KR19980076017A - 무정형 세팔로스포린에스테르 유도체의 제조방법 - Google Patents

무정형 세팔로스포린에스테르 유도체의 제조방법 Download PDF

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장교덕
이범수
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조용권
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Abstract

본 발명은 하기한 화학식 1의 무정형 세팔로스포린에스테르 유도체의 제조 방법에 관한 것으로서, 유기 용매 중에서 결정화 공정을 거치지 않고 반응 모액으로부터 생체 이용성과 화학적 안정성이 우수한 무정형 형태의 세팔로스포린에스테르 유도체를 경제적으로 제조하기 위하여, 하기한 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 유기용매 내에서 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하고; 제조된 하기 화학식 4의 화합물을 동일 반응계에서 가수분해하여 하기한 화학식 1의 화합물을 포함하는 용액을 제조하고; 상기 생성물의 결정화 과정 없이 급속 용매제거법에 의해 용매를 제거하는; 공정을 포함하는 화학식 1의 무정형 세팔로스포린에스테르 유도체의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 1]

Description

무정형 세팔로스포린에스테르 유도체의 제조방법
[산업상의 이용 분야]
본 발명은 하기한 화학식 1의 무정형 세팔로스포린에스테르 유도체의 제조 방법에 관한으로서, 더욱 상세하게는 유기 용매 중에서 결정화 공정을 거치지 않고 반응 모액으로부터 생체 이용성과 화학적 안정성이 우수한 무정형 형태의 세팔로스포린에스테르 유도체를 경제적으로 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
상기 식에서 R1, R2, R3은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-C4알킬그룹이며 R1, R2및 R3은 동일하거나 다를 수 있다.
[종래 기술]
본 발명에서 제조되는 세팔로스포린에스테르 유도체의 경우, 경구 투여시 결정형일 때보다는 실질적으로 무정형일 때가 생체 이용성이 더 높으며, 적절한 화학적 저장 안정성을 갖는다(참고: 미국 특허 제 4,820,833).
또한, 화학식 1의 세팔로스포린에스테르 유도체는 비대칭 탄소 원자를 함유하기 때문에 R 및 S 이성체들의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 무정형 세팔로스포린에스테르 유도체는 그의 R 및 S 이성체의 혼합물 형태인 것이 바람직하며 개선된 용해도를 갖는다. S 이성체에 대한 R 이성체의 몰 비율은 3:2 내지 2:3의 범위에 있을 수 있으며, 바람직하기로는 1.1:1 내지 0.9:1, 특히 약 1:1의 비율이 바람직하다고 알려져있다.(미국특허 제 4,820,833).
무정형 세팔로스포린에스테르 유도체를 제조하는 방법은 고순도의 결정성 세팔로스포린에스테르 유도체를 최적의 용매에 녹인 후 이 용액으로부터 신속하게 용매를 제거하여 생성물을 침적시키는 방법과, 상기 용액으로부터 생성물을 침전시키는 방법이 이용된다. 이러한 방법에는 분무 건조법, 로울러(roller) 건조법, 용매 침전법 및 동결 건조법이 있다.
일반적으로, 무정형 세팔로스포린에스테르 유도체는 분무조건에 견디는 충분한 열적 안정성을 갖기 때문에 분무건조법이 가장 바람직한 방법으로 알려져있다.
전술한 희수 방법들에 의하여 고순도의 무정형 세팔로스포린에스테르 유도체를 얻기 위해서는, 적절한 순도, 즉 적어도 최종 생성물의 순도와 같은 순도를 갖는 출발 물질을 사용하는 것이 필요하다.
일반적으로 이러한 출발물질은 디메틸아세트아미드와 같은 휘발성이 낮은 양쪽성 용매 내에서 나트륨 3-카르바모일세팔로스포린 유도체의 에스테르화 과정을 통해 얻어진다(영국 특허 제 1,571,683호).
그러나, 상기한 방법은 몇 가지 문제점을 포함하고 있다. 첫째로, 산성의 조건에서는 미반응 잔류물이 과량 남으며 염기에 약한 출발 물질의 특성상 약한 염기성 조건에서도 불순물로서 △2-이성체의 함량이 늘어나므로 수율과 순도면에서 불리한 점이 있다는 것이다. 둘째로, 휘발성이 낮은 디메틸아세트아미드와 같은 양쪽성 용매를 사용함으로써 이의 제거가 어렵고 이러한 양쪽성의 반응용매는 추출을 통한 정제시 생성물의 손실이 있으며 추출 후에도 용매 중에 계속 잔류하므로 결정 형성에 어려움이 있다. 또한, 생성물의 두 이성체는 다이아스테레오머의 관계를 가지며 각각의 침전용매에 대하여 서로 다른 용해도를 가지므로 용매를 사용하는 침전법의 경우 두 이성체의 1:1 혼합물을 얻는데 어려움이 있다(미국 특허 제 5,063,224 호).
