WO2004065368A1

WO2004065368A1 - トランドラプリル合成中間体の製造方法

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Publication number: WO2004065368A1
Application number: PCT/JP2004/000374
Authority: WO
Inventors: Hiroshi Shimamura; Yoshitaka Nakata
Original assignee: Ohara Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 2003-01-21
Filing date: 2004-01-19
Publication date: 2004-08-05
Also published as: JPWO2004065368A1

Abstract

　本発明は、（2S，3aR，7aS）−ヘキサヒドロインドリン−2−カルボン酸及び（2R，3aS，7aR）−へキサヒドロインドリン−2−カルボン酸からなるラセミ体、ベンジルアルコール並びに光学活性10−カンファースルホン酸を非水溶媒中で加熱して前記ラセミ体をベンジルエステル化し、同一反応系内で生成したベンジルエステル体と光学活性10−カンファースルホン酸とのジアステレオ異性体塩を、有機溶媒への溶解度差を利用して光学分割し、さらに塩基で処理することを特徴とする（2S，3aR，7aS）−ヘキサヒドロインドリン−2−カルボン酸ベンジルエステルの製造方法に関する。

Description

トランドラプリル合成中間体の製造方法技術分野

本発明は、抗高血圧薬として有用なトランドラプリルの合成中間体、すなわち下式（Il a)

で表される (2S, 3aR, 7aS) —へキサヒドロ一 2 —インドリンカルボン酸べンジルエステルの製造方法に関する。背景技術

前記式（H a) の化合物は既に知られており、製造方法も開示されている。例えば、式（ I a)

(la)

で表される（2S， 3aR, 7aS) 一へキサヒドロー 2 _インドリンカルボン酸及び式 ( l b)

(¾)

で表される (2R, 3aS, 7aR) —へキサヒドロー 2—インドリンカルボン酸からなるラセミ体とベンジルアルコールとを、塩化チォニルの存在下で反応させて前記ラセミ体のベンジルエステル塩酸塩を得（第 1工程)、塩基で処理して遊離塩基とし（第 2工程)、これを無水エタノール中で光学活性 0 , 0—ジベンゾィルー L— 酒石酸と反応させて 2種類のジァステレオ異性体塩を形成させ、析出して来る一方の塩、すなわち（2S， 3aR, 7aS) 一へキサヒドロー 2—インドリンカルボン酸ベンジルエステルのジァステレオ異性体塩の結晶を濾取し（第 3工程)、これを遊離塩基に変え (第 4工程)、さらに塩酸塩とする方法が開示されている（ミケルビンセント（Michel Vincennt) ら，ドラッグデザインアンドディスカバリ (Drug Des ign and Discovery) , (イギリス）， 1992, 第 9巻, P. 11一 28参照。）。また、光学活性 10—カンファースルホン酸は有力な光学分割剤の一つとして利用されている。たとえば、アンジォテンシン変換酵素阻害剤の製造過程において、 10- d一カンファースルホン酸を用いてォク夕ヒドロインドール一 2一力ルボン酸ェチルエステルの 8種類のジァステレオマー混合物からシス体の 1ジァステレォマーの塩、すなわち 2— ( S ) —力ルポエトキシ一 cis， syn—ォクタヒドロインドールと 10— d—カンファースルホン酸とのジァステレオ塩を得る方法が開示されている（米国特許第 4 5 5 6 6 5 5号明細書の調製 4の B項、米国特許第 4 6 3 4 6 8 9号明細書の調製 3の B項及び米国特許第 4 7 8 3 4 4 4号明細書の実施例 3調製 1の B項参照。 )。発明の開示

