JP2001163868A - 光学活性なカルボン酸誘導体の取得方法 - Google Patents
光学活性なカルボン酸誘導体の取得方法Info
- Publication number
- JP2001163868A JP2001163868A JP34625299A JP34625299A JP2001163868A JP 2001163868 A JP2001163868 A JP 2001163868A JP 34625299 A JP34625299 A JP 34625299A JP 34625299 A JP34625299 A JP 34625299A JP 2001163868 A JP2001163868 A JP 2001163868A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- optical purity
- optically active
- acid derivative
- alcohol
- carboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬の中間体品として有用な光学活性なカル
ボン酸誘導体の製造法 【解決手段】式（１）で表される化合物を、アルコール
−水混合溶媒中で結晶化して光学純度を向上させること
を特徴とする光学活性なカルボン酸誘導体の製造法。 【化１】
ボン酸誘導体の製造法 【解決手段】式（１）で表される化合物を、アルコール
−水混合溶媒中で結晶化して光学純度を向上させること
を特徴とする光学活性なカルボン酸誘導体の製造法。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬中間体として
有用な一般式（１）［化２］
有用な一般式（１）［化２］
【０００２】
【化２】
【０００３】で表される光学活性なカルボン酸誘導体の
取得方法に関する。
取得方法に関する。
【０００４】
【従来の技術】医薬品の開発においては不斉中心を有す
る化合物は、その一方の光学活性体が特に優れた生理活
性を示すことが多く知られている。また、サリドマイド
事件に代表されるように光学異性体には活性がないか、
又は副作用を有する場合が多く、近年では光学異性体を
不純物と見なす傾向にあり、医薬開発においては高い光
学純度の製品が要求されている。
る化合物は、その一方の光学活性体が特に優れた生理活
性を示すことが多く知られている。また、サリドマイド
事件に代表されるように光学異性体には活性がないか、
又は副作用を有する場合が多く、近年では光学異性体を
不純物と見なす傾向にあり、医薬開発においては高い光
学純度の製品が要求されている。
【０００５】クロマン−３−酢酸を母骨格とする化合物
に強いフイブリノーゲンアンタゴニスト作用を有するこ
とが報告されており（特開平０９−１２４５８１号公
報）、クロマン−３−酢酸誘導体は医薬品として有用で
あり、光学活性なクロマン−３−酢酸誘導体の合成が望
まれている。光学活性なクロマン−３−酢酸誘導体の製
造法としては（１）クロマン−３−酢酸誘導体を合成
し、光学活性カラムによる分割法（特開平０９−１２４
５８１公報）が報告されているが、該方法は高価でかつ
煩雑な操作法であり、工業的な製造法とするには問題が
あった。また一般的な製造法として（２）不斉水素化法
（特開平０９−２２７４４８号公報）が報告されている
が、該方法では十分に満足する光学純度の製品が得られ
ず、さらに光学純度を高めるためには何らかの精製操作
が必要であった。そこで光学純度の高いクロマン−３−
酢酸誘導体を安価でかつ工業的に簡便な方法にて得る方
法が望まれていた。
に強いフイブリノーゲンアンタゴニスト作用を有するこ
とが報告されており（特開平０９−１２４５８１号公
報）、クロマン−３−酢酸誘導体は医薬品として有用で
あり、光学活性なクロマン−３−酢酸誘導体の合成が望
まれている。光学活性なクロマン−３−酢酸誘導体の製
造法としては（１）クロマン−３−酢酸誘導体を合成
し、光学活性カラムによる分割法（特開平０９−１２４
５８１公報）が報告されているが、該方法は高価でかつ
煩雑な操作法であり、工業的な製造法とするには問題が
