JP2004123629A - ピペラジン誘導体の製造方法および高純度ピペラジン誘導体組成物 - Google Patents
ピペラジン誘導体の製造方法および高純度ピペラジン誘導体組成物 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】ピペラジン誘導体の製造法および高純度ピペラジン誘導ｐ体組成物
【解決手段】一般式（１）
【化１】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基を示し、式中Ｘは、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数１〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルキニル基、ｉＶ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、あるいは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されたアラルキル基、Ｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、あるいは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されたアリール基を示すが、Ｒ１〜Ｒ４の全てが水素原子である場合を除く。）で表されるピペラジン誘導体を含有する組成物をｐＨが３以下の水溶媒中において、２０℃における水との相互溶解度が１０重量％以下の有機溶媒を用いて洗浄する。
【選択図】なし
【解決手段】一般式（１）
【化１】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基を示し、式中Ｘは、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数１〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルキニル基、ｉＶ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、あるいは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されたアラルキル基、Ｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、あるいは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されたアリール基を示すが、Ｒ１〜Ｒ４の全てが水素原子である場合を除く。）で表されるピペラジン誘導体を含有する組成物をｐＨが３以下の水溶媒中において、２０℃における水との相互溶解度が１０重量％以下の有機溶媒を用いて洗浄する。
【選択図】なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、高純度オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を製造する方法および高純度オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を製造する方法としては、アミノ基をオキシカルボニル化させる反応が知られている。一般的な方法として、一般式（６）で表されるピペラジン誘導体を、オキシカルボニル化させて、一般式（１）
【０００３】
【化６】
【０００４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基を示し、式中Ｘは、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数２〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルキニル基、ｉｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲン基で置換されたアラルキル基、ｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲン基で置換されたアリール基を示すが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の全てが水素原子である場合を除く。）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を製造する方法が公知であり、有機溶媒−水の混合溶媒中、アルカリ条件下で２相系反応を行う、いわゆるＳｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎの方法が採用される。これらの詳細な反応条件は、非特許文献１および非特許文献２に記載されている。例えば、前者では炭酸ナトリウム水溶液中でクロロ炭酸ベンジル（Ｚ−Ｃｌ）によるベンジルオキシカルボニル化（Ｚ化）を行っている。また、後者では実験例において、カナマイシンＡ硫酸塩のアミノ基に対して１．３モル倍量のＺ−Ｃｌを使ってＺ化を実施している。
【０００５】
その他、特許文献１では、参考例１０において、２−メチルピペラジンに対して０．２５モル倍量のＺ−Ｃｌを用い、工業的には一般設備における実施が困難な−７８℃の極低温下、ジクロロメタン溶媒中で実施している。この理由は、ピペラジン誘導体が有する２個の窒素原子の両方がＺ化されるといった副反応を抑制するためであると考えられる。この場合、Ｚ−Ｃｌによる副反応を抑制するため、Ｚ−Ｃｌよりも基質である２−メチルピペラジンを多く使用し、極低温下で実施しているが、収率はＺ−Ｃｌに対して８５％、基質に対して２１％であり、光学活性体のような高価な基質を用いる場合には、基質／Ｚ−Ｃｌのモル比が１より大きい方法は経済的に不利である。さらには、非特許文献３では、Ｎ−メシル−Ｎ−アシルアニリン誘導体を用いてアシル化、特にＺ化、ベンゾイル化、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化（Ｂｏｃ化）等を実施しているが、Ｚ化剤、ベンゾイル化剤、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化剤等のアシル化剤を別途合成する必要があり、工業的には効率的な方法とは言い難い。
【０００６】
【特許文献１】
特開２００１−３２８９３８号公報
【０００７】
【非特許文献１】
プロテクディブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（ＪＯＨＮ ＷＩＬＥ Ｙ ＆ ＳＯＮＳ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８０）ｐ．２１８
【０００８】
【非特許文献２】
有機化学実験のてびき４−合成反応［ＩＩ］−”（化学同人，１９９０）ｐ．２４
【０００９】
【非特許文献３】
ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイェティー・パーキン・トランス，１，２９７３（１ ９９８）
【００１０】
【本発明が解決しようとする課題】
そこで、水に易溶性のピペラジン誘導体を、成書に示されたＳｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎの方法に従って液−液２相系で反応させた場合、オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体は５０％以下と低収率となることが判明し、本発明者等は、このような反応液を精密に分析、評価した結果、一般式（２）〜（５）
【００１１】
【化７】
【００１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基を示し、式中Ｘは、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数２〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルキニル基、ｉｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲン基で置換されたアラルキル基、ｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲン基で置換されたアリール基を示すが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の全てが水素原子である場合を除く。）で表されるピペラジン誘導体が副生することが判明した。つまり、公知の方法によりオキシカルボニルピペラジン誘導体を製造した場合、これらの不純物含有量の合計が２液クロ面積％以下となるような高純度オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を合成できないことが分かった。
【００１３】
したがって、医薬中間体としても非常に有用な高純度オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体およびその簡便な製造法の創出が求められていた。本発明の目的は、不純物含有量の合計が２液クロ面積％以下となるような高純度オキシカルボニル置換ピペラジンの工業的な製造方法および高純度ピペラジン誘導体組成物を提供することにある。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、ピペラジン誘導体をオキシカルボニル化させて、オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の製造法について鋭意検討し、本発明を完成させた。
【００１５】
すなわち、本発明は、「一般式（１）
【００１６】
【化８】
【００１７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基を示し、式中Ｘは、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数２〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルキニル基、ｉｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲン基で置換されたアラルキル基、ｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲン基で置換されたアリール基を示すが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の全てが水素原子である場合を除く。）で表されるピペラジン誘導体を含有する組成物をｐＨが３以下の水溶媒中において、２０℃における水との相互溶解度が１０重量％以下の有機溶媒を用いて洗浄することを特徴とするピペラジン誘導体の製造方法。」
「一般式（１）
【００１８】
【化９】
【００１９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基を示し、式中Ｘは、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数２〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルキニル基、ｉｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、あるいは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されたアラルキル基、ｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、あるいは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されたアリール基を示すが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の全てが水素原子である場合を除く。）で表されるピペラジン誘導体を含有する組成物を２４０℃以下で蒸留することを特徴とするピペラジン誘導体の製造方法。」および
「一般式（１）
【００２０】
【化１０】
【００２１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基を示し、式中Ｘは、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数２〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルキニル基、ｉｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、あるいは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されたアラルキル基、ｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、あるいは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されたアリール基を示すが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の全てが水素原子である場合を除く。）で表されるピペラジン誘導体を含有する組成物に含まれる下記一般式（２）〜（５）
【００２２】
【化１１】
