CN108546258A - 一种简便高效合成Corey内酯二醇的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种简便高效合成Corey内酯二醇的方法，包括以下步骤：步骤一、将环戊二烯加入有机溶剂中，并加入路易斯酸作为催化剂，同时滴加三级胺和乙酰氯进行环化反应，反应结束后经淬灭、萃取、洗涤、过滤、浓缩，制得化合物I；步骤二、将化合物I于溶剂中加入氧化剂进行氧化反应，生成化合物II；步骤三、将化合物II在碱性条件下水解、酸化得到开环化合物，加入苯乙胺进行手性拆分反应，再环化得到化合物III；步骤四、将多聚甲醛溶解于硫酸溶液中，然后滴加化合物III，在加压下，经过Prins加成，得到Corey内酯二醇。本发明公开了一种简便高效合成Corey内酯二醇的方法，具有原料易得、步骤短、操作简单、收率高，得到的产物光学纯度高，适用于工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明涉及生物制药技术领域，特别涉及一种简便高效合成Corey内酯二醇的方法。
背景技术
前列腺素(prostaglandins，PGs)是一类重要的内源性生理活性天然产物，其对生殖系统、神经系统、呼吸系统、内分泌系统等都有作用。通过对天然前列腺素的研究及结构改造，合成了一大批用途十分广泛的前列腺素类药物。
Corey内酯二醇是合成前列腺素类药物的重要中间体，其化学名称为：(1S,5R,6R,7R)6-羟甲基-7-羟基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-3-酮，简称为CLA。它对于前列腺素类药物的合成，具有极其重要的作用。因此，深入探索和改进Corey内酯二醇的合成工艺,可以为前列素类药物的合成打下坚实的基础。现在国内市场上的Corey内酯二醇来源，主要还是依赖进口，价格昂贵，因此开发新的Corey内酯合成工艺，降低生产成本，进而降低前列腺素类药物的价格，造福广大患者，是当前工作的研究重点。
目前，合成Corey内酯二醇的方法主要有两种：
第一，以环戊二烯为原料，经八步反应制备目标产物，其步骤大致为：将环戊二烯和二氯乙酰氯，经环加成、脱氯及氧化得到对映体中间体；再经Prins烯烃加成反应，水解反应制备，制得消旋的Corey内酯二醇，最后再经过酶拆分、水解制备目标产物，该方法总收率约为12.1％。
第二，以2,5-降冰片二烯为原料经Prins加成反应、Jones氧化、氯化氢及双氧水氧化处理后再经多步反应，得到Corey内酯二醇，总收率6.42％。
另外还有其它合成方法，如：不对称合成法、手性源诱导合成、金属催化合成法等，但这些方法收率普遍不高、原料不易购买及所用试剂价格昂贵等缺点，导致这些工艺路线不适合工业化生产。
公布号为CN 107573309 A的专利，公布日为2018.01.12，公开了一种corey内酯二醇的制备方法步骤制备而成:解聚、环化、脱氯、拆分、氧化、prins反应、水解；该方案也需要至少七个步骤来实现corey内酯二醇的制备，其制备步骤仍旧较为复杂。
发明内容
为解决以上背景技术中提到的问题，本发明提供一种简便高效合成Corey内酯二醇的方法，包括以下步骤：
步骤一、将环戊二烯加入有机溶剂中，并加入路易斯酸作为催化剂，同时加入三级胺和乙酰氯进行环化反应，反应结束后经淬灭、萃取、洗涤、过滤、浓缩，制得化合物I；
步骤二、将化合物I于溶剂中加入氧化剂进行氧化反应，生成化合物II；
步骤三、将化合物II在碱性条件下水解、酸化得到开环化合物，加入苯乙胺进行手性拆分反应，再环化得到化合物III；