あった。また一般的な製造法として（２）不斉水素化法
（特開平０９−２２７４４８号公報）が報告されている
が、該方法では十分に満足する光学純度の製品が得られ
ず、さらに光学純度を高めるためには何らかの精製操作
が必要であった。そこで光学純度の高いクロマン−３−
酢酸誘導体を安価でかつ工業的に簡便な方法にて得る方
法が望まれていた。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、一般
式（１）で表されるカルボン酸誘導体の光学純度を、工
業的に簡便な方法にて向上させる方法を提供することで
ある。
式（１）で表されるカルボン酸誘導体の光学純度を、工
業的に簡便な方法にて向上させる方法を提供することで
ある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる問
題を解決すべく種々の検討を行った結果、一般式（１）
で表される化合物を敢えてキラルカラムクロマトグラフ
ィーなどの精製操作を経ることなく、アルコール−水の
混合溶媒中で結晶化する事により、カルボン酸誘導体の
光学純度を著しく向上できることを見い出し、本発明を
完成した。
題を解決すべく種々の検討を行った結果、一般式（１）
で表される化合物を敢えてキラルカラムクロマトグラフ
ィーなどの精製操作を経ることなく、アルコール−水の
混合溶媒中で結晶化する事により、カルボン酸誘導体の
光学純度を著しく向上できることを見い出し、本発明を
完成した。
【０００８】即ち、本発明は一般式（１）［化３］
【０００９】
【化３】
【００１０】（式中、Ｒ1は水素原子、又は炭素数１〜
４の低級アルキル基を示す）で表される光学異性体混合
物を、水−アルコール混合溶媒中で結晶化することによ
り、光学純度を向上させることを特徴とする光学活性な
カルボン酸誘導体の取得方法である。
４の低級アルキル基を示す）で表される光学異性体混合
物を、水−アルコール混合溶媒中で結晶化することによ
り、光学純度を向上させることを特徴とする光学活性な
カルボン酸誘導体の取得方法である。
【００１１】本発明の方法は前記先行技術には何ら記載
あるいは示唆されておらず、従って本発明者らによって
はじめて見いだされた技術であり、工業的にもアルコー
ル濃度で光学純度、収率を調整でき利用価値の高い光学
活性なカルボン酸誘導体の取得方法である。
あるいは示唆されておらず、従って本発明者らによって
はじめて見いだされた技術であり、工業的にもアルコー
ル濃度で光学純度、収率を調整でき利用価値の高い光学
活性なカルボン酸誘導体の取得方法である。
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明の態様は以下の通りであ
る。
る。
【００１３】本発明は光学純度の低い一般式（１）で表
されるカルボン酸誘導体を、水−アルコール混合溶媒中
で再結晶化する方法で光学純度を向上させることができ
る。
されるカルボン酸誘導体を、水−アルコール混合溶媒中
で再結晶化する方法で光学純度を向上させることができ
る。
【００１４】本発明において用いる、光学純度の低い一
般式（１）で表される化合物の製造法としては、例えば
特開平０９−２２７４４８号公報の方法即ち一般式
（２）［化４］
般式（１）で表される化合物の製造法としては、例えば
特開平０９−２２７４４８号公報の方法即ち一般式
（２）［化４］
【００１５】
【化４】
【００１６】で表される該化合物を遷移金属−光学活性
ホスフィン錯体を触媒として不斉水素化して光学純度が
３０〜８５％ｅｅと低い一般式（３）［化５］
ホスフィン錯体を触媒として不斉水素化して光学純度が
３０〜８５％ｅｅと低い一般式（３）［化５］
【００１７】
【化５】
【００１８】で表される化合物を製造し、酸を触媒とし
て、アルコール中でエステル化し一般式（１）で表され
る化合物に誘導する方法が挙げられる。
て、アルコール中でエステル化し一般式（１）で表され
る化合物に誘導する方法が挙げられる。
【００１９】本発明における一般式（１）で表される化
合物の光学純度を上げる方法は、アルコール−水溶液に
溶解させて冷却する方法、アルコール溶媒に溶解させて
