KR20170039071A - 광학 활성 2-메틸피페라진의 제조 방법 - Google Patents

광학 활성 2-메틸피페라진의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20170039071A
KR20170039071A KR1020167015970A KR20167015970A KR20170039071A KR 20170039071 A KR20170039071 A KR 20170039071A KR 1020167015970 A KR1020167015970 A KR 1020167015970A KR 20167015970 A KR20167015970 A KR 20167015970A KR 20170039071 A KR20170039071 A KR 20170039071A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methylpiperazine
optically active
solvent
water
solution
Prior art date
Application number
KR1020167015970A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102433571B1 (ko
Inventor
세이지 모리이
타케시 니시카와
Original Assignee
도오레 화인케미칼 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 도오레 화인케미칼 가부시키가이샤 filed Critical 도오레 화인케미칼 가부시키가이샤
Publication of KR20170039071A publication Critical patent/KR20170039071A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102433571B1 publication Critical patent/KR102433571B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 광학 활성 2-메틸피페라진의 용액에 용매를 첨가하고, 용매 치환한 후에 정석시켜 광학 활성 2-메틸피페라진의 결정을 얻는 광학 활성 2-메틸피페라진의 제조 방법이다. 본 발명의 광학 활성 2-메틸피페라진의 제조 방법은 또한 정석 시에 있어서 광학 활성 2-메틸피페라진이 정제되므로 고품질의 광학 활성 2-메틸피페라진을 취득할 수 있다.

Description

광학 활성 2-메틸피페라진의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE 2-METHYLPIPERAZINE}
본 발명은 광학 활성 2-메틸피페라진의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 고순도의 광학 활성 2-메틸피페라진이 수율 좋게 취득될 수 있는 공업적으로 양산가능한 광학 활성 2-메틸피페라진의 제조 방법에 관한 것이다.
광학 활성 2-메틸피페라진의 제조 방법으로서, 예를 들면 (±)-2-메틸피페라진을 광학 활성 주석산으로 광학 분할하는 방법, 또는 (±)-2-메틸피페라진을 광학 활성 2-페녹시프로피온산으로 광학 분할하는 방법이 알려져 있다. 그리고, 광학 분할해서 얻어진 광학 활성 2-메틸피페라진과 광학 분할제의 염으로부터 광학 활성 2-메틸피페라진을 단리하는 방법으로서 증류 분리하는 방법, 또는 광학 활성 2-메틸피페라진을 무기산염으로서 단리하는 방법이 알려져 있다. 광학 활성 2-메틸피페라진의 무기산염으로부터 광학 활성 2-메틸피페라진을 단리하는 방법으로서 저급 알코올 중에서 알칼리 금속 알콕시드와 반응시키고, 여과해서 얻어진 여과액을 농축한 후 정석하는 방법이 알려져 있다(특허문헌 1, 2 참조).
이들의 방법은 증류해서 얻어진 광학 활성 2-메틸피페라진의 융점이 91~93℃로 높기 때문에 발출한 광학 활성 2-메틸피페라진은 실온에서는 고화된다. 이 때문에 광학 활성 2-메틸피페라진을 칭량, 용해, 이동 등 사용할 때에는 가열해서 용융시킬 필요가 있어 취급이 곤란했다.
또한, 광학 활성 2-메틸피페라진을 무기산염으로서 인출한 후 광학 활성 2-메틸피페라진의 무기산염을 알칼리 금속 알콕시드와 반응시켜 유리된 광학 활성 2-메틸피페라진을 정석해서 결정으로서 단리하는 방법은 광학 활성 2-메틸피페라진을 결정체로서 취급하므로 증류해서 단리했을 때의 문제점을 해결할 수 있다. 그러나, 이 방법은 광학 활성 2-메틸피페라진의 무기산염을 경유하고 있으므로 공정이 길어진다. 또한, 알코올 용매 중에서의 알칼리 금속 알콕시드에 의한 해염은 과잉 분의 알칼리 금속 알콕시드나 무기염이 유리된 광학 활성 2-메틸피페라진의 용액 중에 용해되어 있기 때문에 과잉분의 알칼리 금속 알콕시드나 무기염 등의 불순물을 제거하는 공정이 필요하게 되어 조작이 번잡했다.
이렇게, 공지의 방법으로는 취급이 용이한 성상의 양호한 광학 활성 2-메틸피페라진을 공업적으로 가능한 방법으로 취득할 수 없었다. 따라서, 공업적으로 가능한 취급이 용이한 성상의 양호한 광학 활성 2-메틸피페라진을 취득하는 방법의 확립이 요망되고 있었다.
일본특허공개 2004-161749호 공보 일본특허공개 2002-332277호 공보
본 발명의 목적은 공정이 짧고, 취급이 용이하며, 성상이 양호한 광학 활성 2-메틸피페라진을 공업적으로 취득할 수 있는 제조 방법을 제공하는 것에 있다.
발명은 광학 활성 2-메틸피페라진의 용액에 용매를 첨가하고, 용매 치환한 후에 정석시켜 광학 활성 2-메틸피페라진의 결정을 얻는 광학 활성 2-메틸피페라진의 제조 방법이다.
(발명의 효과)
본 발명은 공정이 짧으므로 생산 비용이 낮아 공업적으로 유리한 방법이다.
본 발명의 광학 활성 2-메틸피페라진의 제조 방법은 증류해서 얻어진 광학 활성 2-메틸피페라진에 비해 칭량, 용해, 이동 등의 취급이 용이하다.
본 발명에 의하면 칭량, 용해, 이동 등 취급이 용이한 결정체의 광학 활성 2-메틸피페라진을 공업적으로 취득할 수 있다. 본 발명의 광학 활성 2-메틸피페라진의 제조 방법은 또한 정석 시에 있어서 광학 활성 2-메틸피페라진이 정제되므로 고품질의 광학 활성 2-메틸피페라진을 취득할 수 있다.
