JP6473952B2

JP6473952B2 - 光学活性２−メチルピペラジンの製造方法

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Publication number: JP6473952B2
Application number: JP2015150487A
Authority: JP
Inventors: 森井　清二; 清二森井; 健西川
Original assignee: Toray Fine Chemicals Co Ltd
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Priority date: 2014-08-08
Filing date: 2015-07-30
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Description

本発明は、光学活性２−メチルピペラジンの製造方法に関し、特に、光学活性２−メチルピペラジンの溶液に溶媒を加え、溶媒置換した後に、晶析させることで、高純度の光学活性２−メチルピペラジンが収率よく取得できる、工業的で量産可能な光学活性２−メチルピペラジンの製造方法に関する。

光学活性２−メチルピペラジンの製造方法として、例えば（±）−２−メチルピペラジンを光学活性酒石酸で光学分割する方法、或いは（±）−２−メチルピペラジンを光学活性２−フェノキシプロピオン酸で光学分割する方法が知られている。そして、光学分割して得られた光学活性２−メチルピペラジンと光学分割剤との塩から光学活性２−メチルピペラジンを単離する方法として蒸留分離する方法、あるいは光学活性２−メチルピペラジンを鉱酸塩として単離する方法が知られている。また、光学活性２−メチルピペラジンの鉱酸塩から光学活性２−メチルピペラジンを単離する方法として、低級アルコール中でアルカリ金属アルコキシドと反応させ、濾過して得られた濾液を濃縮したのち晶析する方法も知られている（特許文献１、２参照）。

これらの方法は、蒸留して得られた光学活性２−メチルピペラジンの融点が９１〜９３℃と高いため、抜き出した光学活性２−メチルピペラジンは、室温では固化する。このため、光学活性２−メチルピペラジンを、秤量、溶解、移動など、使用する際には加熱して溶融させる必要があり、取り扱いが困難であった。

また、光学活性２−メチルピペラジンを鉱酸塩として取り出したのち、光学活性２−メチルピペラジンの鉱酸塩をアルカリ金属アルコキシドと反応させて、遊離した光学活性２−メチルピペラジンを晶析して結晶として単離する方法は、光学活性２−メチルピペラジンを結晶体として取り扱うので、蒸留して単離した時の問題点を解決できる。しかし、この方法は、光学活性２−メチルピペラジンの鉱酸塩を経由しているので、工程が長くなる。また、アルコール溶媒中でのアルカリ金属アルコシキドによる解塩は、過剰分のアルカリ金属アルコシキドや無機塩が、遊離した光学活性２−メチルピペラジンの溶液中に溶け込んでいるため、過剰分のアルカリ金属アルコシキドや無機塩などの不純物を取り除く工程が必要となり、操作が煩雑であった。

このように、公知の方法では、取り扱いの容易な性状の良い光学活性２−メチルピペラジンが工業的に可能な方法で取得できなかった。従って、工業的に可能な取り扱いの容易な性状の良い光学活性２−メチルピペラジンを取得する方法の確立が望まれていた。

特開２００４−１６１７４９号公報特開２００２−３３２２７７号公報

本発明は、従来の光学活性２−メチルピペラジンの単離方法に替わる、工程が短く、取り扱いの容易な性状の良い光学活性２−メチルピペラジンを工業的に取得できる製造方法を提供することにある。

本発明者らは前記の課題を解決する方法について鋭意検討した結果、光学活性２−メチルピペラジンの溶液から晶析させて取り扱いの容易な性状の良い光学活性２−メチルピペラジンの結晶を得る方法を見出し、本発明に到達した。

すなわち、本発明は、光学活性２−メチルピペラジンの濃度が２５重量％以上である、水を含む光学活性２−メチルピペラジンの溶液に、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルを加えてから共沸脱水し、４０〜１１０℃で、溶媒を、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルに置換した後に、光学活性２−メチルピペラジンを種晶として加えて晶析させて光学活性２−メチルピペラジンの結晶を得る光学活性２−メチルピペラジンの製造方法である。

