BR112017015206B1 - Processos para a preparação de 1-((r)-3-(4-amino-3-(4- fenoxifenil)-1h- pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2- en-1-ona (ibrutinibe) e compostos - Google Patents

Abstract

PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DE 1-((R)-3-(4-AMINO-3-(4- FENOXIFENIL)-1H- PIRAZOL[3,4-D]PIRIMIDIN-1-IL)PIPERIDIN-1-IL)PROP-2- EN-1-ONA (IBRUTINIBE) E COMPOSTOS. Trata-se da síntese de inibidor de tirosina quinase de Bruton (Btk) 1-((R)- 3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2- en-1-ona.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA AO PEDIDO RELACIONADO

[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório no U.S. 62/103.507, depositado em 14 de janeiro de 2015, o qual está incorporado no presente documento em sua totalidade a título de referência.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] A tirosina quinase de Bruton (Btk), um membro da família Tec de tirosina quinases não receptoras, é uma enzima-chave de sinalização expressa em todos os tipos de células hematopoieticas, exceto linfócitos T e células naturais assassinas. A Btk tem um papel essencial no trajeto de sinalização de célula B que liga o estímulo de superfície celular de receptor de célula B (BCR) a respostas intracelulares a jusante.

[0003] A Btk é um regulador chave de desenvolvimento, ativação, sinalização e sobrevivência de B-célula. Além disso, a Btk tem um papel em diversas outras trajetórias de sinalização de célula hematopoiética, por exemplo, receptor semelhante a Toll (TLR) e produção de TNF mediada por receptor de citocina em macrófagos, sinalização de receptor de IgE (Fc épsilon RI) em mastócitos, inibição de sinalização apoptótica de Fas/APO-1 em células linfoides de linhagem B e agregação de plaquetas estimulada por colágeno.

[0004] 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe) é um inibidor de tirosina quinase de Bruton (Btk). 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona também é conhecida por seu nome IUPAC como 1-{(3R)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1- il]piperidin-1-il}prop-2-en-1-ona ou 2-Propen-1-ona, 1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4- fenoxifenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piperidinil-, e foi dada a mesma o nome USAN, ibrutinibe. Os diversos nomes dados para ibrutinibe são usados de modo intercambiável no presente documento.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0005] É descrita no presente documento a síntese do inibidor de Btk 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe) (Fórmula (I)):

Fórmula (I).

[0006] Em um aspecto, é fornecido um processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), em que o processo compreende reagir um composto de Fórmula (II) com o composto de Fórmula (III), em que X é um halogênio, ácido borônico ou éster borônico, tal como -B(OR5)2, em que cada R5 é independentemente H ou alquila, ou dois R5, em conjunto com os átomos de B e O aos quais os mesmos são fixados, formam uma estrutura cíclica:

[0007] Em uma modalidade adicional descrita no presente documento, a reação do composto de Fórmula (II) com um composto de Fórmula (III) é na presença de um catalisador, tal como um sal de cobre. Outas espécies catalisadoras que podem ser utilizadas incluem, mas sem limitação, catalisadores que compreendem cobre, níquel, titânio ou paládio, tais como sais, óxidos e complexos de cobre, níquel, titânio ou paládio.

[0008] Em algumas modalidades, dois R5 em conjunto formam um alquileno.

[0009] Em um aspecto, é descrito no presente documento um processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1Hpirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), que compreendem reagir o composto de Fórmula (II) com ácido fenilborônico:

[0010] Em uma modalidade adicional descrita no presente documento, o processo compreende reagir o composto de Fórmula (II) com ácido fenilborônico na presença de um catalisador, tal como um sal de cobre (por exemplo, acetato de cobre (II)) e uma base. Em algumas modalidades, a base é uma base inorgânica, tal como MOH, M2CO3 (em que M é selecionado a partir de lítio, sódio, potássio e césio), CaCO3, fosfatos di e tribásicos (por exemplo, M3PO4, M2HPO4) ou bicarbonatos (MHCO3). Em algumas modalidades, a base é uma base orgânica, tal como amina trissubstituída, piridina ou 4- dimetilaminopiridina. Em algumas modalidades, uma base é NR1R2R3, em que R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente, alquila C1-C6, tal como trietilamina.

[0011] Em outro aspecto, é descrito no presente documento um processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), que compreende reagir um composto de Fórmula (II) com o composto de Fórmula (III), em que X é um halogênio:

[0012] Em uma modalidade adicional descrita no presente documento, o processo compreende reagir o composto de Fórmula (II) com um composto de Fórmula (III), em que X é um halogênio, na presença de um catalisador, tal como sais de cobre (por exemplo, acetato de cobre (II)) e uma base. Em algumas modalidades, a base é uma base inorgânica, tal como MOH, M2CO3 (em que M é selecionado a partir de lítio, sódio, potássio e césio), CaCO3, fosfatos di e tribásicos (por exemplo, M3PO4, M2HPO4) ou bicarbonatos (MHCO3). Em algumas modalidades, a base é uma base orgânica, tal como amina trissubstituída, piridina ou 4-dimetilaminopiridina. Em algumas modalidades, uma base é NR1R2R3, em que R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente, alquila C1-C6, tal como trietilamina. Outas espécies catalisadoras que podem ser utilizadas incluem, mas sem limitação, sais, óxidos e complexos de cobre, níquel, titânio ou paládio.