【００２３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基を示し、式中Ｘは、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数２〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルキニル基、ｉｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、あるいは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されたアラルキル基、ｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、あるいは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されたアリール基を示すが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の全てが水素原子である場合を除く。）で表される不純物含有量の合計が、一般式（１）で表されるピペラジン誘導体含有量と不純物含有量の合計を基準として、２液クロ面積％以下である高純度ピペラジン誘導体組成物。」
である。
【００２４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２５】
本反応の具体的な方法を、合成工程、洗浄工程、蒸留工程の３つに分けて例示する。ここで言う「合成工程」とは、オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を合成する工程を表し、「洗浄工程」および「蒸留工程」とは、合成工程において取得したオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を、それぞれ洗浄および蒸留により精製する工程を表すものとする。
【００２６】
まず、合成工程におけるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の合成法は、特に制限されるものではなく、種々の方法を用いることができるが、一般的には、原料ピペラジン誘導体をオキシカルボニル化剤を用いてオキシカルボニル化する方法が用いられる。
【００２７】
つまり、一般式（６）
【００２８】
【化１２】
【００２９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基を示すが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の全てが水素原子である場合を除く。）で表されるピペラジン誘導体に、一般式（７）または一般式（８）
【００３０】
【化１３】
【００３１】
（式中Ｘは、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数２〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルキニル基、ｉＶ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲン基で置換されたアラルキル基、Ｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲン基で置換されたアリール基を、式中Ｙは、ハロゲン基を示す。）で表されるオキシカルボニル化剤を作用させて、一般式（１）
【００３２】
【化１４】
【００３３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基を示し、式中Ｘは、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数２〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルキニル基、ｉＶ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲン基で置換されたアラルキル基、Ｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲン基で置換されたアリール基を示すが、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４の全てが水素原子である場合を除く。）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を製造する方法を採用することができ、この方法により合成したオキシカルボニル置換ピペラジンを精製に用いることができる。
【００３４】
ここで、一般式（６）で表されるピペラジン誘導体は、１〜４個の置換基で置換されたピペラジン誘導体であり、それらの具体例として、２−メチルピペラジン、２−エチルピペラジン、２−ｎ−ブチルピペラジン、２，３−ジメチルピペラジン、２，３−ジエチル−４，５−ジメチルピペラジン、２−エチル−５−メチルピペラジン、２−メトキシピペラジン、２−イソプロポキシピペラジン、２−ｎ−ブトキシ−５−エチルピペラジン、２−クロロピペラジン、２−ブロモピペラジン、２，６−ジクロロピペラジン、２−メチル−３−クロロピペラジン、２−ピペラジンカルボン酸、２−エチル−３−ピペラジンカルボン酸、２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピペラジンカルボン酸、２−ピペラジンカルボキサミド、２−エチル−３−ピペラジンカルボキサミド、２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド、３−メトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド、２−ｎ−ブチルカルボキサミドなどを例示することができるが、好ましくは、２−メチルピペラジン、２−エチルピペラジン、２，３−ジメチルピペラジンであり、より好ましくは、２−メチルピペラジンであり、さらに、ラセミ体、光学活性体のいずれでもよい。
【００３５】
また、オキシカルボニル化剤としては、”プロテクテイブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス”（ＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ ＆ ＳＯＮＳ，ＮｅｗＹｏｒｋ， １９８０）に記載されている化合物を用いることができる。一般式（７）または（８）で表されるオキシカルボニル化剤の具体例として、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸ビニル、クロロ炭酸アリル、クロロ炭酸フェニル、クロロ炭酸ベンジル、クロロ炭酸ｐ−ブロモベンジルなどで代表されるクロロ炭酸エステルやジメチルジカーボネート、ジエチルジカーボネート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＤｉＢｏｃ）、ジフェノキシジカーボネート、ジベンジルオキシジカーボネートなどのジカーボネートエステルを挙げることができるが、好ましくは、クロロ炭酸ベンジルやクロロ炭酸エチルなどのクロロ炭酸エステル類およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＤｉＢｏｃ）である。
【００３６】
一般式（６）で表されるピペラジン誘導体に、一般式（７）あるいは一般式（８）で表されるオキシカルボニル化剤を作用させて得られる一般式（１）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体は、それらの反応剤に対応して得られるが、具体例としては、１−メトキシカルボニル−２−メチルピペラジン、１−メトキシカルボニル−２−エチルピペラジン、１−メトキシカルボニル−３−メチルピペラジン、２−エチル−１−メトキシカルボニルピペラジン、１−エトキシカルボニル−２−メチルピペラジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エチルピペラジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジメチルピペラジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メトキシ−３−メチルピペラジン、１−ビニルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン、１−ビニルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン、１−アリルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン、１−アリルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン、１−メチルプロピニルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン、１−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン、１−ベンジルオキシカルボニル−３，５−ジメチルピペラジン、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メトキシピペラジン、１−（ｐ−メチルフェニルメチル）オキシカルボニルピペラジン、１−（ｐ−メチルフェニルメチル）オキシカルボニル−３−メチルピペラジン、１−フェノキシカルボニル−２−メチルピペラジン、１−フェノキシカルボニル−３−メチルピペラジン、１−フェノキシカルボニル−２，５−ジメチルピペラジンなどを挙げることができ、ラセミ体、光学活性体のいずれでもよい
また、合成工程で用いる、一般式（６）で表されるピペラジン誘導体は、フリーの状態であっても、また塩を形成していても良い。例えば、後者においては、酒石酸塩、Ｏ−、Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、Ｏ−，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸塩、Ｏ−、Ｏ’−ジアニソイル酒石酸塩等の酒石酸類、安息香酸塩、３，５−ジニトロ安息香酸塩、１，３−ベンゼンジカルボン酸塩等の安息香酸類、フェノール、ニトロフェノール、レゾルシノール、カテコール等のフェノール塩、塩酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、四塩化銅塩、四臭化銅塩、三塩化コバルト塩等の金属ハロゲン化物塩などを例示できるが、好ましくは酒石酸およびその誘導体との塩である。
【００３７】
次に、合成工程で用いる、一般式（７）あるいは一般式（８）で表されるオキシカルボニル化剤の添加量は、通常原料ピペラジン誘導体に対して、０．９〜１．２モル倍量が用いられるが、好ましくは０．９５〜１．１モル倍量であり、さらに好ましくは０．９８〜１．０５モル倍量である。この反応には、ピペラジン骨格の２個の窒素原子のいずれもがオキシカルボニル化される副反応が存在する。この副反応は、オキシカルボニル化剤の使用量が原料ピペラジン誘導体に対して１モル倍量以上の場合に一層起こりやすくなり、１モル倍未満の場合、ピペラジン誘導体が未反応原料として残る可能性が高くなる。したがって、使用量は、原料ピペラジン誘導体の反応性等に応じて適宜変更すべきであるが、０．９〜１．２モル倍量用いるのが経済的に有利である。
【００３８】
合成工程における、一般式（７）あるいは一般式（８）で表されるオキシカルボニル化剤の添加条件に、特に制限はないが、一般には温度−２５〜６０℃の範囲で滴下されるが、好ましくは−１０〜４０℃、より好ましくは−５〜３０℃の範囲である。添加時間は温度に応じて調整すれば良く、特に制限されるものではないが、通常、２〜１２時間である。
【００３９】
合成工程に用いる反応溶媒は、水に溶解しても、溶解しなくても良いが、２０℃における相互溶解度が１重量％以上のものが好ましい。反応溶媒の具体例として、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンタノールなどのアルコール類、ジエチエルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−ペンタノン、３−ペンタノンなどのケトン類、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレンなどの芳香族炭化水素類、ペンタン、ｎ−ヘキサン、イソヘキサン、シクロヘキサン、オクタンなどの脂肪族炭化水素を用いることができるが、好ましくは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンタノールなどのアルコール類、および、ジエチエルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどのエーテル類であり、より好ましくは、、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンタノールなどのアルコール類であり、さらに、好ましくは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノールなどの低級アルコール類である。ここで用いる溶媒類は単独で用いても良く、また複数の反応溶媒同士の混合溶媒として用いても良い。また、水を含んだ溶媒は、均一溶液であっても、相分離していても構わないが、均一溶液の状態である方がより好ましい。反応溶媒が水を含む場合、反応溶媒における水の割合、つまり、｛水の重量／（水の重量＋有機溶媒の重量）｝×１００（重量％）に従って算出される値は、２０重量％以下が好ましく、より好ましくは１５重量％以下、さらに好ましくは１０重量％以下である。
【００４０】
合成工程で用いる反応溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、通常、反応剤を添加する前のピペラジン誘導体の濃度、つまり、｛原料ピペラジン誘導体の重量／（原料ピペラジン誘導体の重量＋反応溶媒の重量）｝×１００（重量％）に従って算出される値が、５〜４０重量％になるように仕込み、好ましくは５〜３０重量％であり、より好ましくは１０〜３０重量％であり、さらに好ましくは、１５〜２５重量％である。
【００４１】
合成工程で取得したオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体は、酸性反応液中では塩を形成している場合が多く、濃縮等により析出した塩を濾過により回収することもで、さらにはアルカリ条件下で抽出することによりフリーの状態で回収することもできる。
