KR101781958B1 - 플로목세프 나트륨의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
각종 균주에 대하여 넓은 항균력을 가지는 옥사세펨계 항생제인 플로목세프 나트륨의 제조방법이 개시된다. 상기 플로목세프 나트륨의 제조방법은, 유기용매 중에서, 플로목세프산과 나트륨 이온공급원을 반응시키는 단계; 및 상기 반응의 반응물을 여과 및 건조하여, 반응 생성물인 플로목세프 나트륨을 결정화시키는 단계를 포함한다. 여기서, 상기 유기용매로는 아세톤, 메틸에틸케톤, 이소부틸케톤, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 이소프로필에테르, t-부틸메틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 에탄올, 이소프로필알코올, 이들의 혼합물 등 플로목세프나트륨의 용해도가 낮은 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
Description
본 발명은 플로목세프 나트륨의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 각종 균주에 대하여 넓은 항균력을 가지는 옥사세펨계 항생제인 플로목세프 나트륨의 제조방법에 관한 것이다.
플로목세프 나트륨(Flomoxef Sodium)의 용도 및 제조방법은 일본 특허공개 2004-168775호에 개시되어 있다. 상기 문헌에 의하면, 플로목세프산을 에틸아세테이트, 2-부탄온 및 희석 염산의 혼합물에 용해시킨 다음, 유기층을 분리하고, 분리된 유기층을 중조로 추출한 후, 수층을 분리한다. 다음으로, 분리된 수층을 희석 염산으로 산성화하고, 다시 에틸아세테이트와 2-부탄온으로 재추출한 다음, 추출된 유기층을 감압 농축하고, 중조로 용해시킨다. 이와 같이 얻어진 수용액층을 메틸렌클로라이드로 세척하고 동결 건조하면 목적하는 플로목세프 나트륨이 얻어진다. 상기 방법은, 전처리 공정, 추출, 유기 용매 세척, 농축 등의 여러 공정을 포함하므로, 전체 공정이 매우 복잡할 뿐 만 아니라, 반응 도중 생성되는 불순물들에 의해 목적물의 순도가 저하되고, 감압 농축 시 플로목세프 나트륨이 변색되는 문제점이 있다.
한편, 일본 특개소 60-45514, 대한민국 특허 10-0832757호 등에도 플로목세프 결정의 제조방법이 개시되어 있으나, 상기 문헌의 방법으로 제조되는 플로목세프 결정은 메틸렌클로라이드 혹은 메틸아세테이트를 함유하며, 이러한 메틸렌클로라이드 혹은 메틸아세테이트를 통상의 건조방법으로 탈기하기 어려운 단점이 있다. 메틸렌클로라이드 혹은 메틸아세테이트를 함유하지 않는 플로목세프 나트륨을 얻기 위해서는, 냉동 건조 시 유기 용매를 제거하기 위해, 농축 시설 등의 전처리 시설을 설치하여야 하므로, 설비 및 제조 비용이 증가하는 문제가 있다. 따라서, 메틸렌 클로라이드 혹은 메틸아세테이트를 함유하지 않는 플로목세프 나트륨의 제조방법에 대한 개발 필요성이 있다.
따라서, 본 발명의 목적은, 플로목세프 나트륨을 고순도 및 고수율로 얻을 수 있는 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 저비용으로 대량 생산할 수 있는 플로목세프 나트륨의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 유기용매로 솔베이트(solvate)된 플로목세프산 으로부터 추가적인 정제 과정 없이 플로목세프 나트륨을 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은, 유기용매 중에서, 플로목세프산과 나트륨 이온공급원을 반응시키는 단계; 및 상기 반응의 반응물을 여과 및 건조하여, 반응 생성물인 플로목세프 나트륨을 결정화시키는 단계를 포함하는 플로목세프 나트륨의 제조방법을 제공한다. 여기서, 상기 유기용매로는 아세톤, 메틸에틸케톤, 이소부틸케톤, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 디에틸에테르, 이소프로필에테르, t-부틸메틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 에탄올, 이소프로필알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기용매를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 플로목세프 나트륨의 제조방법은, 유기용매로 솔베이트된 플로목세프산 으로부터 추가적인 정제 과정 없이 플로목세프 나트륨을 제조할 수 있으므로, 플로목세프 나트륨을 고순도, 고수율 및 저비용으로 대량 생산할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따라, 플로목세프 나트륨을 제조하기 위해서는, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 유기용매 중에서, 하기 화학식 2로 표시되는 플로목세프산(Me는 메틸기를 나타낸다)과 나트륨 이온공급원을 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 플로목세프 나트륨을 얻는다.
[반응식 1]
상기 나트륨 이온공급원으로는, 예를 들어, 나트륨 아세테이트, 디에틸아세트산의 나트륨염, 나트륨-2-에틸-헥사노에이트, 소디윰 이소옥타노에이트 등의 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10의 카르복실산 화합물의 나트륨염을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 나트륨 이온공급원의 사용량은 플로목세프산과 동등한 당량 또는 과량, 예를 들어, 플로목세프산 : 나트륨 이온공급원을 바람직하게는 1 : 1 내지 2의 몰비, 더욱 바람직하게는 1 : 1 내지 1.2의 몰비로 사용할 수 있다. 상기 나트륨 이온공급원의 사용량이 너무 작으면 반응성 및 수율이 저하될 우려가 있고, 너무 많으면, 여과성이 저하되고 경우에 따라 나트륨 이온공급원이 함유되어 함량이 저하될 우려가 있다.