本発明の課題は、トランドラプリルの合成中間体である前記化合物（H a) を、できるだけ少ない工程数で、しかも高収率で得る方法を提供することにある。本発明者らは、上記課題を解決するため、延いてはトランドラプリルを工業的有利に得る方法を見出すため、鋭意研究した。その課程において、ともに卜ランス体である前記化合物 (la) 及び (lb) からなるラセミ体のベンジルエステル化反応に光学活性 10—カンファースルホン酸を用いると、光学活性 10—カンファースルホン酸が、同一反応系内でエステル化 (脱水) 反応の酸触媒の役割と光学分割剤としての役割とを見事に果たし、その結果、前記化合物（Il a) が従来法より 2工程少ない方法で簡便且つ高収率で得られた。その知見に基き、さらに検討を加えて、本発明を完成することができた。すなわち、本発明は、

(1) (2S, 3aR, 7aS)—へキサヒドロインドリン— 2—力ルボン酸及び（2R， 3aS, 7aR) 一へキサヒドロインドリン一 2—カルボン酸からなるラセミ体、ベンジルァルコール並びに光学活性 10—カンファースルホン酸を非水溶媒中で加熱して前記ラセミ体をべンジルエステル化し、同一反応系内で生成したベンジルエステル体と光学活性 10—カンファ一スルホン酸とのジァステレオ異性体塩を、有機溶媒への溶解度差を利用して光学分割し、さらに塩基で処理することを特徴とする（2S, 3aR, 7aS) 一へキサヒドロインドリン— 2—カルボン酸べンジルエステルの製造方法、

(2) 光学活性 10—カンファースルホン酸が (1R) ― (_) 一 10—カンファースルホン酸である（1 ) 記載の方法、

(3) 光学活性 10—カンファースルホン酸が (1S) - ( + ) 一 10—カンファースルホン酸である ( 1 ) 記載の方法、

(4) 非水溶媒がトルエンである ( 1 ) 〜 ( 3 ) のいずれかに記載の方法、

(5)溶解度差を利用する有機溶媒がトルエン又はトルエンと t一プチルメチルェ —テルとの混合溶媒である（1 ) 〜（4 ) のいずれかに記載の方法、

〈6〉 (2S, 3aR, 7aS) 一へキサヒドロインドリン— 2—カルポン酸べンジルエステルと (1R) - (_) 一 10—カンファ一スルホン酸とのジァステレオ異性体塩及び、

(7) (2S, 3aR， 7aS) 一へキサヒドロインドリン— 2—力ルボン酸べンジルエステルと (1 S) - ( + ) 一 10—カンファースルホン酸とのジァステレオ異性体塩、である。

本発明の原料として用いる式 (la) の化合物と式 (lb) の化合物からなるラセミ体は前記非特許文献 1に記載の方法により製造することができる。

本発明で用いられる非水溶媒としては、トルエン、キシレン.. ベンゼン.. n—へキサン、シクロへキサン、 n—ペンタン、 n—オクタン等の炭化水素系の溶媒が好ましく、中でもトルエンが好ましい。

非水溶媒中での前記ラセミ体のベンジルエステル化反応において、試薬の使用量は、ラセミ体 1モルに対し、通常べンジルアルコールを 1〜 6モル、好ましくは 2〜4モルを使用し、光学活性 10—カンファースルホン酸を 1〜2モル、好ましくは 1〜1 . 2モルである。

光学活性 10—カンファースルホン酸は、（1R) ― (一） —10—カンファースルホン酸若しくは（1S) - ( + ) _ 10_カンファースルホン酸又はそれらの水和物の何れも好適に使用できるが、より好ましくは（1R) ― (一）一 10—カンファースルホン酸又はその水和物である。

前記ラセミ体のベンジルエステル化反応の温度は、通常、加熱して非水溶媒が還流する温度で行うが、好ましくは 1 0 0 ° (：〜 1 5 0 °Cである。この反応は、副生する水を分離する装置を付した容器中で行うとよい。