【００４２】
しかし、合成工程について本発明者等が鋭意検討した結果、オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の純度は、一般式（２）〜（５）で表されるピペラジン誘導体あるいはアルコールの混入により、純度９０液クロ面積％以下と非常に低いことが分かった。一般式（２）で表されるピペラジン誘導体は、２個の窒素原子が共にオキシカルボニル化される副反応によって生じた不純物であり、一般式（３）および一般式（４）で表されるピペラジン誘導体は、オキシカルボニル置換基の脱炭酸を経由して生成したと推定される不純物である。さらに、一般式（５）で表されるアルコールは、オキシカルボニル化剤が加水分解された不純物と推定される。つまり、一般的な方法に従って一般式（１）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を製造した場合、主に一般式（２）〜（５）で表される不純物の混入により、純度９０液クロ面積％以下の低純度オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体しか得られない。
【００４３】
したがって、高純度オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を取得するには、洗浄および／または蒸留に代表される精製工程を付与することが不可欠であると言える。
【００４４】
そこで、まず、洗浄工程について具体的な方法を説明する。
【００４５】
合成工程で生じる一般式（２）〜（５）で表される４種の不純物の内、一般式（２）で表されるピペラジン誘導体および一般式（５）で表されるアルコールは中性化合物であり、有機溶媒を用いて洗浄することにより、一般式（１）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体から比較的容易に除去することができる。具体的には、一般式（１）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の反応液を酸の添加により酸性水溶液としてオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を酸性塩とする。そこに有機溶媒を添加、攪拌した場合、該塩酸塩は水層側に分配するため、一般式（２）および一般式（５）で表される不純物を有機溶媒層側に抽出し、オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体から除去するという方法である。
【００４６】
酸性水溶液の調製方法は、特に限定されないが、一般式（１）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の合成反応液に、鉱酸を添加して実施するのが簡便である。鉱酸としては、塩酸、硫酸などが好ましく用いられ、反応液のｐＨは３以下で実施される。ｐＨが大きいとそれだけ一般式（１）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体が酸性塩を形成しにくくなるため、洗浄時に有機溶媒中に分配され、回収率低下の原因となる。
【００４７】
また、酸性水溶液におけるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の濃度は、通常、５〜４０重量％範囲内であり、好ましくは、１０〜３０重量％の範囲であり、さらに好ましくは、１５〜２５重量％の範囲である。
【００４８】
洗浄工程に用いる有機溶媒は、工業的に入手可能なものならば、特に制限されるものではないが、抽出時のオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の回収率を考慮して、２０℃における水との相互溶解度が１０％以下のものが用いられる。具体的には、トルエン、ベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素類、１−ブタノール、２−ブタノールイソブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、１−ヘキサノール、シクロヘキサノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルイソプロピルエーテル、イソプロピルエーテル、イソブチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、３−ペンタノン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルケトン、２−ヘキサノン、３−ヘキサンノン、２−ヘプタノン等のケトン類を挙げることができるが、好ましくは芳香族炭化水素類およびアルコール類であり、さらに、好ましくは芳香族炭化水素類であり、特に、好ましくはトルエンである。
【００４９】
洗浄工程で用いる有機溶媒の使用量は、通常、酸性水溶液に対して、０．３〜１０重量倍であり、好ましくは、１〜５重量倍であり、より好ましくは、１〜３重量倍である。洗浄の際、適宜、塩化ナトリウムや硫酸ナトリウム等に代表される無機塩を添加し、オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体酸性塩を塩析させて回収率を上げることもできる。
【００５０】
また、反応工程に用いた反応溶媒の影響により、目的のオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体酸性塩の水層側への分配率が低下するような場合は、反応溶媒を予め、減圧濃縮や共沸等の操作により留去させることで回収率を改善することが可能である。例えば、反応溶媒が水にも有機溶媒にも溶解する場合、酸性水溶液を濃縮温度５０〜１００℃、４〜１００ｋＰａの減圧下で濃縮して反応溶媒を留去した後に洗浄溶媒を添加する。
【００５１】
洗浄工程は、通常、０〜８０℃の範囲で実施され、好ましくは１０〜６０℃、さらに好ましくは２０〜４０℃である。
【００５２】
次に、蒸留工程について具体的に説明する。
【００５３】
一般式（３）および（４）で表される不純物は、洗浄工程時の酸性水溶液中において、一般式（１）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体と同様に塩酸塩を形成するため洗浄工程での除去が困難と予想される。
【００５４】
したがって、一般式（３）および一般式（４）で表されるピペラジン誘導体は、蒸留によって除去することが可能である。つまり、一般式（３）で表されるピペラジン誘導体は、低沸成分としてカットされ、一般式（４）で表されるピペラジン誘導体は高沸成分としてカットされる。また、蒸留工程では、洗浄工程において除去しきれずに残存した一般式（２）で表されるピペラジン誘導体、および一般式（５）で表されるアルコールを、それぞれ高沸成分、および低沸成分として除去することも可能である。
【００５５】
次に、一般式（１）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の熱安定性について説明する。
【００５６】
本発明者等は、一般式（１）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の熱安定性を精査に評価、解析した結果、該化合物は部分的に熱分解することが分かった。つまり、オキシカルボニル基は熱により脱炭酸を起こすことが判明した。この化合物の安定性は、温度並びに加熱時間に大きく影響されることを確認した。
【００５７】
例えば、純度９９．３液クロ面積％の１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンは、１２０℃、１６０℃、および２００℃で１２時間静置した場合、液クロ純度がそれぞれ９９．０液クロ面積％、９５．６液クロ面積％および５９．７液クロ面積％に低下し、一般式（３）で表される化合物に対応する、１−ベンジル−４−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジンが０．２液クロ面積％、３．２液クロ面積％、および３０．７液クロ面積％に増加することに気付いた。
【００５８】
また、該化合物を１６０℃で１時間静置した場合、純度は９８．８液クロ面積％であり、１２時間の場合に比べて分解した割合が少ないことが分かる。
【００５９】
つまり、一般式（１）で表されるベンジルオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体は、加熱温度が高いほど、また、加熱時間が長いほど分解し易いと言える。
【００６０】
したがって、蒸留工程では、温度や時間の操作条件に注意する必要があり、蒸留操作は、減圧度を最大にして、できる限り低温で、且つ加熱時間を短時間で実施するのが好ましい。具体的には、缶内温度が２４０℃以下が好ましいと言える。
【００６１】
蒸留時の圧力は、低いほど好ましく、具体的には、１．３３〜１３３０Ｐａであり、好ましくは１．３３〜１３３Ｐａである。
【００６２】
設備的には、バッチ式蒸留装置および薄膜蒸留装置いずれを用いることもできる。
バッチ式蒸留装置の場合、加熱時間を短縮するために原料の仕込量は蒸留缶全容量に対して１／２以下が好ましく、より好ましくは１／３以下であり、さらに好ましくは１／４以下である。こうした工夫により、蒸留原料の熱履歴時間を短縮することができ、熱分解を削減することができる。
【００６３】
一方、薄膜蒸留装置の場合、原料フィード速度は、薄膜部分の温度、内圧、薄膜蒸留設備のサイズや機器仕様、あるいはピペラジン誘導体の種類によって異なる。オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の沸点に応じて、缶内圧力、熱源温度および原料フィード速度を調整することにより蒸留条件を最適化するのが好ましい。具体的には、伝熱面積が０．００５〜０．０２ｍ２の薄膜蒸留器を使用する場合、缶内圧力は１．３３〜１３３Ｐａ、原料フィード速度は２〜３０Ｌ／ｈが好ましく、更に好ましくは１．３３〜１３３Ｐａ、５〜２０Ｌ／ｈである。
【００６４】
いずれの装置で蒸留する場合も、原料中に低沸点の溶媒が１〜１０重量％含まれている場合、予め、より低温で、例えば１５０℃で低沸カットを実施して該溶媒の含有量を２重量％以下とした後に、製品蒸留を実施するのが好ましい。
【００６５】
いずれの装置を用いた場合にも蒸留工程を実施することは可能であるが、より好ましくは薄膜蒸留装置である。実験室スケールでは両方の装置による差は明確に現れないが、工業的スケールにおいて蒸留を実施した場合、薄膜蒸留装置がより有利と考えられる。その場合、蒸留後半の留分は長時間の熱履歴を受けるために薄膜蒸留装置の場合、加熱源との接触時間が最短に抑えられるため、加熱源の温度をバッチ式蒸留装置の場合に比べて高くすることが可能となり、熱的に不安定な高沸点化合物の蒸留により適していると言える。したがって、本発明におけるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の蒸留に適していると言える。蒸留工程を実施すれば、洗浄工程で除去できなかった一般式（２）および一般式（３）で表される不純物を除去することができる。
【００６６】
したがって、蒸留工程は、洗浄工程と組み合わせて実施すると、より一層効果を発揮する。
【００６７】
次に、一般式（１）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体に含まれる、一般式（２）〜（５）で表される不純物の測定方法、並びに液クロ面積百分率を元に算出する不純物含有量の算出方法について説明する。
【００６８】
一般式（１）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体に含まれる不純物含量の測定には、液体クロマトグラフィーが用いられる。分析に用いられる液体クロマトグラフィー用分析カラムは、オクタデシル系組成物からなる充填剤のカラムを用いる。具体的には、カプセルパック Ｃ１８，１２０Å，５μｍ，４．６ｍｍ×１５０ｍｍ（資生堂）を用いると良い。
【００６９】
以下、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンの分析条件を具体的に示す。
【００７０】
移動相は、５ｍＭ ドデシル硫酸ナトリウム（以下、ＳＤＳと略す）水溶液（ｐＨ２．５，リン酸）／アセトニトリルであり、経時的にその組成を変化させるグラジエント方式で分析する。つまり、移動相中のアセトニトリル含有量を、分析開始から１５分までは３１容量％、その後、１０分かけて４５容量％まで一定の割合でアセトニトリル含有量を増やし、２５〜４０分は４５容量％とする。検出器は、ＵＶ測定装置を用い、検出波長は２１０ｎｍとする。この検出波長は非常に重要であり、検出波長を変化させると分析値が変化する可能性がある。これは、化合物によってＵＶ吸収の極大波長が異なるためであり、本系においては一般式（１）〜（５）で表される化合物の吸収感度の比が０．６〜１．５である、波長２１０〜２３０ｎｍとするのが良い。カラムオーブンの温度は４０℃で分析を行う。以上の分析条件で分析を行った場合、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンおよび一般式（２）〜（５）に相当する不純物、つまり、１，４−ビス（カルボベンジルオキシ）−２−メチルピペラジン、１−ベンジル−３−メチルピペラジン、４−ベンジルオキシカルボニル−１−ベンジル−２−メチルピペラジン、ベンジルアルコールの保持時間は、順番に、２３．１分、３１．０分、３１．０分、３０．０分、２．７分である。これらの面積百分率の値を用いて不純物含有量を求めることができる。
【００７１】
本発明において、オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体に含まれる、一般式（２）〜（５）で表される不純物の含量は、一般式（２）〜（５）で表される不純物と一般式（１）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の合計を基準として、つまり、算出式
