JPH0477454A - アセチレンジカルボン酸エステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は医薬品、特にプロスタグランデインの製造中間
体として有用なアセチレンジカルボン酸エステルの製造
方法に関する。

〈従来技術〉 一般式（１） Ｃ式中、ＲはＣ１〜Ｃｈのアルキル基を表す。）で示す
れるアセチレンジカルボン酸エステルを得る方法として
は下記の２つの製法が知られている。

■メタセシス反応による製法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　２３　（４９）、　ｐ、５１３９
−５１４０　（１９８２）　）〔Ｉ　〕 ■マロン酸ジエチルを用いる製法（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ
ｆＣｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ、　ｐ、３２０８
　（１９５４））（ＴＶ　）　−（ＥｔｏｏＣ）　ｚｃ
ＨｃＨｚｃ”’ＣＣＬＣＨ（ＣＯＯＥｔ）　２（ｌ（Ｏ
ＯＣ）　２Ｃ）Ｉｃ）１２ｃ三ｃｃ）１２ｃ）ｌ　（Ｃ
ＯＯＨ）　ｔＨＯＯＣＣＨｚＣＨｚＣ＝ＣＣＨｚＣＨｚ
ＣＯＯＨしかしながら、■の製法においては使用する原
料の合成が困難であること、また■の製法においては工
程数が多い等の欠点があり、いずれも工業的に満足でき
る方法ではなかった。

〈発明が解決しようとする課題〉 この様なことから、本発明者らは上記の課肚を解決する
ために、より工業的に有利な方法を鋭意検討した結果、
本発明に到達した。

〈課題を解決するための手段〉 すなわち、本発明は一般式〔１〕で示されるアセチレン
ジカルボン酸エステルの製造方法間するものである。

以下、本発明の詳細な説明する。

前記一般式（１）で示されるアセチレンジカルボン酸エ
ステルは、一般式（ＩＶ） （式中、Ｘｌ、Ｘ２はそれぞれ塩素原子、臭素原子、沃
素原子、メタンスルホニルオキシ基またはｐ−トルエン
スルホニルオキシ基を表す。〕で示されるアセチレン誘
導体と、一般式〔［［［］（式中、Ｒは前記と同じ意味
を表す。）で示されるアセト酢酸エステル類とを、金属
アルコキシド類存在下反応させることにより製造できる
。また、一般式（ＴＶＩで示されるアセチレン誘導体と
、一般式（ＩＩ［）で示されるアセト酢酸エステル類と
を、炭酸塩類存在下反応させて一般式［１１） （式中、Ｒは前記と同し意味を表す、）で示されるアセ
ト酢Ｍ誘導体を得、さらに金属アルコキシド類存在下反
応させることにより製造することもできる。

一般式（ＩＶ）で示されるアセチレン誘導体と、一般式
（Ｉ［［）で示されるアセト酢酸エステル類とを、金属
アルコキシド類存在下反応させることによる一般式（１
）で示されるアセチレンジカルボン酸エステルの製造に
おいて、使用されるアセチレン誘導体（ＩＶ）としては
、１．４−ジクロロ−２−ブチン、１４−ジブロモ−２
−ブチン、１４−ショート−２−ブチン、１．４−ジメ
タンスルホニルオキシ−２−ブチン、１．４−ジＰ−ト
ルエンスルホニルオキシ−２−ブチン、１−フロモー４
−クロロ−２−ブチン、１−クロロ−４ヨード−２−ブ
チン、１−ブロモ−４−ヨード−２−ブチンなどをあげ
ることができる。

本反応において使用されるアセト酢酸エステル１ｔ（Ｉ
［Ｉ）としては、７セト酢酸メチル、アセト酢酸エチル
、アセト酢酸ｎ−プロピル、アセト酢酸イソプロピル、
アセト酢りｎ−ブチル、アセト酢ｍｎ−ペンチル、アセ
ト酢＃Ｉｎ−ヘキシルなどをあげることができる。炭素
数７以上のアセト酢酸エステル類を使用しても基本的に
問題はないが、コスト面で不利である。

本反応において使用される金属アルコキシド類としては
、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリ
ウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどをあげる
ことができる。

アセチレン誘導体〔■〕、アセト酢酸エステル類（ＩＩ
Ｉ）および金属アルコキシド類の仕込み方法は特に制限
されない。また金属アルコキシド類は必要に応して反応
の途中で追加することもできる。