본 발명의 광학 활성 2-메틸피페라진의 제조 방법에 의해 제조된 광학 활성 2-메틸피페라진은 의약용 원료로서 유용하다.
도 1은 참고예 1부터 실시예 1까지의 공정 플로우도이다.
도 2는 비교예 2의 공정 플로우도이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 광학 활성 2-메틸피페라진의 용액에 용매를 첨가하고, 용매 치환한 후에 정석시켜 광학 활성 2-메틸피페라진의 결정을 얻는 광학 활성 2-메틸피페라진의 제조 방법이다.
본 발명에서는 원료인 광학 활성 2-메틸피페라진의 용액의 용매는 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 스티렌, 클로로벤젠, 나프탈렌 등의 방향족 탄화수소류, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 도데칸 등의 지방족 탄화수소류, 사염화탄소, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐 함유 용매, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, sec-부탄올, tert-부탄올, 펜탄올, 2-펜탄올, 헥산올, 헵탄올, 옥탄올 등의 알코올류, 아세트산 알릴, 아세트산 이소부틸, 아세트산 이소프로필, 아세트산 이소펜틸, 아세트산 에틸, 아세트산 비닐, 아세트산 페닐, 아세트산 부틸, 아세트산 프로필, 아세트산 벤질, 아세트산 메틸, 포름산 이소부틸, 포름산 부틸, 프로피온산 메틸, 프로피온산 에틸, 부티르산 메틸, 부티르산 에틸, 부티르산 프로필, 부티르산 이소프로필, 부티르산 부틸, 부티르산 이소부틸, 부티르산 펜틸, 부티르산 이소펜틸, 이소부티르산 에틸, 이소발레르산 메틸, 이소발레르산 에틸 등의 지방족 에스테르류, 벤조산 메틸, 벤조산 에틸 등의 방향족 에스테르류, 테트라히드로푸란, 시클로펜틸메틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 아니솔, 디페닐에테르 등의 에테르류, 아세톤, 아세틸아세톤, 에틸메틸케톤, 시클로펜탄온, 시클로헥산온, 3-헵탄온, 4-헵탄온, 2-펜탄온, 3-펜탄온 등의 케톤류, 아세토니트릴 등의 니트릴류 등을 들 수 있다. 광학 활성 2-메틸피페라진의 용액의 용매는 바람직하게는 톨루엔, 에틸벤젠, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, sec-부탄올, tert-부탄올, 테트라히드로푸란, 시클로펜틸메틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 에틸메틸케톤, 보다 바람직하게는 톨루엔, 에틸벤젠, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 테트라히드로푸란, 시클로펜틸메틸에테르이다. 광학 활성 2-메틸피페라진의 용액은 예를 들면 물을 포함하는 광학 활성 2-메틸피페라진의 용액도 사용할 수 있고, 물의 함유량은 바람직하게는 광학 활성 2-메틸피페라진에 대하여 50중량배 이하이다. 또한, 광학 활성 2-메틸피페라진의 용액 중에 카르복실산의 알칼리염이나 무기 알칼리, 무기염을 포함하고 있어도 좋다.
광학 활성 2-메틸피페라진의 용액은 예를 들면, 일본특허공개 2004-161749호 공보에 기재되어 있는 방법과 같이 라세미체의 2-메틸피페라진을 광학 활성 주석산으로 광학 분할하고, 얻어진 광학 활성 2-메틸피페라진과 광학 활성 주석산의 디아스테레오머염을 수용매 중에서 수산화칼슘에 의해 해염해서 얻어지는 광학 활성 2-메틸피페라진을 포함하는 용액을 원료로서 사용할 수 있다. 또는, 증류에 의해 단리된 광학 활성 2-메틸피페라진의 괴상물도 원료로서 사용할 수 있다.
본 발명의 광학 활성 2-메틸피페라진의 제조 방법에서는 광학 활성 2-메틸피페라진의 용액에 용매를 첨가하여 용매 치환한 용액으로부터 정석시킨다. 특히, 원료가 물을 포함하는 광학 활성 2-메틸피페라진의 용액인 경우에는 물과 공비 조성이 있는 용매를 첨가하고, 용매 치환해서 물을 제거한 후에 용액으로부터 정석에 의해 결정체로서 광학 활성 2-메틸피페라진을 분리하는 것이 바람직하다. 이 때, 생산 효율을 높이기 위해서는 미리 광학 활성 2-메틸피페라진의 농도가 25중량% 이상이 될 때까지 농축해서 물을 증류 제거시킨 후에 물과 공비 조성이 있는 용매를 첨가함으로써 보다 효율적으로 용해 치환하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서 물과 공비 조성이 있는 용매를 용매 치환으로 사용하는 것이 바람직하다. 물과 공비 조성이 있는 용매로서는 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠, 크실렌, 스티렌, 클로로벤젠, 나프탈렌 등의 방향족 탄화수소류, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 도데칸 등의 지방족 탄화수소류, 사염화탄소, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐 함유 용매, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, sec-부탄올, tert-부탄올, 펜탄올, 2-펜탄올, 헥산올, 헵탄올, 옥탄올 등의 알코올류, 아세트산 알릴, 아세트산 이소부틸, 아세트산 이소프로필, 아세트산 이소펜틸, 아세트산 에틸, 아세트산 비닐, 아세트산 페닐, 아세트산 부틸, 아세트산 프로필, 아세트산 벤질, 아세트산 메틸, 포름산 이소부틸, 포름산 부틸, 프로피온산 메틸, 프로피온산 에틸, 부티르산 메틸, 부티르산 에틸, 부티르산 프로필, 부티르산 이소프로필, 부티르산 부틸, 부티르산 이소부틸, 부티르산 펜틸, 부티르산 이소펜틸, 이소부티르산 에틸, 이소발레르산 메틸, 이소발레르산 에틸 등의 지방족 에스테르류, 벤조산 메틸, 벤조산 에틸 등의 방향족 에스테르류, 테트라히드로푸란, 시클로펜틸메틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 아니솔, 디페닐에테르 등의 에테르류, 아세틸아세톤, 에틸메틸케톤, 시클로펜탄온, 시클로헥산온, 3-헵탄온, 4-헵탄온, 2-펜탄온, 3-펜탄온 등의 케톤류 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서 바람직하게 사용되는 물과 공비 조성이 있는 용매는 보다 바람직하게는 비수용성 유기용매이며, 또한 보다 바람직하게는 톨루엔, 또는 시클로펜틸메틸에테르이다. 여기서, 비수용성 유기용매란 물에의 용해도가 10% 이하, 바람직하게는 2% 이하인 유기용매의 것을 말한다.