生成したジァステレオ異性体塩を光学分割する際、溶解度差を利用するための有機溶媒としては、トルエン、キシレン、ベンゼン、 n—へキサン、シクロへキサン、 n—ペンタン、 n—オクタン等の炭化水素系の溶媒、ジェチルエーテル、ジィソプロピルエーテル、 t -ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のェ一テル系の溶媒、酢酸ェテル、酢酸ブチル等のエステル系の溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミド、アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソプチルケトン等のケトン系の溶媒、イソプロパノール、 tーブタノール、ベンジルアルコール等のアルコ —ル系の溶媒、水、あるいはそれらの 2種以上の混合溶媒が使用できる。好ましい混合溶媒としては、トルエン単独又はトルエンと t一ブチルメチルエーテルとの混合溶媒を挙げることができる。その混合溶媒の好ましい混合比率は、トルェン 1容量に対し t—ブチルメチルエーテルが 0 . 1〜 3容量程度である。

本発明において、非水溶媒としてトルエン、光学活性 10—カンファースルホン酸として (1R) ― (―) 一 10—カンファースルホン酸を用い、光学分割する際の溶媒としてトルエンと t -ブチルメチルエーテルを用いた例で、さらに説明すれば次ぎの如くである。

前記ラセミ体、ベンジルアルコール及び前記スルホン酸のトルエン溶液を攪拌しながら加熱還流し、理論量の水を分離したところで、トルエンをその使用量の約 3分の 2留去し、放冷後、留去したトルエンとほぼ同量の t一プチルメチルェ一テルを加え、攪拌すると、（2S, 3aR, 7aS) 一へキサヒドロインドリン一 2—力ルボン酸べンジルエステルと (1R) 一（一）一 10—カンファースルホン酸とのジァステレオ異性体塩が析出する。これを濾取すると、理論収率 6 5〜8 5 %で、光学純度 9 0〜9 8 %e. e. のものが得られる。さらにトルエン又は前記混合溶媒中で再結晶すれば、高速液体クロマトグラフィー（HPLC) 法で測定して実質 1 0 0 % e. e. とすることができる。このジァステレオ異性体塩を塩基で処理、例えば炭酸ナトリゥム水溶液で常法により処理すれば、遊離塩基として目的物が得られる。

エステル化反応後の光学分割は、生成したラセミ体の両ジァステレオ異性体塩を一旦取り出し、前記溶媒に溶解し晶出させる方法によっても、同様の結果が得られる。

また、光学活性 10—カンファースルホン酸として (IS) - ( + ) — 10—力ンフアースルホン酸を使用する以外は前記と同様にしてエステルイ匕し、光学分割の操作を行うと、最初に一方の (2R, 3aS, 7aR) 一へキサヒドロインドリン—2—力ルボン酸べンジルエステルと (1S) 一 ( + ) —10—カンファースルホン酸とのジァステレオ異性体塩が析出する。したがって、これを濾過して除き、その離から（2S, 3aR, 7aS) —へキサヒドロインドリン— 2—力ルボン酸べンジルエステルと (1S) - ( + ) 一 10—カンファースルホン酸とのジァステレオ異性体塩を取り出せば、以下前記と同様に処理して、ほぼ同様の結果が得られる。発明を実施するための最良の形態

以下に実施例、参考例を挙げて本発明を具体的に説明する。

実施例 1

(1) ジーン'スターク水分離器とジムロートコンデンサーを備えたフラスコにトルエン 340mlを注ぎ.. (2S, 3 R, 7aS) 一へキサヒドロインドリン一 2—カルボン酸と (2R, 3aS, 7aR) 一へキサヒドロインドリン一 2—カルボン酸からなるラセミ体 33. 85g (0. 2モル）、ベンジルアルコール 64. 9g (0. 6モル) 及び（1R) 一（一） —10—カンファースルホン酸 48. 8g (0. 21モル）を加えた。この混合液を攪拌しながら加熱還流させ、理論量の水が分離したところで水を除去し、加熱、攪拌を継続して約 240mlの溶媒を留去した。次いで放冷し、攪拌しながら t 一ブチルメチルエーテル 240mlを注加して室温下で放置した。析出した結晶を濾取し、トルエンと t—ブチルメチルエーテルで順次洗浄後、乾燥させて粗結晶 43. 9gを得た。