水を加えて冷却する方法、アルコール−水溶媒のアルコ
ールを一部留去することにより結晶化する方法等が挙げ
られる。
合物の光学純度を上げる方法は、アルコール−水溶液に
溶解させて冷却する方法、アルコール溶媒に溶解させて
水を加えて冷却する方法、アルコール−水溶媒のアルコ
ールを一部留去することにより結晶化する方法等が挙げ
られる。
【００２０】アルコール溶媒としては具体的にメチルア
ルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコー
ル、ｉｓｏ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコー
ル、ｉｓｏ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアル
コールなどが挙げられる。好ましくはメチルアルコー
ル、エチルアルコール、ｉｓｏ−プロピルアルコールで
ある。
ルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコー
ル、ｉｓｏ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコー
ル、ｉｓｏ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアル
コールなどが挙げられる。好ましくはメチルアルコー
ル、エチルアルコール、ｉｓｏ−プロピルアルコールで
ある。
【００２１】水の使用量としては、一般式（１）で表さ
れる化合物１重量に対して０．５〜２０重量倍、好まし
くは２〜１０重量倍である。０．５重量倍未満では結晶
が粘ちょうになり、光学純度が十分に上がらず好ましく
ない。２０重量倍を越えても特に問題はないが、容積効
率の低下の問題、ならびに経済上の見地から好ましくな
い。
れる化合物１重量に対して０．５〜２０重量倍、好まし
くは２〜１０重量倍である。０．５重量倍未満では結晶
が粘ちょうになり、光学純度が十分に上がらず好ましく
ない。２０重量倍を越えても特に問題はないが、容積効
率の低下の問題、ならびに経済上の見地から好ましくな
い。
【００２２】水−アルコールの混合溶媒に用いられるア
ルコールの量としては、水１重量に対して０．１〜１０
重量倍、好ましくは０．５〜５重量倍である。１０重量
倍を超えると収率が低下して好ましくない。
ルコールの量としては、水１重量に対して０．１〜１０
重量倍、好ましくは０．５〜５重量倍である。１０重量
倍を超えると収率が低下して好ましくない。
【００２３】一般式（１）で表される化合物をアルコー
ル−水の混合溶媒で溶解させる温度としては−１０℃〜
溶媒の沸点であり、好ましくは０〜６０℃である。−１
０℃未満では十分に溶解せず、光学純度が十分に上がら
ず好ましくない。沸点を超えると副生成物が生成し易く
品質の低下を招き好ましくない。
ル−水の混合溶媒で溶解させる温度としては−１０℃〜
溶媒の沸点であり、好ましくは０〜６０℃である。−１
０℃未満では十分に溶解せず、光学純度が十分に上がら
ず好ましくない。沸点を超えると副生成物が生成し易く
品質の低下を招き好ましくない。
【００２４】結晶化温度は−２０〜５０℃、好ましくは
０〜３０℃である。−２０℃未満では結晶が粘稠になり
光学純度が充分に上がらず好ましくない。５０℃を越え
ると収率が低下して好ましくない。
０〜３０℃である。−２０℃未満では結晶が粘稠になり
光学純度が充分に上がらず好ましくない。５０℃を越え
ると収率が低下して好ましくない。
【００２５】上記した方法にて結晶化した一般式（１）
で表される化合物は、一般的な濾過などの固液分離方法
にて得ることができる。該化合物の光学純度はキラルカ
ラムを利用した液体クロマトグラフィー等の分析手段に
て知ることができる。
で表される化合物は、一般的な濾過などの固液分離方法
にて得ることができる。該化合物の光学純度はキラルカ
ラムを利用した液体クロマトグラフィー等の分析手段に
て知ることができる。
【００２６】
【実施例】以下、実施例によって本発明の方法を説明す
る。
る。
【００２７】本発明の式（１）で表される光学活性なカ
