CN115433097A - 一种无金属制备4-丁氧基苯甲酸(2-二乙胺基乙基)酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种全新的无金属制备4‑丁氧基苯甲酸(2‑二乙胺基乙基)酯的方法，仅以溴代芳烃、醇、无机碱与溶剂为反应物料，室温搅拌反应，得到烷基芳基醚类化合物；对含有氰基的醚化产物进行酸化得到苯甲酸化合物，再进一步与胺反应，得到现有药物小分子4‑丁氧基苯甲酸(2‑二乙胺基乙基)酯。本发明克服了现有技术都需要金属催化的缺陷，非金属反应对药物产品具有显著的好处。
Description
技术领域
本发明属于催化化学技术领域，具体涉及一种无金属制备4-丁氧基苯甲酸(2-二乙胺基乙基)酯的方法。
背景技术
4-丁氧基苯甲酸(2-二乙胺基乙基)酯为现有化合物，具有一定的应用。目前，都是通过金属催化，多步反应得到产品，比如文献（Gowrisankar, S.; Sergeev, A. G.;Anbarasan, P.; Spannenberg, A.; Neumann, H.; Beller. M. J. Am. Chem. Soc.2010, 132, 11592）公开了：
很明显，现有技术采用金属催化剂，对作为药物小分子的产品具有明显的不利，作为常识，金属含量即使很低，现有提纯手段也会使得产品有所残留。因此，研发新的制备方法，以非金属的方法制备4-丁氧基苯甲酸(2-二乙胺基乙基)酯具有显著的工业意义。
发明内容
为了克服上述技术问题，本发明提供了一种全新的无金属催化实现4-丁氧基苯甲酸(2-二乙胺基乙基)酯制备的方法。本发明的整个催化过程绿色、高效且易于操作，是一种好方法。
具体而言，本发明采用如下技术方案：
一种无金属制备4-丁氧基苯甲酸(2-二乙胺基乙基)酯的方法，其包括如下步骤：在EDCI、DMAP存在下，4-丁氧基苯甲酸与二乙基乙醇胺反应，得到4-丁氧基苯甲酸(2-二乙胺基乙基)酯。
本发明中，反应在溶剂中进行，溶剂优选为DCM。
本发明中，4-丁氧基苯甲酸、二乙基乙醇胺的摩尔比为1∶（1.5～2.5），优选1∶2。EDCI、DMAP为常规辅料，其用量为常规选择。
本发明中，反应为室温反应15～30小时，优选20～25小时。
本发明中，将4-丁氧基苯甲腈、溶剂、碱混合后搅拌，然后酸化，得到4-丁氧基苯甲酸；优选的，溶剂为EtOH，碱为KOH，酸为HCl；搅拌为70～90℃搅拌20～25小时。
本发明中，在无机碱存在下，对溴苯甲腈与正丁醇反应合成4-丁氧基苯甲腈；优选的，反应在惰性气体中进行，所述惰性气体选自氮气、氦气、氖气、氩气中的任意一种，优选氮气。
优选的，所述无机碱选自叔丁醇钠（NaO t Bu）、叔丁醇钾（KO t Bu）、甲醇钠（NaOMe）、乙醇钠（NaOEt）、氢氧化钾（KOH）、氢氧化钠（NaOH）。
优选的，反应在溶剂中进行，所述溶剂选自二甲基亚砜（DMSO）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、乙腈（MeCN）、三氯甲烷（CHCl3）、甲苯（toluene）、1,4-二氧六环（1,4-dioxane）中的任意一种。
优选的，反应是在室温搅拌下进行。进一步优选的，在上述烷基芳基醚化合物的合成方法中，所述反应的反应时间为3～5小时，优选4小时。
与现有技术相比，本发明首次以叔丁醇钠为碱，在室温搅拌下，对溴苯甲腈与正丁醇反应合成4-丁氧基苯甲腈，以较高收率获得烷基芳基醚化合物，然后制备4-丁氧基苯甲酸，最终得到4-丁氧基苯甲酸(2-二乙胺基乙基)酯。整个过程绿色、高效且易于操作，尤其是无需金属。
具体实施方式
本发明无需金属（包括常规金属、过渡金属等）催化，实现溴代芳烃与醇反应合成烷基芳基醚，仅以溴代芳烃、醇、无机碱与溶剂为反应物料，室温搅拌反应4小时，得到烷基芳基醚类化合物。具体的，在惰性气体保护下，按照对溴苯甲腈、正丁醇、叔丁醇钠之间的摩尔比为1:2:1.5，将上述反应物加入到配备搅拌装置的反应容器中，再加入二甲基亚砜（DMSO），在惰性气体、室温下搅拌反应，得到4-丁氧基苯甲腈。
