone as red crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ ppm: 2.50 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.4 Hz) ), 7.99 (1H, s), 10.89 (1H, s).
[0024]
A mixture of 98.0 g of sodium cyanide and 500 mL of dimethyl sulfoxide was stirred at 60 ° C. for 30 minutes. While stirring at 60 ° C., 203.2 g of 3′-chloromethyl-4′-hydroxyacetophenone was added over 1 hour. After further stirring for 1 hour, a solution of sodium hydroxide 140.0 g in water (500 mL) was added, and the mixture was heated to reflux at 120 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, 2500 mL of water and 500 mL of toluene were added to separate the layers. The aqueous layer was adjusted to pH 3 by adding 400 mL of concentrated hydrochloric acid, and extracted three times with 1000 mL of ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with 1000 mL of water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, 100 mL of ethyl acetate was added to the residue, and 300 mL of toluene was slowly added dropwise at 50 ° C. with heating and stirring. The obtained crystals were collected by filtration to obtain 97.6 g of 5′-acetyl-2′-hydroxyphenylacetic acid.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ ppm: 2.47 (3H, s), 3.55 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 2.0) , 8.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.18-10.75 (1H, br), 11.81-12.49 (1H, br).
[0025]
4.9 g of concentrated sulfuric acid was added to a mixture of 97.6 g of 5′-acetyl-2′-hydroxyphenylacetic acid and 200 mL of methanol with stirring, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. A solution of 8.1 g of sodium hydrogen carbonate in water (200 mL) was added, and the mixture was allowed to cool to room temperature with stirring. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with methanol-water, and dried under reduced pressure to obtain 90.9 g of methyl 5′-acetyl-2′-hydroxyphenylacetate.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ ppm: 2.47 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.64 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 ( 1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.2 Hz), 10.52 (1H, s).
[0026]
(Reference Example 2)
2-[(2S) -2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-7-yloxy] -N, N-dimethylacetamide, hydrochloride, dihydrate
10.0 g of (2S) -2-amino-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene hydrochloride is suspended in 40 mL of water, dissolved by adding 2.3 g of sodium hydroxide, and 20 mL of toluene. Extracted twice. The toluene layer was washed with 10 mL of water and concentrated under reduced pressure. To the obtained oil was added 27 mL of 48% hydrobromic acid, and the mixture was heated to reflux at 140 ° C. for 4 hours. After concentration under reduced pressure, the resulting crude crystals were recrystallized from isopropanol to give 11.3 g of (2S) -2-amino-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene / hydrobromide as white crystals. Got as.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ ppm: 1.65 to 1.75 (1H, m), 2.04 to 2.11 (1H, m), 2.67 to 2.78 (3H, m), 2.97 (1H, dd) , J = 4.7, 16.4 Hz), 3.38 to 3.45 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 2.6, 8.4 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.01 (3H, brs), 9.13 (1H, s)
Specific rotation: [α]_D ²⁸= -61.4 ° (c = 1.0, MeOH).
[0027]
(2S) -2-Amino-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene / hydrobromide 11.3 g was suspended in 70 mL of N, N-dimethylformamide and stirred at room temperature with triethylamine. 32 mL was added dropwise over 5 minutes. While stirring with water, a solution of 11.1 g of di-tert-butyl carbonate in N, N-dimethylformamide (30 mL) was added dropwise over 10 minutes. After stirring overnight at room temperature, 200 mL of water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with 100 mL of ethyl acetate. The organic layers were combined, washed successively with water, 4% citric acid, 100 mL each of water, and 50 mL of saturated brine, and anhydrous. Dried over magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure gave 12.4 g of (2S) -2-tert-butyloxycarbonylamino-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene as an oil.
¹H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.46 (9H, s), 1.66 to 1.75 (1H, m), 1.98 to 2.06 (1H, m), 2.55 (1H, dd, J = 8.2, 16.3 Hz), 2.77 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 3.8, 16.3 Hz), 3.86 ˜4.00 (1H, br), 4.52 to 4.68 (1H, br), 5.13 to 5.28 (1H, br), 6.53 (1H, d, J = 2.6 Hz) 6.62 (1H, dd, J = 2.6, 8.4 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz)
Specific rotation: [α]_D ²⁶= -67.8 [deg.] (C = 1.0, MeOH).