本発明は、工程が短いので生産コストが低く、工業的に有利な方法である。

本発明の光学活性２−メチルピペラジンの製造方法は、蒸留して得られた光学活性２−メチルピペラジンに比べ、秤量、溶解、移動などの取り扱いが容易である。

本発明によれば、秤量、溶解、移動など取り扱いの容易な結晶体の光学活性２−メチルピペラジンを工業的に取得できる。本発明の光学活性２−メチルピペラジンの製造方法は、さらに晶析時において、光学活性２−メチルピペラジンが精製されるので、高品質の光学活性２−メチルピペラジンが取得することができる。

本発明の光学活性２−メチルピペラジンの製造方法により製造された光学活性２−メチルピペラジンは、医薬用原料として有用である。

図１は、参考例１から実施例１までの工程フロー図である。図２は、比較例２の工程フロー図である。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明は、光学活性２−メチルピペラジンの濃度が２５重量％以上である、水を含む光学活性２−メチルピペラジンの溶液に、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルを加えてから共沸脱水し、４０〜１１０℃で、溶媒を、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルに置換した後に、光学活性２−メチルピペラジンを種晶として加えて晶析させて光学活性２−メチルピペラジンの結晶を得る光学活性２−メチルピペラジンの製造方法である。

光学活性２−メチルピペラジンの溶液は、水を含む光学活性２−メチルピペラジンの溶液であり、水の含有量は、好ましくは、光学活性２−メチルピペラジンに対して５０重量倍以下である。また、光学活性２−メチルピペラジンの溶液中にカルボン酸のアルカリ塩や無機アルカリ、無機塩を含んでいてもよい。

原料である光学活性２−メチルピペラジンの溶液の例を挙げると、例えば特開２００４−１６１７４９号公報に記載されている方法のように、ラセミ体の２−メチルピペラジンを光学活性酒石酸で光学分割し、得られた光学活性２−メチルピペラジンと光学活性酒石酸のジアステレオマー塩を水溶媒中で水酸化カルシウムにより解塩して得られる光学活性２−メチルピペラジンを含む溶液を原料として使用することができる。

本発明の光学活性２−メチルピペラジンの製造方法では、原料が水を含む光学活性２−メチルピペラジンの溶液に、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルを添加してから共沸脱水し、溶媒を、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルに置換して水を除去したのちに、光学活性２−メチルピペラジンを種晶として加えて溶液から晶析により結晶体として光学活性２−メチルピペラジンを分離する。このとき、生産効率を上げるためには予め光学活性２−メチルピペラジンの濃度が２５重量％以上になるまで濃縮して水をある程度留去させたのちにトルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルを添加することでより効率的に溶媒を、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルに置換する。

本発明において、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルを溶媒置換で使用する。

本発明において、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルを使用すると、ディーンスターク装置を用いることで、留出した液の水層とトルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテル層が２層に分離するので、水層のみを系外に除去でき、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテル層はリサイクル使用できるので経済的で好ましい。

溶媒置換の時、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルの使用量は、光学活性２−メチルピペラジンに対して２０重量倍以下にするのが好ましい。トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルの使用量が、光学活性２−メチルピペラジンに対して２０重量倍以下であると、光学活性２−メチルピペラジンの生産効率がよくなる傾向がある。

溶媒置換の方法は、水を含む光学活性２−メチルピペラジンの溶液に溶媒置換する溶媒を加え、濃縮し、さらに溶媒置換する溶媒を加えて、濃縮するという操作を繰り返し、溶媒置換する方法やディーンスターク装置（Dean-Stark apparatus）を使用して溶媒置換する方法が好ましい。ディーンスターク装置（Dean-Stark apparatus）を使用すると、生産コストが低下するので、より好ましい。トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルを使用すると、濃縮して共沸脱水した留出液は２層に分液しているので、水層のみを系外に除去し、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルは濃縮液へ戻すという操作を水層の留出が無くなるまで繰り返すことで容易に脱水することができる。このとき、共沸脱水時に濃縮しすぎると光学活性２−メチルピペラジンが徐々に留出して収率が低下してしまうので、共沸脱水時の濃縮液中の光学活性２−メチルピペラジンの濃度は１０〜７０重量％に保つことが好ましい。