이와 같은 문제점 때문에, 상기의 방법으로 세팔로스포린에스테르 유도체를 결정형으로 만든 후, 이를 유기 용매에 녹여 만든 용액으로부터 급속 용매제거법 또는 용매 침전법에 의해 무정형인 고순도의 세팔로스포린에스테르 유도체를 제조하는 기존의 방법은 공정이 길고 경제적 효율성도 떨어지는 단점이 있다.
본 발명은 상기한 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 본 발명의 목적은 별도의 유기용매중의 결정화 공정이 필요 없도록 세팔로스포린에스테르 유도체의 제조경로를 개선하여 반응 모액 중에서 직접 무정형 형태인 고순도의 세팔로스포린에스테르 유도체를 생산할 수 있는 높은 수율의 경제적인 제조방법을 제공하는 것이다.
[과제를 해결하기 위한 수단]
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 2의 3-히드록시메틸세팔로스포린에스테르 유도체와 화학식 3의 이소시아네이트류의 화합물을 증발 농축이 용이한 유기용매 중에서 반응시켜; 중간체로서 하기 화학식 4의 화합물을 제조한 후; 동일 반응계에서 가수분해함으로써 카르바모일기를 도입하는 새로운 반응 경로를 택하여 화학식 1의 생성물을 포함하는 반응 모액을 제조하고; 추출과 탈색과정을 통하여 정제한 다음; 이를 증류하여 일정 농도의 용액을 만든 후; 신속하게 상기 유기 용매를 제거하여 생성물을 침적시키는 방법을 사용하여 직접 무정형 형태인 고순도의 세팔로스포린에스테르 유도체를 생산할 수 있는 간편하고 경제적인 제조 방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
상기 식에서 R1,R2,R3은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1∼4알킬그룹이며, R4는 트리클로로아세틸, 클로로아세틸, 클로로설포닐등이다.
상기한 본 발명에 있어서, 상기 유기용매는 디클로로메탄, 클로로포름등으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것인 할로겐화 지방족탄화수소류; 메틸 또는 에틸아세테이트 등으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이 에스테르류; 메틸에틸케톤 등으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것인 케톤류의 그룹 중에서 선택되는 끓는점이 비교적 낮고, 물과 잘 섞이지 않는 불활성 유기 용매가 바람직하다.
상기한 화학식 3의 카르바모일화제는 트리클로로아세틸 이소시아네이트, 클로로아세틸 이소시아네이트, 클로로설포닐 이소시아네이트 등으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 이소시아네이트류를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 카르바모일화제의 사용 당량수는 상기 화학식 2의 화합물에 대하여 1 내지 5당량이 바람직하며, 특히 1.1 내지 2.5 당량이 더욱 바람직하다. 상기의 당량수가 1당량보다 적으면 미반응 잔류물이 존재하고, 5당량보다 많으면 과량의 시약을 사용하게 되어 비경제적이므로 바람직하지 않다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 반응 온도는 -25 내지 50℃가 바람직하며, 특히 -15 내지 5℃가 더욱 바람직하다. 반응 온도가 상기한 범위보다 낮으면 반응 시간이 지연되거나 반응이 전혀 진행되지 않고, 온도가 상기한 범위보다 높으면 반응 시간은 단축되나 생성물의 순도가 떨어지는 문제점이 있어 바람직하지 않다.
상기한 화학식 4의 화합물을 가수분해하는 공정은 발열 반응이므로 낮은 온도에서 냉각된 정제수를 서서히 가하여 충분히 교반시킨 후 염기성의 수용액을 가하여 완결시키는 것이 바람직하다.
상기 염기는 수산화나트륨, 수산화 칼륨 등으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것인 강한 수용성 염기가 바람직하며 농도는 5 내지 20% m/v가 바람직하다.
상기한 염기성 수용액의 사용량은 반응 모액의 pH가 2 내지 9가 되도록 조절하는 것이 바람직하다. pH가 2보다 낮으면 반응하지 않은 화학식 4의 중간체가 존재하고 pH가 9보다 높은 불순물로서 △2-이성체가 생기거나 카르복실 그룹의 보호기가 이탈되는 등의 문제점이 있어 바람직하지 않다.