[0013] Em outro aspecto, é descrito no presente documento um processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), que compreende reagir um composto de Fórmula (IV), em que X é um halogênio, com fenol:

.

[0014] Em uma modalidade adicional descrita no presente documento, o processo compreende reagir o composto de Fórmula (IV), em que X é um halogênio, com fenol na presença de um catalisador, tal como sais de cobre (por exemplo, acetato de cobre (II)) e uma base. Em algumas modalidades, a base é uma base inorgânica, tal como MOH, M2CO3 (em que M é selecionado a partir de lítio, sódio, potássio e césio), CaCO3, fosfatos di e tribásicos (por exemplo, M3PO4, M2HPO4) ou bicarbonatos (MHCO3). Em algumas modalidades, a base é uma base orgânica, tal como amina trissubstituída, piridina ou 4-dimetilaminopiridina. Em algumas modalidades, uma base é NR1R2R3, em que R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente, alquila C1-C6, tal como trietilamina. Outas espécies catalisadoras que podem ser utilizadas incluem, mas sem limitação, sais, óxidos e complexos de cobre, níquel, titânio ou paládio.

[0015] Em outro aspecto, é descrito no presente documento um processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), que compreende reagir um composto de Fórmula (V), em que L é um grupo de saída, com amônia:

[0016] Em algumas modalidades, L é halogênio, hidróxi, alcóxi, - P(=O)R62 (em que R6 é independentemente OH, OR7 (R7 é alquila) ou halo (por exemplo, Cl)), metanossulfonato (mesilato) ou trifluorometanossulfonato. Em uma modalidade adicional descrita no presente documento, o processo compreende reagir um composto de Fórmula (V), em que L é halogênio, hidróxi, alcóxi ou trifluorometanossulfonato, com amônia. Em outra modalidade, L é diclorofosfato (-P(=O)Cl2).

[0017] Em outro aspecto, é descrito no presente documento um processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), que compreende reduzir o composto de Fórmula (VI):

[0018] Em uma modalidade adicional descrita no presente documento, o processo compreende reduzir o composto de Fórmula (VI) por hidrogenação catalisadora

[0019] Em outro aspecto, é descrito no presente documento um processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), que compreende reduzir um composto de Fórmula (VII), em que Z é halogênio ou trifluorometanossulfonato:

[0020] Em outro aspecto, é descrito no presente documento um processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), que compreende reduzir um composto de Fórmula (VIII), em que Z é halogênio ou trifluorometanossulfonato:

[0021] Em outro aspecto, é descrito no presente documento um processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), que compreende reagir um composto de Fórmula (IX), em que X é um halogênio ou sulfonato, com um composto de Fórmula (X), em que Y é um alquil estanho, um ácido borônico ou um éster borônico:

[0022] Em outro aspecto, é descrito no presente documento um processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), que compreende reagir um composto de Fórmula (XI), em que Y é um alquil estanho, um ácido borônico ou um éster borônico, com um composto de Fórmula (XII), em que X é um halogênio ou sulfonato:

[0023] Em outro aspecto, é descrito no presente documento um processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), que compreende reagir um composto de Fórmula (XIa), em que PG é H ou um grupo de proteção, tal como CO-W, W é alquila, alquila halogenada, tal como CF3, alcóxi, dialquilamino (NR1R2, em que R1 e R2 são, cada um, independentemente, alquila C1-C6), com um composto de Fórmula (XIIa), em que X é um halogênio ou um sulfonato, OSO2R, B(OR)2, N2+ (diazônio) ou SO2R, em que R é, independentemente, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, arila ou arilalquila:

[0024] Em outro aspecto, é descrito no presente documento um processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), que compreende reduzir o composto de Fórmula (XIII):

[0025] Em outro aspecto, é descrito no presente documento um processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), que compreende desproteger um composto de Fórmula (XIV), em que PG é um grupo de proteção de amino:

[0026] Em uma modalidade adicional descrita no presente documento, o processo compreende desproteger o composto de Fórmula (XIV), em que PG é benzila, benzil carbamato ou t-butil carbamato.

[0027] Em outro aspecto, é descrito no presente documento um processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), que compreende reagir o composto de Fórmula (XV) com um composto de Fórmula (XVI), em que X é hidróxi, halogênio ou sulfonato:

[0028] Em outro aspecto, é descrito no presente documento um processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), que compreende a eliminação de um composto de Fórmula (XVII), em que L é um grupo de saída:

[0029] Em uma modalidade adicional descrita no presente documento, o processo compreende a eliminação de um composto de Fórmula (XVII), em que L é halogênio, hidróxi, alcóxi, metanossulfonato ou trifluorometanossulfonato.