[0028]
(2S) -2-tert-Butyloxycarbonylamino-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene (12.4 g) and potassium iodide (8.5 g) were suspended in tetrahydrofuran (50 mL) and sodium hydroxide (3.9 g). Of water (20 mL) was added. While stirring at room temperature, a solution of 6.2 g of 2-chloro-N, N-dimethylacetamide in tetrahydrofuran (10 mL) was added and stirred for 30 minutes. Further, 1.7 g of 2-chloro-N, N-dimethylacetamide was added and stirred for 1 hour. 200 mL of ethyl acetate was added to the reaction solution, and the mixture was washed successively with 100 mL of water and 50 mL of saturated brine. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, crystallized from ethyl acetate-hexane, and 12.3 g of 2-{[(2S) -2-tert-butyloxycarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro Naphthalen-7-yl] oxy} -N, N-dimethylacetamide was obtained.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ ppm: 1.45 (9H, s), 1.68 to 1.75 (1H, m), 2.00 to 2.07 (1H, m), 2.59 (1H, dd, J = 8) .2, 16.3 Hz), 2.80 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.97 (3H, s), 3.05 to 3.11 (4H, m), 3.89 to 4 .01 (1H, br), 4.51 to 4.62 (1H, br), 4.64 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.75 (1H , Dd, J = 2.6, 8.3 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.3 Hz)
Specific rotation: [α]_D ²⁷= -60.8 ° (c = 1.0, MeOH).
[0029]
2-{[(2S) -2-tert-butyloxycarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-7-yl] oxy} -N, N-dimethylacetamide (12.29 g) was dissolved in 50 mL of isopropanol. With stirring at room temperature, 17.5 mL of concentrated hydrochloric acid was added and stirred overnight. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with 12.3 mL of isopropanol and then dried under reduced pressure to give 2-[(2S) -2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-7-yloxy] -N, N- 7.94 g of dimethylacetamide / hydrochloride / dihydrate was obtained as white crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ ppm: 1.70 to 1.81 (1H, m), 2.10 to 2.18 (1H, m), 2.68 to 2.87 (6H, m), 2.99 (3H, s) ), 3.06 (1H, dd, J = 4.7, 16.1 Hz), 3.37 to 3.50 (5H, m), 4.74 (2H, s), 6.68 (1H, s) ), 6.71 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.47 (3H, br)
Specific rotation: [α]_D ²⁹= -45.4 [deg.] (C = 1.0, MeOH).
[0030]
Example 1
(1R) -1- [4-Benzyloxy-3- (2-hydroxyethyl) phenyl] -2-bromoethanol
90.9 g of methyl 5′-acetyl-2′-hydroxyphenylacetate, 58.0 g of benzyl chloride and 7.3 g of potassium iodide were dissolved in 150 mL of N, N-dimethylformamide, and the mixture was stirred at room temperature with 63. 4 g was added and stirred at 50 ° C. for 1.5 hours. 600 mL of water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water. The obtained crystal was recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 101.4 g of methyl 5′-acetyl-2′-benzyloxyphenylacetate.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ ppm: 2.53 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.70 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.30-7.40 (5 H, m), 7.84 (1 H, d, J = 2.2 Hz), 7.88 (1 H, dd, J = 2.2, 8.6 Hz) ,).
[0031]
32.8 g of methyl 5′-acetyl-2′-benzyloxyphenylacetate was dissolved in 160 mL of ethyl acetate, and a solution of 6.2 mL of bromine in hexane (15 mL) was added dropwise over 20 minutes with stirring at room temperature. After 30 minutes, 100 mL of water was carefully added. After separation, the ethyl acetate layer was washed with 50 mL of saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain 29.9 g of methyl 5'-bromoacetyl-2'-benzyloxyphenylacetate.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ ppm: 3.64 (3H, s), 3.71 (2H, s), 4.39 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 to 7.42 (5 H, m), 7.88 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 7.92 (1 H, dd, J = 2.3, 8.6 Hz) ).