本反応の溶媒は反応を阻害するものでなければ必要に応
して加えることができる０例えば、ベンゼン、トルエン
、キシレンなどの芳香族系溶媒、ペンタン、ヘキサンな
どの炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエ
ステル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコー
ル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル
などのエーテル系溶媒等をあげることができ、これらの
溶媒を任意の割合で混合して使用することもてきる。

本反応で使用するアセト酢酸エステル類〔■〕の使用量
は、アセチレン誘導体ＣＩＶ〕に対し、１〜１０倍モル
であり、通常は２〜４倍モルである。

また使用する金属アルコキシド類の量は、アセト酢酸エ
ステル１１（１）に対し、０．５〜１０倍モルであり、
通常は１〜４倍モルである。

本反応の反応温度は２０°Ｃ以上であればよく、通常は
５０〜１５０　’Ｃで行われる。

反応時間は特に制限されない。

反応終了後、溶媒留去、洗浄、抽出、濃縮等の通常の後
処理により、一般式（Ｎで示されるアセチレンジカルボ
ン酸エステルが得られ、減圧蒸留により精製することが
できる。

一般式（ＩＶ）で示されるアセチレン誘導体と、一般式
［１１１］で示されるアセト酢酸エステル類とを、炭酸
塩類存在下反応させることによる一般式（ＩＩ）で示さ
れるアセト酢酸誘導体の製造において、アセチレン誘導
体ＣＩＶ）とアセト酢酸エステル類は、前記反応と同じ
ものが使用される。

本反応において使用される炭酸塩類としては、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウムなどがあげられる。

アセチレン誘導体〔■〕、アセト酢酸エステル類［１１
１）および炭酸塩類の仕込み方法は特に制限されない、
また炭酸塩類は必要に応じて反応の途中で追加すること
もできる。

本反応の溶媒は反応を阻害するものでなければ必要に応
じて加えることができる６例えば、ベンゼン、トルエン
、キシレンなどの芳香族系溶媒、ペンタン、ヘキサンな
どの炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエ
ステル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコー
ル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル
などのエーテル系溶媒等をあげることができ、これらの
溶媒を任意の割合で混合して使用することもてきる。

本反応で使用するアセト酢酸エステル類［［［］の使用
量は、アセチレン誘導体〔■〕に対し、１〜１０倍モル
であり、通常は２〜４倍モルである。

また使用する炭酸塩類の量は、アセト酢酸エステル類（
Ｉ［［）に対し、０．５〜１０倍モルであり、通常は１
〜４倍モルである。

本反応の反応温度は２０°Ｃ以上であればよく、通常は
５０〜１５０°Ｃで行われる。

反応時間は特に制限されず、アセチレン誘導体（ＩＶ）
を反応系から検出しなくなったときを反応終点とするこ
とができる。

反応終了後、濾過、溶媒留去、洗浄、抽出、濃縮等の通
常の後処理により、一般式〔ＩＩ〕で示されるアセト酢
酸誘導体が得られ、減圧蒸留により精製することができ
る。

一般式ＣＩりで示されるアセト酢酸誘導体を金属アルコ
キシド類存在下反応させることによる一般式（１）で示
されるアセチレンジカルボン酸エステルの製造において
、使用される金属アルコキシド類としては、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシ
ド、カリウムｔ−ブトキシドなどをあげることができる
。

アセト酢酸誘導体〔■〕および金属アルコキシド類の仕
込み方法は特に制限されない、また金属アルコキシド類
は必要に応して反応の途中で追加することもできる。

本反応における金属アルコキシド類の使用量はアセト酢
酸誘導体（ｎ）に対し０．０１〜１０倍モルであるが、
好ましくは０．１〜１倍モルである。

本反応の溶媒は反応を阻害するものでなければ必要に応
じて加えることができ、例えば、ヘンゼン、トルエン、
キシレンなどの芳香族系溶媒、ペンタン、ヘキサンなど
の炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエス
テル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール
系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルな
どのエーテル系溶媒等をあげることができ、これらの溶
媒を任意の割合で混合して使用することもできる。

本反応の反応温度は０°Ｃ以上であればよく、通常は２
０〜１００°Ｃで行われる。

反応時間は特に制限されず、アセト酢酸誘導体［ｎ）を
反応系から検出しなくなったときを反応終点とすること
ができる。

反応終了後、溶媒留去、洗浄、抽出、濃縮等の通常の後
処理により、一般式（１）で示されるアセチレンジカル
ボン酸エステルが得られ、減圧芸留により精製すること
ができる。