将4-丁氧基苯甲腈（0.2mmol）、EtOH（2ml）和KOH（2ml，34%水溶液）加入10ml试管。将反应物在80℃搅拌24小时。之后，将所得反应混合物淬灭并用HCl（2M）酸化。接着，加入3毫升水，并用DCM（3×3毫升）萃取混合物三次。合并的有机层用盐水洗涤，再用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。粗产物通过TLC纯化，使用PE和EA（v/v=3/1）作为洗脱剂，得到白色固体4-丁氧基苯甲酸。
将4-丁氧基苯甲酸、EDCI和DMAP以及二乙基乙醇胺置于具有DCM作为溶剂的反应管中，并将其放在室温下常规搅拌24小时。反应完成后，向其中加入水，通过DCM（3×3毫升）萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，再用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。粗产物通过TLC纯化，使用EA和MeOH（v/v=100/1）作为洗脱剂，得到无色油状4-丁氧基苯甲酸(2-二乙胺基乙基)酯。
下面将结合具体的实施例对本发明做出进一步的描述。除非另有说明，下列实施例中所使用的试剂、材料、仪器等均可通过商业手段获得。实施例的收率为分离收率（有特殊说明除外）。
合成例 以叔丁醇钠为碱实现对溴苯甲腈和正丁醇反应。
将对溴苯甲腈（0.2 mmol），正丁醇（0.4 mmol），NaO t Bu（0.3 mmol）以及DMSO（1mL）加入带有磁力搅拌子的干燥的反应管中，接着该反应管用N2置换3次，在室温下搅拌反应4小时。反应结束后，加入3 mL水，然后用3×3 mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋转蒸发浓缩后，经硅胶色谱柱层析分离，得到目标产物（收率87%）。
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对比例
在实施例一的基础上，溶剂替换为CHCl3或者1,4-dioxane，4-丁氧基苯甲腈收率为0。
本发明无金属制备4-丁氧基苯甲酸(2-二乙胺基乙基)酯的方法示意如下：
实施例一
将对溴苯甲腈（6.0 mmol），正丁醇（12.0 mmol），NaO t Bu（9.0 mmol）以及DMSO（30mL）加入带有磁力搅拌子的干燥的反应管中，在氮气氛围、室温下搅拌反应4小时。反应结束后，加入50 mL水，然后用3×50 mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋转蒸发浓缩后，经硅胶色谱柱层析分离，得到目标产物4-丁氧基苯甲腈（收率84%，0.882 g）。
实施例二
4-丁氧基苯甲腈（0.2mmol）、EtOH（2ml）和KOH（2ml，34%水溶液）加入10ml试管，然后在80℃条件下搅拌24小时。之后，将所得反应混合物萃取并用HCl（2M）酸化。接着，加入3毫升水，并用DCM（3×3毫升）萃取混合物三次。合并的有机层用盐水洗涤，再用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。粗产物通过TLC纯化，使用PE和EA（v/v=3/1）作为洗脱剂，得到白色固体4-丁氧基苯甲酸。Yield: 31.0 mg (80%), white solid. 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO, ppm)δ = 12.60 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.03(t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.79–1.61 (m, 2H), 1.50–1.38 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, d 6-DMSO, ppm) δ = 166.9, 162.3, 131.3, 122.8,114.2, 67.4, 30.5, 18.6, 13.6. QTOF-MS m/z [M + H]+ Calcd for C11H15O3 +195.1016; Found 195.1019。