[0032]
76 mg of (2R) -α, α-diphenyl-2-pyrrolidinemethanol was dissolved in 3 mL of tetrahydrofuran, 59 mg of aluminum triethoxide was added with stirring at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. Borane dimethyl sulfide (10M) 0.6 mL was added, and a solution of 1.32 g of methyl 5′-bromoacetyl-2′-benzyloxyphenylacetate in tetrahydrofuran (6 mL) was added dropwise at an internal temperature of 25 ° C. or lower while stirring at room temperature. did. After confirming disappearance of the raw materials, the mixture was heated to an internal temperature of 50 ° C. and further stirred for 2 hours. After confirming the completion of the reaction, the temperature was returned to room temperature, and 1 mL of methanol was carefully added. After the foaming stopped, the solvent was distilled off under reduced pressure, and 10 mL of ethyl acetate and 3 mL of 1 mol / L hydrochloric acid were added to the residue. After separating the organic layer, the aqueous layer was further extracted with 10 mL of ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with 5 mL of water and 5 mL of saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting crude crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give (1R) -1- [4-benzyloxy-3- (2-hydroxyethyl) phenyl] -2-bromo. 0.910 g of ethanol was obtained as white crystals.
Optical purity: 99.9% e.e. e. (HPLC analysis value)
Melting point: 86-87 ° C
IR (KBr): 3249, 1568, 1448, 1253 cm^-1
1H-NMR (CDCl_Three) Δ ppm: 1.85 (1H, s), 2.89 to 2.95 (3H, m), 3.51 (1H, dd, J = 8.9, 10.4 Hz), 3.57 (1H) , Dd, J = 3.6, 10.4 Hz), 3.80 to 3.87 (2H, m), 4.79 to 4.84 (1H, m), 5.07 (2H, s), 6 .90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.15 to 7.20 (2H, m), 7.29 to 7.42 (5H, m)
Specific rotation: [α]_D ²⁹= -17.6 [deg.] (C = 1.0, MeOH).
[0033]
(Example 2)
(1R) -1- [4-Benzyloxy-3- (2-tert-butyldimethylsilyloxyethyl) phenyl] -2-bromo-1-tert-butyldimethylsilyloxyethane
(1R) -1- [4-Benzyloxy-3- (2-hydroxyethyl) phenyl] -2-bromoethanol (30.00 g) and imidazole (29.07 g) were dissolved in N, N-dimethylformamide (100 mL) and stirred with ice cooling. Then, a toluene (32 mL) solution of 32.18 g of tert-butyldimethylchlorosilane was added dropwise. After stirring at room temperature for 6 hours, a solution of 2.57 g of tert-butyldimethylchlorosilane in toluene (2.5 mL) was added, and the mixture was further stirred for 2 hours. 100 mL of water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with 100 mL of ethyl acetate. The organic layers were combined and washed successively with 100 mL of water twice and 50 mL of saturated brine. It was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and (1R) -1- [4-benzyloxy-3- (2-tert-butyldimethylsilyloxyethyl) phenyl] -2-bromo-1-tert-butyldimethyl. This gave 58.2 g of silyloxyethane as a colorless oil.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ ppm: −0.09 (3H, s), −0.04 (6H, s), 0.10 (3H, s), 0.85 (9H, s), 0.89 (9H, s) , 2.90 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.35 to 3.46 (2H, m), 3.80 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 4.4, 7.9 Hz), 5.05 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.12 to 7.15 (2H, m), 7.32 to 7.44 (5H, m)
Specific rotation: [α]_D ³¹= -33.0 [deg.] (C = 1.0, MeOH).
