CN116940558A - 4-氧代四氢呋喃-2-羧酸烷基酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备4‑氧代四氢呋喃‑2‑羧酸烷基酯(I)的新方法。
Description
本发明涉及制备4-氧代四氢呋喃-2-羧酸烷基酯(I)的新方法。
式(I)的4-氧代四氢呋喃-2-羧酸甲酯是农用化学品(参见WO2018/228985)活性物质的重要前体。
由例如Helv.Chim.Acta 1959,1177和WO 2016/205633已知式(I)的4-氧代四氢呋喃-2-羧酸甲酯的合成。然而，若以(Z)-丁烯二酸二甲酯为起始原料，制备式(I)的4-氧代四氢呋喃-2-羧酸甲酯需要三步反应，伴随的是收率损失。此外，在现有技术中使用的试剂(例如钠粉、NaH、TMSCHN2、CH2N2)不适合工业规模合成，因为这些化学品难以大规模地安全操作或有剧毒。
鉴于上述现有技术，本发明的目的是开发同样适合大规模生产的制备通式(I)的化合物的方法，其起始于通式(II)和(III)的化合物，仅经两步反应。
上述目的通过一种制备通式(I)的化合物的方法达到
其中
R1为(C1-C4)烷基，
其特征在于通式(II)的化合物
其中
R2为(C1-C4)烷基，
和通式(III)的化合物
其中R1如上所定义，
通过加入溶于Z-OH的MO-Z，
其中
M为碱金属离子，并且
Z为(C1-C4)烷基，叔丁基除外，
产生通式(IV)的环化产物
其中R1如上所定义，
其在非水解条件下经历脱烷氧羰基化并且反应形成通式(I)的化合物。
优选的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、MO-Z和Z-OH的化合物的基团的定义如下：
R1为乙基或甲基，
R2为乙基或甲基，
M为钠或钾，
Z为乙基或甲基。
特别优选的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、MO-Z和Z-OH的化合物的基团的定义如下：
R1为甲基，
R2为甲基，
M为钠，
Z为甲基。
方法说明
下文将详细说明制备通式(I)的化合物的反应条件。
方案1
在溶于Z-OH的MO-Z的存在下，通式(II)的化合物和通式(III)的化合物反应形成通式(IV)的环化产物，后者在非水解条件下经历脱烷氧羰基化并且反应形成通式(I)的化合物。
在环化过程中，除了实际产物，反应混合物中可能还有通式(IV)的化合物以及残留的通式(V)和(VI)的中间体，后者在给定的反应条件下进一步反应形成通式(IV)的产物。
通式(II)和(III)的化合物是市售的。令人惊讶的是，通式(III)的化合物能以E异构体或Z异构体的形式使用并导致相当的结果。这在文献中未知。在反应条件下，E异构体和Z异构体之间发生异构化。
通式(I)的化合物具有立构中心。因此产物以外消旋体形式存在。
环化：
环化是现有技术已知的，其中其通过使用NaH或钠粉进行(Helv.Chim.Acta 1959,1177；WO 2016/205633)。这些试剂不适合工业规模合成，因为其难以大规模地安全操作。
本发明的反应的收率(>30％)高于现有技术中描述的使用NaH或钠粉的反应(<30％)。此外，使用醇盐碱意味着该反应同样能以工业规模应用。
缓慢加入醇盐碱(例如通过计量添加)有利于获得高收率。
此外，将环化过程中用作溶剂并能额外生成的醇通过蒸馏去除时，形成产物的反应的平衡会移动。收率会提高。
MO-Z和通式(II)的化合物的摩尔比为0.8至3当量，优选0.9至1.2当量。
Z-OH和通式(II)的化合物的摩尔比为1至10当量，优选4至7当量。
通式(II)的化合物和通式(III)的化合物的摩尔比为0.8至3当量，优选0.9至1.2当量。
温度可在大范围内变化并且取决于诸如溶剂等因素。反应优选15至70℃，特别优 选40至60℃。
反应通常在溶剂中进行，优选在苯甲醚、THF、甲苯、二甲苯或Me-THF中。溶剂可能含Z-OH。优选无水(“干”或纯)溶剂。
脱烷氧羰基化(Organic Reactions,vol.81)：
采用硫酸水溶液(见Helv.Chim.Acta 1959,1177；WO 2016/205633)时，会发生酯键断裂/脱羧形成4-氧代四氢呋喃-2-羧酸，而在非水解(例如无水)反应条件下通式(I)的化合物的酯键保留，意味着不需要额外的重新酯化步骤(现有技术中由CH2N2实现)。因此同样不需要现有技术中必需的对4-氧代四氢呋喃-2-羧酸(难以从水中分离)的繁多的萃取步骤。
收率能从而大幅提高(>95％相对于现有技术中使用硫酸的75％)。重氮甲烷等有毒试剂可以弃用。
试剂(reagent)(见表1)任选地在和溶剂合用时过量。优选地，试剂同样用作溶剂。
反应温度取决于试剂/溶剂。
表1列出了部分反应条件的例子，但于其并无任何限制。
表1：脱烷氧羰基化