溶媒を、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルに置換中の反応系内の圧力は、常圧〜５０Ｔｏｒｒに調整するのが好ましく、より好ましくは常圧〜１００Ｔｏｒｒである。溶媒を、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルに置換中の反応系内の温度は、４０〜１１０℃であり、好ましくは５０〜１００℃である。

水を系外へ除去し、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルに置換した光学活性２−メチルピペラジンの溶液中の水分は、２重量％以下が好ましく、更に好ましくは１重量％以下である。水分が低いほど晶析の際に光学活性２−メチルピペラジンの晶析濾液へのロスが小さくなり、収率が向上するので好ましい。

水を除去した光学活性２−メチルピペラジン溶液は、２−メチルピペラジン濃度が３０〜６０％になるように濃縮して濃度を調整することが好ましい。

共沸脱水し、溶媒を、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルに置換した光学活性２−メチルピペラジンの溶液は、カルボン酸のアルカリ塩や無機アルカリ、無機塩を含んでいる場合にはそれらが析出しているので、固液分離して系外へ除去することができる。

光学活性２−メチルピペラジンの溶液に、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルを加え、溶媒を、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルに置換した後に、晶析させて光学活性２−メチルピペラジンの結晶を得る。晶析の方法は、例えば、冷却晶析法、蒸発晶析法、貧溶媒添加晶析法、圧力晶析法、反応晶析法が挙げられ、好ましくは、冷却晶析法、蒸発晶析法、貧溶媒添加晶析法、より好ましくは、冷却晶析法である。

本発明の光学活性２−メチルピペラジンの製造方法では、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルと、晶析に用いることが好ましい。

本発明の光学活性２−メチルピペラジンの製造方法では、好ましくは、光学活性２−メチルピペラジンの溶液に加えた溶媒が、晶析に用いる溶媒が同一の溶媒であることが好ましい。

本発明において好ましく用いられる晶析に用いる溶媒は、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、スチレン、クロロベンゼン、ナフタレンなどの芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ドデカンなどの脂肪族炭化水素類、四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどの含ハロゲン溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ペンタノール、２−ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノールなどのアルコール類、酢酸アリル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソペンチル、酢酸エチル、酢酸ビニル、酢酸フェニル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、酢酸ベンジル、酢酸メチル、ギ酸イソブチル、ギ酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチル、酪酸プロピル、酪酸イソプロピル、酪酸ブチル、酪酸イソブチル、酪酸ペンチル、酪酸イソペンチル、イソ酪酸エチル、イソ吉草酸メチル、イソ吉草酸エチルなどの脂肪族エステル類、安息香酸メチル、安息香酸エチルなどの芳香族エステル類、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテルなどのエーテル類、アセトン、アセチルアセトン、エチルメチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、３−ヘプタノン、４−ヘプタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられる。晶析に用いる溶媒は、好ましくは、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチルメチルケトン、より好ましくは、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテルである。

晶析させる際の溶媒は、晶析で析出した光学活性２−メチルピペラジンを分離する際の温度における光学活性２−メチルピペラジンの溶解度が４０重量％以下のものが好ましく、生産効率を考えると、より好ましくは３０重量％以下である。

溶媒を、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルに置換した光学活性２−メチルピペラジンの溶液から光学活性２−メチルピペラジンを晶析させる。晶析により析出した光学活性２−メチルピペラジンを、好ましくは、固液分離することにより、光学活性２−メチルピペラジンの結晶が得られる。必要に応じて、濾液を濃縮して光学活性２−メチルピペラジンの濃度を調整し、再度晶析を行えば、さらに光学活性２−メチルピペラジンの結晶を取得することができる。１度目の晶析で得られた光学活性２−メチルピペラジンとあわせれば高い収率で光学活性２−メチルピペラジンを取得できる。濾液は溶媒としてリサイクルも可能であり、ふたたび光学活性２−メチルピペラジンを晶析させる際の溶媒として使用することもできる。