｛Ａ１／（Ａ１＋Ａ２＋Ａ３＋Ａ４＋Ａ５）｝×１００（％）にしたがって求めることができる。ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、それぞれ、一般式（１）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の面積百分率、一般式（２）で表される不純物の面積百分率、一般式（３）で表される不純物の面積百分率、一般式（４）で表される不純物の面積百分率、および一般式（５）で表される不純物の面積百分率を表す。同様にして、各不純物の含有量を求めることができる。例えば、一般式（２）で表される不純物については、｛Ａ２／（Ａ１＋Ａ２＋Ａ３＋Ａ４＋Ａ５）｝×１００（％）にしたがって求めることができる。
【００７２】
本発明により、不純物含量の合計が２液クロ面積％以下となるような高純度オキシカルボニル置換ピペラジンの工業的な製造方法および高純度ピペラジン誘導体組成物を提供することができ、本発明は、光学活性体の精製において、特に有用である。
【００７３】
かくして得たピペラジン誘導体は、医薬品の原料等として有用な化合物である。
【００７４】
【実施例】
以下に、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００７５】
なお、反応液中の生成物含量および主な不純物含有量の分析は、液体クロマトグラフィーにより行った。ここでは、２−メチルピペラジンのベンジルオキシカルボニル化反応時の分析条件を以下に示した。
サンプル前処理
５０ｍｌメスフラスコに１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン約０．１ｇ相当のサンプルを採取し、アセトニトリルを用いて標線まで希釈する。次に、この溶液の内、０．３ｍｌを５ｍｌサンプル瓶に採取し、Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸無水物溶液１．５ｍｌを添加し、攪拌後、７０℃の温浴で１ｈ静置する。その後、２％リン酸水０．５ｍｌを添加し、１０分間静置する。
【００７６】
得られた１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンの純度は、本文中記載の算出式にしたがって求めた。
【００７７】
実際の実験は、反応工程、洗浄工程および蒸留工程の３つからなり、必要に応じて洗浄工程、蒸留工程を省略して実施した。
【００７８】
実施例１（洗浄工程あり、蒸留工程なし）
＜反応工程＞
１００ｍｌ四つ口フラスコにラセミ体の２−メチルピペラジン５．０ｇ（＝０．０４９９モル）を取り、１−ブタノール４４ｇを加え、溶解させた。その溶液を０℃まで冷却後、クロロ炭酸ベンジル９．２５ｇ（＝０．０５３４モル，純度９８．５％；ＨＰＬＣ定量分析）を液温が０〜８℃の範囲で滴下した。
＜洗浄工程＞
その後、０℃で２時間攪拌した後、１−ブタノール３１ｇを減圧留去させ、水３０ｇを添加した後、３５％塩酸水でｐＨを０．８に調整した。次に、トルエン２２ｇを加え、３０分攪拌後、上層を除去し、再びトルエンを同量加え、同様の操作を繰り返し、洗浄操作を実施した。次に、４８％水酸化ナトリウム水溶液を用いて反応液内のｐＨを１１．５とした。この際、遊離した１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンにより白濁した。この白濁液にトルエン４０ｇを加え３０分攪拌後、下層を除去した。上層は６０〜７０℃の温度で減圧濃縮後、トルエンを留去して１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン１０．１３ｇを得た。
【００７９】
得られた化合物を分析した結果、目的物１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンが９８．０液クロ面積％、不純物は、ベンジルアルコール０．４０液クロ面積％、１−ベンジル−４−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン０．０４液クロ面積％、１−ベンジル−２−メチルピペラジン０．１０液クロ面積％、１，４−ジベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン未検出（溶媒トルエンが１．４６液クロ面積％）であった。したがって、不純物の合計は０．５５液クロ面積％であった。
【００８０】
実施例２（洗浄工程なし、蒸留工程あり）
＜反応工程＞
１００ｍｌ四つ口フラスコにラセミ体の２−メチルピペラジン５．０（＝０．０４９９モル）ｇを取り、１−ブタノール４４ｇを加え、溶解させた。その溶液を０℃まで冷却後、クロロ炭酸ベンジル９．２５ｇ（＝０．０５３４モル，純度９８．５液クロ面積％；ＨＰＬＣ定量分析）を液温が０〜８℃の範囲で滴下した。
＜蒸留工程＞
反応工程において取得した、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン１０．２ｇを１０ｍｌのハート型フラスコに採取し、真空下で蒸留を行った。オイルバスが１７０℃から留出が始まり、最終的に２００℃まで昇温した。留分の沸点は、１７０℃／２００Ｐａであった。
【００８１】
得られた化合物を分析した結果、目的物１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンが９９．１液クロ面積％、不純物は、ベンジルアルコール０．３２液クロ面積％、１−ベンジル−４−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン０．４２液クロ面積％、１−ベンジル−２−メチルピペラジン０．１５液クロ面積％、１，４−ジベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン（溶媒トルエンは未検出）未検出であり、不純物の合計は０．８９液クロ面積％であった。
【００８２】
実施例３（洗浄工程あり、蒸留工程あり）
＜反応工程＞
１００ｍｌ四つ口フラスコにラセミ体の２−メチルピペラジン５．０（＝０．０４９９モル）ｇを取り、１−ブタノール４４ｇを加え、溶解させた。その溶液を０℃まで冷却後、クロロ炭酸ベンジル９．２５ｇ（＝０．０５３４モル，純度９８．５重量％；ＨＰＬＣ定量分析）を液温が０〜８℃の範囲で滴下した。
＜洗浄工程＞
その後、０℃で２時間攪拌した後、１−ブタノール２８ｇを減圧留去させ、水３０ｇを添加した後、３５％塩酸水でｐＨを０．７に調整した。次に、トルエン２２ｇを加え、３０分攪拌後、上層を除去し、再びトルエンを同量加え、同様の操作を繰り返し、洗浄操作を実施した。次に、４８％水酸化ナトリウム水溶液を用いて反応液内のｐＨを１１．８とした。この際、遊離した１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンにより白濁した。この白濁液にトルエン４０ｇを加え３０分攪拌後、下層を除去した。上層は６０〜７０℃の温度で減圧濃縮後、トルエンを留去して留分８．５９ｇを取得した。
＜蒸留工程＞
実施例１と全く同様の方法により取得した１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン１０．３２ｇを１０ｍｌのハート型フラスコに採取し、真空下で蒸留を行った。オイルバスが１４５℃から留出が始まり、最終的に１７０℃まで昇温した。内圧は４０〜５３Ｐａで、塔頂部の温度は１３１〜１４０℃であった。
【００８３】
得られた化合物を分析した結果、目的物１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンが９９．７液クロ面積％、不純物は、ベンジルアルコール０．０３液クロ面積％、１−ベンジル−４−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン液クロ面積０．１８液クロ面積％、１−ベンジル−２−メチルピペラジン０．０４液クロ面積％、１，４−ジベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン（および溶媒トルエン）が未検出であった。したがって、不純物の合計は０．２５液クロ面積％であった。
【００８４】
実施例４（洗浄工程あり、蒸留工程あり）
＜反応工程＞
１００ｍｌ四つ口フラスコにの（Ｓ）−２−メチルピペラジン５．０（＝０．０４９９モル、光学純度９９．４％ｅｅ．）ｇを取り、１−ブタノール４４ｇを加え、溶解させた。その溶液を０℃まで冷却後、クロロ炭酸ベンジル９．２５ｇ（＝０．０５３４モル，純度９８．５重量％；ＨＰＬＣ定量分析）を液温が０〜８℃の範囲で滴下した。
＜洗浄工程＞
その後、０℃で２時間攪拌した後、１−ブタノール３０ｇを減圧留去させ、水３０ｇを添加した後、３５％塩酸水でｐＨを１．０に調整した。次に、トルエン２２ｇを加え、３０分攪拌後、上層を除去し、再びトルエンを同量加え、同様の操作を繰り返し、洗浄操作を実施した。次に、４８％水酸化ナトリウム水溶液を用いて反応液内のｐＨを１１．８とした。この際、遊離した１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンにより白濁した。この白濁液にトルエン４０ｇを加え３０分攪拌後、下層を除去した。上層は６０〜７０℃の温度で減圧濃縮後、トルエンを留去して、留分８．６５ｇを取得した。
＜蒸留工程＞
実施例１の合成工程と全く同様の方法により取得した１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン１０．３２ｇを１０ｍｌのハート型フラスコに採取し、真空下で蒸留を行った。オイルバスが１４５℃から留出が始まり、最終的に１７０℃まで昇温した。内圧は４０〜５３Ｐａで、塔頂部の温度は１３１〜１４０℃であった。
【００８５】
得られた化合物を分析した結果、目的物１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンが９９．７面積％、不純物は、ベンジルアルコール０．０３面積％、１−ベンジル−４−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン０．１２面積％、１−ベンジル−２−メチルピペラジン０．０８面積％、１，４−ジベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン（および溶媒トルエンは）未検出であった。したがって、不純物の合計は０．２３重量％であった。また、光学純度は９９．４％ｅｅ．であった。
【００８６】
実施例５（洗浄工程あり、蒸留工程あり）
＜反応工程＞
１ｌ四つ口フラスコにの（Ｓ）−２−メチルピペラジン５０．０（＝０．４９９モル、光学純度９９．４％ｅｅ．）ｇを取り、１−ブタノール４４０ｇを加え、溶解させた。その溶液を０℃まで冷却後、クロロ炭酸ベンジル９２．５ｇ（＝０．５３４モル，純度９８．５重量％；ＨＰＬＣ定量分析）を液温が０〜８℃の範囲で滴下した。
＜洗浄工程＞
その後、０℃で２時間攪拌した後、１−ブタノール３００ｇを減圧留去させ、水３００ｇを添加した後、３５％塩酸水でｐＨを１．０に調整した。次に、トルエン２２０ｇを加え、３０分攪拌後、上層を除去し、再びトルエンを同量加え、同様の操作を繰り返し、洗浄操作を実施した。次に、４８％水酸化ナトリウム水溶液を用いて反応液内のｐＨを１２．１とした。この際、遊離した１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンにより白濁した。この白濁液にトルエン４００ｇを加え３０分攪拌後、下層を除去した。上層は６０〜７０℃の温度で減圧濃縮後、トルエンを留去して、留分８８．５ｇを取得した。
＜蒸留工程＞
取得した１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン８５．０ｇを送液ポンプを用いて、薄膜蒸留装置（伝熱面積０．０２ｍ２）に０．６Ｌ／ｈで供給した。熱媒の温度は１５０℃であり、真空度は３６０Ｐａにて低沸カットを実施し、缶残液８２．８ｇを取得した。
【００８７】
次に、缶残液を再び送液ポンプを用いて、同一の薄膜蒸留装置に０．６Ｌ／ｈで供給した。熱媒の温度は２２０℃であり、真空度は８７〜１１６Ｐａにて製品蒸留を実施し、留分７６．１ｇを得た。
【００８８】
得られた化合物を分析した結果、目的物１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンが９９．４液クロ面積％、不純物は、ベンジルアルコール０．２５液クロ面積％、１−ベンジル−４−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン０．０３液クロ面積％、１−ベンジル−２−メチルピペラジン０．０２液クロ面積％、１，４−ジベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジンは未検出（および溶媒トルエンは０．０８面積％）であった。したがって、不純物の合計は０．３０液クロ面積％であった。また、光学純度は９９．４％ｅｅ．であった。
【００８９】
比較例（洗浄工程なし、蒸留工程なし）
１００ｍｌ四つ口フラスコにラセミ体の２−メチルピペラジン５．０（＝０．０４９９モル）ｇを取り、１−ブタノール４４ｇを加え、溶解させた。その溶液を０℃まで冷却後、クロロ炭酸ベンジル９．２５ｇ（＝０．０５３４モル，純度９８．５重量％；ＨＰＬＣ定量分析）を液温が０〜８℃の範囲で滴下した。
【００９０】
実施例１と全く同様の方法により取得した１−ブタノールを留去した濃縮液に、水３０ｇを添加し、４８％水酸化ナトリウムを用いてｐＨを１１．２とした。その液にトルエン４０ｇを加え、下層を除去した後、上層を減圧濃縮しトルエンを留去して、製品１１．１ｇを得た。
【００９１】
得られた化合物を分析した結果、目的物１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンが８７．２面積％、不純物は、ベンジルアルコール０．５２面積％、１−ベンジル−４−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン０．０１面積％、１−ベンジル−２−メチルピペラジン０．１０面積％、１，４−ジベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン１１．９面積％（溶媒トルエンが１．９面積％）であった。したがって、不純物の合計は１２．６重量％であった。