상기 반응에 사용되는 유기용매로는, 플로목세프 나트륨의 용해도가 낮고 비점이 낮은 용매를 사용하는 것이 바람직하며, 예를 들면, 아세톤, 메틸에틸케톤, 이소부틸케톤 등의 케톤; 메틸포르메이트, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 등의 에스테르; 디에틸에테르, 이소프로필에테르, t-부틸메틸에테르, 테트라하이드로푸란 등의 에테르; 디클로로메탄(메틸렌클로라이드), 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소; 아세토니트릴 등의 니트릴; 에탄올, 이소프로필알코올 등의 알코올류; 톨루엔, 사이클로헥산 등의 방향족 또는 지방족 고리 화합물, 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 알코올류 또는 에스테르류 화합물을 사용할 수 있고, 가장 바람직하게는 메틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트, 이소프로필알코올 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 상기 유기용매의 사용량은 플로목세프산 1 중량부에 대하여, 약 1 내지 1,000 중량부, 바람직하게는 약 5 내지 100 중량부이다. 상기 유기용매의 사용량이 너무 적으면 부반응의 우려가 있고, 너무 많으면 반응속도가 저하될 뿐 특별한 이익이 없다. 상기 용매로서, 메틸렌클로라이드, 클로로포름 등과 같이 플로목세프산 불용성 또는 플로목세프산에 대한 용해도가 낮은 용매를 사용할 경우에는 플로목세프산을 용해시키기 위해 염기를 첨가할 수 있다. 상기 염기로는 트리에틸아민, 디메틸아민, 디이소프로필아민, 사이클로헥실아민, 디사이클로헥실아민, 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]-운데켄, 이들의 혼합물 등의 유기 염기를 사용할 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 디메틸아민을 사용할 수 있다. 상기 염기의 사용량은 플로목세프산 1 당량에 대하여, 약 0.9 내지 2 당량이고, 바람직하게는 0.95 내지 1.1 당량이다. 상기 플로목세프산과 나트륨 이온공급원의 반응 온도는 일반적으로 약 -50 내지 50 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 30 ℃이며, 반응시간은 반응온도에 따라 달라질 수 있으나, 상기 온도 범위에서는 약 0.1 내지 12 시간, 바람직하게는 약 0.1 내지 4시간이다.
이와 같이, 플로목세프산을 나트륨 이온 공급원과 반응시킨 후, 결정화 용매를 투입하지 않고, 반응물을 여과 및 건조하여, 반응 생성물인 플로목세프 나트륨을 결정화시키는 단계를 수행한다. 여기서, 상기 건조 단계는 감압 조건에서 수행되는 것이 바람직하다.
종래의 일본 특허공개 2004-168775호에 개시된 방법과 비교하여, 본 발명에 따른 플로목세프 나트륨의 제조방법은 다음과 같은 장점을 가진다.
(1) 플로목세프 나트륨염을 반응 용매와 동일한 유기 용매 중에서 제조할 수 있다.
(2) 플로목세프산 용매화물, 즉, 메틸렌클로라이드, 메틸아세테이트 등의 유기 용매로 용매화되어 있는 플로목세프산으로부터, 감압, 농축 등의 전처리를 수행하지 않고, 유기 용매가 함유되지 않는 플로목세프 나트륨을 제조할 수 있다.
(3) 동결건조에 의해 제조된 플로목세프 나트륨보다 안정성이 뛰어나고 품질이 우수하다.
따라서, 본 발명에 따른 플로목세프 나트륨의 제조방법에 의하면, 메틸렌클로라이드, 메틸아세테이트 등의 유기 용매로 용매화되어 있는 플로목세프산을 감압, 농축 등의 전처리 과정을 수행할 필요 없이, 용매가 제거되어 있으며, 주사제로 사용 가능한 무균 플로목세프 나트륨을 간단히 제조할 수 있으며, 단일 유기 용매를 사용하여 회수가 용이하다. 본 발명에 따라 제조된 플로목세프 나트륨염은 고순도의 우수한 품질을 가진다. 따라서 본 발명에 따른 플로목세프 나트륨의 제조방법은 산업적 규모의 대량 생산에 특히 유용하다.
이하, 실시예에 의거하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
[실시예 1] 플로목세프 나트륨의 제조
메틸렌클로라이드로 용매화된 플로목세프산 20 g을 5 내지 30 ℃에서 메틸렌클로라이드 40 ml에 현탁시키고, 10분 동안 교반한 다음, 에틸아세테이트 100 ml을 넣고 용해시키고, 용해된 플로목세프산 용액을 멤브레인 여과하였다. 한편, 나트륨-2-에틸-헥사노에이트 6.8 g을 에틸아세테이트 60 ml에 용해시키고, 멤브레인 여과한 다음, 상기 플로목세프산 용액에 투입하였다. 동일 온도에서 1시간 이상 교반하고, 반응물을 여과하고, 에틸아세테이트 100 ml로 세척한 후, 감압 건조하여 목적화합물 17.3 g을 얻었다.