步骤四、将多聚甲醛溶解于硫酸溶液中，然后滴加化合物III，在加压下，经过Prins加成，得到Corey内酯二醇。
进一步地，步骤一中，环化反应的温度为-78℃～-50℃，反应时间为4～5小时。
进一步地，步骤一中，所述路易斯酸为三氟化硼乙醚溶液、氯化铝、氯化锌、氯化铁中的一种或多种；所述路易斯酸的摩尔当量为乙酰氯摩尔当量的10％～100％。
进一步地，步骤一中，所述有机溶剂为烷烃类溶剂中的一种或多种混合；所述有机溶剂的用量为乙酰氯重量的10～20倍。
进一步地，步骤一中，所述三级胺至少包括三乙胺、三丁胺和二异丙基乙胺中的一种。
进一步地，步骤二中，所述氧化剂为双氧水、间氯过氧苯甲酸或过氧乙酸中的至少一种；氧化反应的温度为0℃～5℃。
进一步地，步骤二中，所述溶剂为乙酸和水的混合溶剂，其中水含量为10％～20％。
进一步地，步骤三中，手性拆分反应的温度为0℃～5℃。
进一步地，步骤四中，所述硫酸的摩尔当量为反应底物摩尔当量的30％～60％摩尔当量，所述硫酸质量占反应体系总质量的40％～70％。
进一步地，步骤四中，反应压力为3MPa～6MPa，反应温度为70℃～85℃。
本发明公开了一种简便高效合成Corey内酯二醇的方法，具有原料易得、步骤短、操作简单、收率高，得到的产物光学纯度高等特性，适用于工业化生产的优点。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供一种简便高效合成Corey内酯二醇的方法：
步骤一、可采用工业环戊二烯二聚体在高温下热解聚为单体环戊二烯，将单体环戊二烯加入烷烃类有机溶剂中，其中，烷烃类溶剂包括正己烷和石油醚以及其它烷烃类溶剂，烷烃类溶剂的用量为乙酰氯重量的10～20倍；
之后加入路易斯酸作为催化剂，路易斯酸为三氟化硼乙醚溶液、氯化铝、氯化锌、氯化铁中的一种或多种，其中优选三氟化硼乙醚溶液；使用的路易斯酸摩尔当量为乙酰氯摩尔当量的10％～100％，优选比例为20％。
进一步地，在低温下，滴加三级胺和乙酰氯进行环化反应，具体温度为-78℃～-50℃，由于温度升高，烯酮中间体不稳定，易自身聚合，反应收率减少，本步反应时间随反应温度变化较大，因此优选反应温度为-78℃,反应时间4～5小时；步骤一中，所述三级胺至少包括三乙胺、三丁胺和二异丙基乙胺中的一种，也可以采用其它三级胺，采用的三级胺作为消除氯化氢的有机碱。
反应结束后经淬灭、萃取、洗涤、过滤、浓缩，制得化合物I粗品，所制得的粗品无需进行纯化便可进行以下步骤的反应，提高了制备效率；
以上步骤一中化合物I得到的反应机理如下所示：
步骤二、将步骤一制得的化合物I在低温下，优选温度为-5℃至0℃于溶剂中加入氧化剂进行Baeyer-Villiger氧化反应，由于Baeyer-Villiger氧化反应具有区域选择性，有异构体生成，因此此处可以精馏纯化，制得纯品化合物II；其中，所述溶剂为乙酸和水的混合溶剂，其中水含量为10％～20％，可以有效的提高Baeyer-Villiger氧化反应的选择性；所述氧化剂为双氧水、间氯过氧苯甲酸或过氧乙酸中的至少一种，优选采用双氧水，氧化反应温度为0℃～5℃，反应时间为10～40小时，优选为24小时；以上反应时间和反应温度仅为优选方案，本步骤中并不限定于以上特定的反应时间和反应温度，只要能在该方法中得到化合物II的反应时间和反应温度均可。