[0030] Em outro aspecto, é descrito no presente documento um processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), que compreende a eliminação de um composto de Fórmula (XVIII), em que L é um grupo de saída:

[0031] Em uma modalidade adicional descrita no presente documento, o processo compreende a eliminação de um composto de Fórmula (XVIII), em que L é halogênio, hidróxi, alcóxi, metanossulfonato ou trifluorometanossulfonato.

[0032] Em outro aspecto, é descrito no presente documento um processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), que compreende a reação de um composto de Fórmula (XIX), em que X é um halogênio, com trifenilfosfina e formaldeído:

[0033] Em outro aspecto, é descrito no presente documento um processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), que compreende reagir um composto de Fórmula (XX), em que X é halogênio, com um composto de Fórmula (XXI), em que Y é um alquil estanho, um ácido borônico ou um éster borônico:

[0034] Em outro aspecto, é descrito no presente documento um processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), que compreende a hidrogenação de um composto de Fórmula (XXII):

em que

representa um composto de fórmula (XXIIa)-(XXIIg):

ou uma combinação dos mesmos.

[0035] Em outro aspecto, é descrito no presente documento um processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), que compreende a condensação do composto de Fórmula (XXIII) com formamida, formato de amônio, ortoformato de trimetila com amônia ou formamidina ou um sal dos mesmos, tal como sal de cloreto ou acetato:

[0036] Em outro aspecto, é descrito no presente documento um processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), que compreende reagir um composto de Fórmula (XXIV), em que X é um grupo de saída, com o composto de Fórmula (XXV):

[0037] Em algumas modalidades de Fórmula (XXIV), X é halogênio, hidróxi, alcóxi, -P(=O)R6 (em que R6 é, independentemente, OH, OR7 (R7 é alquila) ou halo (por exemplo, Cl)), metanossulfonato ou trifluorometanossulfonato. Em algumas modalidades de Fórmula (XXIV), X é halogênio, hidróxi, alcóxi ou trifluorometanossulfonato. Em algumas modalidades de Fórmula (XXIV), X é halogênio. Em algumas modalidades de Fórmula (XXIV), X é diclorofosfato.

[0038] Em outro aspecto, é descrito no presente documento um processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), que compreende reagir um composto de Fórmula (XXVI), em que X é um grupo de saída, tal como halogênio ou sulfonato, com acrilamida:

[0039] Em algumas modalidades de Fórmula (XXVI), X é halogênio, hidróxi, alcóxi, -P(=O)R6 (em que R6 é, independentemente, OH, OR7 (R7 é alquila) ou halo (por exemplo, Cl)), metanossulfonato ou trifluorometanossulfonato. Em algumas modalidades de Fórmula (XXVI), X é halogênio, hidróxi, alcóxi ou trifluorometanossulfonato. Em algumas modalidades de Fórmula (XXVI), X é halogênio. Em algumas modalidades de Fórmula (XXVI), X é diclorofosfato.

[0040] Em outro aspecto, é descrito no presente documento um processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), que compreende reagir um composto de Fórmula (XXVII) com um composto de Fórmula (XXVIII), em que X é um grupo de saída, tal como hidróxi, alcóxi, halogênio, sulfonato ou dialcoxi-fosforila (P(=O)(OR4)2 (cada R4 é, independentemente, alquila, por exemplo, Me ou Et)):

[0041] Em algumas modalidades, X é diferente de Cl.

[0042] Em outro aspecto, são fornecidos intermediários usados em qualquer um dentre os processos acima.

INCORPORAÇÃO A TÍTULO DE REFERÊNCIA

[0043] Todas as publicações e os pedidos de patente mencionados neste relatório descritivo estão incorporados no presente documento a título de referência até quando aplicáveis e relevantes.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0044] A Figura 1 retrata o RMN de 1H do Composto XVII-1.

[0045] A Figura 2 retrata o RMN de 13C do Composto XVII-1.

[0046] As Figuras 3, 4 e 5 retratam o NOE (Efeito de Overhouser Nuclear) de RMN do Composto XVII-1.

[0047] As Figuras 6, 7, 8 e 9 retratam a HMBC (Espectroscopia de Correlação de Múltiplas Ligações Heteronuclear) de RMN do Composto XVII-1.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO: DETERMINADA TERMINOLOGIA

[0048] A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado conforme é comumente entendido por uma pessoa versada na técnica à qual a matéria reivindicada pertence. Deve ser entendido que a descrição geral anterior e a descrição detalhada a seguir são apenas exemplificativas e explicativas e não restringem qualquer matéria reivindicada. Neste pedido, o uso do singular inclui o plural a menos que indicado especificamente de outro modo. Deve ser observado que, conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um”, “uma” e “o (a)” incluem referentes plurais, a menos que o contexto dite claramente de outro modo. Neste pedido, o uso de “ou” significa “e/ou” a menos que indicado de outro modo. Além disso, o uso do termo “que inclui”, assim como outras formas, tais como “incluem”, “inclui” e “incluído”, é não limitante.