[0034]
(Example 3)
2-[(2S) -2-({(2R) -2- [4-benzyloxy-3- (2-tert-butyldimethylsilyloxyethyl) phenyl] -2-tert-butyldimethylsilyloxyethyl} amino ) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-7-yloxy] -N, N-dimethylacetamide
(1R) -1- [4-Benzyloxy-3- (2-tert-butyldimethylsilyloxyethyl) phenyl] -2-bromo-1-tert-butyldimethylsilyloxyethane 58.2 g, 2-[(2S ) -2-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-7-yloxy] -N, N-dimethylacetamide hydrochloride / dihydrate 30.2 g, potassium carbonate 18.9 g N, N- After suspending in 85 mL of dimethylacetamide and introducing argon gas at room temperature for 10 minutes, the mixture was stirred at 120 ° C. for 6 hours under an argon atmosphere. After returning to room temperature, 200 mL of water was added to the reaction solution, and extracted twice with 200 mL of ethyl acetate. The organic layers were combined and washed successively with 100 mL of water twice and 100 mL of saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure, and 2-[(2S) -2-({(2R) -2- [4-benzyloxy-3- (2-tert-butyldimethylsilyloxyethyl) phenyl] 2-tert-butyldimethylsilyloxyethyl} amino) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-7-yloxy] -N, N-dimethylacetamide was obtained as a brown oil.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ ppm: −0.16 (3H, s), −0.04 (6H, s), 0.03 (3H, s), 0.85 (9H, s), 0.88 (9H, s) , 1.49 to 1.59 (1H, m), 1,63 to 1.75 (2H, m), 1.99 to 2.02 (1H, s), 2.52 to 2.96 (9H, m), 2.97 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.81 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.64 (2H, s), 4.75 (1H) , Dd, J = 4.2, 8.2 Hz), 5.05 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 2. 6,8.4 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 2.1) , 8.3 Hz), 7.15 (1H, d, J = 2. 1 Hz), 7.32 to 7.44 (5 H, m)
Specific rotation: [α]_D ³¹= -56.9 [deg.] (C = 0.7, MeOH).
[0035]
Example 4
2-[(2S) -2-({(2R) -2- [4-benzyloxy-3- (2-hydroxyethyl) phenyl] -2-hydroxyethyl} amino) -1,2,3,4- Tetrahydronaphthalen-7-yloxy] -N, N-dimethylacetamide oxalate monohydrate
2-[(2S) -2-({(2R) -2- [4-benzyloxy-3- (2-tert-butyldimethylsilyloxyethyl) phenyl] -2-tert-butyldimethylsilyloxyethyl} amino ) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-7-yloxy] -N, N-dimethylacetamide (68.6 g) was dissolved in 480 mL of tetrahydrofuran and 24 mL of water, and p-toluenesulfonic acid monohydrate with stirring at room temperature. 48.7 g of the Japanese product was added and stirred overnight. A solution of 38.9 g of potassium carbonate in water (300 mL) was added, and the mixture was extracted with 300 mL of ethyl acetate and 300 mL of 10% ethanol-containing ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with a solution of 11.8 g of potassium carbonate in water (200 mL) and 200 ml of 10% brine, and concentrated under reduced pressure. The obtained oil was dissolved in 120 mL of ethanol, and a solution of 10.7 g of oxalic acid dihydrate in ethanol (95 mL) was added with stirring at 50 ° C. After crystal precipitation, 430 mL of toluene was added at room temperature, stirred for 3 hours, and allowed to stand overnight. The precipitated crystals were collected by filtration and dried to give 2-[(2S) -2-({(2R) -2- [4-benzyloxy-3- (2-hydroxyethyl) phenyl] -2-hydroxyethyl} amino. ) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-7-yloxy] -N, N-dimethylacetamide oxalate monohydrate 36.7 g was obtained as white crystals.
¹H-NMR (CDCl_Three) Δ ppm: 1.71 to 1.87 (1H, m), 2.21 to 2.31 (1H, m), 2.61 to 3.25 (14H, m), 3.39 to 3.50 (1H, m), 3.61 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.73 (2H, s), 4.92 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.13 (2H , S), 6.66 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.03 (1H, d) , J = 8.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.25 (1H, s), 7.34 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.38 ~ 7.45 (4H, m)
Specific rotation: [α]_D ²⁹= -67.8 [deg.] (C = 1.0, MeOH).