ルボン酸の光学純度は次の液体クロマトグラフィーの分
析条件で測定した。
ルボン酸の光学純度は次の液体クロマトグラフィーの分
析条件で測定した。
【００２８】 カラム ： ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ ０．４６
×１５．２４ｍｍ 移動相 ： エタノール：ヘキサン＝７：３（V／V） 流 速 ： ０．６ｍｌ／ｍｉｎ 温 度 ： ４０℃ 検出波長： ２５４ｎｍ
×１５．２４ｍｍ 移動相 ： エタノール：ヘキサン＝７：３（V／V） 流 速 ： ０．６ｍｌ／ｍｉｎ 温 度 ： ４０℃ 検出波長： ２５４ｎｍ
【００２９】実施例１ 光学純度８５．０％ｅｅの６−アミノクロマン−３−酢
酸エチルエステル１００．０ｇ（０．４２５モル）をエ
タノール４００ｇに５０℃で溶解させた。引き続き水４
００ｇを滴下し２０℃で晶析した。該化合物を濾過、乾
燥して７８．０ｇ（０．３３２モル）の結晶を得た。 収 率 ７８．０％ 光学純度 ９９．５％ee
酸エチルエステル１００．０ｇ（０．４２５モル）をエ
タノール４００ｇに５０℃で溶解させた。引き続き水４
００ｇを滴下し２０℃で晶析した。該化合物を濾過、乾
燥して７８．０ｇ（０．３３２モル）の結晶を得た。 収 率 ７８．０％ 光学純度 ９９．５％ee
【００３０】実施例２ 光学純度８５．０％ｅｅの６−アミノクロマン−３−酢
酸エチルエステル１００．０ｇ（０．４２５モル）をエ
タノール４００ｇに５０℃で溶解させた。引き続き水６
００ｇを滴下し２０℃で晶析した。該化合物を濾過、乾
燥して８６．０ｇ（０．３６５モル）の結晶を得た。 収 率 ８６．０ 光学純度 ９７．５％ee
酸エチルエステル１００．０ｇ（０．４２５モル）をエ
タノール４００ｇに５０℃で溶解させた。引き続き水６
００ｇを滴下し２０℃で晶析した。該化合物を濾過、乾
燥して８６．０ｇ（０．３６５モル）の結晶を得た。 収 率 ８６．０ 光学純度 ９７．５％ee
【００３１】実施例３ 光学純度８５．０％ｅｅの６−アミノクロマン−３−酢
酸エチルエステル１００．０ｇ（０．４２５モル）をエ
タノール４００ｇに５０℃で溶解させた。引き続き水９
００ｇを滴下し２０℃で晶析した。該化合物を濾過、乾
燥して８９．０ｇ（０．３７８モル）の結晶を得た。 収 率 ８９．０％ 光学純度 ９５．８％ee
酸エチルエステル１００．０ｇ（０．４２５モル）をエ
タノール４００ｇに５０℃で溶解させた。引き続き水９
００ｇを滴下し２０℃で晶析した。該化合物を濾過、乾
燥して８９．０ｇ（０．３７８モル）の結晶を得た。 収 率 ８９．０％ 光学純度 ９５．８％ee
【００３２】実施例４ 光学純度８５．０％ｅｅの６−アミノクロマン−３−酢
酸エチルエステル１００．０ｇ（０．４２５モル）をエ
タノール４００ｇに５０℃で溶解させた。引き続き水９
００ｇを滴下し４０℃で晶析した。該化合物を濾過、乾
燥して８４．８ｇ（０．３６１モル）の結晶を得た。 収 率 ８４．８％ 光学純度 ９８．４％ee
酸エチルエステル１００．０ｇ（０．４２５モル）をエ
タノール４００ｇに５０℃で溶解させた。引き続き水９
００ｇを滴下し４０℃で晶析した。該化合物を濾過、乾
燥して８４．８ｇ（０．３６１モル）の結晶を得た。 収 率 ８４．８％ 光学純度 ９８．４％ee
【００３３】実施例５ 光学純度％８５．０ｅｅの６−アミノクロマン−３−酢
酸エチルエステル１００．０ｇ（０．４２５モル）をメ
タノール４００．０ｇに５０℃で溶解させた。引き続き
水６００ｇを滴下し４０℃で２時間晶析した。該化合物
を濾過、乾燥して８２．４ｇ（０．３５０モル）の結晶
を得た。 収 率 ８２．４％ 光学純度 ９９．１％ｅｅ
酸エチルエステル１００．０ｇ（０．４２５モル）をメ
タノール４００．０ｇに５０℃で溶解させた。引き続き
水６００ｇを滴下し４０℃で２時間晶析した。該化合物
を濾過、乾燥して８２．４ｇ（０．３５０モル）の結晶
を得た。 収 率 ８２．４％ 光学純度 ９９．１％ｅｅ
【００３４】比較例１ 光学純度％８５．０ｅｅの６−アミノクロマン−３−酢
酸エチルエステル１００．０ｇ（０．４２５モル）を水
１０００ｇを加えて６０℃で１時間懸濁攪拌した。該懸