(2)前記粗結晶 43. 8gをトルエン 450mlに加熱溶解させ、攪拌しながら放冷し、析出した結晶を濾取、乾燥させて白色結晶の（2S， 3aR, 7aS) —へキサヒドロインドリン一 2—カルボン酸べンジルエステルと (1R) 一（一）一 10—カンファースルホン酸とのジァステレオ異性体塩 40. 8gを得た。融点 173. 3°C

(3) 前記白色結晶 40g (0. 0814モル）を t—ブチルメチルエーテル 200ml と水 40mlとの混液に加え、攪拌しながら 10. 6%の炭酸ナトリウム水溶液 82ml (炭酸ナトリウムとして 0. 082モル）を滴下した。滴下終了後約 10分後に攪拌を止め、分離した有機層を分取した。その有機層を水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去し、白色結晶の（2S, 3aR, 7aS) —へキサヒドロインドリン一 2—力ルボン酸べンジルエステル 21. O g (0. 0811モル：原料のラセミ体からの理論収率 82. 9%) を得た。 HPLC法による光学純度 100% e. e. 融点 56. 7°C

IRv max cm"¹ (nuj ol) ： 3278 (NH)； 1736 (C=0)

NMR (DMS0-d₆) <5 (ppm) : 0. 9〜1. 2 (5H, m) , 1. 5〜1. 7 (3H， m) , 1. 7〜2. 0 (3H, m)， 2. 0〜2. 3 (1H， m) , 2. 53 (1H, bs) , 3. 70〜3. 75 (1H, dd) , 5. 0〜5. 15 (2H, dd, 0- CH2-Ar) , 7. 2〜7. 4 (5H, m, Ar-H)

MASS m/z： 259 (M+) 実施例 2

(1) ジーン ·スターク水分離器とジムロートコンデンサーを備えたフラスコにトルエン 680mlを注ぎ、 (2S, 3aR, 7aS) —へキサヒドロインドリン一 2— カルボン酸と (2R, 3aS, 7aR) —へキサヒドロインドリン一 2—カルボン酸からなるラセミ体 67. 69g (0. 4モル）、ベンジルアルコール 129. 77g (1. 2モル) 及び (1R) - (_) 一 10—カンファースルホン酸 97. 57g (0. 42モル)を加えた。この混合液を攪拌しながら加熱還流させ、理論量の水が分離したところで水を除去し、加熱 ·攪拌を継続して減圧下に約 650mlの溶媒を留去した。次いで約 60°C で攪拌しながら t一ブチルメチルエーテル 800mlを注加して室温下で攪拌した。析出した結晶を濾取し、トルエンと t—ブチルメチルエーテルで順次洗浄後、乾燥させて粗結晶 189. 5gを得た。融点 132. C

(2)前記粗結晶 189. 5gをトルエン 5670mlに加熱溶解させた。この溶液を約 25°C まで冷却して攪拌を継続し、析出した結晶を濾取した。次いで、 t—ブチルメチルェ一テルで洗浄して得られた結晶 77gをトルエン 800mlに加熱溶解させた。その後約 25°Cまで冷却して攪拌を継続し、析出した結晶を濾取 '乾燥させて白色結晶の（2S， 3aR, 7aS) 一へキサヒドロインドリン一 2—力ルボン酸べンジルエステルと（1R) - (-) —10—カンファースルホン酸とのジァステレオ異性体塩 63. 5gを得た。融点 173. 3°C

(3) 前記白色結晶 63. 5g (0. 129モル) を t一ブチルメチルエーテル 315ml と水 63mlとの混液に加え、攪拌しながら 10. 6%の炭酸ナトリゥム水溶液 130ml (炭酸ナトリウムとして 0. 13モル)を滴下した。滴下終了後約 10分後に攪拌を止め、分離した有機層を分取した。その有機層を水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去し、白色結晶の (2S, 3aR， 7aS) —へキサヒドロインドリン一 2—力ルボン酸べンジルエステル 33. 2g (0. 128モル：原料のラセミ体からの理論収率 64. 0%)を得た。 HPLC法による光学純度 99. 9% e. e. 融点 56. 7°C