본 발명에 있어서 바람직하게 사용되는 물과 공비 조성이 있는 용매로서 비수용성 유기용매를 사용하는 경우에는 딘 스타크 장치를 사용함으로써 유출(留出)한 액의 수층과 비수용성 유기용매층이 2층으로 분리되므로 수층만을 계 외로 제거할 수 있고, 비수용성 유기용매층은 리사이클 사용할 수 있으므로 경제적이며 바람직하다.
용매 치환의 시, 물과 공비 조성이 있는 용매의 사용량은 광학 활성 2-메틸피페라진에 대하여 20중량배 이하로 하는 것이 바람직하다. 물과 공비 조성이 있는 용매의 사용량이 광학 활성 2-메틸피페라진에 대하여 20중량배 이하이면 광학 활성 2-메틸피페라진의 생산 효율이 좋아지는 경향이 있다.
용매 치환의 방법은 광학 활성 2-메틸피페라진의 용액에 용매 치환하는 용매를 첨가하고, 농축하고, 용매 치환하는 용매를 더 첨가하여 농축한다는 조작을 반복하고, 용매 치환하는 방법이나 딘 스타크 장치(Dean-Stark apparatus)를 사용해서 용매 치환하는 방법이 바람직하다. 딘 스타크 장치를 사용하면 생산 비용이 저하하므로 보다 바람직하다. 물과 공비 조성이 있는 비수용성 유기용매를 사용하는 경우에는 농축해서 공비 탈수한 유출액은 2층으로 분액되어 있으므로 수층만을 계 외로 제거하고, 비수용성 유기용매는 농축액으로 되돌린다는 조작을 수층의 유출이 없어질 때까지 반복함으로써 용이하게 탈수할 수 있다. 이 때, 공비 탈수 시에 지나치게 농축하면 광학 활성 2-메틸피페라진이 서서히 유출되어 수율이 저하해버리므로 공비 탈수 시의 농축액 중의 광학 활성 2-메틸피페라진의 농도는 10~70중량%로 유지하는 것이 바람직하다.
용매 치환 중의 반응계 내의 압력은 상압~50Torr로 조정하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 상압~100Torr이다. 용매 치환 중의 반응계 내의 온도는 40~110℃가 바람직하고, 보다 바람직하게는 50~100℃이다.
물을 계 외로 제거하고, 물과의 공비 조성이 있는 용매로 치환한 광학 활성 2-메틸피페라진의 용액 중의 수분은 2중량% 이하가 바람직하고, 더 바람직하게는 1중량% 이하이다. 수분이 낮을수록 정석할 때에 광학 활성 2-메틸피페라진의 정석 여과액에의 손실이 작아져 수율이 향상되므로 바람직하다.
물을 제거한 광학 활성 2-메틸피페라진 용액은 2-메틸피페라진 농도가 30~60%가 되도록 농축해서 농도를 조정하는 것이 바람직하다.
공비 탈수하고, 용매 치환한 광학 활성 2-메틸피페라진의 용액은 카르복실산의 알칼리염이나 무기 알칼리, 무기염을 포함하고 있는 경우에는 그들이 석출되어 있으므로 고액 분리해서 계 외로 제거할 수 있다.
광학 활성 2-메틸피페라진의 용액에 용매를 첨가하고 용매 치환한 후에 정석시켜 광학 활성 2-메틸피페라진의 결정을 얻는다. 정석의 방법은 예를 들면, 냉각 정석법, 증발 정석법, 빈용매 첨가 정석법, 압력 정석법, 반응 정석법을 들 수 있고, 바람직하게는 냉각 정석법, 증발 정석법, 빈용매 첨가 정석법, 보다 바람직하게는 냉각 정석법이다.
본 발명의 광학 활성 2-메틸피페라진의 제조 방법에서는 물과 공비 조성이 있는 용매와, 정석에 사용하는 용매가 동일 용매인 것이 바람직하다.