【００９２】
【発明の効果】
本発明によれば、ピペラジン誘導体の副反応などにより混入する不純物を効率よく取り除く方法を提供することができ、本発明により得られるピペラジン誘導体は不純物の混入量が極めて少ない。
【発明の属する技術分野】
本発明は、高純度オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を製造する方法および高純度オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を製造する方法としては、アミノ基をオキシカルボニル化させる反応が知られている。一般的な方法として、一般式（６）で表されるピペラジン誘導体を、オキシカルボニル化させて、一般式（１）
【０００３】
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基を示し、式中Ｘは、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数２〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルキニル基、ｉｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲン基で置換されたアラルキル基、ｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲン基で置換されたアリール基を示すが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の全てが水素原子である場合を除く。）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を製造する方法が公知であり、有機溶媒−水の混合溶媒中、アルカリ条件下で２相系反応を行う、いわゆるＳｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎの方法が採用される。これらの詳細な反応条件は、非特許文献１および非特許文献２に記載されている。例えば、前者では炭酸ナトリウム水溶液中でクロロ炭酸ベンジル（Ｚ−Ｃｌ）によるベンジルオキシカルボニル化（Ｚ化）を行っている。また、後者では実験例において、カナマイシンＡ硫酸塩のアミノ基に対して１．３モル倍量のＺ−Ｃｌを使ってＺ化を実施している。
【０００５】
その他、特許文献１では、参考例１０において、２−メチルピペラジンに対して０．２５モル倍量のＺ−Ｃｌを用い、工業的には一般設備における実施が困難な−７８℃の極低温下、ジクロロメタン溶媒中で実施している。この理由は、ピペラジン誘導体が有する２個の窒素原子の両方がＺ化されるといった副反応を抑制するためであると考えられる。この場合、Ｚ−Ｃｌによる副反応を抑制するため、Ｚ−Ｃｌよりも基質である２−メチルピペラジンを多く使用し、極低温下で実施しているが、収率はＺ−Ｃｌに対して８５％、基質に対して２１％であり、光学活性体のような高価な基質を用いる場合には、基質／Ｚ−Ｃｌのモル比が１より大きい方法は経済的に不利である。さらには、非特許文献３では、Ｎ−メシル−Ｎ−アシルアニリン誘導体を用いてアシル化、特にＺ化、ベンゾイル化、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化（Ｂｏｃ化）等を実施しているが、Ｚ化剤、ベンゾイル化剤、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化剤等のアシル化剤を別途合成する必要があり、工業的には効率的な方法とは言い難い。
【０００６】
【特許文献１】
特開２００１−３２８９３８号公報
【０００７】
【非特許文献１】
プロテクディブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（ＪＯＨＮ ＷＩＬＥ Ｙ ＆ ＳＯＮＳ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８０）ｐ．２１８
【０００８】
【非特許文献２】
有機化学実験のてびき４−合成反応［ＩＩ］−”（化学同人，１９９０）ｐ．２４
【０００９】
【非特許文献３】
ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイェティー・パーキン・トランス，１，２９７３（１ ９９８）
【００１０】
【本発明が解決しようとする課題】
そこで、水に易溶性のピペラジン誘導体を、成書に示されたＳｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎの方法に従って液−液２相系で反応させた場合、オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体は５０％以下と低収率となることが判明し、本発明者等は、このような反応液を精密に分析、評価した結果、一般式（２）〜（５）
【００１１】
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基を示し、式中Ｘは、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数２〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルキニル基、ｉｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲン基で置換されたアラルキル基、ｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲン基で置換されたアリール基を示すが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の全てが水素原子である場合を除く。）で表されるピペラジン誘導体が副生することが判明した。つまり、公知の方法によりオキシカルボニルピペラジン誘導体を製造した場合、これらの不純物含有量の合計が２液クロ面積％以下となるような高純度オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を合成できないことが分かった。
【００１３】
したがって、医薬中間体としても非常に有用な高純度オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体およびその簡便な製造法の創出が求められていた。本発明の目的は、不純物含有量の合計が２液クロ面積％以下となるような高純度オキシカルボニル置換ピペラジンの工業的な製造方法および高純度ピペラジン誘導体組成物を提供することにある。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、ピペラジン誘導体をオキシカルボニル化させて、オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の製造法について鋭意検討し、本発明を完成させた。
【００１５】
すなわち、本発明は、「一般式（１）
【００１６】
【化８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基を示し、式中Ｘは、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数２〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルキニル基、ｉｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲン基で置換されたアラルキル基、ｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲン基で置換されたアリール基を示すが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の全てが水素原子である場合を除く。）で表されるピペラジン誘導体を含有する組成物をｐＨが３以下の水溶媒中において、２０℃における水との相互溶解度が１０重量％以下の有機溶媒を用いて洗浄することを特徴とするピペラジン誘導体の製造方法。」
「一般式（１）
【００１８】
【化９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基を示し、式中Ｘは、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数２〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルキニル基、ｉｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、あるいは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されたアラルキル基、ｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、あるいは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されたアリール基を示すが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の全てが水素原子である場合を除く。）で表されるピペラジン誘導体を含有する組成物を２４０℃以下で蒸留することを特徴とするピペラジン誘導体の製造方法。」および
「一般式（１）
【００２０】
【化１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基を示し、式中Ｘは、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数２〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルキニル基、ｉｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、あるいは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されたアラルキル基、ｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、あるいは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されたアリール基を示すが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の全てが水素原子である場合を除く。）で表されるピペラジン誘導体を含有する組成物に含まれる下記一般式（２）〜（５）
【００２２】
【化１１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基を示し、式中Ｘは、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数２〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルキニル基、ｉｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、あるいは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されたアラルキル基、ｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、あるいは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されたアリール基を示すが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の全てが水素原子である場合を除く。）で表される不純物含有量の合計が、一般式（１）で表されるピペラジン誘導体含有量と不純物含有量の合計を基準として、２液クロ面積％以下である高純度ピペラジン誘導体組成物。」
である。
【００２４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２５】
本反応の具体的な方法を、合成工程、洗浄工程、蒸留工程の３つに分けて例示する。ここで言う「合成工程」とは、オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を合成する工程を表し、「洗浄工程」および「蒸留工程」とは、合成工程において取得したオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を、それぞれ洗浄および蒸留により精製する工程を表すものとする。
【００２６】
まず、合成工程におけるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の合成法は、特に制限されるものではなく、種々の方法を用いることができるが、一般的には、原料ピペラジン誘導体をオキシカルボニル化剤を用いてオキシカルボニル化する方法が用いられる。
【００２７】
つまり、一般式（６）
【００２８】
【化１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基を示すが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４の全てが水素原子である場合を除く。）で表されるピペラジン誘導体に、一般式（７）または一般式（８）
【００３０】
【化１３】
（式中Ｘは、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数２〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルキニル基、ｉＶ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲン基で置換されたアラルキル基、Ｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲン基で置換されたアリール基を、式中Ｙは、ハロゲン基を示す。）で表されるオキシカルボニル化剤を作用させて、一般式（１）
