JPH11335366A - 光学活性なカルボン酸の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】医薬の中間体として有用な光学活性なカルボン
酸の製造法を提供する。 【解決手段】一般式（１） （式中、Ｒ¹は炭素数１〜４のアシル基；ハロゲン、ア
ルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ基で置換されても
良いベンゾイル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基；
ベンジルオキシカルボニル基を示す。）で表される光学
純度の低い光学異性体混合物を、酢酸−炭化水素溶媒、
または酢酸−水の混合溶媒中で結晶化した後、脱保護反
応を行うことを特徴とする一般式（２）で表される光学
活性なカルボン酸の製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬中間体として
有用な一般式（２）［化３］

【化３】 で表される光学活性なカルボン酸誘導体の製造法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】医薬品の開発においては不斉中心を有す
る化合物は、その一方の光学活性体が特に優れた生理活
性を示すことが多く知られている。またサリドマイド事
件に代表されるように光学異性体には活性がないか、又
は副作用を有する場合が多く、近年では光学異性体を不
純物と見なす傾向にあり、医薬開発においては高い光学
純度の製品が要求されている。

【０００３】近年、クロマン−３−酢酸を母骨格とする
化合物に強いフイブリノーゲンアンタゴニスト作用を有
することが報告されており（特開平０９−１２４５８１
号公報）、クロマン−３−酢酸誘導体は医薬品として有
用であり、光学活性なクロマン−３−酢酸誘導体の合成
が望まれている。光学活性なクロマン−３−酢酸誘導体
の製造法としては（１）クロマン−３−酢酸誘導体を合
成し、光学活性カラムによる分割法（特開平０９−１２
４５８１号公報）が報告されているが、該方法は高価で
かつ煩雑な操作法であり、工業的な製造法とするには問
題があった。また一般的な製造法として（２）不斉水素
化法（特開平０９−２２７４４８号公報）が報告されて
いるが、該方法では十分に満足する光学純度の製品が得
られず、さらに光学純度を高めるためには何らかの精製
操作が必要であった。そこで光学純度の高いクロマン−
３−酢酸誘導体を安価でかつ工業的に簡便な方法にて得
る方法が望まれていた。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、一般式
（２）で表される光学活性なカルボン酸の工業的に簡便
な製造方法を提供することを目的とするものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる問
題点を解決すべく種々の検討を行った結果、一般式
（１）で表される化合物を敢えてキラルカラムクロマト
グラフィーなどの精製操作を経ることなく、酢酸−炭化
水素溶媒、または酢酸−水との混合溶媒中で結晶化する
事により、カルボン酸の光学純度を著しく向上させ、そ
の後、アミノ基の保護基を取り去る事（脱保護）で、一
般式（２）で表される光学活性なカルボン酸を製造でき
ることを見い出し、本発明を完成するに至った。

【０００６】即ち、本発明は一般式（１）［化４］

【化４】 （式中、Ｒ¹は炭素数１〜４のアシル基；ハロゲン、ア
ルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ基で置換されても
良いベンゾイル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基；
ベンジルオキシカルボニル基を示す。）で表される光学
純度の低い光学異性体混合物を、酢酸−炭化水素溶媒、
または酢酸−水の混合溶媒中で結晶化した後、脱保護反
応を行うことを特徴とする一般式（２）［化５］

【化５】 で表される光学活性なカルボン酸の製造法である。

【０００７】本発明の方法は前記先行技術には何ら記載
あるいは示唆されておらず、従って本発明者らによって
はじめて見いだされた技術であり、工業的にも利用価値
の高い光学活性なカルボン酸の製造法である。

【０００８】

【発明の実施の形態】以下本発明の態様は以下の通りで
ある。光学純度の低い一般式（１）で表されるカルボン
酸誘導体を酢酸−炭化水素溶媒、または酢酸−水の混合
溶媒中にて結晶化して光学純度を向上させた後、脱保護
反応にて一般式（２）の光学活性なカルボン酸誘導体を
得る。

【０００９】本発明においては、光学純度の低い一般式
（１）で表される化合物の製造法としては、例えば特開
平０９−２２７４４８号公報の方法即ち一般式（３）
［化６］