〈発明の効果〉 本発明の方法により、−Ｃ代（１）で示されるアセチレ
ンジカルボン酸エステルを新規な方法で、しかも工業的
にも有利に製道することができる。

また、このアセチレンジカルボン酸エステル〔Ｉ）は、
下記反応式に示すルートによる４−ヒドロキシシクロベ
ンテノンｆｆ　（Ｖ）合成の中間体として使用すること
ができる。そして＃ｆ４−ヒドロキシシクロベンテノン
ｆｆ（Ｖ）は医薬、特にプロスタグランデイン類の中間
体として有用である（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｔａ、、
　Ｖｏｌ、　２６　（１９８３）　ｐ、７８６）　。

（式中、Ｒは前記と同し意味を表し、＊印は不斉炭素原
子を表す、） 〈実施例〉 以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ １．４−ジクロロ−２−ブチン２００ｇ　（１，６３ｍ
ｏｌ）中にトルエン７９６ｇを加えた。その中にアセト
酢酸メチル５６８ｇ（４，８９ｍｏｌ）および２８χナ
トリウムメチラ一ト／メタノール溶液８９６ｇ（４，６
５ｍｏｌ）の混合液を室温で加えた０反応温度を６０″
Ｃとし、１６時間攪拌した６反応終了後減圧下で濃縮し
メタノールを除去した後、水１．５１およびトルエン１
ｆｆｉを加え攪拌した。水層を除去した後、さらに水１
．５７！でトルエン層を洗浄した。その後トルエン層を
減圧下で濃縮後さらに減圧下で泉留し、４−オクチンジ
オイ、、り酸ジメチルエステル１０９．７ｇ　　（含量
９５．８χ）を得た。

実施例２ アセト酢酸メチル７５７ｇ　（６，５２（至）ｏｌ）中
に２８χナトリウムメチラ一ト／メタノール溶液１２５
８ｇ　（６，５２−０１）を加え、室温まで冷却した。

その中に１．４ジクロロ−２−ブチン２００ｇ　（１，
６３＋ｏｌ）を加えた。

その後反応温度を６０°Ｃとし、１６時間攪拌した０反
応終了後減圧下で濃縮しメタノールを除去した後、水２
１およびトルエン１！を加え攪拌した。水槽を除去した
後、さらに水２１でトルエン層を洗浄した。その後トル
エン層を減圧下で濃縮し、さらに減圧下で蒸留を行い、
４−オクチンジオイック酸ジメチル９６．４ｇ　（含量
９３．０１を得た。

実施例３ １．４−ジクロロ−２−ブチン２００ｇ（１，６３ｍｏ
ｌ）中にトルエン７９６ｇを加えた。その中にアセト酢
酸メチル５６８ｇ　（４，８９ｍｏｌ）および２８χナ
トリウムメチラート／メタノールン容Ｈ９４２ｇ（４，
８９ｍｏ＋）のγ昆合液を室温で加えた。反応温度を６
４゛Ｃとし、９時間攪拌したとき、さらに２８χナトリ
ウムメチラート／メタノール溶液９４．２ｇ（０，４８
９蒙０１）を加えた。その後６時間６４°Ｃで攪拌した
。反応終了後減圧下で濃縮しメタノールを除去した後、
水１．５Ｅおよびトルエン１１を加え攪拌した。水層を
除去した後、さらに水１．５４２でトルエン層を洗浄し
た。その後トルエン層を減圧下で濃縮後さらに減圧下で
蒸留し、４−オクチンジオインク酸ジメチル１１７．３
ｇ（含量９６．３χ）を得た。

実施例４ アセト酢酸メチル１４４．５ｇ（１，２４５ｍｏｌ）　
、１．　４−ジクロロ−２−ブチン６７．７ｇ（０，５
５０ｍｏｌ）およびトルエン５００ｇをフラスコ内に入
れ、８０°Ｃ＝で加温した。その中に炭酸カリウム１０
０ｇを加え、８０″Ｃで１．５時間攪拌した。その後さ
らに炭酸カリウム１０４ｇを加え、８０°Ｃで８時間攪
拌した。さらにアセト酢酸メチル２１．５ｇ（０，１８
５ｍｏｌ）および炭酸カリウム５１．１ｇを加え４時間
攪拌反応した。反応終了後反応混合物中の塩を濾過して
除いたのち、反応液を１ｏｚ塩酸で中和し、さらに水洗
したのち減圧下を１０！塩酸で中和し、さらに水洗した
のち減圧下で濃縮した。濃縮物は減圧下で蒸留し、３８
ジメトキシカルボニル−５−デシン−２，９−ジオン４
４．４ｇ　（含量８４．３χ）を得た。