【００３２】
【化１４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一であっても異なっていても良く、ｉ）水素原子、ｉｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉｉ）炭素数１〜４のアルコキシ基、ｉｖ）ハロゲン基、ｖ）カルボキシル基、ｖｉ）カルバモイル基、ｖｉｉ）アルキル基の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイル基を示し、式中Ｘは、ｉ）炭素数１〜４のアルキル基、ｉｉ）炭素数２〜４のアルケニル基、ｉｉｉ）炭素数２〜４のアルキニル基、ｉＶ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲン基で置換されたアラルキル基、Ｖ）芳香環が、無置換、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、あるいはハロゲン基で置換されたアリール基を示すが、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４の全てが水素原子である場合を除く。）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を製造する方法を採用することができ、この方法により合成したオキシカルボニル置換ピペラジンを精製に用いることができる。
【００３４】
ここで、一般式（６）で表されるピペラジン誘導体は、１〜４個の置換基で置換されたピペラジン誘導体であり、それらの具体例として、２−メチルピペラジン、２−エチルピペラジン、２−ｎ−ブチルピペラジン、２，３−ジメチルピペラジン、２，３−ジエチル−４，５−ジメチルピペラジン、２−エチル−５−メチルピペラジン、２−メトキシピペラジン、２−イソプロポキシピペラジン、２−ｎ−ブトキシ−５−エチルピペラジン、２−クロロピペラジン、２−ブロモピペラジン、２，６−ジクロロピペラジン、２−メチル−３−クロロピペラジン、２−ピペラジンカルボン酸、２−エチル−３−ピペラジンカルボン酸、２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ピペラジンカルボン酸、２−ピペラジンカルボキサミド、２−エチル−３−ピペラジンカルボキサミド、２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド、３−メトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド、２−ｎ−ブチルカルボキサミドなどを例示することができるが、好ましくは、２−メチルピペラジン、２−エチルピペラジン、２，３−ジメチルピペラジンであり、より好ましくは、２−メチルピペラジンであり、さらに、ラセミ体、光学活性体のいずれでもよい。
【００３５】
また、オキシカルボニル化剤としては、”プロテクテイブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス”（ＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ ＆ ＳＯＮＳ，ＮｅｗＹｏｒｋ， １９８０）に記載されている化合物を用いることができる。一般式（７）または（８）で表されるオキシカルボニル化剤の具体例として、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸ビニル、クロロ炭酸アリル、クロロ炭酸フェニル、クロロ炭酸ベンジル、クロロ炭酸ｐ−ブロモベンジルなどで代表されるクロロ炭酸エステルやジメチルジカーボネート、ジエチルジカーボネート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＤｉＢｏｃ）、ジフェノキシジカーボネート、ジベンジルオキシジカーボネートなどのジカーボネートエステルを挙げることができるが、好ましくは、クロロ炭酸ベンジルやクロロ炭酸エチルなどのクロロ炭酸エステル類およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＤｉＢｏｃ）である。
【００３６】
一般式（６）で表されるピペラジン誘導体に、一般式（７）あるいは一般式（８）で表されるオキシカルボニル化剤を作用させて得られる一般式（１）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体は、それらの反応剤に対応して得られるが、具体例としては、１−メトキシカルボニル−２−メチルピペラジン、１−メトキシカルボニル−２−エチルピペラジン、１−メトキシカルボニル−３−メチルピペラジン、２−エチル−１−メトキシカルボニルピペラジン、１−エトキシカルボニル−２−メチルピペラジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エチルピペラジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジメチルピペラジン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−メトキシ−３−メチルピペラジン、１−ビニルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン、１−ビニルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン、１−アリルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン、１−アリルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン、１−メチルプロピニルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン、１−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン、１−ベンジルオキシカルボニル−３，５−ジメチルピペラジン、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メトキシピペラジン、１−（ｐ−メチルフェニルメチル）オキシカルボニルピペラジン、１−（ｐ−メチルフェニルメチル）オキシカルボニル−３−メチルピペラジン、１−フェノキシカルボニル−２−メチルピペラジン、１−フェノキシカルボニル−３−メチルピペラジン、１−フェノキシカルボニル−２，５−ジメチルピペラジンなどを挙げることができ、ラセミ体、光学活性体のいずれでもよい
また、合成工程で用いる、一般式（６）で表されるピペラジン誘導体は、フリーの状態であっても、また塩を形成していても良い。例えば、後者においては、酒石酸塩、Ｏ−、Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、Ｏ−，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル酒石酸塩、Ｏ−、Ｏ’−ジアニソイル酒石酸塩等の酒石酸類、安息香酸塩、３，５−ジニトロ安息香酸塩、１，３−ベンゼンジカルボン酸塩等の安息香酸類、フェノール、ニトロフェノール、レゾルシノール、カテコール等のフェノール塩、塩酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、四塩化銅塩、四臭化銅塩、三塩化コバルト塩等の金属ハロゲン化物塩などを例示できるが、好ましくは酒石酸およびその誘導体との塩である。
【００３７】
次に、合成工程で用いる、一般式（７）あるいは一般式（８）で表されるオキシカルボニル化剤の添加量は、通常原料ピペラジン誘導体に対して、０．９〜１．２モル倍量が用いられるが、好ましくは０．９５〜１．１モル倍量であり、さらに好ましくは０．９８〜１．０５モル倍量である。この反応には、ピペラジン骨格の２個の窒素原子のいずれもがオキシカルボニル化される副反応が存在する。この副反応は、オキシカルボニル化剤の使用量が原料ピペラジン誘導体に対して１モル倍量以上の場合に一層起こりやすくなり、１モル倍未満の場合、ピペラジン誘導体が未反応原料として残る可能性が高くなる。したがって、使用量は、原料ピペラジン誘導体の反応性等に応じて適宜変更すべきであるが、０．９〜１．２モル倍量用いるのが経済的に有利である。
【００３８】
合成工程における、一般式（７）あるいは一般式（８）で表されるオキシカルボニル化剤の添加条件に、特に制限はないが、一般には温度−２５〜６０℃の範囲で滴下されるが、好ましくは−１０〜４０℃、より好ましくは−５〜３０℃の範囲である。添加時間は温度に応じて調整すれば良く、特に制限されるものではないが、通常、２〜１２時間である。
【００３９】
合成工程に用いる反応溶媒は、水に溶解しても、溶解しなくても良いが、２０℃における相互溶解度が１重量％以上のものが好ましい。反応溶媒の具体例として、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンタノールなどのアルコール類、ジエチエルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−ペンタノン、３−ペンタノンなどのケトン類、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレンなどの芳香族炭化水素類、ペンタン、ｎ−ヘキサン、イソヘキサン、シクロヘキサン、オクタンなどの脂肪族炭化水素を用いることができるが、好ましくは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンタノールなどのアルコール類、および、ジエチエルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどのエーテル類であり、より好ましくは、、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンタノールなどのアルコール類であり、さらに、好ましくは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノールなどの低級アルコール類である。ここで用いる溶媒類は単独で用いても良く、また複数の反応溶媒同士の混合溶媒として用いても良い。また、水を含んだ溶媒は、均一溶液であっても、相分離していても構わないが、均一溶液の状態である方がより好ましい。反応溶媒が水を含む場合、反応溶媒における水の割合、つまり、｛水の重量／（水の重量＋有機溶媒の重量）｝×１００（重量％）に従って算出される値は、２０重量％以下が好ましく、より好ましくは１５重量％以下、さらに好ましくは１０重量％以下である。
【００４０】
合成工程で用いる反応溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、通常、反応剤を添加する前のピペラジン誘導体の濃度、つまり、｛原料ピペラジン誘導体の重量／（原料ピペラジン誘導体の重量＋反応溶媒の重量）｝×１００（重量％）に従って算出される値が、５〜４０重量％になるように仕込み、好ましくは５〜３０重量％であり、より好ましくは１０〜３０重量％であり、さらに好ましくは、１５〜２５重量％である。
【００４１】
合成工程で取得したオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体は、酸性反応液中では塩を形成している場合が多く、濃縮等により析出した塩を濾過により回収することもで、さらにはアルカリ条件下で抽出することによりフリーの状態で回収することもできる。
【００４２】
しかし、合成工程について本発明者等が鋭意検討した結果、オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の純度は、一般式（２）〜（５）で表されるピペラジン誘導体あるいはアルコールの混入により、純度９０液クロ面積％以下と非常に低いことが分かった。一般式（２）で表されるピペラジン誘導体は、２個の窒素原子が共にオキシカルボニル化される副反応によって生じた不純物であり、一般式（３）および一般式（４）で表されるピペラジン誘導体は、オキシカルボニル置換基の脱炭酸を経由して生成したと推定される不純物である。さらに、一般式（５）で表されるアルコールは、オキシカルボニル化剤が加水分解された不純物と推定される。つまり、一般的な方法に従って一般式（１）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を製造した場合、主に一般式（２）〜（５）で表される不純物の混入により、純度９０液クロ面積％以下の低純度オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体しか得られない。
【００４３】
したがって、高純度オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を取得するには、洗浄および／または蒸留に代表される精製工程を付与することが不可欠であると言える。
【００４４】
そこで、まず、洗浄工程について具体的な方法を説明する。
【００４５】
合成工程で生じる一般式（２）〜（５）で表される４種の不純物の内、一般式（２）で表されるピペラジン誘導体および一般式（５）で表されるアルコールは中性化合物であり、有機溶媒を用いて洗浄することにより、一般式（１）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体から比較的容易に除去することができる。具体的には、一般式（１）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の反応液を酸の添加により酸性水溶液としてオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体を酸性塩とする。そこに有機溶媒を添加、攪拌した場合、該塩酸塩は水層側に分配するため、一般式（２）および一般式（５）で表される不純物を有機溶媒層側に抽出し、オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体から除去するという方法である。