상기한 제조방법에 의하여 생성되는 화학식 1의 화합물은 불활성 유기 용매 중으로 추출되며 이 유기 용액은 약 염기성 수용액으로 수회 세척하고 목탄으로 탈색하는 과정을 거치는 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 화학식 1을 포함하는 용액의 농도는 용매를 신속히 제거하기 이전에 5% m/m 내지 30% m/m의 농도로 조정하는 것일 바람직하며, 특히 10% m/m 내지 20% m/m로 조정되는 것이 더욱 바람직하다. 용액의 농도가 상기 범위보다 낮으면 용매의 신속한 제거가 이루어지지 않아 생성물의 회수가 어렵고 용액의 농도가 상기의 범위보다 높으면 용매가 제거되기 전에 용액 중에서 화학식 1의 생성물이 결정성으로 석출되는 문제점이 있으므로 바람직하지 않다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, 신속하게 용매를 제거하는 공정은 열적 안정성을 가지는 생성물의 특성상 분무건조법이 가장 바람직하다. 상기의 분무건조법에 있어서 건조매질이 재순환되는 폐쇄순환식 분무 건조계가 특히 안전하고 경제적이므로 바람직하다. 분무건조법을 사용하는 경우에, 건조가스로는 질소, 아르곤 및 이산화탄소와 같은 불활성 가스가 바람직하다. 분무건조기로의 유입 온도는 사용된 용매에 따라 50 내지 140℃, 바람직하게는 60 내지 130℃의 범위로 할 수 있다.
[실시예]
이하 본 발명의 바람직한 실시예 및 비교예를 기재한다. 그러나 하기한 실시예는 본 발명의 바람직한 일 실시예일 뿐 본 발명이 하기한 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
무정형 (R 및 S)1-아세톡시에틸
60g의 (R 및 S)1-아세톡시에틸 400mL의 에틸아세테이트에 용해시킨 다음 이 용액을 -10℃로 냉각시키고, 에틸아세테이트 100mL 중의 클로로설포닐이소시아네이트 17.6mL와 트리에틸아민 0.68mL의 용액을 서서히 적하하였다. -10℃의 반응물의 온도를 0℃까지 증가시키고, 반응물을 0℃ 내지 3℃에서 40분간 교반하였다. HPLC를 사용하여 출발 물질이 존재하지 않음을 확인한 다음 상기 공정의 반응물에 0℃로 냉각된 정제수 100mL를 서서히 가한 다음 15℃에서 30분간 교반하였다. 5℃로 냉각된 정제수 200mL에 수산화나트륨 21.6g를 녹인 용액을 5분 동안 가하였다. 상기 반응물의 층이 분리되면 상부의 유기층을 취하여 3% 탄산수소나트륨 수용액을 150mL씩 2회 가하여 세척하였다. 세척한 유기층에 목탄(Norit SX plus)을 넣고 25℃에서 30분간 교반한 다음 규조토베드를 통과시켜 여과하였다. 규조토베드를 에틸아세테이트 100mL로 세척하여 세척액을 여과액에 합하여 표제화합물의 용액을 얻었다. 이 용액을 350mL로 농축하여 소결유리를 통해 여과한 다음 폐쇄순환식 분무건조기를 사용하여 용매를 제거하였다. 재순환 건조가스로는 질소를 사용하였으며, 가스유입 및 유출 온도는 각각 85℃ 및 74℃이었다. 분무건조된 생성물을 40℃로 하룻동안 진공건조하여 57.7g(88%)의 생성물을 회수하였다. X-선 분말분석 1- R 및 현미경 관찰 결과 생성물이 중공성 소구체의 무정형임을 확인하였다.
실시예 2
무정형 (R 및 S)1-아세톡시에틸
60g의 (R 및 S)1-아세톡시에틸 400mL의 디클로로메탄에 용해시킨 다음 이 용액을 -10℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 100mL 중의 클로설포닐이소시아네이트 17.6mL와 트리에틸아민 0.68mL의 용액을 서서히 적하하였다. -10℃의 반응물의 온도를 0℃까지 증가시키고, 반응물을 0℃ 내지 3℃에서 1시간 동안 교반하였다. HPLC를 사용하여 출발 물질이 존재하지 않음을 확인한 다음 상기 공정의 반응물에 0℃로 냉각된 정제수 100mL를 서서히 가한 다음 15℃에서 30분간 교반하였다. 5℃로 냉각된 정제수 200mL에 수산화나트륨 21.6g를 녹인 용액을 5분 동안 가하였다. 상기 반응물의 층이 분리되면 하부의 유기층을 취하여 3% 탄산수소나트륨 수용액을 150mL 씩 2회 가하여 세척하였다. 세척한 유기층에 목탄(Norit SX plus)을 넣고 25℃에서 30분간 교반한 다음 규조토베드를 통과시켜 여과하였다. 규조토베드를 디클로로메탄 100mL로 세척하여 세척액을 여과액에 합하여 표제화합물의 용액을 얻었다. 이 용액을 더 이상의 농축 없이 소결유리를 통해 여과한 다음 폐쇄순환식 분무건조기를 사용하여 용매를 제거하였다. 재순환 건조가스로는 질소를 사용하였으며, 가스유입 및 유출 온도는 각각 75℃ 및 64℃이었다. 분무건조된 생성물을 40℃로 하룻동안 진공건조하여 54.3g(82.8%)의 표제화합물을 회수하였다. X-선 분말분석 I-R 및 현미경 관찰 결과 중공성 소구체의 무정형임을 확인하였다.