본 발명의 광학 활성 2-메틸피페라진의 제조 방법에서는 보다 바람직하게는 광학 활성 2-메틸피페라진의 용액에 첨가한 용매가 물과 공비 조성이 있는 용매이며, 물과 공비 조성이 있는 용매와, 정석에 사용하는 용매가 동일 용매인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서 바람직하게 사용되는 정석에 사용하는 용매는 벤젠, 톨루엔, 에틸벤젠, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 스티렌, 클로로벤젠, 나프탈렌 등의 방향족 탄화수소류, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 도데칸 등의 지방족 탄화수소류, 사염화탄소, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐 함유 용매, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, sec-부탄올, tert-부탄올, 펜탄올, 2-펜탄올, 헥산올, 헵탄올, 옥탄올 등의 알코올류, 아세트산 알릴, 아세트산 이소부틸, 아세트산 이소프로필, 아세트산 이소펜틸, 아세트산 에틸, 아세트산 비닐, 아세트산 페닐, 아세트산 부틸, 아세트산 프로필, 아세트산 벤질, 아세트산 메틸, 포름산 이소부틸, 포름산 부틸, 프로피온산 메틸, 프로피온산 에틸, 부티르산 메틸, 부티르산 에틸, 부티르산 프로필, 부티르산 이소프로필, 부티르산 부틸, 부티르산 이소부틸, 부티르산 펜틸, 부티르산 이소펜틸, 이소부티르산 에틸, 이소발레르산 메틸, 이소발레르산 에틸 등의 지방족 에스테르류, 벤조산 메틸, 벤조산 에틸 등의 방향족 에스테르류, 테트라히드로푸란, 시클로펜틸메틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 아니솔, 디페닐에테르 등의 에테르류, 아세톤, 아세틸아세톤, 에틸메틸케톤, 시클로펜탄온, 시클로헥산온, 3-헵탄온, 4-헵탄온, 2-펜탄온, 3-펜탄온 등의 케톤류, 아세토니트릴 등의 니트릴류 등을 들 수 있다. 정석에 사용하는 용매는 바람직하게는 톨루엔, 에틸벤젠, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, sec-부탄올, tert-부탄올, 테트라히드로푸란, 시클로펜틸메틸에테르, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 에틸메틸케톤, 보다 바람직하게는 톨루엔, 에틸벤젠, o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌, 테트라히드로푸란, 시클로펜틸메틸에테르이다.
정석에 사용하는 용매는 정석으로 석출된 광학 활성 2-메틸피페라진을 분리할 때의 온도에 있어서의 광학 활성 2-메틸피페라진의 용해도가 40중량% 이하인 것이 바람직하고, 생산 효율을 고려하면 보다 바람직하게는 30중량% 이하이다.
용매 치환한 광학 활성 2-메틸피페라진의 용액으로부터 광학 활성 2-메틸피페라진을 정석시킨다. 정석에 의해 석출된 광학 활성 2-메틸피페라진을 바람직하게는 고액 분리함으로써 광학 활성 2-메틸피페라진의 결정이 얻어진다. 필요에 따라 여과액을 농축해서 광학 활성 2-메틸피페라진의 농도를 조정하고, 다시 정석을 행하면 광학 활성 2-메틸피페라진의 결정을 더 취득할 수 있다. 1번째의 정석에서 얻어진 광학 활성 2-메틸피페라진과 합치면 높은 수율로 광학 활성 2-메틸피페라진을 취득할 수 있다. 여과액은 용매로서 리사이클도 가능하며, 다시 광학 활성 2-메틸피페라진을 정석시킬 때의 용매로서 사용할 수도 있다.
광학 활성 2-메틸피페라진의 모결정을 첨가하는 온도는 광학 활성 2-메틸피페라진의 농도에 따라 다르지만 통상은 광학 활성 2-메틸피페라진의 융점보다 낮고, 60℃ 이하이며, 보다 바람직하게는 15~55℃이다. 광학 활성 2-메틸피페라진의 결정이 석출된 슬러리 용액은 더 냉각한다. 고액 분리하기 전의 냉각 온도는 -20~10℃가 바람직하고, 보다 바람직하게는 -15~5℃이다. 안정된 수율로 광학 활성 2-메틸피페라진의 결정을 취득하기 위해서는 고액 분리하기 전의 냉각 온도에서 숙성 시간을 충분히 취할 필요가 있다. 일반적으로는 0.5~24시간이며, 보다 바람직하게는 1~20시간이다. 이 슬러리 용액을 원심 탈액기나 가압 여과기 등을 이용하여 고액 분리하고, 건조시킴으로써 광학 활성 2-메틸피페라진의 결정이 얻어진다.
이렇게 해서 얻어진 광학 활성 2-메틸피페라진의 결정은 원료 중의 광학 활성 2-메틸피페라진보다 고순도의 광학 활성 2-메틸피페라진을 얻을 수 있다. 광학 이성체의 2-메틸피페라진이 포함되어 있는 경우에는 증류로 제거하는 것은 곤란했다. 본 발명의 방법에 의하면 이들의 광학이성체의 2-메틸피페라진도 제거할 수 있다. 또한, 증류에 의해 단리된 광학 활성 2-메틸피페라진은 고화되어 괴상물로 되어 있기 때문에 취급 조작이 번잡했다. 본 발명에서 얻어지는 광학 활성 2-메틸피페라진의 결정은 유동성이 있고, 칭량, 용해, 이동 등의 조작이 용이하다.
이하에 톨루엔 또는 시클로펜틸메틸에테르를 사용한 광학 활성 2-메틸피페라진의 제조 방법을 예시한다.
우선 처음에 원료의 광학 활성 2-메틸피페라진의 용액을 투입한다. 광학 활성 2-메틸피페라진의 농도를 25중량% 이상이 될 때까지 농축한다. 광학 활성 2-메틸피페라진의 농도가 25중량% 이상인 경우는 이 조작을 생략할 수 있다. 이어서, 톨루엔 또는 시클로펜틸메틸에테르를 첨가해서 딘 스타크 장치를 사용하여 용매 치환을 행한다. 용매 치환 중의 반응계 내의 압력은 상압~50Torr로 조정하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 상압~100Torr이다. 용매 치환 중의 반응계 내의 온도는 40~110℃가 바람직하고, 보다 바람직하게는 50~100℃이다. 유출한 액의 수층만을 계 외로 제거하고, 물의 유출이 멈출 때까지 공비를 행한다. 탈수하고, 용매 치환한 광학 활성 2-메틸피페라진의 용액이 카르복실산의 알칼리염이나 무기 알칼리, 무기염이 석출되어 있는 경우에는 냉각 후, 고액 분리해서 카르복실산의 알칼리염이나 무기 알칼리, 무기염을 계 외로 제거한다. 물을 제거한 광학 활성 2-메틸피페라진의 톨루엔 또는 시클로펜틸메틸에테르 용액은 2-메틸피페라진 농도가 30~60%이 되도록 농축해서 농도를 조정한다.