步骤三、将化合物II在碱性条件下水解，优选为pH为12以上的碱性条件，进行低温酸化，低温酸化的温度优选在0℃环境下，得到开环化合物，加入苯乙胺进行手性拆分反应，加入盐酸、硫酸或磷酸，调节pH＝2-3进行环化得到化合物III；在进行手性拆分反应时，以两相反应，在低温下进行，其拆分温度为0～5℃。以上反应时间和反应温度仅为优选方案，本步骤中并不限定于以上特定的反应时间和反应温度，只要能在该方法中得到化合物III的反应时间和反应温度均可。
步骤四、将多聚甲醛溶解于硫酸溶液中，然后滴加化合物III，在加压下，经过Prins加成，得到Corey内酯二醇。其中，采用硫酸作为催化剂和反应溶剂，述硫酸的摩尔当量为化合物III摩尔当量的30％～60％摩尔当量，所述硫酸质量占反应体系总质量的40％～70％，浓度过高物料会被碳化，浓度过低反应不能进行；优选地，该步骤在加压密闭条件下进行，以减少解聚后甲醛的挥发，提高反应速率；其中，反应压力保持在3MPa～6MPa，反应温度为70℃～85℃，若温度过高物料会被碳化，温度过低，反应很慢或者不进行；反应时间为10～40小时，优选为24小时。
其中Prins反应空间区域选择性过程如下所示：
综上所述，本发明提供的合成Corey内酯的工艺路线如下所示：
具体地，本发明提供以下实施例：
实施例一：
第一步：化合物I的制备
在装有双恒压滴液漏斗、温度计及机械搅拌的10L反应釜中，分别加入正己烷(6L)、单体环戊二烯(600g,9.091mol)、三氟化硼乙醚溶液(129g,0.91mol)。然后使用液氮将反应体系降温至≤-78℃。接着将二异丙基乙胺DIPEA(703g,5.45mol)、乙酰氯(354g,4.54mol)同时滴加至上述反应体系，控制反应温度不高于-78℃；滴加结束，再恒温反应4h。
反应结束后，将反应液缓慢的滴加至饱和氯化铵水溶液(10L)中淬灭反应，再使用2M的盐酸溶液调节pH＝4,于室温下搅拌30min。静置分层后，水相再使用乙酸乙酯萃取(2L×3)；将第一次分层的有机相，及之后萃取水相的有机相，两者合并，分别使用饱和碳酸氢钠和氯化钠洗涤(3L)，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得粗品化合物I(400g)，直接使用于下步反应。
第二步：化合物II的制备
在装有恒压滴液漏斗、温度计及机械搅拌的10L反应釜中，分别加入水(400mL)、醋酸(4L)、化合物I(400g,粗品)；使用冰浴将反应体系降温至≤0℃。接着将30％的双氧水(838g，7.4mol)滴加至上述反应体系，控制反应温度不高于5℃；滴加结束，再恒温反应24h；
反应结束后，若有过多的双氧水和醋酸，可缓慢的加入饱和硫代硫酸钠溶液猝灭过量的双氧水，并恒温反应1h，接着减压蒸馏除去大部分的醋酸，残留物加入乙酸乙酯(2L)及水(2L)；
静置分层后，水相再使用乙酸乙酯萃取(1L×3),合并后的有机相分别使用饱和氯化钠(2L)、饱和碳酸氢钠(4L)、及饱和氯化钠洗涤(2L)，干燥、过滤、浓缩得黑色油状物，粗品异构体选择性95：5；最后再减压精馏收集122℃～124℃的馏分(1mmHg)，得化合物II，422g,收率92％。
第三步：化合物III的制备
在装有恒压滴液漏斗、温度计及机械搅拌的10L反应釜中，分别加入化合物II(422g,3.4mol)，并加入四氢呋喃(0.5L)作为水解溶剂(也可以采用甲醇作为水解溶剂)；使用冰浴将反应体系降温至≤10℃，接着将20％的氢氧化钠水溶液(136g，3.4mol)滴加至上述反应体系，控制反应温度不高于15℃，滴加结束，再恒温反应2h，以进行碱性水解。液相监测反应结束后，加入乙酸乙酯1L,并再次将反应体系降温至0℃以下，接着缓慢的加入饱和草酸溶液，将溶液调节pH至5，以进行低温酸化；低温下静置分层后，水相0℃下再使用乙酸乙酯萃取(0.3L×3),合并后的有机相使用饱和氯化钠(0.5L)洗涤、干燥、过滤得含乙酸乙酯溶液中间体。