【化６】 で表される該化合物を遷移金属−光学活性ホスフィン錯
体を触媒として不斉水素化して光学純度が３０〜８５％
ｅｅと低い一般式（２）［化７］

【化７】 で表される化合物を製造し、一般式（１）で表される化
合物に既知の方法で誘導すればよい。

【００１０】一般式（２）で表される化合物から一般式
（１）で表される化合物へ誘導する既知の方法とはアミ
ノ基の保護基を付加する反応である。具体的にはＲ¹が
炭素数１〜４のアシル基の場合は炭素数１〜４のアシル
ハライド；ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、
ニトロ基で置換されても良いベンゾイル基の場合は、ハ
ロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ基で置
換されても良いベンゾイルハライドを反応させるか、ま
たは炭素数１〜４のカルボン酸；ハロゲン、アルキル、
アルコキシ、シアノ、ニトロ基で置換されても良い安息
香酸をジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジ
イミダゾールなどの脱水剤存在下、反応させればよい。
Ｒ¹がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合はジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジカーボネート、Ｒ¹がベンジルカルボ
ニル基の場合はベンジルオキシカルボニルハライドを反
応させることにより容易に得ることが出来る。

【００１１】一般式（１）で表される化合物を結晶化さ
せる方法は酢酸−炭化水素溶媒、または酢酸−水との混
合溶媒に溶解させて冷却する方法、あるいは溶媒を部分
的に留去することにより結晶化する方法等が挙げられ
る。

【００１２】酢酸の使用量としては、式（１）で表され
る光学活性なカルボン酸１重量に対して０．５〜２０重
量倍である。好ましくは２〜１０重量倍である。０．５
重量倍未満では該化合物が十分に溶解せず、光学純度が
十分に上がらず好ましくない。２０重量倍を越えても特
に問題はないが、容積効率の低下、ならびに経済上の見
地から好ましくない。

【００１３】酢酸溶液に加える炭化水素溶媒、または水
の量としては酢酸１重量に対して０．１〜１０重量倍で
ある。好ましくは０．５〜５重量倍である。０．１重量
倍未満では収率が低下し、５重量倍を越えると光学純度
が充分に上がらず好ましくない。

【００１４】式（１）で表される化合物の酢酸溶液に加
える炭化水素溶媒としては、具体例としてキシレン、シ
クロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、デカ
ン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、ペンタンなどが挙
げられる。

【００１５】式（１）で表される化合物を酢酸−炭化水
素溶媒、または酢酸−水に溶解させる温度としては５℃
〜溶媒の沸点の範囲である。好ましくは２０〜６０℃で
ある。５℃未満では十分に溶解せず、光学純度が十分に
上がらず好ましくない。６０℃以上では副生成物が生成
し易く品質の低下を招き好ましくない。

【００１６】晶析温度は５〜６０℃である。好ましくは
１５〜４０℃である。５℃未満では結晶が粘稠になり光
学純度が充分に上がらず、６０℃を越えると収率が低下
して好ましくない。

【００１７】上記した方法にて結晶化した一般式（１）
で表される化合物は、一般的な濾過などの固液分離方法
にて得ることができる。該化合物の光学純度を知る方法
としてはキラルカラムを利用した液体クロマトグラフィ
ー等の分析手段にて知ることができる。

【００１８】光学純度を向上させた一般式（１）で表さ
れる化合物のＲ¹が炭素数１〜４のアシル基；ハロゲ
ン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ基で置換さ
れても良いベンゾイル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基等の保護基は酸、ア
ルカリなどを用いた加水分解反応、またはＲ¹がベンジ
ルオキシカルボニル基の場合は金属触媒を用いた水素添
加反応などの既知の技術により脱保護反応を行うことが
できる。

【００１９】脱保護して得られる一般式（２）で表され
る化合物は、中和、または金属触媒を濾取し、必要に応
じて濃縮、晶析して結晶を単離すればよい。

【００２０】

【実施例】以下、実施例によって本発明を更に詳細に説
明する。本発明の式（１）で表される光学活性なカルボ
ン酸の光学純度は次の液体クロマトグラフィーの分析条
件で測定した。なお、式（１）で表される化合物はトリ
メチルシリルジアゾメタンによりメチルエステルに変換
した後測定した。 カラム ： ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ ０．４６×１５．２４ｍｍ 移動相 ： エタノール 流 速 ： ０．７ｍｌ／ｍｉｎ 温 度 ： ４０℃ 検出波長： ２５４ｎｍ