[0049] Os cabeçalhos de seção usados no presente documento são para propósitos organizacionais apenas e não devem ser interpretados como limitantes da matéria descrita. Todos os documentos, ou porções de documentos, citados neste pedido, incluindo, mas sem limitação, patentes, pedidos de patente, artigos, livros, manuais e tratados, são, por meio do presente documento, expressamente incorporados a título de referência em sua totalidade para quaisquer fins.

[0050] Um grupo “alquila” se refere a um grupo hidrocarboneto alifático. A porção de alquila pode ser um grupo “alquila saturada”, o que significa que a mesma não contém quaisquer porções químicas de alqueno ou alquileno. A porção de alquila também pode ser uma porção química de “alquila não saturada”, o que significa que a mesma contém pelo menos uma porção química de alqueno ou alquileno. Uma porção química de “alqueno” se refere a um grupo que tem pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono e uma porção química de “alquileno” se refere a um grupo que tem pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. A porção de alquila, saturada ou insaturada, pode ser uma cadeia ramificada, linear ou cíclica. Dependendo da estrutura, um grupo alquila pode ser um monorradical ou um dirradical (isto é, um grupo alquileno). O grupo alquila também pode ser uma “alquila de teor menor” que tem 1 a 6 átomos de carbono.

[0051] Conforme usado no presente documento, C1-Cx inclui C1-C2, C1-C3 . . . C1-Cx.

[0052] A porção química de “alquila” pode ter 1 a 10 átomos de carbono (sempre que a mesma aparece no presente documento, uma faixa numérica, tal como “1 a 10”, se refere a cada número inteiro na dada faixa; por exemplo, “1 a 10 átomos de carbono” significa que o grupo alquila pode ter 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até, e incluindo, 10 átomos de carbono, embora a presente definição também cubra a ocorrência do termo “alquila”, em que nenhuma faixa numérica é designada). O grupo alquila dos compostos descritos no presente documento pode ser designado como “alquila C1-C4” ou designações semelhantes. A título de exemplo apenas, “alquila C1-C4” indica que existem um a quatro átomos de carbono na cadeia de alquila, isto é, a cadeia de alquila é selecionada dentro metila, etila, propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila e t-butila. Dessa forma, a alquila C1-C4 inclui alquila C1-C2 e alquila C1-C3. Os grupos alquila podem ser substituídos ou não substituídos. Grupos alquila típicos incluem, mas sem limitação, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, butila terciária, pentila, hexila, etenila, propenila, butenila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e semelhantes.

[0053] Um grupo “alcóxi” se refere a um grupo (alquil)O-, em que alquila é conforme definido no presente documento.

[0054] Conforme usado no presente documento, o termo “arila” se refere a um anel aromático em que cada um dentre os átomos que formam o anel é um átomo de carbono. Os anéis de arila podem ser formados por cinco, seis, sete, oito, nove ou mais de nove átomos de carbono. Os grupos arila podem ser opcionalmente substituídos. Exemplos de grupos arila incluem, mas sem limitação, fenila, naftalenila, fenantrenila, antracenila, fluorenila e indenila. Dependendo da estrutura, um grupo arila pode ser um monorradical ou um dirradical (isto é, um grupo arileno).

[0055] O termo “halo” ou, alternativamente, “halogênio” ou “haleto” significa flúor, cloro, bromo e iodo.

[0056] Um grupo “sulfonato” se refere a um -OS(=O)2-R, em que R é alquila opcionalmente substituída ou arila opcionalmente substituída.

[0057] O termo “opcionalmente substituída” ou “substituída” significa que o grupo mencionado pode ser substituído com um ou mais grupos adicionais individual e independentemente selecionado a partir de alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heteroalicíclico, hidróxi, alcóxi, arilóxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona, arilsulfona, ciano, halo, acila, nitro, haloalquila, fluoroalquila, amino, incluindo grupos amino mono- e dissubstituídos e os derivados protegidos dos mesmos. A título de exemplo, um substituinte opcional pode ser LsRs, em que cada Ls é independentemente selecionado a partir de uma ligação, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH- , -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -(alquila C1-C6 substituída ou não substituída) ou -(alquenila C2-C6 substituída ou não substituída); e cada Rs é independentemente selecionado a partir de H, (alquila C1-C4 substituída ou não substituída), (cicloalquila C3-C6 substituída ou não substituída), heteroarila ou heteroalquila.

[0058] O termo “grupo de saída” se refere a um átomo ou uma porção química que se solta como uma espécie estável e leva com a mesma os elétrons de ligação na clivagem de ligação, por exemplo, em reações de substituição ou eliminação. Os grupos lábeis são geralmente conhecidos na técnica. Exemplos de grupos lábeis incluem, mas sem limitação, halogênio, tal como Cl, Br, e I, sulfonato, tal como tosilato, metanossulfonato (mesilato), trifluorometanossulfonato (triflato), hidroxila, alcóxi, fosfato, fosfato substituído ou dialcoxi-fosforila. Em algumas modalidades, o grupo de saída é OSO2R, B(OR)2, N2+ (diazônio) ou SO2R, em que R é, independentemente, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, arila ou arilalquila.