再将(s)-苯乙胺(195g，1.61mol)缓慢的滴加至上述反应体系，滴加结束，再0℃恒温反应2h，以进行手性拆分；将反应生成的白色固体过滤，滤饼经过乙酸乙酯洗涤后转入至3L的三口烧瓶中；加入乙酸乙酯1L后开启搅拌，接着缓慢的将2M HCl(2.4L)溶液滴加至反应体系，调节pH＝2-3，滴加结束后溶液变为澄清，再室温搅拌2h，以进行再环化；静置分层后的水相再使用乙酸乙酯萃取(0.6L×3)、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得化合物III(163g，1.32mol)，收率39％。
第四步：Corey内酯二醇的制备
在1L的高压反应釜内，分别加入65％硫酸溶液1L和多聚甲醛(158g，5.28mol)，开启搅拌，并升温至60℃；再将配制好的化合物III(163g，1.32mol)的四氢呋喃溶液(200mL)，其中四氢呋喃作为均相剂滴加至反应釜中，滴加完毕，将反应釜密闭后，继续升温至75℃；升温过程注意反应釜内压力变化；当反应釜温度达到设定值后，再使用氮气加压至3MPa，控制反应温度70℃～80℃，恒温反应，进行Prins加成；监测反应结束后将物料退出高压反应釜，至装有冰水(2L)的容器中,再使用45％的氢氧化钠溶液中和至pH＝5-6；水相再使用乙酸乙酯萃取(0.6L×3)，有机相弃去；经过处理的水相再减压蒸馏，除去溶剂水；残留白色固体加入1L的三氯甲烷，并加热回流1h，趁热过滤，滤饼再使用三氯甲烷洗涤；合并后的滤液经过冷却、析晶、过滤、洗涤、干燥后，得灰白色固体Corey内酯二醇。
实施例二：
第一步：化合物I的制备
在装有双恒压滴液漏斗、温度计及机械搅拌的10L反应釜中，分别加入石油醚(6L)、单体环戊二烯(600g,9.091mol)、氯化铝(121g,0.91mol)。然后使用液氮将反应体系降温至≤-78℃。接着将三乙胺(550g,5.45mol)、乙酰氯(354g,4.54mol)同时滴加至上述反应体系，控制反应温度不高于-78℃；滴加结束，再恒温反应5h。
反应结束后，将反应液缓慢的滴加至饱和氯化铵水溶液(10L)中淬灭反应，再使用2M的盐酸溶液调节pH＝4,于室温下搅拌30min。静置分层后，水相再使用乙酸乙酯萃取(2L×3)；将第一次分层的有机相，及之后萃取水相的有机相，两者合并，分别使用饱和碳酸氢钠和氯化钠洗涤(3L)，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得粗品化合物I(400g)，直接使用于下步反应。
第二步：化合物II的制备
在装有恒压滴液漏斗、温度计及机械搅拌的10L反应釜中，分别加入水(800mL)、醋酸(4L)、化合物I(400g,粗品)；使用冰浴将反应体系降温至≤0℃。接着将30％的间氯过氧苯甲酸(81276g，7.4mol)滴加至上述反应体系，控制反应温度不高于5℃；滴加结束，再恒温反应24h；
反应结束后，若有过多的双氧水和醋酸，可缓慢的加入饱和硫代硫酸钠溶液猝灭过量的双氧水，并恒温反应1h，接着减压蒸馏除去大部分的醋酸，残留物加入乙酸乙酯(2L)及水(2L)；静置分层后，水相再使用乙酸乙酯萃取(1L×3),合并后的有机相分别使用饱和氯化钠(2L)、饱和碳酸氢钠(4L)、及饱和氯化钠洗涤(2L)，干燥、过滤、浓缩得黑色油状物，粗品异构体选择性95：5；最后再减压精馏收集122℃～124℃的馏分(1mmHg)，得化合物II。