광학 활성 2-메틸피페라진의 결정이 석출된 슬러리 용액은 더 냉각한다. 안정된 수율로 광학 활성 2-메틸피페라진의 결정을 취득하기 위해서는 고액 분리하기 전의 냉각 온도에서 숙성 시간을 충분히 취할 필요가 있다. 이 슬러리 용액을 원심 탈액기나 가압 여과기 등을 이용하여 고액 분리하고, 건조함으로써 광학 활성 2-메틸피페라진의 결정이 얻어진다.
(실시예)
이하에 실시예에 의해 본 발명을 더 상세히 설명한다. 광학 활성 2-메틸피페라진을 예를 들어 이하에 설명한다.
광학 활성 2-메틸피페라진의 화학 순도의 측정
광학 활성 2-메틸피페라진의 화학 순도는 가스 크로마토그래피(GC)를 이용하여 실시했다. 분석 조건은 이하와 같다.
기종 시마즈 GC-17A
컬럼 InertCap-1 0.25㎜φ×60m
헬륨 유량 50㎖/min.
컬럼 온도 70℃(10min.)→(+20℃/min.)→270℃(10min.)
주입구 온도 230℃
검출기 온도 230℃
검출기 FID
주입량 1.0㎕
유지 시간 2-메틸피페라진 10.2min.
광학 활성 2-메틸피페라진의 광학 순도의 측정
얻어진 결정 중의 광학 활성 2-메틸피페라진의 광학 순도의 측정은 액체 크로마토그래피에 의해 행하고, R-체 피크와 S-체 피크의 면적비로부터 산출했다. S체가 선택적으로 생성되는 경우는 다음 식에 따라서 산출했다.
광학 순도(% e.e.)=(S체 피크의 면적값―R체 피크의 면적값)/(S체 피크의 면적값＋R체 피크의 면적값)×100
분석 조건은 이하와 같다.
기종 시마즈 LC-10Vp
컬럼 Mightysil RP18GP, 4.6㎜×15㎝(칸코카가쿠)
이동상 0.03% 암모니아수(아세트산으로 pH 4.7로 조제)/아세토니트릴=67/33(v/v)
유량 1.0㎖/min.
온도 40℃
검출기 UV(243㎚)
주입량 샘플 조제액 5.0㎕
샘플 조제 50㎕ 메스 플라스크에 광학 활성 2-메틸피페라진의 결정을 약 40㎎ 칭량하여 아세토니트릴로 메스 플라스크 표선까지 희석했다. 그 안의 0.1㎖를 2㎖ 샘플병에 채취하고, 0.8% O,O'-p-디톨루오일-L-주석산 무수물의 아세토니트릴 용액 0.5㎖를 첨가하여 50℃의 온욕 중에서 1시간 정치했다. 최후에 0.05% 인산수 0.1㎖를 첨가하고, 실온 하에서 10분간 정치했다.
(참고예 1)
온도계, 진공 교반기, 냉각관을 장착한 2L의 4구 플라스크에 L-주석산 270g (1.8mol), 아세트산 108g(1.8mol), 물 270g을 첨가하고 완전 용해시켰다. 이어서, (±)-2-메틸피페라진 300g(3.0mol), 물 300g을 첨가하고 반응액을 85℃ 이상 가열해서 완전 용해시켰다. 이어서, 68~74℃까지 냉각하고, (R)-2-메틸피페라진과 L-주석산의 디아스테레오머염을 첨가하여 결정을 석출시키고, 그 온도에서 1시간 숙성시켰다. 그 후, 5시간에 걸쳐 12~18℃까지 냉각하고, 석출 결정을 여과하고, 습체의 디아스테레오머염 440g, 함액률 22.7wt%, 광학 순도 92.3% e.e., 투입 (±)-2-메틸피페라진 중의 R체에 대한 취득 염 중의 R체 수율은 88%이었다.
이어서, 2L의 4구 플라스크에 644g의 물을 투입하고, 얻어진 결정 440g ((R)-2-메틸피페라진 순분=132g)을 첨가했다. 수산화칼슘 162g(2.2mol)을 더 첨가하고, 그 후 80℃까지 가열해서 그 온도에서 5시간 숙성했다. 25℃까지 2시간에 걸쳐 냉각하고, 석출 결정을 여과하여 586g의 습체 결정(주로 L-주석산 칼슘)을 제거했다. 여과액 660g을 취득하고, 여과액 중에 L-주석산과 유리된 (R)-2-메틸피페라진이 130g 존재했다.
(실시예 1)
온도계, 진공 교반기, 냉각관을 장착한 1L의 4구 플라스크에 참고예 1에서 취득한 여과액 330g(여과액 중의 (R)-2-메틸피페라진 65g)을 감압 하에서 농축하고, (R)-2-메틸피페라진의 농도가 30%가 될 때까지 물을 증류 제거했다. 이어서, 농축액에 톨루엔 356g을 첨가하고, 혼합 용액을 가열해서 상압 하 84~87℃에서 물과 톨루엔을 공비시켜셔 물을 제거했다. 이어서, 감압 하에 톨루엔 212g을 증류 제거했다. 농축액을 47℃까지 냉각하고, (R)-2-메틸피페라진 0.01g을 모결정으로서 첨가하여 결정을 석출시키고, 47℃에서 1시간 숙성했다. 0~5℃까지 5시간에 걸쳐 냉각하고, 0~6℃에서 2시간 숙성했다. 석출된 결정을 감압 여과로 인출하고, 진공건조시켜 결정체의 (R)-2-메틸피페라진을 45g 취득했다. 얻어진 결정체의 (R)-2-메틸피페라진의 품질은 화학 순도 100%, 광학 순도 99.5% e.e.이며, 투입 여과액 중의 (R)-2-메틸피페라진에 대한 취득 결정의 R체 수율은 69%이었다.