本品の IR、 NMR及び MASSのデータは実施例 1 (3) の各データと一致した。実施例 3

(1) ジーン ·スタ一ク水分離器とジムロートコンデンサ一を備えたフラスコにトルエン 30mlを注ぎ、 (2S, 3aR， 7aS) 一へキサヒドロインドリン— 2—力ルポン酸及び（2R, 3aS, 7aR) 一へキサヒドロインドリン一 2 _カルボン酸からなるラセミ体 3. 4g (0. 02モル）、ベンジルアルコール 5. 0g (0. 046モル)及び (1S) 一（+ ) —10—カンファースルホン酸 4. 9g (0. 021モル) を加えた。この混合液を攪拌しながら加熱還流させ、理論量の水が分離したところで水を除去し、加熱 '攪拌を継続して約 20mlの溶媒を留去した。

次いで放冷し、攪拌しながら t -プチルメチルエーテル 20mlを注加して室温下で放置した。析出した結晶を濾取し、粗結晶 3. 8gを除いた。濾液を減圧濃縮し、残留物にトルエンと t一ブチルメチルエーテルの混液 (容量比：トルエン 1、 t - ブチルメチルエーテル 4) を 20ml加え、均一溶液とし室温で放置した。析出した結晶を濾取し、トルエンと t一ブチルメチルエーテルで洗浄して粗結晶 3. 4g を得た。

(2)前記粗結晶 3. 4gをトルエン 15mlに加熱溶解させ、 t一プチルメチルェ一テル 10mlを加えて攪拌しながら放冷し、析出した結晶を濾取、乾燥させて白色結晶の（2S， 3aR, 7aS) —へキサヒドロインドリン一 2—力ルボン酸べンジルエステルと（1S) — （+) —10—カンファースルホン酸とのジァステレオ異性体塩 3. 2gを得た。融点 142. 5°C

(3) 前記塩 3. 2g (0. 0651モル）を遊離塩基とするため実施例 1 (3) と同様に操作して、 (2S, 3aR， 7aS) 一へキサヒドロインドリン _ 2 _カルボン酸べンジルエステル 1. 68g (0. 00648モル：原料のラセミ体からの理論収率 64. 8%) を得た。 HPLC法による光学純度 100%e. e. 融点 56. 7°C

本品の IR、丽 R及び MASSのデータは実施例 1 (3) の各データと一致した。参考例 (トランドラプリルの合成)

(1) 前記実施例 1で得た (2S, 3aR， 7aS) —へキサヒドロ— 2—インドリンカルボン酸べンジルエステル 5. 19g (0. 02モル) をトルエン 25mlに溶解後、室温下で攪拌しながら、 N- [1 - (S) —エトキシカルポ二ルー 3—フエニルプロピル] 一 Lーァラニル · N—カルポキシ無水物 6. l lg (0. 02モル) をトルエン 15mlに溶解した液を滴下した。攪拌継続中にガスが発生した。ガス発生が止んでさらに 1 時間室温下で攪拌後、 5重量％の炭酸水素ナトリゥム水溶液 35mlを滴下した。その滴下後さらに 1時間攪拌を継続した後、有機層を分離し、水洗後、無水硫酸マグネシゥムを加えて乾燥し、加温下で溶媒を減圧留去して (2S, 3aR， 7aS) - 1 - [ (S) -N- [ (S) —1—エトキシカルボ二ルー 3 _フエニルプロピル] ァラニル] へキサヒドロ _ 2—インドリンカルボン酸べンジルエステルを淡黄色の油状物として 10. 5g得た（HPLC法による面積百分率 92. 8%；換算収率 93. 6%)„ IRv max cm—¹ (f i lm)： 3318 (NH)； 2932, 2856 (CH)； 1742, 1648 (C=0) NMR (DMSO - d₆) δ (ppm) ： 1. 03 (3H, d， C一 C ) , 1. 16 (3H, q, O-CH2CH3) , 2. 52 (2H, q, Ar-CH2CH2-) , 3. 80〜4. 15 (2H, m, O-CH2CH3) , 4. 53 (1H, dd)， 5. 00〜5. 15 (2H, m, 0— CH2— Ar) , 7. 11〜7. 27 (5H, m, Ar-H) , 7. 27〜7. 40 (5H, m, Ar-H)