ｂ、ρ、１６８〜１７２°Ｃ 実施例５ 実施例４で得られた３、８−ジメトキシカルボニル−５
−デシン−２，９−ジオン１１．７ｇ　（含量８４．３
χ）およびトルエン６０ｇをフラスコに入れ、その中に
２８χナトリウムメチラ一ト／メタノール溶液６０ｇを
加え７０〜７３°Ｃまで加熱し１３時間反応させた０反
応終了後反応液は減圧下で濃縮したのちトルエン１００
ｇおよび水１００ｇを加え振とうしタノち、トルエン層
を分離した。トルエフＦＭハ水１００ｇで洗浄したのち
減圧下で濃縮した。濃縮物は減圧下で蒸留し、４−オク
チンジオイ、７り酸ジメチル２．８９ｇ　（含量９４．
５２）を得た。

参考例 １．６−シメトキシカルボニルー３−ヘキシ（含量８３
．９％）　２０．０　ｇ　　（０，０８４７ｍｏｌ）を
メタノール４０ｇに溶解し５°Ｃまで冷却した。その中
に無水水酸化バリウム（２Ｎ　）　３３．９ｇを加え攪
拌した。

１７時間後反応液を濾過し減圧下で乾燥し結晶１８．４
　ｇを１．２−ジクロロエタン１００ｇに懸濁させ１０
％ＨＣｊ！１６ｇ水５０ｇを加え４０〜４５℃として２
時間撹拌し分液とした。有機層は水５０ｇで洗浄後減圧
濃縮し６−メドキシカルボニルー１−カルボキシ−３−
ヘキシン１２．５ｇを得た。（収率８０，２χ）　　ｍ
、’ｐ、７１．５〜７２．０°Ｃ次にここで得た６−ノ
ドキシカルボニル−１カルボキシ−３−ヘキシン（ＩＸ
）２７．６ｇ　（０，１５モル）、フラン３０．７ｇ　
（０，４５モル）およびジクロルメタン１５０紙の混合
液に室温にてトリフルオロ酢酸無水物３７．８ｇ　（０
，１８モル）を加え、３０〜３５°Ｃにて２４時間反応
させた。

反応終了後、反応液を氷水中にあけ２０％ＮａＯＨ水に
て中和した。有機層を分液しさらに５％重曹水、水にて
順次洗浄した。存機層を減圧にてｆＡ縮することにより
１−オキソ−１−フリル−６−メドキシカルボニルー４
−ヘフチン（■）３２．３ｇ（収率９２％）を得た。　
　ｎ　Ｐ　１．５１６４次にここで得た（■）　３０．
４ｇ　（０，１３モル）、メタノール１５０ｄおよび２
８％ナトリウムメチラート／メタノール溶液１．５ｇの
混合溶液に水素化ホウ素ナトリウム２．４６　ｇ　（０
，０６５モル）を５°Ｃにて加えた。同温度にて３時間
、さらに１０〜１５℃にて２時間反応させた。

反応終了後、反応液を氷水中にあけトルエンにて抽出し
た。有機層を分液後さらに水にて洗浄し、有機層を濃縮
することにより１−ヒドロキシ−１フリル−６−メドキ
シカルボニルー４−ヘフチン（■）２９．２ｇ（収率９
５％）を得た。

ｎ　Ｂ’　１．５０８２ 次にここで得た（■）　２８．３ｇ　（０，１２モル）
、水１２００　ｇ、酢酸１．５ｇを加え、５％ＮａＯＨ
水にてｐＨを４．４に調整し、１００″Ｃにて２５時間
加熱攪拌した。反応終了後、反応液を冷却し、メチルイ
ソブチルケトン３００ｄにて２回抽出、分液、濃縮する
ことにより４−ヒドロキン−２−（６−メドキシカルボ
ニルー３−ヘキソニル）−２−シクロベンテノン（ＩＶ
）および３−ヒドロキン−２（６−メドキシカルボニル
ー３−へキノニル）２−シクロベンテノン（Ｖｌ）の混
合物（組成比６　：　４）２１．５ｇ　（収率７６％）
を得た。

次にここで得た（ＴＶ）と（Ｖｌ）の混合物９．４５ｇ
（０，０４モル）、酢酸１４ｇ、無水酢酸４ｇおよび酢
酸ナトリウム０．２　ｇの混合物を１１５〜】２０°Ｃ
にて４時間反応させた０反応液をガスクロマトグラフィ
ーにてチエツクし、反応液中に反応原料が検出されない
ことを確認して反応を終了した。