かくして得られた光学活性２−メチルピペラジンの結晶は、原料中の光学活性２−メチルピペラジンよりも高純度の光学活性２−メチルピペラジンを得ることができる。光学異性体の２−メチルピペラジンが含まれている場合には蒸留で除去するのは困難であったが、本発明の方法によれば、これらの光学異性体の２−メチルピペラジンも除去することができる。また、蒸留により単離した光学活性２−メチルピペラジンは固化して塊状物となっているため、取り扱い操作が煩雑であったが、本発明で得られる光学活性２−メチルピペラジンの結晶は、流動性があり、秤量、溶解、移動などの操作が容易である。

光学活性２−メチルピペラジンの種晶を添加する温度は、光学活性２−メチルピペラジンの濃度によって異なるが、通常は光学活性２−メチルピペラジンの融点より低く、６０℃以下であり、より好ましくは１５〜５５℃である。光学活性２−メチルピペラジンの結晶が析出したスラリー溶液はさらに冷却する。固液分離する前の冷却温度は、−２０〜１０℃が好ましく、より好ましくは−１５〜５℃である。安定した収率で光学活性２−メチルピペラジンの結晶を取得するには、固液分離する前の冷却温度で熟成時間を十分に取る必要がある。一般には、０．５〜２４時間であり、より好ましくは１〜２０時間である。このスラリー溶液を遠心脱液機や加圧濾過器などを用いて固液分離し、乾燥することで光学活性２−メチルピペラジンの結晶が得られる。

以下にトルエンあるいはシクロペンチルメチルエーテルを使用した光学活性２−メチルピペラジンの製造方法を例示する。

まず始めに、原料の光学活性２−メチルピペラジンの溶液を仕込む。光学活性２−メチルピペラジンの濃度を２５重量％以上になるまで濃縮する。光学活性２−メチルピペラジンの濃度が２５重量％以上の場合はこの操作を省略できる。次いで、トルエン或いはシクロペンチルメチルエーテルを加えて、ディーンスターク装置を用いて溶媒を、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルに置換する。溶媒を、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルに置換中の反応系内の圧力は、常圧〜５０Ｔｏｒｒに調整するのが好ましく、より好ましくは常圧〜１００Ｔｏｒｒである。溶媒を、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルに置換中の反応系内の温度は、４０〜１１０℃であり、好ましくは５０〜１００℃である。留出した液の水層のみを系外に除去し、水の留出が止まるまで共沸を行う。脱水し、溶媒を、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルに置換した光学活性２−メチルピペラジンの溶液が、カルボン酸のアルカリ塩や無機アルカリ、無機塩が析出している場合には、冷却後、固液分離してカルボン酸のアルカリ塩や無機アルカリ、無機塩を系外へ除去する。水を除去した光学活性２−メチルピペラジンのトルエンあるいはシクロペンチルメチルエーテル溶液は２−メチルピペラジン濃度が３０〜６０％になるように濃縮して濃度を調整する。

光学活性２−メチルピペラジンの結晶が析出したスラリー溶液はさらに冷却する。安定した収率で光学活性２−メチルピペラジンの結晶を取得するには、固液分離する前の冷却温度で熟成時間を十分に取る必要がある。このスラリー溶液を遠心脱液機や加圧濾過器などを用いて固液分離し、乾燥することで光学活性２−メチルピペラジンの結晶が得られる

以下に、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。光学活性２−メチルピペラジンを例に挙げて以下に説明する。

光学活性２−メチルピペラジンの化学純度の測定
光学活性２−メチルピペラジンの化学純度は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を用いて実施した。分析条件は以下の通りである。