【００４６】
酸性水溶液の調製方法は、特に限定されないが、一般式（１）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の合成反応液に、鉱酸を添加して実施するのが簡便である。鉱酸としては、塩酸、硫酸などが好ましく用いられ、反応液のｐＨは３以下で実施される。ｐＨが大きいとそれだけ一般式（１）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体が酸性塩を形成しにくくなるため、洗浄時に有機溶媒中に分配され、回収率低下の原因となる。
【００４７】
また、酸性水溶液におけるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の濃度は、通常、５〜４０重量％範囲内であり、好ましくは、１０〜３０重量％の範囲であり、さらに好ましくは、１５〜２５重量％の範囲である。
【００４８】
洗浄工程に用いる有機溶媒は、工業的に入手可能なものならば、特に制限されるものではないが、抽出時のオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の回収率を考慮して、２０℃における水との相互溶解度が１０％以下のものが用いられる。具体的には、トルエン、ベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素類、１−ブタノール、２−ブタノールイソブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、１−ヘキサノール、シクロヘキサノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルイソプロピルエーテル、イソプロピルエーテル、イソブチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、３−ペンタノン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルケトン、２−ヘキサノン、３−ヘキサンノン、２−ヘプタノン等のケトン類を挙げることができるが、好ましくは芳香族炭化水素類およびアルコール類であり、さらに、好ましくは芳香族炭化水素類であり、特に、好ましくはトルエンである。
【００４９】
洗浄工程で用いる有機溶媒の使用量は、通常、酸性水溶液に対して、０．３〜１０重量倍であり、好ましくは、１〜５重量倍であり、より好ましくは、１〜３重量倍である。洗浄の際、適宜、塩化ナトリウムや硫酸ナトリウム等に代表される無機塩を添加し、オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体酸性塩を塩析させて回収率を上げることもできる。
【００５０】
また、反応工程に用いた反応溶媒の影響により、目的のオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体酸性塩の水層側への分配率が低下するような場合は、反応溶媒を予め、減圧濃縮や共沸等の操作により留去させることで回収率を改善することが可能である。例えば、反応溶媒が水にも有機溶媒にも溶解する場合、酸性水溶液を濃縮温度５０〜１００℃、４〜１００ｋＰａの減圧下で濃縮して反応溶媒を留去した後に洗浄溶媒を添加する。
【００５１】
洗浄工程は、通常、０〜８０℃の範囲で実施され、好ましくは１０〜６０℃、さらに好ましくは２０〜４０℃である。
【００５２】
次に、蒸留工程について具体的に説明する。
【００５３】
一般式（３）および（４）で表される不純物は、洗浄工程時の酸性水溶液中において、一般式（１）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体と同様に塩酸塩を形成するため洗浄工程での除去が困難と予想される。
【００５４】
したがって、一般式（３）および一般式（４）で表されるピペラジン誘導体は、蒸留によって除去することが可能である。つまり、一般式（３）で表されるピペラジン誘導体は、低沸成分としてカットされ、一般式（４）で表されるピペラジン誘導体は高沸成分としてカットされる。また、蒸留工程では、洗浄工程において除去しきれずに残存した一般式（２）で表されるピペラジン誘導体、および一般式（５）で表されるアルコールを、それぞれ高沸成分、および低沸成分として除去することも可能である。
【００５５】
次に、一般式（１）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の熱安定性について説明する。
【００５６】
本発明者等は、一般式（１）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の熱安定性を精査に評価、解析した結果、該化合物は部分的に熱分解することが分かった。つまり、オキシカルボニル基は熱により脱炭酸を起こすことが判明した。この化合物の安定性は、温度並びに加熱時間に大きく影響されることを確認した。
【００５７】
例えば、純度９９．３液クロ面積％の１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンは、１２０℃、１６０℃、および２００℃で１２時間静置した場合、液クロ純度がそれぞれ９９．０液クロ面積％、９５．６液クロ面積％および５９．７液クロ面積％に低下し、一般式（３）で表される化合物に対応する、１−ベンジル−４−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジンが０．２液クロ面積％、３．２液クロ面積％、および３０．７液クロ面積％に増加することに気付いた。
【００５８】
また、該化合物を１６０℃で１時間静置した場合、純度は９８．８液クロ面積％であり、１２時間の場合に比べて分解した割合が少ないことが分かる。
【００５９】
つまり、一般式（１）で表されるベンジルオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体は、加熱温度が高いほど、また、加熱時間が長いほど分解し易いと言える。
【００６０】
したがって、蒸留工程では、温度や時間の操作条件に注意する必要があり、蒸留操作は、減圧度を最大にして、できる限り低温で、且つ加熱時間を短時間で実施するのが好ましい。具体的には、缶内温度が２４０℃以下が好ましいと言える。
【００６１】
蒸留時の圧力は、低いほど好ましく、具体的には、１．３３〜１３３０Ｐａであり、好ましくは１．３３〜１３３Ｐａである。
【００６２】
設備的には、バッチ式蒸留装置および薄膜蒸留装置いずれを用いることもできる。
バッチ式蒸留装置の場合、加熱時間を短縮するために原料の仕込量は蒸留缶全容量に対して１／２以下が好ましく、より好ましくは１／３以下であり、さらに好ましくは１／４以下である。こうした工夫により、蒸留原料の熱履歴時間を短縮することができ、熱分解を削減することができる。
【００６３】
一方、薄膜蒸留装置の場合、原料フィード速度は、薄膜部分の温度、内圧、薄膜蒸留設備のサイズや機器仕様、あるいはピペラジン誘導体の種類によって異なる。オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の沸点に応じて、缶内圧力、熱源温度および原料フィード速度を調整することにより蒸留条件を最適化するのが好ましい。具体的には、伝熱面積が０．００５〜０．０２ｍ２の薄膜蒸留器を使用する場合、缶内圧力は１．３３〜１３３Ｐａ、原料フィード速度は２〜３０Ｌ／ｈが好ましく、更に好ましくは１．３３〜１３３Ｐａ、５〜２０Ｌ／ｈである。
【００６４】
いずれの装置で蒸留する場合も、原料中に低沸点の溶媒が１〜１０重量％含まれている場合、予め、より低温で、例えば１５０℃で低沸カットを実施して該溶媒の含有量を２重量％以下とした後に、製品蒸留を実施するのが好ましい。
【００６５】
いずれの装置を用いた場合にも蒸留工程を実施することは可能であるが、より好ましくは薄膜蒸留装置である。実験室スケールでは両方の装置による差は明確に現れないが、工業的スケールにおいて蒸留を実施した場合、薄膜蒸留装置がより有利と考えられる。その場合、蒸留後半の留分は長時間の熱履歴を受けるために薄膜蒸留装置の場合、加熱源との接触時間が最短に抑えられるため、加熱源の温度をバッチ式蒸留装置の場合に比べて高くすることが可能となり、熱的に不安定な高沸点化合物の蒸留により適していると言える。したがって、本発明におけるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の蒸留に適していると言える。蒸留工程を実施すれば、洗浄工程で除去できなかった一般式（２）および一般式（３）で表される不純物を除去することができる。
【００６６】
したがって、蒸留工程は、洗浄工程と組み合わせて実施すると、より一層効果を発揮する。
【００６７】
次に、一般式（１）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体に含まれる、一般式（２）〜（５）で表される不純物の測定方法、並びに液クロ面積百分率を元に算出する不純物含有量の算出方法について説明する。
【００６８】
一般式（１）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体に含まれる不純物含量の測定には、液体クロマトグラフィーが用いられる。分析に用いられる液体クロマトグラフィー用分析カラムは、オクタデシル系組成物からなる充填剤のカラムを用いる。具体的には、カプセルパック Ｃ１８，１２０Å，５μｍ，４．６ｍｍ×１５０ｍｍ（資生堂）を用いると良い。
【００６９】
以下、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンの分析条件を具体的に示す。
【００７０】
移動相は、５ｍＭ ドデシル硫酸ナトリウム（以下、ＳＤＳと略す）水溶液（ｐＨ２．５，リン酸）／アセトニトリルであり、経時的にその組成を変化させるグラジエント方式で分析する。つまり、移動相中のアセトニトリル含有量を、分析開始から１５分までは３１容量％、その後、１０分かけて４５容量％まで一定の割合でアセトニトリル含有量を増やし、２５〜４０分は４５容量％とする。検出器は、ＵＶ測定装置を用い、検出波長は２１０ｎｍとする。この検出波長は非常に重要であり、検出波長を変化させると分析値が変化する可能性がある。これは、化合物によってＵＶ吸収の極大波長が異なるためであり、本系においては一般式（１）〜（５）で表される化合物の吸収感度の比が０．６〜１．５である、波長２１０〜２３０ｎｍとするのが良い。カラムオーブンの温度は４０℃で分析を行う。以上の分析条件で分析を行った場合、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンおよび一般式（２）〜（５）に相当する不純物、つまり、１，４−ビス（カルボベンジルオキシ）−２−メチルピペラジン、１−ベンジル−３−メチルピペラジン、４−ベンジルオキシカルボニル−１−ベンジル−２−メチルピペラジン、ベンジルアルコールの保持時間は、順番に、２３．１分、３１．０分、３１．０分、３０．０分、２．７分である。これらの面積百分率の値を用いて不純物含有量を求めることができる。
【００７１】
本発明において、オキシカルボニル置換ピペラジン誘導体に含まれる、一般式（２）〜（５）で表される不純物の含量は、一般式（２）〜（５）で表される不純物と一般式（１）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の合計を基準として、つまり、算出式
｛Ａ１／（Ａ１＋Ａ２＋Ａ３＋Ａ４＋Ａ５）｝×１００（％）にしたがって求めることができる。ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、それぞれ、一般式（１）で表されるオキシカルボニル置換ピペラジン誘導体の面積百分率、一般式（２）で表される不純物の面積百分率、一般式（３）で表される不純物の面積百分率、一般式（４）で表される不純物の面積百分率、および一般式（５）で表される不純物の面積百分率を表す。同様にして、各不純物の含有量を求めることができる。例えば、一般式（２）で表される不純物については、｛Ａ２／（Ａ１＋Ａ２＋Ａ３＋Ａ４＋Ａ５）｝×１００（％）にしたがって求めることができる。
【００７２】
本発明により、不純物含量の合計が２液クロ面積％以下となるような高純度オキシカルボニル置換ピペラジンの工業的な製造方法および高純度ピペラジン誘導体組成物を提供することができ、本発明は、光学活性体の精製において、特に有用である。
【００７３】
かくして得たピペラジン誘導体は、医薬品の原料等として有用な化合物である。
【００７４】
【実施例】
以下に、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００７５】
なお、反応液中の生成物含量および主な不純物含有量の分析は、液体クロマトグラフィーにより行った。ここでは、２−メチルピペラジンのベンジルオキシカルボニル化反応時の分析条件を以下に示した。
５０ｍｌメスフラスコに１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン約０．１ｇ相当のサンプルを採取し、アセトニトリルを用いて標線まで希釈する。次に、この溶液の内、０．３ｍｌを５ｍｌサンプル瓶に採取し、Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸無水物溶液１．５ｍｌを添加し、攪拌後、７０℃の温浴で１ｈ静置する。その後、２％リン酸水０．５ｍｌを添加し、１０分間静置する。
【００７６】
得られた１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンの純度は、本文中記載の算出式にしたがって求めた。
【００７７】
実際の実験は、反応工程、洗浄工程および蒸留工程の３つからなり、必要に応じて洗浄工程、蒸留工程を省略して実施した。
【００７８】
実施例１（洗浄工程あり、蒸留工程なし）
＜反応工程＞