도 1에 참고예 1부터 실시예 1까지의 공정을 도시했다. 최초의 정석(「1 정석」이라고 기재했다)으로부터 최후의 정석(「정석」이라고 기재했다)까지 6 공정이었다. 비교예 2의 공정과 비교해서 공정이 짧고, 취급의 용이한 성상의 양호한 광학 활성 2-메틸피페라진을 취득할 수 있었다.
(실시예 2)
온도계, 진공 교반기, 냉각관을 장착한 1L의 4구 플라스크에 참고예 1에서 취득한 여과액 330g(여과액 중의 (R)-2-메틸피페라진 65g)을 감압 하에 농축하고, (R)-2-메틸피페라진의 농도가 30%가 될 때까지 물을 증류 제거했다. 이어서, 농축액에 시클로펜틸메틸에테르 356g을 첨가하고, 혼합 용액을 가열해서 상압 하 84~87℃에서 물과 시클로펜틸메틸에테르를 공비시켜 물을 제거했다. 이어서, 감압 하에 시클로펜틸메틸에테르 205g을 증류 제거했다. 농축액을 47℃까지 냉각하고, (R)-2-메틸피페라진 0.01g을 모결정으로서 첨가하여 결정을 석출시키고, 47℃에서 1시간 숙성했다. 0~5℃까지 5시간에 걸쳐 냉각하고, 0~6℃에서 2시간 숙성했다. 석출된 결정을 감압 여과로 인출하고, 진공 건조시켜 결정체의 (R)-2-메틸피페라진을 44g 취득했다. 얻어진 결정체의 (R)-2-메틸피페라진의 품질은 화학 순도 100%, 광학 순도 99.6% e.e.이며, 투입 여과액 중의 (R)-2-메틸피페라진에 대한 취득 결정의 R체 수율은 68%이었다.
(실시예 3)
온도계, 진공 교반기, 딘 스타크 장치를 장착한 1L의 4구 플라스크에 33% (S)-2-메틸피페라진 수용액 300.0g((S)-2-메틸피페라진 100.0g, 품질: 화학 순도 99.9%, 광학 순도 80.0% e.e.)을 투입했다. 이어서, 톨루엔 586.0g(5.86wt배/(S)-2-메틸피페라진)을 첨가하여 교반했다. 용액을 가열해서 상압 하 84~87℃에서 물과 톨루엔을 공비시켜 물만을 제거했다. 이어서, 감압 하에 톨루엔 286g을 증류 제거했다. 농축액을 43~50℃까지 냉각하고, (S)-2-메틸피페라진 0.01g을 모결정으로서 첨가하여 결정을 석출시키고, 43~50℃에서 1시간 숙성했다. 0~5℃까지 2시간에 걸쳐 냉각하고, 0~5℃에서 2시간 숙성했다. 석출된 결정을 감압 여과로 인출하고, 진공 건조시켜 결정체의 (S)-2-메틸피페라진을 66.8g 취득했다(수율 67%). 얻어진 결정체의 (S)-2-메틸피페라진의 품질은 화학 순도 100%, 광학 순도 99.4% e.e.이었다.
(비교예 1)
온도계, 콘덴서, 교반기를 구비한 1L의 4구 플라스크에 33% (S)-2-메틸피페라진 수용액 300.0g((S)-2-메틸피페라진 100.0g(1.0mol), 품질: 화학 순도 99.9%, 광학 순도 80.0% e.e.)을 투입하고, 농축, 증류해서 (S)-2-메틸피페라진 13.3g(0.13mol)을 얻었다(수율: 13%). 얻어진 (S)-2-메틸피페라진은 고화되어 괴상이었다. 괴상물의 (S)-2-메틸피페라진을 완전 용융시켜서 샘플링을 행하고, (S)-2-메틸피페라진의 분석 평가를 행했다. (S)-2-메틸피페라진의 품질은 화학 순도 99.9%, 광학 순도 80.0% e.e.이며 순도는 변하지 않고 수분이 약 10% 포함되어 있었다.
(실시예 4)
온도계, 진공 교반기, 냉각관을 장착한 1L의 4구 플라스크에 30% (S)-2-메틸피페라진 수용액 500.0g((S)-2-메틸피페라진 150.0g, 품질: 화학 순도 99.9%, 광학 순도 99.7% e.e.)을 투입했다. 이어서, 톨루엔 525.1g(3.5wt배/(S)-2-메틸피페라진)을 첨가하여 교반했다. 용액을 48℃, 147mmHg으로 감압 농축하고, 501.3g을 증류 제거했다. 유출한 액을 톨루엔층과 수층으로 분액하고, 수층 56.0g을 제거하고, 톨루엔층 445.3g은 농축액과 혼합했다.
이어서, 용액을 48℃, 136~138mmHg으로 감압 농축하고, 535.0g을 증류 제거했다. 유출한 액을 톨루엔층과 수층으로 분액하고, 수층 61.9g을 제거하고, 톨루엔층 473.1g은 농축액과 혼합했다
이어서, 톨루엔 100g(0.7wt배/(S)-2-메틸피페라진)을 첨가하여 교반했다. 용액을 47℃, 137mmHg으로 감압 농축하고, 565.8g을 증류 제거했다. 유출한 액을 톨루엔층과 수층으로 분액하고, 수층 64.8g을 제거하고, 톨루엔층 501.0g은 농축액과 혼합했다.
이어서, 용액을 48℃, 138mmHg으로 감압 농축하고, 492.7g을 증류 제거했다. 유출한 액을 톨루엔층과 수층으로 분액하고, 수층 52.5g을 제거하고, 톨루엔층 440.2g은 농축액과 혼합했다.