濁液を２０℃で２時間晶析した。該化合物を濾過、乾燥
して９５．２ｇ（０．４０５モル）の結晶を得た。 収 率 ９５．２％ 光学純度 ８５．８％ｅｅ
酸エチルエステル１００．０ｇ（０．４２５モル）を水
１０００ｇを加えて６０℃で１時間懸濁攪拌した。該懸
濁液を２０℃で２時間晶析した。該化合物を濾過、乾燥
して９５．２ｇ（０．４０５モル）の結晶を得た。 収 率 ９５．２％ 光学純度 ８５．８％ｅｅ
【００３５】比較例２ 光学純度％８５．０ｅｅの６−アミノクロマン−３−酢
酸エチルエステル１００．０ｇ（０．４２５モル）をエ
タノール４００ｇを加えて溶解させた。該溶液を減圧下
で濃縮しエチルアルコール２００ｇを留去した。５℃で
２０時間冷却したが結晶化しなかった。
酸エチルエステル１００．０ｇ（０．４２５モル）をエ
タノール４００ｇを加えて溶解させた。該溶液を減圧下
で濃縮しエチルアルコール２００ｇを留去した。５℃で
２０時間冷却したが結晶化しなかった。
【００３６】参考例 光学活性な６−アミノクロマン−３−酢酸エチルエステ
ルの製造 （１−１）発煙硝酸（５４ｇ）を−４０℃に冷却し、反
応温度を−３５〜−４５℃に保ち、攪拌しながら４−ク
ロマノン（１８．１ｇ）とジオキサン（１０ｇ）の混合
溶液を滴下した。さらにそのままの温度で約１時間攪拌
した後、反応液を氷水に注いだ。析出した結晶を濾取
し、洗浄液が中性になるまで、結晶を洗浄した。該結晶
を減圧下で乾燥し、６−ニトロクロマノン（２２．３
ｇ）を得た。 （１−２）工程 （１−１）で得た化合物（２２．０
ｇ）、４０％グリオキシル酸水溶液（４４ｇ）、ジオキ
サン（４４ｇ）、濃硫酸（６．６ｇ）を混合し、１００
〜１０５℃で１６時間加熱還流した。加熱を停止し、純
水（２２ｇ）を加え約１０分攪拌後、室温で一晩放置し
た。３時間氷冷後、析出した結晶を濾出し、純水（６５
ｇ）にあけ、約３０分間攪拌した。結晶を濾出しメチル
アルコールで洗浄し６−ニトロ−クロマリデン−３−酢
酸（１５．０ｇ）を得た。 （１−３）工程 （１−２）で得た化合物（１４．８
g）をメチルアルコール（５００ｇ）に懸濁し、濃硫酸
（１．０ml）を加えて６時間加熱還流した。析出した結
晶を濾取し、メチルアルコールで洗浄し６−ニトロ−ク
ロマリデン−３−酢酸メチルエステル（１５．０g）を
得た。 （１−４）工程 （１−３）工程で得た化合物（１３．
６ｇ）をメチルアルコール（１２０ｇ）に溶解し、５％
Ｐｄ／Ｃ（Ｅタイプ ２．０ｇ）を加え反応系内を窒素
で置換した後、室温、常圧で水素雰囲気下３時間攪拌し
た。引き続き７０℃、反応圧力７Ｋｇｆ／ｃｍ2（０．
６８６ＭＰａ）で水素雰囲気下４時間攪拌した。５％Ｐ
ｄ／Ｃを濾去した後、氷冷下でトリエチルアミン（５．
４ｇ）、ベンジルクロロホルメート（９．０ｇ）を加え
１時間攪拌した。１時間後、オルトギ酸メチル（２８．
５ｇ）を加えて２時間加熱還流した。反応終了後、ｏ−
キシレンを加えて減圧下で濃縮し、ｏ−キシレンへ溶媒
交換をした。不溶解物を濾取後、アンバリスト１５（イ
オン交換樹脂）（７．５ｇ）、モリキュラシブス−３Ａ
（７．０ｇ）を加え１２０℃で５時間反応させた。アン
バリスト１５、モリキュラシブス−３Ａを濾去した濾液
にメチルアルコール（１５ｇ）と８％水酸化ナトリウム
水溶液（３１ｇ）を加え２０℃で５時間反応させた。反
応終了後、３５％塩酸水（６．２ｇ）を加え析出した結
晶を濾取しアセトニトリル（６．０ｇ）で洗浄した。得
られた結晶を減圧下で乾燥し、６−[（ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ]−２Ｈ−ベンゾピラン−３−酢酸
（５．４ｇ）を得た。 （１−５）工程 （１−４）で得られた化合物をメチル
アルコール（５３．４ｇ）に溶解後、触媒Ｒｕ[（Ｒ）
−ＴｏｌＢＩＮＡＰ]（ＯＡｃ）2 を加え、反応系内を
窒素で置換した後、水素圧５０Ｋｇｆ／ｃｍ2（４．９
０ＭＰａ）、２５℃の水素雰囲気下８時間反応させた。
反応終了後、トルエン（３０．０ｇ）を加え減圧下で濃
縮し、有機溶媒（５３．１ｇ）を留去した。濃縮液に４
％水酸化ナトリウム水溶液（２４．０ｇ）を加え１時間