反応液を減圧下にｆＡ縮し、ｆｉ縮残渣にトルエン１０
０ｊｌＩｌ！および水５０ｄを加え、分液して有機層を
得た。有機層を８％重ソウ水にて洗浄後、さらに水洗し
、得られたを機層を無水硫酸マグ７シウムにて乾燥後、
濃縮して４−アセトキシ−２（６−メドキシカルボニル
ー３−へキシニル）２−シクロベンテノン（Ｉ［［）　
１０．５ｇ　（収率９４．５％）を得た。

ｂ、ｐ、１７０−１７５°Ｃ１０，５〜０．６　ｍｍ）
１ｇ上記で得られた４−アセトキン−２−（６−メドキ
シカルポニルー３−へキシニル）−２−シクロベンテノ
ン（Ｉ［）４．１７ｇ、ジクロルメタン２ｄ。

アルスロバクタ−属リパーゼ（新日本化学製）６０■及
び０．２モル濃度のリン酸バッファ（ｐＨ７，５）５０
ｄをフラス１４こ仕込み、３５〜４０°Ｃにて１５時間
激しく攪拌した。

反応終了後、反応液をメチルイソブチルケトン４０ａｅ
にて２回抽出し、有機層を合わせて減圧下に濃縮し、濃
縮残渣４．０２　ｇを得た。

濃縮残渣をトルエン：酢酸エチル（５：３）を用いてカ
ラムクロマト精製し、４Ｒ（＋）−ヒドロキシ−２−（
６−メドキシカルボニルー３−ヘキシニル）−２−シク
ロベンテノン１．２４　ｇ（α）　！’＋１８．１”　
　（Ｃ＝　１．　ＣＨＣｌ３）９７．８χｅ、ｅ。

および４Ｓ（−）−アセトキシ−２−（６−メドキシカ
ルポニルー３−ヘキシニル）−２−シクロベンテノン２
．５９ｇを得た。

〔α）ｊ’−２９，２°　（ｃ　＝　　１　、ＣＨＣｌ
１）（６−メドキシカルボニルー３−ヘキソニル）−２
−シクロベンテノン１．１８　ｇ、リンドラ−触媒（５
χＰｄ−ＣａＣ０＝−ＰｂＯ）　　６０　ｍｇ、ヘキセ
ン０．５　ｇおよびトルエン３Ｃ１ｊｌＩｉ！を常圧水
添装置に仕込み室温下、常圧にて還元した。１時間ムご
て反応は終了した。

反応終了後、触媒を濾別して除き、ｆ！Ａ縮後、残渣を
シリカゲルカラム精製することにより４Ｒ（＋）−ヒド
ロキシ−２−（６−メドキシカルポニルー３−シス−ヘ
キセニル）−２−シクロベンテノン１．１４　ｇを得た
。（収率９６％）Ｃｒｘ〕ｇ’＋１９．４”　　（ｃ＝
　１　、　ＣＨＣ］ｘ　）　９７．８χｅ、ｅ。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式〔IV〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔IV〕 （式中、Ｘ＾１、Ｘ＾２はそれぞれ塩素原子、臭素原子
   、沃素原子、メタンスルホニルオキシ基またはｐ−トル
   エンスルホニルオキシ基を表す。）で示されるアセチレ
   ン誘導体と、一般式〔III〕▲数式、化学式、表等があ
   ります▼〔III〕 （式中、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキル基を表す。）で
   示されるアセト酢酸エステル類とを、金属アルコキシド
   類存在下反応させることを特徴とする一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。） で示されるアセチレンジカルボン酸エステルの製造方法
   。
2. （２）一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 （式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。） で示されるアセト酢酸誘導体を、金属アルコキシド類存
   在下反応させることを特徴とする一般式〔 I 〕で示さ
   れるアセチレンジカルボン酸エステルの製造方法。
3. （３）一般式〔IV〕で示されるアセチレン誘導体と、一
   般式〔III〕で示されるアセト酢酸エステル類とを、炭
   酸塩類存在下反応させて一般式〔II〕で示されるアセト
   酢酸誘導体を得ることを特徴とする請求項２に記載の方
   法。
4. （４）一般式〔IV〕で示されるアセチレン誘導体と、一
   般式〔III〕で示されるアセト酢酸エステル類とを、炭
   酸塩類存在下反応させることを特徴とする一般式〔II〕
   で示されるアセト酢酸誘導体の製造方法。
5. （５）一般式〔II〕で示されるアセト酢酸誘導体。