이어서, 톨루엔 100g(0.7wt배/(S)-2-메틸피페라진)을 첨가하여 교반했다. 용액을 48℃, 138mmHg으로 감압 농축하고, 469.7g을 증류 제거했다. 유출한 액을 톨루엔층과 수층으로 분액하고, 수층 54.4g을 제거하고, 톨루엔층 415.3g은 농축액과 혼합했다.
이어서, 용액을 50~51℃, 147~149mmHg으로 감압 농축하고, 456.7g을 증류 제거했다. 유출한 액을 톨루엔층과 수층으로 분액하고, 수층 57.2g을 제거하고, 톨루엔층 399.5g은 농축액과 혼합했다.
이어서, 톨루엔 100g(0.7wt배/(S)-2-메틸피페라진)을 첨가하여 교반했다. 용액을 56℃, 147~153mmHg으로 감압 농축하고, 98.4g을 증류 제거했다. 유출한 액을 톨루엔층과 수층으로 분액하고, 수층 11.3g을 제거하고, 톨루엔층 87.1g이었다.
농축액을 10℃까지 5시간에 걸쳐 냉각했다. 그 때, 30℃에서 결정이 석출되었다. 그 후, 10~15℃에서 1시간 숙성하고, 석출된 결정을 감압 여과로 인출하고, 진공 건조시켜 결정체의 2-메틸피페라진을 87.7g 취득했다(수율 58.3%). 얻어진 결정체의 (S)-2-메틸피페라진의 품질은 화학 순도 100%, 광학 순도 100% e.e.이었다.
여과한 여과액을 56℃, 147~153mmHg으로 감압 농축하고, 611.7g을 증류 제거했다. 농축액을 5℃까지 5시간에 걸처 냉각했다. 그 때, 45℃에서 결정이 석출되었다. 그 후, 5~10℃에서 1시간 숙성하고, 석출된 결정을 감압 여과로 인출하고, 진공 건조시켜 결정체의 2-메틸피페라진을 28.2g 취득했다(수율 18.8%). 얻어진 결정체의 (S)-2-메틸피페라진의 품질은 화학 순도 100%, 광학 순도 100% e.e.이었다. 2회의 정석으로 회수한 (S)-2-메틸피페라진은 115.9g이 되고, 수율 77.3%이 되었다.
(비교예 2)
(±)-2-메틸피페라진 15.0g(0.15mol), (R)-2-페녹시프로피온산 69.8g(0.42mol), 2-프로판올 250㎖를 혼합하고, 내용물을 가열 환류, 용해했다. 용해 후, 용액을 25℃까지 하룻밤 냉각했다. 생성된 결정을 분리, 건조시켜 조(粗)디아스테레오머염 48.0g을 얻었다.
[α]D: +21.2°(C=1.0 메탄올).
이 조디아스테레오머염을 2-프로판올로부터 2회 재결정(도 2에는 2 정석, 3 정석으로 기재했다)해서 정제 디아스테레오머염 (R)-2-메틸피페라진 3((R)-2-페녹시 프로피온산) 41.3g을 얻었다. [α]D: +23.0°(C=1.0 메탄올) 융점 149℃.
정제 디아스테레오머염 41.3g(69mmol), 디클로로메탄 140㎖, 35% 염산 25.0g (0.24mol), 증류수 25㎖를 혼합해서 해염하고, 고형분이 용해되면 정치 후 분액했다. 얻어진 수층을 농축 건고시켜 (R)-2-메틸피페라진 2염산염 11.7g을 얻었다. [α]D: +5.33°(C=1.0 포름산)
(R)-2-메틸피페라진 2염산염 10.0g(58mmol)과 28% 나트륨메톡시드메탄올 용액 23.2g(0.12mol)을 25℃에서 1시간 교반하여 프리화했다. 불용분을 여과 후, 용매를 증류 제거했다. 잔사에 시클로헥산 30㎖를 첨가하여 가열, 환류 후, 불용분을 열 여과해서 20℃까지 냉각했다. 생성된 결정을 분리, 건조시켜 (R)-2-메틸피페라진 4.5g(수율 60.0%)을 얻었다. [α]D: -20.3°(C=1.0 t-부틸메틸에테르), 광학 순도 99.6% e.e., 융점 90℃이었다.
도 2는 비교예 2에 있어서의 공정 플로우도를 나타낸다. 비교예 2는 다수의 공정이 필요하며, 조작이 번잡했다.
본 발명의 광학 활성 2-메틸피페라진의 제조 방법은 공정이 짧으므로 생산 비용이 낮아 공업적으로 유리한 방법이다. 본 발명의 광학 활성 2-메틸피페라진의 제조 방법은 또한 정석 시에 있어서 광학 활성 2-메틸피페라진이 정제되므로 고품질의 광학 활성 2-메틸피페라진을 취득할 수 있다.
본 발명의 광학 활성 2-메틸피페라진의 제조 방법에 의해 제조된 광학 활성 2-메틸피페라진은 의약용 원료로서 유용하다.

Claims (5)

  1. 광학 활성 2-메틸피페라진의 용액에 용매를 첨가하고, 용매 치환한 후에 정석시켜 광학 활성 2-메틸피페라진의 결정을 얻는 광학 활성 2-메틸피페라진의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    광학 활성 2-메틸피페라진의 용액에 첨가하는 용매는 물과 공비 조성이 있는 용매인 광학 활성 2-메틸피페라진의 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    광학 활성 2-메틸피페라진의 용액에 첨가하여 용매 치환하는 용매와, 정석에 사용하는 용매가 동일 용매인 광학 활성 2-메틸피페라진의 제조 방법.
  4. 제 2 항에 있어서,
    물과 공비 조성이 있는 용매는 비수용성 유기용매인 광학 활성 2-메틸피페라진의 제조 방법.