[0059] O termo “aceitável” ou “farmaceuticamente aceitável”, em relação a uma formulação, uma composição ou um ingrediente, conforme usado no presente documento, significa não ter nenhum efeito prejudicial persistente na saúde geral do indivíduo que é tratado ou não revoga a atividade ou propriedades biológicas do composto e é relativamente não tóxico.

[0060] O termo “tirosina quinase de Bruton”, conforme usado no presente documento, se refere à tirosina quinase de Bruton de Homo sapiens, conforme revelado, por exemplo, na Patente no U.S. 6.326.469 (Acesso de GenBank no NP_000052).

[0061] O termo “isolado”, conforme usado no presente documento, se refere à separação e à remoção de um componente de interesse a partir de componentes de não interesse. As substâncias isoladas podem estar em um estado seco ou semisseco, ou em solução, incluindo, mas sem limitação, uma solução aquosa. O componente isolado pode estar em um estado homogêneo ou o componente isolado pode ser uma parte de uma composição farmacêutica que compreende carreadores e/ou excipientes adicionais farmaceuticamente aceitáveis. A título de exemplo apenas, ácidos nucleicos ou proteínas são “isolados” quando tais ácidos nucleicos ou proteínas são livres de pelo menos alguns dos componentes celulares com os quais os mesmos são associados no estado natural, ou que o ácido nucleico ou a proteína foi concentrado em um nível maior que a concentração de sua produção in vivo ou in vitro. Além disso, a título de exemplo, um gene é isolado quando separado de quadros de leitura abertos, os quais flanqueiam o gene e codificam uma proteína diferente do gene de interesse.

[0062] O termo “substancialmente” quando mencionado no presente documento, por exemplo, no contexto de “forma substancialmente isolada”, se refere a mais de 50% ou, em uma modalidade, mais de 80%, tal como mais de 90% ou, em uma modalidade adicional, mais de 95% (por exemplo, mais de 98%). Por exemplo, no contexto de uma forma isolada, isso significa que mais de 50% (em peso) do material isolado contém o material desejado ou, nas outras modalidades, mais de 80%, 90%, 95% ou 98% (em peso).

VIAS SINTÉTICAS

[0063] Em algumas modalidades, os processos descritos no presente documento são alcançados com o uso dos meios descritos na literatura química, com o uso dos métodos descritos no presente documento, ou uma combinação dos mesmos. Além disso, solventes, temperaturas e outras condições de reação apresentados no presente documento podem variar.

[0064] Em outras modalidades, as matérias-primas e os reagentes usados para a síntese dos compostos descritos no presente documento são sintetizados ou são obtidos a partir de fontes comerciais, tais como, mas sem limitação, Sigma-Aldrich, Fischer Scientific (Fischer Chemicals) e Acros Organics.

[0065] Em modalidades adicionais, os processos descritos no presente documento empregam técnicas e materiais descritos no presente documento, assim como aqueles que são reconhecidos no campo, tais como descritos, por exemplo, em Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1 a 17 (John Wiley e Sons, 1991); Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1 a 5 e Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1 a 40 (John Wiley e Sons, 1991), Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), março, Advanced Organic Chemistry 4a Ed., (Wiley 1992); Carey e Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4a Ed., Vols. A e B (Plenum 2000, 2001) e Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3a Ed., (Wiley 1999) (todos os quais são incorporados a título de referência para tal revelação). Os métodos gerais para a preparação de compostos, conforme revelado no presente documento, podem ser derivados de reações e as reações podem ser modificadas pelo uso de reagentes e condições apropriados, para a introdução das diversas porções químicas encontradas nas fórmulas, conforme fornecido no presente documento.

[0066] Os produtos das reações podem ser isolados e purificados, se desejado, através do uso de técnicas convencionais que incluem, mas sem limitação, filtração, destilação, cristalização, cromatografia e semelhantes. Tais materiais podem ser distinguidos com o uso de meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.

[0067] Os compostos descritos no presente documento podem ser preparados com o uso dos métodos sintéticos descritos no presente documento como um isômero único ou uma mistura de isômeros.

[0068] Em algumas modalidades, os processos descritos no presente documento são conforme delineados nos esquemas a seguir.

[0069] Em um aspecto, é fornecido um processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), em que o processo compreende reagir um composto de Fórmula (II) com o composto de Fórmula (III), em que X é um halogênio ou -B(OR5)2, em que cada R5 é independentemente H ou alquila, ou dois R5, em conjunto com os átomos de B e O aos quais os mesmos são fixados, formam uma estrutura cíclica:

[0070] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (II) é preparado de acordo com o Esquema 1 descrito abaixo.

[0071] Em uma modalidade adicional descrita no presente documento, a reação do composto de Fórmula (II) com um composto de Fórmula (III) é na presença de um catalisador. Em algumas modalidades, o catalisador compreende cobre, níquel, titânio ou paládio, tal como um sal, óxido ou complexo de cobre, níquel, titânio ou paládio. Em algumas modalidades, X é halogênio. Em algumas modalidades, dois R5 em conjunto formam um alquileno.