攪拌し、分液して水層（３１ｇ）を回収した。水層に水
（６７ｇ）を加えて３５％塩酸水（２．５ｇ）を滴下
し、析出した結晶を濾取し水（６．０ｇ）で洗浄した。
減圧下で乾燥して６−[（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ]−ベンゾピラン−３−酢酸（４．９ｇ）を得
た。 （１−６）工程 （１−５）で得られた化合物をエチル
アルコール（５０ｇ）に溶解後、５％Ｐｄ／Ｃ（Ｍタイ
プ ５０％ｗｅｔ）（０．５２ｇ）を加え、反応系内を
窒素で置換した後、常圧、室温で水素雰囲気下４時間攪
拌した。５％Ｐｄ／Ｃを濾去した後の濾液に濃硫酸
（０．３ｇ）を加え６時間加熱還流した。反応終了後減
圧下濃縮し、濃縮残渣に水（３０ｇ）を加え、氷冷下、
１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを６．５に調整し
た。析出した結晶を減圧下乾燥し、６−アミノクロマン
−３−酢酸エチルエステル（４．６ｇ）を得た。1 H-NMR(270MHz、CDCl3)：σ-ppm=6.63（d、J=8.8Hz、1
H）、6.48(dd、J=2.9、8.8Hz、1H)、6.39(d、J=2.9Hz、
1H)、4.20-4.11(m、3H)、3.85-3.78(m, 1H)、3.55-3.1
4(br、2H)、2.95-2.80(m、1H)、2.56-2.27(m、4H)、1.2
6(t、J=7.3Hz、3H)IR(neat)：3395、1732、1499、120
9、1025cm-1． APCI-MS：m/e=236(M++1)． 光学純度：８５％ｅｅ
ルの製造 （１−１）発煙硝酸（５４ｇ）を−４０℃に冷却し、反
応温度を−３５〜−４５℃に保ち、攪拌しながら４−ク
ロマノン（１８．１ｇ）とジオキサン（１０ｇ）の混合
溶液を滴下した。さらにそのままの温度で約１時間攪拌
した後、反応液を氷水に注いだ。析出した結晶を濾取
し、洗浄液が中性になるまで、結晶を洗浄した。該結晶
を減圧下で乾燥し、６−ニトロクロマノン（２２．３
ｇ）を得た。 （１−２）工程 （１−１）で得た化合物（２２．０
ｇ）、４０％グリオキシル酸水溶液（４４ｇ）、ジオキ
サン（４４ｇ）、濃硫酸（６．６ｇ）を混合し、１００
〜１０５℃で１６時間加熱還流した。加熱を停止し、純
水（２２ｇ）を加え約１０分攪拌後、室温で一晩放置し
た。３時間氷冷後、析出した結晶を濾出し、純水（６５
ｇ）にあけ、約３０分間攪拌した。結晶を濾出しメチル
アルコールで洗浄し６−ニトロ−クロマリデン−３−酢
酸（１５．０ｇ）を得た。 （１−３）工程 （１−２）で得た化合物（１４．８
g）をメチルアルコール（５００ｇ）に懸濁し、濃硫酸
（１．０ml）を加えて６時間加熱還流した。析出した結
晶を濾取し、メチルアルコールで洗浄し６−ニトロ−ク
ロマリデン−３−酢酸メチルエステル（１５．０g）を
得た。 （１−４）工程 （１−３）工程で得た化合物（１３．
６ｇ）をメチルアルコール（１２０ｇ）に溶解し、５％
Ｐｄ／Ｃ（Ｅタイプ ２．０ｇ）を加え反応系内を窒素
で置換した後、室温、常圧で水素雰囲気下３時間攪拌し
た。引き続き７０℃、反応圧力７Ｋｇｆ／ｃｍ2（０．
６８６ＭＰａ）で水素雰囲気下４時間攪拌した。５％Ｐ
ｄ／Ｃを濾去した後、氷冷下でトリエチルアミン（５．
４ｇ）、ベンジルクロロホルメート（９．０ｇ）を加え
１時間攪拌した。１時間後、オルトギ酸メチル（２８．
５ｇ）を加えて２時間加熱還流した。反応終了後、ｏ−
キシレンを加えて減圧下で濃縮し、ｏ−キシレンへ溶媒
交換をした。不溶解物を濾取後、アンバリスト１５（イ
オン交換樹脂）（７．５ｇ）、モリキュラシブス−３Ａ
（７．０ｇ）を加え１２０℃で５時間反応させた。アン
バリスト１５、モリキュラシブス−３Ａを濾去した濾液
にメチルアルコール（１５ｇ）と８％水酸化ナトリウム
水溶液（３１ｇ）を加え２０℃で５時間反応させた。反
応終了後、３５％塩酸水（６．２ｇ）を加え析出した結
晶を濾取しアセトニトリル（６．０ｇ）で洗浄した。得
られた結晶を減圧下で乾燥し、６−[（ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ]−２Ｈ−ベンゾピラン−３−酢酸