实施例
本发明通过下列实施例更详细地说明，而非将本发明限制于此。
测量方法
产物通过1H NMR表征。
实施例1
4-氧代四氢呋喃-2,3-二羧酸二甲酯
将356g乙醇酸甲酯(3.95mol)、541g马来酸二甲酯(3.75mol)和2.175L苯甲醚加入设有加热/冷却套(6L)的容器中。混合物加热至49℃后于6小时内加入783g 30％的甲醇钠(NaOMe＝NaO甲基)的甲醇溶液。在开始的几分钟，内部温度升至55℃后维持在50℃。加入约30％的碱后，反应混合物变混浊，固体析出。碱加完时出现仍易搅动的偏棕色悬浮液。反应混合物冷却至20℃并搅拌过夜。第二天，反应混合物加热至50℃(加热套55℃)，于6小时内蒸馏去除849g甲醇(起始压强360mbar，终止压强60mbar)。然后反应混合物冷却至20℃并搅拌过夜。于10℃将反应混合物加入设有加热/冷却套(6L)的容器中的稀硫酸混合物(由2.373L水和225g浓硫酸(2.17mol)制备)中。反应混合物于10至12℃搅拌2小时再加热至20℃。然后分离两相混合物，用苯甲醚萃取水相。合并的有机相浓缩至990g。
4-氧代四氢呋喃-2-羧酸甲酯
将上一步反应的油状物加入1200mL乙酸。将67.6g三氟乙酸加入其中，反应混合物于115至118℃搅拌24小时。蒸干乙酸并蒸馏纯化产物。产物为油状物(350g，收率66％)。
NMR数据
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)＝4.97(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),4.02(d,J＝16.7Hz,1H),3.99(d,J＝16.7Hz,1H),3.69(s,3H),2.88(dd,J＝18.2,8.8Hz,1H),2.60(dd,J＝18.2,5.1Hz,1H).
表2：收率对比
Claims (13)
1.制备通式(I)的化合物的方法
其中
R1为(C1-C4)烷基，
其特征在于通式(II)的化合物
其中
R2为(C1-C4)烷基，
和通式(III)的化合物
其中R1如上所定义，
通过加入溶于Z-OH的MO-Z，其中
M为碱金属离子，并且Z为(C1-C4)烷基，叔丁基除外，产生通式(IV)的环化产物
其中R1如上所定义，
其在非水解条件下经历脱烷氧羰基化并且反应形成通式(I)的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于通式(I)、(II)、(III)、(IV)、MO-Z和Z-OH的化合物的基团的定义如下：
R1为乙基或甲基，
R2为乙基或甲基，
M为钠或钾，
Z为乙基或甲基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于通式(I)、(II)、(III)、(IV)、MO-Z和Z-OH的化合物的基团的定义如下：
R1为甲基，
R2为甲基，
M为钠，
Z为甲基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，除了具有通式(IV)的环化产物，还形成中间体(V)和(VI)，其同样能进一步反应形成式(IV)的化合物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于在环化过程中通过蒸馏去除醇Z-OH。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于环化在15至70℃进行。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于环化在40至60℃进行。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其特征在于环化反应的溶剂为苯甲醚、THF、甲苯、二甲苯或Me-THF。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于溶剂还含有Z-OH，其中Z如权利要求1至3所定义。
10.根据权利要求8和9中任一项所述的方法，其特征在于环化反应使用无水溶剂。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其特征在于计量添加溶于Z-OH的MO-Z。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其特征在于环化反应使用NaO甲基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其特征在于脱烷氧羰基化的试剂/溶剂为乙酸或由乙酸和三氟乙酸的混合物组成。
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