[0072] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), é delineado no Esquema 1: Esquema 1

[0073] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), compreende: A) a reação de um composto com a estrutura

em que PG é H ou um grupo de proteção, com cloreto de oxalila na presença de dimetilformamida (DMF) e um solvente para produzir um composto com a estrutura

B) seguido pela reação do composto com a estrutura

com malononitrila na presença de uma base e um solvente para produzir um composto com a estrutura

C) seguido pela reação do composto com a estrutura

com dimetilsulfato para produzir um composto com a estrutura

D) seguido pela reação do composto com a estrutura

OMe com hidrazina na presença de um solvente para produzir um composto com a estrutura

E) seguido pela reação do composto com a estrutura

com formamida, formato de amônio, ortoformato de trimetila com amônia ou formamidina ou um sal do mesmo, tal como sal de cloreto ou acetato, e com aquecimento para produzir um composto com a estrutura

F) seguido pela reação do composto com a estrutura

com 3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila, trifenil fosfina e diazocarboxilato de diisopropila na presença de um solvente para produzir um composto com a estrutura

G) seguido pela reação do composto com a estrutura

com um ácido e, então, uma base na presença de um solvente para produzir um composto com a estrutura

H) seguido pela reação do composto com a estrutura

com uma base e, então, cloreto de acriloíla na presença de um solvente para produzir um composto com a estrutura de Fórmula (II)

I) seguido pela reação do composto com a estrutura de Fórmula (II),

com ácido fenilborônico na presença de uma base, um catalisador e um solvente para produzir um composto com a estrutura de Fórmula (I),

[0074] Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, PG é H.

[0075] Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, PG é um grupo de proteção, tal como benzila, t-butila, alila, triisopropilsilila ou tetraidropiranila. Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, PG é benzila. Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, PG é t-butila. Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, PG é alila. Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, PG é triisopropilsilila. Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, PG é tetraidropiranila.

[0076] Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, a base é selecionada a partir de MOH, M2CO3 e MHCO3 em que M é selecionado a partir de lítio, sódio, potássio e césio; 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), R1R2R3N, em que R1, R2, e R3 são cada um, independentemente, alquila C1-C6. Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, a base é MOH. Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, a base é NaOH. Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, a base é KOH. Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, a base é 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec- 7-eno (DBU). Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, a base é R1R2R3N, em que R1, R2 e R3 são cada um, independentemente, alquila C1-C6. Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, a base é R1R2R3N, em que R1, R2 e R3 são, cada um, etila. Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, a base é R1R2R3N, em que R1 e R2 são isopropila e R3 é etila.

[0077] Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, o ácido é um ácido inorgânico. Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, o ácido é um ácido inorgânico, em que o ácido inorgânico é ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou ácido metafosfórico. Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, o ácido é ácido clorídrico. Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, o ácido é ácido bromídrico. Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, o ácido é ácido sulfúrico. Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, o ácido é ácido fosfórico. Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, o ácido é ácido metafosfórico.

[0078] Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, o ácido é um ácido orgânico. Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, o ácido é um ácido orgânico, em que o ácido orgânico é ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido L- málico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético, ácido tartárico, ácido L-tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4- hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido1,2-etanodissulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoeptônico, 4,4’-metilenobis (ácido 3-hidróxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3- fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, ácido butírico, ácido fenilacético, ácido fenilbutírico ou ácido valproico.

[0079] Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, o solvente é selecionado a partir de água, álcool C1-C6, tetraidrofurano, 2- metiltetraidrofurano, tolueno, diclorometano, dicloroetano e misturas dos mesmos. Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, o solvente é água. Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, o solvente é álcool C1-C6. Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, o solvente é metanol. Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, o solvente é isopropanol. Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, o solvente é tetraidrofurano. Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, o solvente é 2-metiltetraidrofurano. Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, o solvente é tolueno. Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, o solvente é diclorometano. Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, o solvente é dicloroetano.

[0080] Em algumas modalidades do processo do Esquema 1, o catalisador compreende um metal, tal como cobre, níquel, titânio ou paládio. Em algumas modalidades, o catalisador compreende cobre, níquel, titânio ou paládio. Em algumas modalidades, o catalisador é um sal, óxido ou complexo de cobre, níquel, titânio ou paládio. Em algumas modalidades, o catalisador é um sal de cobre (por exemplo, acetato de cobre (II)) usado com uma base. Em algumas modalidades, a base é uma base inorgânica, tal como MOH, M2CO3 (em que M é selecionado a partir de lítio, sódio, potássio e césio), CaCO3, fosfatos di e tribásicos (por exemplo, M3PO4, M2HPO4) ou bicarbonatos (MHCO3). Em algumas modalidades, a base é uma base orgânica, tal como amina trissubstituída, piridina ou 4-dimetilaminopiridina. Em algumas modalidades, uma base é NR1R2R3, em que R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente, alquila C1-C6, tal como trietilamina.