機種島津ＧＣ − １７Ａ
カラムＩｎｅｒｔＣａｐ - 1 ０．２５m mφ × ６０m
ヘリウム流量５０ｍｌ/ ｍｉｎ．
カラム温度７０ ℃（１０m i n .）→(＋２０℃／ｍｉｎ．)→２７０℃（１０ｍｉｎ．）
注入口温度２３０℃
検出器温度２３０℃
検出器ＦＩＤ
注入量１．０μｌ
保持時間２ − メチルピペラジン１０．２ｍｉｎ．。

光学活性２−メチルピペラジンの光学純度の測定
得られた結晶中の光学活性２−メチルピペラジンの光学純度の測定は、液体クロマトグラフィーにより行い、Ｒ−体ピークとＳ−体ピークの面積比から算出した。Ｓ体が選択的に生成する場合は、次式にしたがって
光学純度（％ｅ．ｅ．）＝（Ｓ体ピークの面積値−Ｒ体ピークの面積値）／（Ｓ体ピークの面積値＋Ｒ体ピークの面積値）×１００
算出した。

分析条件は以下の通りである。

機種島津ＬＣ−１０Ｖｐ
カラムＭｉｇｈｔｙｓｉｌＲＰ１８ＧＰ，４．６mm×１５cm（関東化学）
移動相０．０３％アンモニア水（酢酸でｐＨ４．７に調製）／アセトニトリル＝６７／３３（ｖ／ｖ）
流量１．０ｍｌ／ｍｉｎ．
温度４０℃
検出器ＵＶ（２４３ｎｍ）
注入量サンプル調製液５．０μｌ
サンプル調製５０ｍｌメスフラスコに光学活性２−メチルピペラジンの結晶を約４０ｍｇ量りとり、アセトニトリルでメスフラスコ標線まで希釈した。その内の０．１ｍｌを２ｍｌサンプル瓶に採取し、０．８％Ｏ，Ｏ’−ｐ−ジトルオイル−Ｌ−酒石酸無水物のアセトニトリル溶液０．５ｍｌを加えて、５０℃の温浴中で１時間静置した。最後に０．０５％リン酸水０．１ｍｌを加え、室温下で１０分間静置した。

（参考例１）
温度計、バキュームスターラー、冷却管を装着した２Ｌの４つ口フラスコに、Ｌ−酒石酸２７０ｇ（１．８ｍｏｌ）、酢酸１０８ｇ（１．８ｍｏｌ）、水２７０ｇを加え、完全溶解させた。次いで、（±）−２−メチルピペラジン３００ｇ（３．０ｍｏｌ）、水３００ｇを加え、反応液を８５℃以上加熱して、完全溶解させた。次いで、６８〜７４℃まで冷却し、（Ｒ）−２−メチルピペラジンとＬ−酒石酸のジアステレオマー塩を加えて結晶を析出させ、その温度で１時間熟成させた。その後、５時間かけて１２〜１８℃まで冷却し、析出結晶をろ過し、湿体のジアステレオマー塩４４０ｇ、含液率２２．７ｗｔ％、光学純度９２．３％ｅ．ｅ．、仕込み（±）−２−メチルピペラジン中のＲ体に対する取得塩中のＲ体収率は、８８％であった。

次に、２Ｌの４つ口フラスコに６４４ｇの水を仕込み、得られた結晶４４０ｇ（（Ｒ）−２−メチルピペラジン純分＝１３２ｇ）を添加した。さらに、水酸化カルシウム１６２ｇ（２．２ｍｏｌ）を添加、その後８０℃まで加熱して、その温度で５時間熟成した。２５℃まで２時間かけて冷却し、析出結晶を濾別して、５８６ｇの湿体結晶(主にＬ−酒石酸カルシウム)を除去した。濾液６６０ｇを取得し、濾液中にＬ−酒石酸と遊離した（Ｒ）−２−メチルピペラジンが１３０ｇ存在した。