【００２１】実施例１ 光学純度７０．０％の６−（ベンジルオキシカルボニル
アミノ）クロマン−３−酢酸１２９．７ｇ（０．３８０
モル）を酢酸９７０ｇに５０℃で溶解さた。引き続きｎ
−ヘキサン９７０ｇを滴下し２５℃で晶析した。該化合
物を濾過、乾燥して７７．８ｇ（０．０．２２８モル）
の結晶を得た。該結晶７７．８ｇ（０．２２８モル）を
メタノール７５０ｇに溶解後、５％パラジウム−炭素
（Ｍタイプ、５０％ｗｅｔ）７．８ｇを添加して、１５
〜２５℃で水素添加反応を行った。反応後、５％パラジ
ウム−炭素を濾別し６−アミノクロマン−３−酢酸のメ
タノール溶液８４０ｇ［６−アミノクロマン−３−酢酸
４４．９ｇ（０．２１７モル）］ を得た。 収 率 ５７．１％ 光学純度 ９９．０％ｅｅ

【００２２】実施例２ 光学純度７０．０％の６−（ベンジルオキシカルボニル
アミノ）クロマン−３−酢酸１２９．７ｇ（０．３８０
モル）を酢酸９７０ｇに５０℃で溶解さた。引き続き水
７６５ｇを滴下し２５℃で晶析した。該化合物を濾過、
乾燥しての７４．８ｇ（０．２１９モル）の結晶を得
た。該結晶７４．８ｇ（０．２１９モル）をメタノール
７２５ｇに溶解後、５％パラジウム−炭素（Ｍタイプ、
５０％ｗｅｔ）７．５ｇを添加して、１５〜２５℃で水
素添加反応を行った。 反応後、５％パラジウム−炭素
を濾別し６−アミノクロマン−３−酢酸のメタノール溶
液８０４ｇ［６−アミノクロマン−３−酢酸 ４３．１
ｇ（０．２０８モル）］ を得た。 収率 ５４．７％ 光学純度 ９８．５％ｅｅ

【００２３】実施例３ 光学純度７０．０％の６−（ベンジルオキシカルボニル
アミノ）クロマン−３−酢酸１２９．７ｇ（０．３８０
モル）を酢酸９７０ｇに５０℃で溶解さた。引き続きト
ルエン９７０ｇを滴下し２５℃で晶析した。該化合物を
濾過、乾燥しての７２．０ｇ（０．２２１モル）の結晶
を得た。該結晶７２．０ｇ（０．２２１モル）をメタノ
ール７００ｇに溶解後、５％パラジウム−炭素（Ｍタイ
プ、５０％ｗｅｔ）７．２ｇを添加して、１５〜２５℃
で水素添加反応を行った。 反応後、５％パラジウム−
炭素を濾別し６−アミノクロマン−３−酢酸のメタノー
ル溶液７９５ｇ［６−アミノクロマン−３−酢酸 ４
１．５ｇ（０．２００モル）］ を得た。 収 率 ５２．６％ 光学純度 ９７．８％ｅｅ

【００２４】

【発明の効果】本発明の方法によれば、光学純度の低い
光学活性なクロマン−３−酢酸誘導体の光学純度を向上
させるために、高価で煩雑な光学活性カラムによる精製
をすることなく、簡便に且つ安価な方法で光学純度の低
い光学活性なクロマン−３−酢酸誘導体の光学純度を向
上させることが可能になり、工業的に価値の高い方法で
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 宮本 充彦 福岡県大牟田市浅牟田町30番地 三井化学 株式会社内 (72)発明者 福原 信裕 福岡県大牟田市浅牟田町30番地 三井化学 株式会社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１）［化１］ 【化１】 （式中、Ｒ¹は炭素数１〜４のアシル基；ハロゲン、ア
   ルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ基で置換されても
   良いベンゾイル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基；
   ベンジルオキシカルボニル基を示す。）で表される光学
   純度の低い光学異性体混合物を、酢酸−炭化水素溶媒、
   または酢酸−水の混合溶媒中で結晶化した後、脱保護反
   応を行うことを特徴とする一般式（２）［化２］ 【化２】 で表される光学活性なカルボン酸の製造法。