실시예 3
무정형 (R 및 S)1-(2-메틸프로피오닐옥시)에틸
(R 및 17.3g를 디클로로메탄 150mL에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 클로로설포닐이소시아네이트 6.1mL를 서서히 가하고, 5 내지 10℃에서 30분 동안 교반하고, 이 반응계에 15% 수산화나트륨 수용액 60mL을 가하여 30분간 교반하였다. 유기층을 취하여 약염기성수용액으로 수회 세척한 후, 목탄으로 탈색처리하는 과정을 거쳐 여과액을 모와 소결유리를 통해 다시 여과한 후 이를 증발시켜 100mL의 용액을 만들었다. 이 용액으로부터 폐쇄순환식 분무건조기를 사용하여 15.1g(80%)의 표제화합물을 회수하였다. IR 및 현미경 검사결과 생성물은 무정형임을 확인하였다.
비교예 1
가. 결정성 (R 및 S)1-아세톡시에탈 (6R,
0℃에서 디메틸아세트아마이드 110mL중의 (6R, 나트륨 20g를 가한 혼합물에 (R 및 S)1-아세톡시에틸브로마이드 12.5g를 가하였다.
상기 혼합물을 90분 동안 1℃에서 교반하고 탄산칼륨 0.5g를 가하였다. 1 내지 3℃에서 2시간 동안 교반을 더 계속한 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 200mL 및 3% 중탄산나트륨 200mL 수용액의 급속 교반된 혼합물에 가하여 과량의 1-아세톡시에틸브로마이드를 분해시켰다. 1시간 후에 유기층을 분리하여 1N 염산 및 2% 중탄산나트륨등으로 세척하고, 유기층을 목탄으로 처리하여 여과하였다. 여과액을 진공 증발하여 150g로 만들고 결정화가 잘 이루어질 때까지 상온에서 교반하였다. 디이소프로필에테르를 서서히 가하여 결정화를 완결시킨 후 여과하여 50℃에서 1주간 진공 증발시켜 결정성의 표제화합물을 19.3g(84.4%)를 얻었다.
나. 무정형 (R 및 S)1-아세톡시에틸(6R,
상기의 결정성 표제화합물(R 및 S 이성체 약 1: 1 혼합물)의 15% 아세톤 용액을 재순환 가스로서 질소를 사용하고 폐쇄순환식 분무기를 통과시켜 무정형 생성물 90%를 회수하였다. 아세톤 함량은 1.0%, 수분함량은 0.75, HPLC에 의한 불순물 농도는 1.3%m/m이었다.
상기한 바와 같이 본 발명은 기존의 별도 유기용매 중의 결정화 공정이 필요 없도록 세팔로스포린에스테르 유도체의 제조 경로를 개선하여 반응 모액 중에서 직접 무정형 형태인 고순도의 세팔로스포린에스테르 유도체를 생산할 수 있도록 함으로써 생산 과정에서의 공정 단축과 상당한 비용절감을 얻을 수 있다.

Claims (2)

  1. 하기한 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 유기용매 내에서 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하고;
    제조된 하기 화학식 4의 화합물을 동일 반응계에서 가수분해하여 하기한 화학식 1의 화합물을 포함하는 용액을 제조하고;
    상기 생성물의 결정화 과정 없이 급속 용매제거법에 의해 용매를 제거하는;
    공정을 포함하는 화학식 1의 무정형 세팔로스포린에스테르 유도체의 제조 방법.
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    상기 식에서 R1,R2,R3은 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1∼4알킬그룹이며, R4는 트리클로로아세틸, 클로로아세틸 또는 클로로설포닐이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 유기용매는 디클로로메탄 및 클로로포름으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것인 할로겐화 지방족탄화수소류; 메틸아세테이트 및 에틸아세테이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것인 에스테르류; 와 케톤류로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 화합물인 무정형 세팔로스포린에스테르 유도체의 제조 방법.
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