（実施例１）
温度計、バキュームスターラー、冷却管を装着した１Ｌの４つ口フラスコに、参考例１で取得した濾液３３０ｇ（濾液中の（Ｒ）−２−メチルピペラジン６５ｇ）を減圧下で濃縮し、（Ｒ）−２−メチルピペラジンの濃度が３０％になるまで水を留去した。次いで、濃縮液にトルエン３５６ｇを加え、混合溶液を加熱して、常圧下、８４〜８７℃で水とトルエンを共沸させて、水を除いた。次いで、減圧下にてトルエン２１２ｇを留去した。濃縮液を４７℃まで冷却し、（Ｒ）−２−メチルピペラジン０．０１ｇを種晶として加えて結晶を析出させ、４７℃で１時間熟成した。０〜５℃まで５時間かけて冷却し、０〜６℃で２時間熟成した。析出した結晶を減圧ろ過にて取り出し、真空乾燥し、結晶体の（Ｒ）−２―メチルピペラジンを４５ｇ取得した。得られた結晶体の（Ｒ）−２−メチルピペラジンの品質は、化学純度１００％、光学純度９９．５％ｅ．ｅ．であり、仕込み濾液中の（Ｒ）−２−メチルピペラジンに対する取得結晶のＲ体収率は６９％であった。

図１に、参考例１から実施例１までの工程を図示した。最初の晶析（「１晶析」と記載した）から最後の晶析（「晶析」と記載した）まで６工程であった。比較例２の工程に比較して、工程が短く、取り扱いの容易な性状の良い光学活性２−メチルピペラジンを取得できた。

（実施例２）
温度計、バキュームスターラー、冷却管を装着した１Ｌの４つ口フラスコに、参考例１で取得した濾液３３０ｇ（濾液中の（Ｒ）−２−メチルピペラジン６５ｇ）を減圧下で濃縮し、（Ｒ）−２−メチルピペラジンの濃度が３０％になるまで水を留去した。次いで、濃縮液にシクロペンチルメチルエーテル３５６ｇを加え、混合溶液を加熱して、常圧下、８４〜８７℃で水とシクロペンチルメチルエーテルを共沸させて、水を除いた。次いで、減圧下にてシクロペンチルメチルエーテル２０５ｇを留去した。濃縮液を４７℃まで冷却し、（Ｒ）−２−メチルピペラジン０．０１ｇを種晶として加えて結晶を析出させ、４７℃で１時間熟成した。０〜５℃まで５時間かけて冷却し、０〜６℃で２時間熟成した。析出した結晶を減圧ろ過にて取り出し、真空乾燥し、結晶体の（Ｒ）−２―メチルピペラジンを４４ｇ取得した。得られた結晶体の（Ｒ）−２−メチルピペラジンの品質は、化学純度１００％、光学純度９９．６％ｅ．ｅ．であり、仕込み濾液中の（Ｒ）−２−メチルピペラジンに対する取得結晶のＲ体収率は６８％であった。

（実施例３）
温度計、バキュームスターラー、ディーンスターク装置を装着した１Ｌの４ツ口フラスコに、３３％（Ｓ）−２−メチルピペラジン水溶液３００．０ｇ（（Ｓ）−２−メチルピペラジン１００．０ｇ、品質：化学純度９９．９％、光学純度８０．０％ｅ．ｅ．）を仕込んだ。次いで、トルエン５８６．０ｇ（５．８６ｗｔ倍／（Ｓ）−２−メチルピペラジン）を加えて撹拌した。溶液を加熱して、常圧下、８４〜８７℃で水とトルエンを共沸させて、水のみを除いた。次いで、減圧下にてトルエン２８６ｇを留去した。濃縮液を４３〜５０℃まで冷却し、（Ｓ）−２−メチルピペラジン０．０１ｇを種晶として加えて結晶を析出させ、４３〜５０℃で１時間熟成した。０〜５℃まで２時間かけて冷却し、０〜５℃で２時間熟成した。析出した結晶を減圧ろ過にて取り出し、真空乾燥し、結晶体の（Ｓ）−２―メチルピペラジンを６６．８ｇ取得した（収率６７％）。得られた結晶体の（Ｓ）−２−メチルピペラジンの品質は、化学純度１００％、光学純度９９．４％ｅ．ｅ．であった。