[0081] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), é delineado no Esquema 2: Esquema 2

[0082] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), compreende: o acoplamento do composto com a estrutura de Fórmula (II),

com um composto com a estrutura de Fórmula (III),

Fórmula (III), em que X é um halogênio, na presença de um catalisador para produzir um composto com a estrutura de Fórmula (I),

[0083] Em algumas modalidades do processo do Esquema 2, X é Cl. Em algumas modalidades do processo do Esquema 2, X é Br. Em algumas modalidades do processo do Esquema 2, X é I.

[0084] Em algumas modalidades do processo do Esquema 2, o catalisador compreende um metal, tal como cobre, níquel, titânio ou paládio. Em algumas modalidades, o catalisador compreende cobre, níquel, titânio ou paládio. Em algumas modalidades, o catalisador é um sal, óxido ou complexo de cobre, níquel, titânio ou paládio. Em algumas modalidades, o catalisador é um sal de cobre (por exemplo, acetato de cobre (II)) usado com uma base. Em algumas modalidades, a base é uma base inorgânica, tal como MOH, M2CO3 (em que M é selecionado a partir de lítio, sódio, potássio e césio), CaCO3, fosfatos di e tribásicos (por exemplo, M3PO4, M2HPO4) ou bicarbonatos (MHCO3). Em algumas modalidades, a base é uma base orgânica, tal como amina trissubstituída, piridina ou 4-dimetilaminopiridina. Em algumas modalidades, uma base é NR1R2R3, em que R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente, alquila C1-C6, tal como trietilamina.

[0085] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), é delineado no Esquema 3: Esquema 3

[0086] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), compreende: o acoplamento do composto com a estrutura de Fórmula (IV),

Fórmula (IV), em que X é um halogênio, com fenol na presença de sais de cobre para produzir um composto com a estrutura de Fórmula (I),

[0087] Em algumas modalidades do processo do Esquema 3, X é Cl. Em algumas modalidades do processo do Esquema 3, X é Br. Em algumas modalidades do processo do Esquema 3, X é I.

[0088] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), é delineado no Esquema 4: Esquema 4

[0089] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), compreende: o acoplamento do composto com a estrutura de Fórmula (V),

O Fórmula (V), em que L é um grupo de saída, tal como halogênio, hidroxila, alcóxi ou trifluorometanossulfonato, na presença de amônia para produzir um composto com a estrutura de Fórmula (I),

[0090] Em algumas modalidades do processo do Esquema 4, L é halogênio, hidróxi, alcóxi, -P(=O)R6 (em que R6 é, independentemente, OH, OR7 (R7 é alquila) ou halo (por exemplo, Cl), metanossulfonato ou trifluorometanossulfonato. Em algumas modalidades do processo do Esquema 4, L é halogênio. Em algumas modalidades do processo do Esquema 4, L é hidróxi. Em algumas modalidades do processo do Esquema 4, L é alcóxi. Em algumas modalidades do processo do Esquema 4, L é metóxi. Em algumas modalidades do processo do Esquema 4, L é etóxi. Em algumas modalidades do processo do Esquema 4, L é metanossulfonato. Em algumas modalidades do processo do Esquema 4, L é trifluorometanossulfonato. Em algumas modalidades do processo do Esquema 4, L é diclorofosfato.

[0091] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), é delineado no Esquema 5: Esquema 5

[0092] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), compreende: a redução do composto com a estrutura de Fórmula (VI),

Fórmula (VI), para produzir um composto com a estrutura de Fórmula (I),

[0093] Em algumas modalidades do processo do Esquema 5, o processo redutor é hidrogenação catalisadora.

[0094] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), é delineado no Esquema 6:

[0095] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), compreende: a redução de um composto com a estrutura de Fórmula (VII),

Fórmula (VII), em que Z é um halogênio ou trifluorometanossulfonato, para produzir um composto com a estrutura de Fórmula (I),

[0096] Em algumas modalidades do processo do Esquema 6, Z é halogênio. Em algumas modalidades do processo do Esquema 6, Z é trifluorometanossulfonato.

[0097] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), é delineado no Esquema 7: Esquema 7

[0098] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), compreende: a redução de um composto com a estrutura de Fórmula (VIII),

Fórmula (VIII), em que Z é um halogênio ou trifluorometanossulfonato, para produzir um composto com a estrutura de Fórmula (I),

[0099] Em algumas modalidades do processo do Esquema 7, Z é halogênio. Em algumas modalidades do processo do Esquema 7, Z é trifluorometanossulfonato.