（５．４ｇ）を得た。 （１−５）工程 （１−４）で得られた化合物をメチル
アルコール（５３．４ｇ）に溶解後、触媒Ｒｕ[（Ｒ）
−ＴｏｌＢＩＮＡＰ]（ＯＡｃ）2 を加え、反応系内を
窒素で置換した後、水素圧５０Ｋｇｆ／ｃｍ2（４．９
０ＭＰａ）、２５℃の水素雰囲気下８時間反応させた。
反応終了後、トルエン（３０．０ｇ）を加え減圧下で濃
縮し、有機溶媒（５３．１ｇ）を留去した。濃縮液に４
％水酸化ナトリウム水溶液（２４．０ｇ）を加え１時間
攪拌し、分液して水層（３１ｇ）を回収した。水層に水
（６７ｇ）を加えて３５％塩酸水（２．５ｇ）を滴下
し、析出した結晶を濾取し水（６．０ｇ）で洗浄した。
減圧下で乾燥して６−[（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ]−ベンゾピラン−３−酢酸（４．９ｇ）を得
た。 （１−６）工程 （１−５）で得られた化合物をエチル
アルコール（５０ｇ）に溶解後、５％Ｐｄ／Ｃ（Ｍタイ
プ ５０％ｗｅｔ）（０．５２ｇ）を加え、反応系内を
窒素で置換した後、常圧、室温で水素雰囲気下４時間攪
拌した。５％Ｐｄ／Ｃを濾去した後の濾液に濃硫酸
（０．３ｇ）を加え６時間加熱還流した。反応終了後減
圧下濃縮し、濃縮残渣に水（３０ｇ）を加え、氷冷下、
１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを６．５に調整し
た。析出した結晶を減圧下乾燥し、６−アミノクロマン
−３−酢酸エチルエステル（４．６ｇ）を得た。1 H-NMR(270MHz、CDCl3)：σ-ppm=6.63（d、J=8.8Hz、1
H）、6.48(dd、J=2.9、8.8Hz、1H)、6.39(d、J=2.9Hz、
1H)、4.20-4.11(m、3H)、3.85-3.78(m, 1H)、3.55-3.1
4(br、2H)、2.95-2.80(m、1H)、2.56-2.27(m、4H)、1.2
6(t、J=7.3Hz、3H)IR(neat)：3395、1732、1499、120
9、1025cm-1． APCI-MS：m/e=236(M++1)． 光学純度：８５％ｅｅ
【００３７】
【発明の効果】本発明の方法によれば、簡便に且つ安価
な方法で光学純度の低いクロマン−３−酢酸誘導体の光
学純度を向上させることが可能になり、工業的に価値の
高い方法である。
な方法で光学純度の低いクロマン−３−酢酸誘導体の光
学純度を向上させることが可能になり、工業的に価値の
高い方法である。
フロントページの続き (72)発明者 石橋 大樹 福岡県大牟田市浅牟田町30番地 三井化学 株式会社内 Ｆターム(参考） 4C062 FF90
Claims (1)
- 【請求項１】一般式（１）［化１］ 【化１】 （式中、Ｒ1は水素原子、又は炭素数１〜４の低級アル
キル基を示す）で表される光学異性体混合物を、水−ア
ルコール混合溶媒中で結晶化することを特徴とする光学
活性なカルボン酸誘導体の取得方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34625299A JP2001163868A (ja) | 1999-12-06 | 1999-12-06 | 光学活性なカルボン酸誘導体の取得方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34625299A JP2001163868A (ja) | 1999-12-06 | 1999-12-06 | 光学活性なカルボン酸誘導体の取得方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001163868A true JP2001163868A (ja) | 2001-06-19 |
Family
ID=18382151
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34625299A Pending JP2001163868A (ja) | 1999-12-06 | 1999-12-06 | 光学活性なカルボン酸誘導体の取得方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001163868A (ja) |