实施例三
将4-丁氧基苯甲酸（38.8毫克，0.2毫摩尔）、EDCI（76.7毫克，0.4毫摩尔，碳二亚胺盐酸盐）、DMAP（2.44毫克，0.02毫摩尔，对二甲氨基吡啶）以及二乙基乙醇胺（46.8毫克、0.4毫摩尔）置于含有DCM（2毫升）的反应管，并将该反应液置于室温下搅拌24小时。完成后，加入3毫升水，并将混合物用DCM（3×3毫升）萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，再用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩。粗产物通过TLC纯化，使用EA和MeOH（v/v=100/1）作为洗脱剂，得到无色油状4-丁氧基苯甲酸(2-二乙胺基乙基)酯。Yield: 35.2 mg (60%), colorless oil.1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8Hz, 2H), 4.33 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.3Hz, 2H), 2.60 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.80 – 1.70 (m, 2H), 1.53 – 1.40 (m, 2H),1.04 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3,ppm) δ = 166.5, 163.1, 131.7, 122.6, 114.1, 68.0, 63.2, 51.2, 47.9, 31.3,19.3, 13.9, 12.2. QTOF-MS m/z [M + H]+ Calcd for C17H28NO3 + 294.2064; Found294.2052。
Claims (10)
1.一种无金属制备4-丁氧基苯甲酸(2-二乙胺基乙基)酯的方法，其特征在于，包括如下步骤：在EDCI、DMAP存在下，4-丁氧基苯甲酸与二乙基乙醇胺反应，得到4-丁氧基苯甲酸(2-二乙胺基乙基)酯。
2.根据权利要求1所述无金属制备4-丁氧基苯甲酸(2-二乙胺基乙基)酯的方法，其特征在于：所述反应在溶剂中进行。
3.根据权利要求1所述无金属制备4-丁氧基苯甲酸(2-二乙胺基乙基)酯的方法，其特征在于：4-丁氧基苯甲酸、二乙基乙醇胺的摩尔比为1∶（1.5～2.5）。
4.根据权利要求1所述无金属制备4-丁氧基苯甲酸(2-二乙胺基乙基)酯的方法，其特征在于：反应为室温反应15～30小时。
5.根据权利要求1所述无金属制备4-丁氧基苯甲酸(2-二乙胺基乙基)酯的方法，其特征在于，将4-丁氧基苯甲腈、溶剂、碱混合后搅拌，然后酸化，得到4-丁氧基苯甲酸。
6.根据权利要求5所述无金属制备4-丁氧基苯甲酸(2-二乙胺基乙基)酯的方法，其特征在于：在无机碱存在下，对溴苯甲腈与正丁醇反应合成4-丁氧基苯甲腈。
7.根据权利要求6所述无金属制备4-丁氧基苯甲酸(2-二乙胺基乙基)酯的方法，其特征在于：所述无机碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或几种。
8.根据权利要求6所述无金属制备4-丁氧基苯甲酸(2-二乙胺基乙基)酯的方法，其特征在于：反应为室温反应15～30小时。
9.4-丁氧基苯甲腈在制备4-丁氧基苯甲酸(2-二乙胺基乙基)酯中的应用，其特征在于：在无机碱存在下，对溴苯甲腈与正丁醇反应合成4-丁氧基苯甲腈。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，将4-丁氧基苯甲腈、溶剂、碱混合后搅拌，然后酸化，得到4-丁氧基苯甲酸；在EDCI、DMAP存在下，4-丁氧基苯甲酸与二乙基乙醇胺反应，得到4-丁氧基苯甲酸(2-二乙胺基乙基)酯。
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