  5. 제 2 항에 있어서,
    물과 공비 조성이 있는 용매는 톨루엔, 또는 시클로펜틸메틸에테르인 광학 활성 2-메틸피페라진의 제조 방법.
KR1020167015970A 2014-08-08 2015-08-03 광학 활성 2-메틸피페라진의 제조 방법 KR102433571B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2014-162138 2014-08-08
JP2014162138 2014-08-08
PCT/JP2015/071906 WO2016021524A1 (ja) 2014-08-08 2015-08-03 光学活性２－メチルピペラジンの製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170039071A true KR20170039071A (ko) 2017-04-10
KR102433571B1 KR102433571B1 (ko) 2022-08-18

Family

ID=55263790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167015970A KR102433571B1 (ko) 2014-08-08 2015-08-03 광학 활성 2-메틸피페라진의 제조 방법

Country Status (6)

Country Link
US (1) US9994530B2 (ko)
EP (1) EP3178815B1 (ko)
JP (1) JP6473952B2 (ko)
KR (1) KR102433571B1 (ko)
CN (1) CN105992760A (ko)
WO (1) WO2016021524A1 (ko)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01149775A (ja) * 1987-12-07 1989-06-12 Kawaken Fine Chem Co Ltd 光学活性２−メチルピペラジンの製造方法
JP2002332277A (ja) 2001-03-06 2002-11-22 Daito Kagaku Kk 光学活性２−メチルピペラジンの製造方法
JP2004161749A (ja) 2002-10-24 2004-06-10 Toray Fine Chemicals Co Ltd 光学活性含窒素化合物の製造方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04360877A (ja) * 1991-06-07 1992-12-14 Yamakawa Yakuhin Kogyo Kk 光学活性な２−メチルピペラジン・マンデル酸塩および光学活性２−メチルピペラジンの製造方法
JP2003286268A (ja) * 2003-02-10 2003-10-10 Koei Chem Co Ltd シス−２，６−ジメチルピペラジンの製造方法
JP4529116B2 (ja) * 2003-10-16 2010-08-25 東レ・ファインケミカル株式会社 高純度トリチルピペラジン誘導体の製造方法
JP4529115B2 (ja) * 2003-10-16 2010-08-25 東レ・ファインケミカル株式会社 アリールメチルピペラジン誘導体の製造方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01149775A (ja) * 1987-12-07 1989-06-12 Kawaken Fine Chem Co Ltd 光学活性２−メチルピペラジンの製造方法
JP2002332277A (ja) 2001-03-06 2002-11-22 Daito Kagaku Kk 光学活性２−メチルピペラジンの製造方法
JP2004161749A (ja) 2002-10-24 2004-06-10 Toray Fine Chemicals Co Ltd 光学活性含窒素化合物の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN105992760A (zh) 2016-10-05
EP3178815A1 (en) 2017-06-14
KR102433571B1 (ko) 2022-08-18
EP3178815B1 (en) 2020-05-20
EP3178815A4 (en) 2018-02-28
US20170226066A1 (en) 2017-08-10
JP2016037495A (ja) 2016-03-22
US9994530B2 (en) 2018-06-12
JP6473952B2 (ja) 2019-02-27
WO2016021524A1 (ja) 2016-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IE47910B1 (en) Optically-active ethers of -cyano-3-phenoxybenzyl alcohol
JP7141303B2 (ja) ５，５’－メチレンジサリチル酸の製造方法
KR20170039071A (ko) 광학 활성 2-메틸피페라진의 제조 방법
US20060247470A1 (en) Process for producing optically active carboxylic acid substituted in 2-position
KR101341449B1 (ko) 디메틸 테레프탈레이트 제조공정의 부산물로부터 ｐ-클로로메틸벤조산 및 벤조산의 제조방법
WO2013153957A1 (ja) 水素化ビフェノールの製造方法
JP6287836B2 (ja) 光学活性トランス１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造方法
KR100654923B1 (ko) 고순도의 광학활성아미드를 연속적으로 제조하는 방법
JP4397990B2 (ja) ３−アルキルフラバノノール誘導体の精製法
KR100403143B1 (ko) 1-브로모에틸 아세테이트의 제조방법
JP5704182B2 (ja) 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造方法
EP0966428A1 (en) PROCESS FOR THE CRYSTALLIZATION FROM A LINEAR OR BRANCHED (C5-C6) ALCOHOL OR THEIR MIXTURES OF (S)-N,N'-bis 2-HYDROXY-1- (HYDROXYMETHYL)ETHYL]-5- (2-HYDROXY-1-OXOPROPYL)AMINO]-2,4,6- TRIIODO-1,3-BENZENEDICARBOXAMIDE
EP3245190B1 (en) Method for preparing 4-cyanopiperidine hydrochloride
JP4529116B2 (ja) 高純度トリチルピペラジン誘導体の製造方法
JP3911302B2 (ja) 光学活性２−メチルピペラジンの製造法
KR101521607B1 (ko) 메틸 4-포밀벤조에이트와 디메틸테레프탈레이트를 고수율로 분리회수하는 방법
JP3234838B2 (ja) ２，４，５−トリフルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸の製造方法
US20030166971A1 (en) Process for producing 4-bromothioanisole
JP2018002689A (ja) ６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸アルキルエステルの製造方法
JP2003246762A (ja) シクロペンテノロン類の精製方法
JP2001163868A (ja) 光学活性なカルボン酸誘導体の取得方法
JP2003261497A (ja) シクロペンテノロン類の精製方法
JP2006143682A (ja) テトラシクロ［６．２．１．１３，６．０２，７］ドデカ−９−エン−４，５−ジカルボン酸無水物の製造方法
JP2006076941A (ja) ２−（４−ビフェニル）エタノールの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right