[실시예 2] 플로목세프 나트륨의 제조
메틸아세테이트로 용매화된 플로목세프산 20 g을 5 내지 30 ℃에서 에틸아세테이트 200 ml에 용해시킨 다음, 10분 동안 교반하고, 용해된 플로목세프산 용액을 멤브레인 여과하였다. 한편, 나트륨-2-에틸-헥사노에이트 6.8 g을 에틸아세테이트 60 ml에 용해시키고, 멤브레인 여과한 다음, 상기 플로목세프산 용액에 투입하였다. 동일 온도에서 1시간 이상 교반하고, 반응물을 여과하고, 에틸아세테이트 100 ml로 세척한 후, 감압 건조하여 목적화합물 17.2g을 얻었다.
[실시예 3] 플로목세프 나트륨의 제조
플로목세프산 수화물 20 g을 5 내지 30 ℃에서 이소프로필알코올 200 ml에 용해시킨 다음, 10분 동안 교반하고, 용해된 플로목세프산 용액을 멤브레인 여과하였다. 한편, 나트륨-2-에틸-헥사노에이트 6.8 g을 이소프로필알코올 60 ml에 용해시키고, 멤브레인 여과한 다음, 상기 플로목세프산 용액에 투입하였다. 동일 온도에서 1시간 이상 교반하고, 반응물을 여과하고, 이소프로필알코올 100 ml로 세척한 후, 감압 건조하여 목적화합물 17.0g을 얻었다.
[실시예 4] 플로목세프 나트륨의 제조
메틸렌클로라이드로 용매화된 플로목세프산 10g을 5 내지 30 ℃에서 메틸렌클로라이드 200 ml에 현탁시킨 다음, 트리에틸아민 2.46 ml을 넣고 용해시킨다. 용해된 플로목세프산 용액을 멤브레인 여과하였다. 한편, 나트륨-2-에틸-헥사노에이트 3 g을 에틸아세테이트 10 ml에 용해시키고, 멤브레인 여과한 다음, 상기 플로목세프산 용액에 투입하였다. 동일 온도에서 1시간 이상 교반하고, 반응물을 여과하고, 에틸아세테이트 100 ml로 세척한 후, 감압 건조하여 목적화합물 17.0g을 얻었다.
상기 실시예로부터, 플로목세프산에 포함되어 있는 메틸렌클로라이드, 메틸아세테이트 등으로 용매화된 유기용매를 제거하기 위해, 플로목세프산을 중조로 용해시킨 후, 희석 염산으로 산성화시킨 다음, 유기용매로 추출하고, 추출된 유기용매를 감압 증류하거나, 플로목세프산을 유기용매 혹은 정제수에 용해시킨 다음, 감압 농축하여 유기용매를 완전 제거시키는 복잡한 전처리 과정을 수행하고, 동결 건조하는 종래의 제조방법과 비교하여, 본 발명의 방법은 전처리 과정이 없고 일반적인 유기용매 중에서 플로목세프 나트륨을 결정화시켜, 플로목세프산에 용매화된 유기용매를 용이하게 완전 제거할 수 있으므로, 수율 및 순도가 우수한 플로목세프 나트륨을 얻을 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 플로목세프 나트륨의 제조방법은 추출, 분리, 농축 등 전처리 과정이 불필요하므로, 공정이 간단하고, 제조비용이 저렴한 장점이 있다. 또한, 본 발명의 방법은 유기용매만을 이용하므로, 공업적 대량생산이 용이할 뿐 만 아니라, 유기용매가 완전히 제거되므로, 목적물의 순도가 우수한 장점이 있다.
Claims (7)
- 유기용매인 메틸렌클로라이드 중에서, 하기 화학식 2로 표시되는 플로목세프산(Me는 메틸기를 나타낸다)과 나트륨 이온공급원을 반응시키는 단계; 및
상기 반응의 반응물을 여과 및 건조하여, 반응 생성물인 플로목세프 나트륨을 결정화시키는 단계를 포함하며,
상기 유기 용매에는 플로목세프산을 용해시키기 위하여, 트리에틸아민, 디메틸아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기염기가 첨가되어 있는 것인, 플로목세프 나트륨의 제조방법.
[화학식 2]
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- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 나트륨 이온공급원은 탄소수 1 내지 20의 카르복실산 화합물의 나트륨염인 것인, 플로목세프 나트륨의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 상기 나트륨 이온공급원은 나트륨 아세테이트, 디에틸아세트산의 나트륨염, 나트륨-2-에틸-헥사노에이트, 소디윰 이소옥타노에이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 플로목세프 나트륨의 제조방법.
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Legal Events
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| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E90F | Notification of reason for final refusal | ||
| GRNT | Written decision to grant |