MASS m/z： 520 (M+)

(2) 前記淡黄色の油状物 10. 0 g (0. 0178モル）を、エタノール中、 5%バラジゥム炭素触媒（約 50%含水）の存在下に接触還元して（2S, 3aR, 7a)一 1一 [(S) 一 N— [(S) — 1—エトキシカルポニル— 3—フエニルプロピル] ァラニル] へキサヒドロ— ₂一インドリンカルボン酸、すなわちトランドラプリルの白色結晶 6.

67g (収率 87%) を得た。融点 124.2°C

旋光度 [«] _D ²⁰: -18. 6° 乞燥後、 0. 15g、エタノール（99. 5)、 15mK 100匪] IRv max cm—¹ (nujol) ： 3278 (NH)； 1736、 1654 (C=0)

丽 R (DMSO— d₆) δ (ppm) : 1. 0〜2.05 (18H, m), 2.15〜3.6 (6H, m), 3. 95〜4. 2 (2H, m), 4. 25〜4. 4 (1H, m), 7. 0〜7. 4 (5H, in, Ar-H)

MASS m/z： 430 (M+) 産業上の利用可能性

本発明は、卜ランドラプリルの合成中間体である前記化合物（Ha) を、（2S， 3aR, 7aS) 一へキサヒドロ— 2—インドリンカルボン酸及び (2R, 3aS, 7aR) ― へキサヒドロ— 2—インドリンカルポン酸からなるラセミ体のベンジルエステル化とジァステレオ異性体塩の生成、光学分割工程を、実質 1工程で操作できるため、従来方法と比べ 2工程少ない方法で、しかも高収率で得ることができるので、工業的に極めて有利な方法である。

Claims

請求の範囲

1 . (2S, 3aR, 7aS) 一へキサヒドロインドリン— 2—カルポン酸及び（2R, 3aS, 7aR) —へキサヒドロインドリン一 2—カルボン酸からなるラセミ体、ベンジルァルコール並びに光学活性 10—カンファースルホン酸を非水溶媒中で加熱して前記ラセミ体をべンジルエステル化し、同一反応系内で生成したベンジルエステル体と光学活性 10—カンファースルホン酸とのジァステレオ異性体塩を、有機溶媒への溶解度差を利用して光学分割し、さらに塩基で処理することを特徴とする（2S, 3aR, 7aS) 一へキサヒドロインドリンー 2—力ルボン酸べンジルエステルの製造方法。

2 . 光学活性 10—カンファ一スルホン酸が (1R) 一（一）一 10—カンファースルホン酸である請求の範囲 1記載の方法。

3 . 光学活性 10—カンファースルホン酸が (1S) 一 ( + ) —10—カンファースルホン酸である請求の範囲 1記載の方法。

4. 非水溶媒がトルエンである請求の範囲 1〜 3のいずれかに記載の方法。

5 .溶解度差を利用する有機溶媒がトルエン又はトルエンと t -ブチルメチルエーテルとの混合溶媒である請求の範囲 1〜4のいずれかに記載の方法。

6 . (2S， 3 R, 7aS) 一へキサヒドロインドリン一 2—力ルボン酸べンジルエステルと (1R) 一（一）一 10—カンファースルホン酸とのジァステレオ異性体塩。

7 . (2S, 3aR, 7aS) 一へキサヒドロインドリン— 2—力ルボン酸べンジルエステルと (1S) ― (+) —10—カンファースルホン酸とのジァステレオ異性体塩。