第三步：化合物III的制备
在装有恒压滴液漏斗、温度计及机械搅拌的10L反应釜中，分别加入化合物II(422g,3.4mol)，并加入四氢呋喃(0.5L)作为水解溶剂(也可以采用甲醇作为水解溶剂)；使用冰浴将反应体系降温至≤10℃，接着将20％的氢氧化钠水溶液(136g，3.4mol)滴加至上述反应体系，控制反应温度不高于15℃。滴加结束，再恒温反应2h，以进行碱性水解。液相监测反应结束后，加入乙酸乙酯1L,并再次将反应体系降温至0℃以下，接着缓慢的加入饱和草酸溶液，将溶液调节pH至5，以进行低温酸化；低温下静置分层后，水相0℃下再使用乙酸乙酯萃取(0.3L×3),合并后的有机相使用饱和氯化钠(0.5L)洗涤、干燥、过滤得含乙酸乙酯溶液中间体。
再将(s)-苯乙胺(195g，1.61mol)缓慢的滴加至上述反应体系，滴加结束，再0℃恒温反应2h，以进行手性拆分；将反应生成的白色固体过滤，滤饼经过乙酸乙酯洗涤后转入至3L的三口烧瓶中；加入乙酸乙酯1L后开启搅拌，接着缓慢的将2M HCl(2.4L)溶液滴加至反应体系，调节pH＝2-3，滴加结束后溶液变为澄清，再室温搅拌2h，以进行再环化；静置分层后的水相再使用乙酸乙酯萃取(0.6L×3)、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得化合物III。
第四步：Corey内酯二醇的制备
在1L的高压反应釜内，分别加入65％硫酸溶液1L和多聚甲醛(158g，5.28mol)，开启搅拌，并升温至60℃；再将配制好的化合物III(163g，1.32mol)的四氢呋喃溶液(200mL)，其中四氢呋喃作为均相剂滴加至反应釜中，滴加完毕，将反应釜密闭后，继续升温至75℃；升温过程注意反应釜内压力变化。当反应釜温度达到设定值后，再使用氮气加压至6MPa，控制反应温度70℃～85℃，恒温反应，进行Prins加成。监测反应结束后将物料退出高压反应釜，至装有冰水(2L)的容器中,再使用45％的氢氧化钠溶液中和至pH＝5-6；水相再使用乙酸乙酯萃取(0.6L×3)，有机相弃去；经过处理的水相再减压蒸馏，除去溶剂水。残留白色固体加入1L的三氯甲烷，并加热回流1h，趁热过滤，滤饼再使用三氯甲烷洗涤；合并后的滤液经过冷却、析晶、过滤、洗涤、干燥后，得灰白色固体Corey内酯二醇。
实施例三：
第一步：化合物I的制备
在装有双恒压滴液漏斗、温度计及机械搅拌的10L反应釜中，分别加入正己烷(6L)、单体环戊二烯(600g,9.091mol)、氯化铁(148g,0.91mol)。然后使用液氮将反应体系降温至≤-78℃。接着将三丁胺(1008g,5.45mol)、乙酰氯(354g,4.54mol)同时滴加至上述反应体系，控制反应温度不高于-78℃；滴加结束，再恒温反应4h。
反应结束后，将反应液缓慢的滴加至饱和氯化铵水溶液(10L)中淬灭反应，再使用2M的盐酸溶液调节pH＝4,于室温下搅拌30min。静置分层后，水相再使用乙酸乙酯萃取(2L×3)；将第一次分层的有机相，及之后萃取水相的有机相，两者合并，分别使用饱和碳酸氢钠和氯化钠洗涤(3L)，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得粗品化合物I(400g)，直接使用于下步反应。
第二步：化合物II的制备
在装有恒压滴液漏斗、温度计及机械搅拌的10L反应釜中，分别加入水(400mL)、醋酸(4L)、化合物I(400g,粗品)；使用冰浴将反应体系降温至≤0℃。接着将30％的过氧乙酸(577g，7.4mol)滴加至上述反应体系，控制反应温度不高于5℃；滴加结束，再恒温反应24h；