（比較例１）
温度計、コンデンサー、攪拌機を備えた１Ｌの４つ口フラスコに、３３％（Ｓ）−２−メチルピペラジン水溶液３００．０ｇ（（Ｓ）−２−メチルピペラジン１００．０ｇ（１．０ｍｏｌ）、品質：化学純度９９．９％、光学純度８０．０％ｅ．ｅ．）を仕込み、濃縮、蒸留して（Ｓ）−２−メチルピペラジン１３．３ｇ（０．１３モル）を得た。（収率：１３％）得られた（Ｓ）−２−メチルピペラジンは固化して塊状であった。塊状物の（Ｓ）−２−メチルピペラジンを完全溶融させて、サンプリングを行い、（Ｓ）−２−メチルピペラジンの分析評価を行った。（Ｓ）−２−メチルピペラジンの品質は、化学純度９９．９％、光学純度８０．０％ｅ．ｅ．で純度は変わらず、水分が約１０％含まれていた。

（実施例４）
温度計、バキュームスターラー、冷却管を装着した１Lの４ツ口フラスコに、３０％（Ｓ）−２−メチルピペラジン水溶液５００．０ｇ（（Ｓ）−２−メチルピペラジン１５０．０ｇ、品質：化学純度９９．９％、光学純度９９．７％ｅ．ｅ．）を仕込んだ。次いで、トルエン５２５．１ｇ（３．５ｗｔ倍／（Ｓ）−２−メチルピペラジン）を加えて撹拌した。溶液を４８℃、１４７ｍｍＨｇで減圧濃縮し、５０１．３ｇを留去した。留出した液をトルエン層と水層に分液し、水層５６．０ｇを除去し、トルエン層４４５．３ｇは濃縮液と混合した。

次いで、溶液を４８℃、１３６〜１３８ｍｍＨｇで減圧濃縮し、５３５．０ｇを留去した。留出した液をトルエン層と水層に分液し、水層６１．９ｇを除去し、トルエン層４７３．１ｇは濃縮液と混合した。

次いで、トルエン１００ｇ（０．７ｗｔ倍／（Ｓ）−２−メチルピペラジン）を加えて撹拌した。溶液を４７℃、１３７ｍｍＨｇで減圧濃縮し、５６５．８ｇを留去した。留出した液をトルエン層と水層に分液し、水層６４．８ｇを除去し、トルエン層５０１．０ｇは濃縮液と混合した。

次いで、溶液を４８℃、１３８ｍｍＨｇで減圧濃縮し、４９２．７ｇを留去した。留出した液をトルエン層と水層に分液し、水層５２．５ｇを除去し、トルエン層４４０．２ｇは濃縮液と混合した。

次いで、トルエン１００ｇ（０．７ｗｔ倍／（Ｓ）−２−メチルピペラジン）を加えて撹拌した。溶液を４８℃、１３８ｍｍＨｇで減圧濃縮し、４６９．７ｇを留去した。留出した液をトルエン層と水層に分液し、水層５４．４ｇを除去し、トルエン層４１５．３ｇは濃縮液と混合した。

次いで、溶液を５０〜５１℃、１４７〜１４９ｍｍＨｇで減圧濃縮し、４５６．７ｇを留去した。留出した液をトルエン層と水層に分液し、水層５７．２ｇを除去し、トルエン層３９９．５ｇは濃縮液と混合した。

次いで、トルエン１００ｇ（０．７ｗｔ倍／（Ｓ）−２−メチルピペラジン）を加えて撹拌した。溶液を５６℃、１４７〜１５３ｍｍＨｇで減圧濃縮し、９８．４ｇを留去した。留出した液をトルエン層と水層に分液し、水層１１．３ｇを除去し、トルエン層８７．１ｇであった。