-
1999
- 1999-12-06 JP JP34625299A patent/JP2001163868A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0390054A (ja) | 環状アミノ酸、並びにその中間体の製造方法 | |
| WO2007013743A1 (en) | Method of preparing esomeprazole and salts thereof | |
| KR20040064687A (ko) | 광학 활성 시스 피페리딘 유도체의 제조법 | |
| CN112154140B (zh) | 化合物及其在合成布瓦西坦(Brivaracetam)原料药中的用途 | |
| JPH0674243B2 (ja) | 光学純度の高い光学活性アテノロール塩及びアテノロールの製法 | |
| CA2560353A1 (en) | Process for manufacture of racemic carvedilol | |
| WO2011010579A1 (ja) | 光学活性ニペコタミドの製造方法 | |
| JP2001163868A (ja) | 光学活性なカルボン酸誘導体の取得方法 | |
| JPH0859517A (ja) | 光学分割剤およびそれを用いた光学活性テトラヒドロフランカルボン酸類の製造法 | |
| EP0123832A1 (en) | Process for the optical resolution of a mixture of the enantiomers of trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidine | |
| EP0481118A1 (en) | A method for producing butyl 3'-(1H-tetrazol-5-yl) oxanilate | |
| WO1998029398A1 (fr) | Procede servant a preparer des derives d'acide 2-piperazinecarboxylique presentant une efficacite optique | |
| JPH11335367A (ja) | 光学活性なカルボン酸の製造法 | |
| EP0703212A1 (en) | Process for optically resolving 2-(3-benzoylphenyl) propionic acid | |
| JPH09241227A (ja) | 新規光学分割剤 | |
| JP2002371060A (ja) | 光学活性アミノピペリジン誘導体の製造方法 | |
| JP2797999B2 (ja) | 光学活性ピペラジン誘導体の製造方法および製造の中間体 | |
| JP4768145B2 (ja) | 光学活性２−フェノキシプロピオン酸の光学精製方法 | |
| JPH11335366A (ja) | 光学活性なカルボン酸の製造法 | |
| EP0916657B1 (en) | 1-phenylpyrrolidone derivatives having optical activity | |
| JP3130396B2 (ja) | 光学異性体分離法 | |
| JP4109446B2 (ja) | ジアステレオ異性体として純粋なトランス−２−［（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールの製造方法 | |
| JP5704182B2 (ja) | 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の製造方法 | |
| JP4168416B2 (ja) | 光学活性アミノペンタンニトリルの製造方法 | |
| JP4529116B2 (ja) | 高純度トリチルピペラジン誘導体の製造方法 |