１００ｍｌ四つ口フラスコにラセミ体の２−メチルピペラジン５．０ｇ（＝０．０４９９モル）を取り、１−ブタノール４４ｇを加え、溶解させた。その溶液を０℃まで冷却後、クロロ炭酸ベンジル９．２５ｇ（＝０．０５３４モル，純度９８．５％；ＨＰＬＣ定量分析）を液温が０〜８℃の範囲で滴下した。
＜洗浄工程＞
その後、０℃で２時間攪拌した後、１−ブタノール３１ｇを減圧留去させ、水３０ｇを添加した後、３５％塩酸水でｐＨを０．８に調整した。次に、トルエン２２ｇを加え、３０分攪拌後、上層を除去し、再びトルエンを同量加え、同様の操作を繰り返し、洗浄操作を実施した。次に、４８％水酸化ナトリウム水溶液を用いて反応液内のｐＨを１１．５とした。この際、遊離した１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンにより白濁した。この白濁液にトルエン４０ｇを加え３０分攪拌後、下層を除去した。上層は６０〜７０℃の温度で減圧濃縮後、トルエンを留去して１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン１０．１３ｇを得た。
【００７９】
得られた化合物を分析した結果、目的物１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンが９８．０液クロ面積％、不純物は、ベンジルアルコール０．４０液クロ面積％、１−ベンジル−４−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン０．０４液クロ面積％、１−ベンジル−２−メチルピペラジン０．１０液クロ面積％、１，４−ジベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン未検出（溶媒トルエンが１．４６液クロ面積％）であった。したがって、不純物の合計は０．５５液クロ面積％であった。
【００８０】
実施例２（洗浄工程なし、蒸留工程あり）
＜反応工程＞
１００ｍｌ四つ口フラスコにラセミ体の２−メチルピペラジン５．０（＝０．０４９９モル）ｇを取り、１−ブタノール４４ｇを加え、溶解させた。その溶液を０℃まで冷却後、クロロ炭酸ベンジル９．２５ｇ（＝０．０５３４モル，純度９８．５液クロ面積％；ＨＰＬＣ定量分析）を液温が０〜８℃の範囲で滴下した。
＜蒸留工程＞
反応工程において取得した、１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン１０．２ｇを１０ｍｌのハート型フラスコに採取し、真空下で蒸留を行った。オイルバスが１７０℃から留出が始まり、最終的に２００℃まで昇温した。留分の沸点は、１７０℃／２００Ｐａであった。
【００８１】
得られた化合物を分析した結果、目的物１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンが９９．１液クロ面積％、不純物は、ベンジルアルコール０．３２液クロ面積％、１−ベンジル−４−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン０．４２液クロ面積％、１−ベンジル−２−メチルピペラジン０．１５液クロ面積％、１，４−ジベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン（溶媒トルエンは未検出）未検出であり、不純物の合計は０．８９液クロ面積％であった。
【００８２】
実施例３（洗浄工程あり、蒸留工程あり）
＜反応工程＞
１００ｍｌ四つ口フラスコにラセミ体の２−メチルピペラジン５．０（＝０．０４９９モル）ｇを取り、１−ブタノール４４ｇを加え、溶解させた。その溶液を０℃まで冷却後、クロロ炭酸ベンジル９．２５ｇ（＝０．０５３４モル，純度９８．５重量％；ＨＰＬＣ定量分析）を液温が０〜８℃の範囲で滴下した。
＜洗浄工程＞
その後、０℃で２時間攪拌した後、１−ブタノール２８ｇを減圧留去させ、水３０ｇを添加した後、３５％塩酸水でｐＨを０．７に調整した。次に、トルエン２２ｇを加え、３０分攪拌後、上層を除去し、再びトルエンを同量加え、同様の操作を繰り返し、洗浄操作を実施した。次に、４８％水酸化ナトリウム水溶液を用いて反応液内のｐＨを１１．８とした。この際、遊離した１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンにより白濁した。この白濁液にトルエン４０ｇを加え３０分攪拌後、下層を除去した。上層は６０〜７０℃の温度で減圧濃縮後、トルエンを留去して留分８．５９ｇを取得した。
＜蒸留工程＞
実施例１と全く同様の方法により取得した１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン１０．３２ｇを１０ｍｌのハート型フラスコに採取し、真空下で蒸留を行った。オイルバスが１４５℃から留出が始まり、最終的に１７０℃まで昇温した。内圧は４０〜５３Ｐａで、塔頂部の温度は１３１〜１４０℃であった。
【００８３】
得られた化合物を分析した結果、目的物１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンが９９．７液クロ面積％、不純物は、ベンジルアルコール０．０３液クロ面積％、１−ベンジル−４−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン液クロ面積０．１８液クロ面積％、１−ベンジル−２−メチルピペラジン０．０４液クロ面積％、１，４−ジベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン（および溶媒トルエン）が未検出であった。したがって、不純物の合計は０．２５液クロ面積％であった。
【００８４】
実施例４（洗浄工程あり、蒸留工程あり）
＜反応工程＞
１００ｍｌ四つ口フラスコにの（Ｓ）−２−メチルピペラジン５．０（＝０．０４９９モル、光学純度９９．４％ｅｅ．）ｇを取り、１−ブタノール４４ｇを加え、溶解させた。その溶液を０℃まで冷却後、クロロ炭酸ベンジル９．２５ｇ（＝０．０５３４モル，純度９８．５重量％；ＨＰＬＣ定量分析）を液温が０〜８℃の範囲で滴下した。
＜洗浄工程＞
その後、０℃で２時間攪拌した後、１−ブタノール３０ｇを減圧留去させ、水３０ｇを添加した後、３５％塩酸水でｐＨを１．０に調整した。次に、トルエン２２ｇを加え、３０分攪拌後、上層を除去し、再びトルエンを同量加え、同様の操作を繰り返し、洗浄操作を実施した。次に、４８％水酸化ナトリウム水溶液を用いて反応液内のｐＨを１１．８とした。この際、遊離した１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンにより白濁した。この白濁液にトルエン４０ｇを加え３０分攪拌後、下層を除去した。上層は６０〜７０℃の温度で減圧濃縮後、トルエンを留去して、留分８．６５ｇを取得した。
＜蒸留工程＞
実施例１の合成工程と全く同様の方法により取得した１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン１０．３２ｇを１０ｍｌのハート型フラスコに採取し、真空下で蒸留を行った。オイルバスが１４５℃から留出が始まり、最終的に１７０℃まで昇温した。内圧は４０〜５３Ｐａで、塔頂部の温度は１３１〜１４０℃であった。
【００８５】
得られた化合物を分析した結果、目的物１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンが９９．７面積％、不純物は、ベンジルアルコール０．０３面積％、１−ベンジル−４−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン０．１２面積％、１−ベンジル−２−メチルピペラジン０．０８面積％、１，４−ジベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン（および溶媒トルエンは）未検出であった。したがって、不純物の合計は０．２３重量％であった。また、光学純度は９９．４％ｅｅ．であった。
【００８６】
実施例５（洗浄工程あり、蒸留工程あり）
＜反応工程＞
１ｌ四つ口フラスコにの（Ｓ）−２−メチルピペラジン５０．０（＝０．４９９モル、光学純度９９．４％ｅｅ．）ｇを取り、１−ブタノール４４０ｇを加え、溶解させた。その溶液を０℃まで冷却後、クロロ炭酸ベンジル９２．５ｇ（＝０．５３４モル，純度９８．５重量％；ＨＰＬＣ定量分析）を液温が０〜８℃の範囲で滴下した。
＜洗浄工程＞
その後、０℃で２時間攪拌した後、１−ブタノール３００ｇを減圧留去させ、水３００ｇを添加した後、３５％塩酸水でｐＨを１．０に調整した。次に、トルエン２２０ｇを加え、３０分攪拌後、上層を除去し、再びトルエンを同量加え、同様の操作を繰り返し、洗浄操作を実施した。次に、４８％水酸化ナトリウム水溶液を用いて反応液内のｐＨを１２．１とした。この際、遊離した１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンにより白濁した。この白濁液にトルエン４００ｇを加え３０分攪拌後、下層を除去した。上層は６０〜７０℃の温度で減圧濃縮後、トルエンを留去して、留分８８．５ｇを取得した。
＜蒸留工程＞
取得した１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジン８５．０ｇを送液ポンプを用いて、薄膜蒸留装置（伝熱面積０．０２ｍ２）に０．６Ｌ／ｈで供給した。熱媒の温度は１５０℃であり、真空度は３６０Ｐａにて低沸カットを実施し、缶残液８２．８ｇを取得した。
【００８７】
次に、缶残液を再び送液ポンプを用いて、同一の薄膜蒸留装置に０．６Ｌ／ｈで供給した。熱媒の温度は２２０℃であり、真空度は８７〜１１６Ｐａにて製品蒸留を実施し、留分７６．１ｇを得た。
【００８８】
得られた化合物を分析した結果、目的物１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンが９９．４液クロ面積％、不純物は、ベンジルアルコール０．２５液クロ面積％、１−ベンジル−４−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン０．０３液クロ面積％、１−ベンジル−２−メチルピペラジン０．０２液クロ面積％、１，４−ジベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジンは未検出（および溶媒トルエンは０．０８面積％）であった。したがって、不純物の合計は０．３０液クロ面積％であった。また、光学純度は９９．４％ｅｅ．であった。
【００８９】
比較例（洗浄工程なし、蒸留工程なし）
１００ｍｌ四つ口フラスコにラセミ体の２−メチルピペラジン５．０（＝０．０４９９モル）ｇを取り、１−ブタノール４４ｇを加え、溶解させた。その溶液を０℃まで冷却後、クロロ炭酸ベンジル９．２５ｇ（＝０．０５３４モル，純度９８．５重量％；ＨＰＬＣ定量分析）を液温が０〜８℃の範囲で滴下した。
【００９０】
実施例１と全く同様の方法により取得した１−ブタノールを留去した濃縮液に、水３０ｇを添加し、４８％水酸化ナトリウムを用いてｐＨを１１．２とした。その液にトルエン４０ｇを加え、下層を除去した後、上層を減圧濃縮しトルエンを留去して、製品１１．１ｇを得た。
【００９１】
得られた化合物を分析した結果、目的物１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルピペラジンが８７．２面積％、不純物は、ベンジルアルコール０．５２面積％、１−ベンジル−４−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン０．０１面積％、１−ベンジル−２−メチルピペラジン０．１０面積％、１，４−ジベンジルオキシカルボニル−２−メチルピペラジン１１．９面積％（溶媒トルエンが１．９面積％）であった。したがって、不純物の合計は１２．６重量％であった。
【００９２】
【発明の効果】
本発明によれば、ピペラジン誘導体の副反応などにより混入する不純物を効率よく取り除く方法を提供することができ、本発明により得られるピペラジン誘導体は不純物の混入量が極めて少ない。
Claims (12)
- 一般式（１）
- ２０℃における水との相互溶解度が１０重量％以下の有機溶媒が、芳香族炭化水素であることを特徴とする請求項１記載のピペラジン誘導体の製造方法。
- 一般式（１）
- 一般式（１）
（１）ｐＨが３以下の水溶媒中において、２０℃における水との相互溶解度が１０重量％以下の有機溶媒を用いて洗浄する工程、および
（２）蒸留により精製する工程
を実施することを特徴とするピペラジン誘導体の製造方法。 - 薄膜蒸留することを特徴とする請求項３記載のピペラジン誘導体の製造方法。
- 一般式（１）におけるＲ１がメチル基であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載のピペラジン誘導体の製造方法。
- 一般式（１）におけるＸがｔｅｒｔ−ブチル基、フェニル基、ベンジル基のいずれかであることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載のピペラジン誘導体の製造方法。
- ピペラジン誘導体が光学活性体であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載のピペラジン誘導体の製造方法。
- 一般式（１）
- 一般式（１）〜（５）におけるＲ１がメチル基であることを特徴とする請求項９記載の高純度ピペラジン誘導体組成物。
- 一般式（１）〜（５）におけるＸがｔｅｒｔ−ブチル基、フェニル基、ベンジル基のいずれかであることを特徴とする請求項９または１０記載の高純度ピペラジン誘導体組成物。
- 一般式（１）〜（５）におけるＲ１がメチル基、Ｒ２〜Ｒ４が水素原子、且つ、Ｘがベンジル基であることを特徴とする請求項９〜１１のいずれか１項記載の高純度ピペラジン誘導体組成物。
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2002
- 2002-10-03 JP JP2002291344A patent/JP2004123629A/ja active Pending
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