濃縮液を１０℃まで５時間かけて冷却した。その際、３０℃で結晶が析出した。その後、１０〜１５℃で１時間熟成し、析出した結晶を減圧ろ過にて取り出し、真空乾燥し、結晶体の２―メチルピペラジンを８７．７ｇ取得した（収率５８．３％）。得られた結晶体の（Ｓ）−２−メチルピペラジンの品質は、化学純度１００％、光学純度１００％ｅ．ｅ．であった。

ろ過した濾液を５６℃、１４７〜１５３ｍｍＨｇで減圧濃縮し、６１１．７ｇを留去した。濃縮液を５℃まで５時間かけて冷却した。その際、４５℃で結晶が析出した。その後、５〜１０℃で１時間熟成し、析出した結晶を減圧ろ過にて取り出し、真空乾燥し、結晶体の２―メチルピペラジンを２８．２ｇ取得した（収率１８．８％）。得られた結晶体の（Ｓ）−２−メチルピペラジンの品質は、化学純度１００％、光学純度１００％ｅ．ｅ．であった。２回の晶析で回収した（Ｓ）−２−メチルピペラジンは１１５．９ｇとなり、収率７７．３％となった。

（比較例２）
（±）−２−メチルピペラジン１５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）、（Ｒ）−２−フェノキシプロピオン酸６９．８ｇ（０．４２ｍｏｌ）、２−プロパノール２５０ｍｌを混合し、内容物を加熱還流、溶解した。溶解後、溶液を２５℃まで一夜冷却した。生じた結晶を分離、乾燥して粗ジアステレオマー塩４８．０ｇを得た。[α]_Ｄ：＋２１．２°（Ｃ＝１．０メタノール）。

この粗ジアステレオマー塩を２−プロパノールから２回再結晶（図２には、２晶析、３晶析と記載した）して、精製ジアステレオマー塩（Ｒ）−２−メチルピペラジン三（（Ｒ）−２−フェノキシプロピオン酸）４１．３ｇを得た。[α]_Ｄ：＋２３．０°（Ｃ＝１．０メタノール）融点１４９℃。

精製ジアステレオマー塩４１．３ｇ（６９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン１４０ｍｌ、３５％塩酸２５．０ｇ（０．２４ｍｏｌ）、蒸留水２５ｍｌを混合して解塩し、固形分が溶解したら静置後分液した。得られた水層を濃縮乾固して、（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１１．７ｇを得た。[α]_Ｄ：＋５．３３°（Ｃ＝１．０ギ酸）
（Ｒ）−２−メチルピペラジン二塩酸塩１０．０ｇ（５８ｍｍｏｌ）と２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液２３．２ｇ（０．１２ｍｏｌ）を２５℃で１時間撹拌しフリー化した。不溶分を濾別後、溶媒を留去した。残渣にシクロヘキサン３０ｍｌを加えて加熱、還流後、不溶分を熱濾過して、２０℃まで冷却した。生じた結晶を分離、乾燥して、（Ｒ）−２−メチルピペラジン４．５ｇ（収率６０．０％）を得た。[α]_Ｄ：−２０．３°（Ｃ＝１．０ｔ−ブチルメチルエーテル）、光学純度９９．６％ｅ．ｅ．、融点９０℃であった。

図２は、比較例２における工程フロー図を示す。比較例２は多数の工程が必要であり、操作が煩雑であった。

Claims

光学活性２−メチルピペラジンの濃度が２５重量％以上である、水を含む光学活性２−メチルピペラジンの溶液に、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルを加えてから共沸脱水し、４０〜１１０℃で、溶媒を、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルに置換した後に、光学活性２−メチルピペラジンを種晶として加えて晶析させて光学活性２−メチルピペラジンの結晶を得る光学活性２−メチルピペラジンの製造方法。
晶析に用いる溶媒が、トルエン、あるいは、シクロペンチルメチルエーテルである請求項１に記載の光学活性２−メチルピペラジンの製造方法。