反应结束后，若有过多的双氧水和醋酸，可缓慢的加入饱和硫代硫酸钠溶液猝灭过量的双氧水，并恒温反应1h，接着减压蒸馏除去大部分的醋酸，残留物加入乙酸乙酯(2L)及水(2L)；
静置分层后，水相再使用乙酸乙酯萃取(1L×3),合并后的有机相分别使用饱和氯化钠(2L)、饱和碳酸氢钠(4L)、及饱和氯化钠洗涤(2L)，干燥、过滤、浓缩得黑色油状物，粗品异构体选择性95：5；最后再减压精馏收集122℃～124℃的馏分(1mmHg)，得化合物II。
第三步：化合物III的制备
在装有恒压滴液漏斗、温度计及机械搅拌的10L反应釜中，分别加入化合物II(422g,3.4mol)、，并加入四氢呋喃(0.5L)为水解溶剂(也可以采用甲醇作为水解溶剂)；使用冰浴将反应体系降温至≤10℃，接着将20％的氢氧化钠水溶液(136g，3.4mol)滴加至上述反应体系，控制反应温度不高于15℃，滴加结束，再恒温反应2h，以进行碱性水解。液相监测反应结束后，加入乙酸乙酯1L,并再次将反应体系降温至0℃以下，接着缓慢的加入饱和草酸溶液，将溶液调节pH至5，以进行低温酸化；低温下静置分层后，水相0℃下再使用乙酸乙酯萃取(0.3L×3),合并后的有机相使用饱和氯化钠(0.5L)洗涤、干燥、过滤得含乙酸乙酯溶液中间体。
再将(s)-苯乙胺(195g，1.61mol)缓慢的滴加至上述反应体系，滴加结束，再0℃恒温反应2h，以进行手性拆分。将反应生成的白色固体过滤，滤饼经过乙酸乙酯洗涤后转入至3L的三口烧瓶中。加入乙酸乙酯1L后开启搅拌，接着缓慢的将2M HCl(2.4L)溶液滴加至反应体系，调节pH＝2-3,滴加结束后溶液变为澄清，再室温搅拌2h，以进行再环化。静置分层后的水相再使用乙酸乙酯萃取(0.6L×3)、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得化合物III。
第四步：Corey内酯二醇的制备
在1L的高压反应釜内，分别加入65％硫酸溶液1L和多聚甲醛(158g，5.28mol)，开启搅拌，并升温至60℃；再将配制好的化合物III(163g，1.32mol)的四氢呋喃溶液(200mL)，其中四氢呋喃作为均相剂滴加至反应釜中，滴加完毕，将反应釜密闭后，继续升温至75℃；升温过程注意反应釜内压力变化；当反应釜温度达到设定值后，再使用氮气加压至3MPa，控制反应温度70℃～85℃，恒温反应，进行Prins加成；监测反应结束后将物料退出高压反应釜，至装有冰水(2L)的容器中,再使用45％的氢氧化钠溶液中和至pH＝5-6。水相再使用乙酸乙酯萃取(0.6L×3)，有机相弃去；经过处理的水相再减压蒸馏，除去溶剂水；残留白色固体加入1L的三氯甲烷，并加热回流1h，趁热过滤，滤饼再使用三氯甲烷洗涤；合并后的滤液经过冷却、析晶、过滤、洗涤、干燥后，得灰白色固体Corey内酯二醇。
将以上实施例一、二、三制备的Corey内酯二醇，与现有技术之一的制备方法所制备的Corey内酯二醇作为对比例进行比较,如表1所示：
表1
| 实施例一 | 实施例二 | 实施例三 | 对比例 | |
| 纯度(％) | 97％ | 96％ | 96％ | 94％ |
| 总收率(％) | 20.7％ | 19.3％ | 20.2％ | 12％ |
| ee(％) | 99％ | 99％ | 99％ | 97％ |
通过表1可以看出，本发明提供的Corey内酯二醇的制备方法，其纯度、总收率和对映体过量百分率ee％与现有技术相比均有显著的进步。