[0036]
(Example 5)
2-[(2S) -2-({(2R) -2- [4-hydroxy-3- (2-hydroxyethyl) phenyl] -2-hydroxyethyl} amino) -1,2,3,4-tetrahydro Naphthalen-7-yloxy] -N, N-dimethylacetamide 0.5 sulfate
To a mixed solution of 24.3 g of potassium carbonate in water (200 mL) and 200 mL of 10% ethanol-containing ethyl acetate under stirring at 40 ° C., 2-[(2S) -2-({(2R) -2- [4- Benzyloxy-3- (2-hydroxyethyl) phenyl] -2-hydroxyethyl} amino) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-7-yloxy] -N, N-dimethylacetamide oxalate The hydrate 36.7g was added and it stirred for 1 hour. After the organic layer was separated, the aqueous layer was extracted twice with 100 mL of 10% ethanol-ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with 50 mL of saturated brine, and concentrated under reduced pressure. The obtained oil was dissolved in 150 mL of ethanol, 3.7 g of 10% palladium carbon (containing 50% water) was added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 8 hours in a hydrogen atmosphere. Palladium carbon was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 100 mL of ethanol and stirred at room temperature. After crystal precipitation, 50 mL of hexane was added and stirred overnight. Precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure. The obtained crystal was dissolved in 130 mL of methanol, and 26.0 mL of 2 mol / L sulfuric acid aqueous solution was added with stirring at 50 ° C. The mixture was allowed to cool to room temperature and stirred overnight. The precipitated crystals were collected by filtration, dried under reduced pressure, and 2-[(2S) -2-({(2R) -2-hydroxy-2- [4-hydroxy-3- (2-hydroxyethyl) phenyl] ethyl}}. Amino) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-7-yloxy] -N, N-dimethylacetamide 0.5 sulfate 21.47 g was obtained as white crystals.
¹H-NMR (DMSO-d₆) Δ ppm: 1.55 to 1.75 (1H, m), 2.05 to 2.15 (1H, m), 2.60 to 3.25 (15H, m), 3.56 (2H, t) , J = 7.3 Hz), 4.60 to 4.80 (3H, m), 6.62 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 2.6). 8.4 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 2.1, 8 .2 Hz), 7.09 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 9.25 (1 H, brs)
Specific rotation: [α]_D ^{twenty five}= -70.8 ° (c = 1.0, H₂O).
[0037]
【The invention's effect】
The 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxylic acid amide derivative represented by the formula (V) or a pharmacologically acceptable salt thereof through the optically active halohydrin derivative represented by the formula (II) of the present invention The halohydrin derivative is useful as an intermediate for production of a threatening / premature birth prevention agent, bronchodilator, pain relief of urolithiasis, and a calculus promoter. .

Claims (7)

Formula (I)

Wherein R ¹ is an aralkyl group , R ² and R ³ are independently a hydrogen atom or a tri-C 1-6 alkylsilyl group , and X is a halogen. The compound according to claim 1, wherein R ¹ is an aralkyl group, and R ² and R ³ are hydrogen atoms. The compound according to claim 1, wherein R ¹ is an aralkyl group, and R ² and R ³ are triC 1-6 alkylsilyl groups. The compound according to claim 1, wherein R ¹ is benzyl, R ² and R ³ are hydrogen atoms, and X is a bromine atom. The compound according to claim 1, wherein R ¹ is benzyl, R ² and R ³ are tert-butyldimethylsilyl, and X is a bromine atom. Formula (II)

Wherein R ⁴ is an aralkyl group, R ⁵ and R ⁶ are tri-C 1-6 alkylsilyl groups , and X is a halogen, and a compound of formula (III)

Is reacted with an amine represented by the formula (IV)

Wherein R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ of the compound represented by formula (IV) are removed, and then a pharmacologically acceptable salt is formed if necessary. And the formula (V)

In represented by 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralines carboxylic acid derivative production method of a medicine management histological acceptable salt thereof. The production method according to claim 6, wherein R ⁴ is a benzyl group, and R ⁵ and R ⁶ are tert-butyldimethylsilyl groups.