本发明公开了一种简便高效合成Corey内酯二醇的方法，以环戊二烯为起始原料，用乙酰氯为环化原料代替二氯乙酰氯，直接合成化合物I，该步骤反应收率达到70％～80％。该方法无需经过二氯中间体，同时避免了锌粉的使用，使得反应更加环保、安全；化合物I再经过氧化、拆分后得到中间体化合物III,两步收率约为36％；同时，本方法以乙酸水溶液作为氧化反应溶剂，可以有效的提高反应选择性；另外，在进行Prins反应时，直接以硫酸溶液为催化剂，在高压下，环内烯烃与多聚甲醛反应，一步合成目标产物，是本工艺的另一重要创新点，这步反应收率为72％，总收率可高达约20％，与现有技术相比，具有明显的进步。
此外，本发明公开了一种简便高效合成Corey内酯二醇的方法，具有原料易得、步骤短、操作简单等特点；同时中间体纯化方法简单、杂质容易控制，得到的产物光学纯度高等特性，该工艺路线可实现工业化生产。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种简便高效合成Corey内酯二醇的方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一、将环戊二烯加入有机溶剂中，并加入路易斯酸作为催化剂，同时加入三级胺和乙酰氯进行环化反应，反应结束后经淬灭、萃取、洗涤、过滤、浓缩，制得化合物I；
步骤二、将化合物I于溶剂中加入氧化剂进行氧化反应，生成化合物II；
步骤三、将化合物II在碱性条件下水解、酸化得到开环化合物，加入苯乙胺进行手性拆分反应，再环化得到化合物III；
步骤四、将多聚甲醛溶解于硫酸溶液中，然后滴加化合物III，在加压下，经过Prins加成，得到Corey内酯二醇。
2.根据权利要求1所述的简便高效合成Corey内酯二醇的方法，其特征在于：步骤一中，环化反应的温度为-78℃～-50℃，反应时间为4～5小时。
3.根据权利要求1所述的简便高效合成Corey内酯二醇的方法，其特征在于：步骤一中，所述路易斯酸为三氟化硼乙醚溶液、氯化铝、氯化锌、氯化铁中的一种或多种；所述路易斯酸的摩尔当量为乙酰氯摩尔当量的10％～100％。
4.根据权利要求1所述的简便高效合成Corey内酯二醇的方法，其特征在于：步骤一中，所述有机溶剂为烷烃类溶剂中的一种或多种混合；所述有机溶剂的用量为乙酰氯重量的10～20倍。
5.根据权利要求1所述的简便高效合成Corey内酯二醇的方法，其特征在于：步骤一中，所述三级胺至少包括三乙胺、三丁胺和二异丙基乙胺中的一种。
6.根据权利要求1所述的简便高效合成Corey内酯二醇的方法，其特征在于：步骤二中，所述氧化剂为双氧水、间氯过氧苯甲酸或过氧乙酸中的至少一种；氧化反应的温度为0℃～5℃。
7.根据权利要求1所述的简便高效合成Corey内酯二醇的方法，其特征在于：步骤二中，所述溶剂为乙酸和水的混合溶剂，其中水含量为10％～20％。
8.根据权利要求1所述的简便高效合成Corey内酯二醇的方法，其特征在于：步骤三中，手性拆分反应的温度为0℃～5℃。
9.根据权利要求1所述的简便高效合成Corey内酯二醇的方法，其特征在于：步骤四中，所述硫酸的摩尔当量为化合物III摩尔当量的30％～60％，所述硫酸质量占反应体系总质量的40％～70％。
10.根据权利要求1所述的简便高效合成Corey内酯二醇的方法，其特征在于：步骤四中，反应压力为3MPa～6MPa，反应温度为70℃～85℃。
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