[00100] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), é delineado no Esquema 8: Esquema 8

[00101] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), compreende: o acoplamento do composto com a estrutura de Fórmula (IX),

Fórmula (IX), em que X é halogênio ou sulfonato, com um composto com a estrutura de Fórmula (X),

Fórmula (X), em que Y é um alquil estanho, ácido borônico ou éster borônico, para produzir um composto com a estrutura de Fórmula (I), O Fórmula (I)

[00102] Em algumas modalidades do processo do Esquema 8, X é halogênio. Em algumas modalidades do processo do Esquema 8, X é um sulfonato. Em algumas modalidades do processo do Esquema 8, X é trifluorometanossulfonato. Em algumas modalidades do processo do Esquema 8, Y é um alquil estanho. Em algumas modalidades do processo do Esquema 8, Y é um ácido borônico. Em algumas modalidades do processo do Esquema 8, Y é um éster borônico, tal como -B(OR’R”), em que R’ e R” são, cada um, independentemente, alquila ou R’ e R” em conjunto formam um alquileno ou um alquileno substituído.

[00103] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que Esquema 9

[00104] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), compreende: o acoplamento do composto com a estrutura de Fórmula (XI),

Fórmula (XI), em que Y é um alquil estanho, ácido borônico ou éster borônico, com um composto com a estrutura de Fórmula (XII),

Fórmula (XII), em que X é halogênio ou sulfonato, para produzir um composto com a estrutura de Fórmula (I),

[00105] Em algumas modalidades do processo do Esquema 9, X é halogênio. Em algumas modalidades do processo do Esquema 9, X é um sulfonato. Em algumas modalidades do processo do Esquema 9, X é trifluorometanossulfonato. Em algumas modalidades do processo do Esquema 9, Y é um alquil estanho. Em algumas modalidades do processo do Esquema 9, Y é um ácido borônico. Em algumas modalidades do processo do Esquema 9, Y é um éster borônico, tal como -B(OR’R”), em que R’ e R” são, cada um, independentemente, alquila ou R’ e R” em conjunto formam um alquileno ou um alquileno substituído.

[00106] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), é delineado no Esquema 10: Esquema 10

[00107] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), compreende:

estrutura de Fórmula (I) O Fórmula (XIII), para produzir um composto com a , estrutura de Fórmula (I),

[00108] Em algumas modalidades, a redução do composto com a estrutura de Fórmula (XIII) para um composto com a estrutura de Fórmula (I) procede por meio de um composto intermediário com a estrutura de Fórmula (XIIIa):

[00109] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), compreende: a redução do composto com a estrutura de Fórmula (XIIIa),

Fórmula (XIIIa), para produzir um composto com a estrutura de Fórmula (I),

[00110]Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), é delineado no Esquema 11: Esquema 11

[00111] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), compreende: a desproteção de um composto com a estrutura de Fórmula (XIV),

Fórmula (XIV), em que PG é um grupo de proteção, para produzir um composto com a estrutura de Fórmula (I),

[00112] Em algumas modalidades do processo do Esquema 11, o grupo de proteção é benzila, benzil carbamato ou t-butil carbamato. Em algumas modalidades do processo do Esquema 11, o grupo de proteção é benzila. Em algumas modalidades do processo do Esquema 11, o grupo de proteção é benzil carbamato. Em algumas modalidades do processo do Esquema 11, o grupo de proteção é t-butil carbamato.

[00113] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), é delineado no Esquema 12: Esquema 12

[00114] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), compreende: o acoplamento do composto com a estrutura de Fórmula (XV),

Fórmula (XV), com um composto com a estrutura de Fórmula (XVI),

[00115]

Fórmula (XVI), em que X é hidróxi, halogênio ou sulfonato, para produzir um composto com a estrutura de Fórmula (I),

[00116] Em algumas modalidades do processo do Esquema 12, X é hidróxi, halogênio ou sulfonato. Em algumas modalidades do processo do Esquema 12, X é halogênio. Em algumas modalidades do processo do Esquema 12, X é um sulfonato. Em algumas modalidades do processo do Esquema 12, X é metanossulfonato. Em algumas modalidades do processo do Esquema 12, X é trifluorometanossulfonato.

[00117] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), é delineado no Esquema 13: Esquema 13

Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), compreende: a eliminação de um composto com a estrutura de Fórmula (XVII),

Fórmula (XVII), em que L é um grupo de saída, para produzir um composto com a estrutura de Fórmula (I),

[00118] Em algumas modalidades do processo do Esquema 13, o grupo de saída é halogênio, hidróxi, alcóxi, metanossulfonato ou trifluorometanossulfonato. Em algumas modalidades do processo do Esquema 13, o grupo de saída é halogênio. Em algumas modalidades do processo do Esquema 13, o grupo de saída é hidróxi. Em algumas modalidades do processo do Esquema 13, o grupo de saída é alcóxi. Em algumas modalidades do processo do Esquema 13, o grupo de saída é trifluorometanossulfonato.

[00119] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (XVII) é um composto de Fórmula (XVII-1) e o processo compreende eliminação do composto de Fórmula (XVII-1),

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

[00120] O processo que compreende a eliminação de um composto com a estrutura de Fórmula (XVII), tal como o composto com a estrutura de Fórmula (XVII-1), pode ser denominado como o “processo de eliminação”.

[00121] Em uma modalidade adicional, é fornecido também um composto de Fórmula (XVII), por exemplo, um composto de Fórmula (XVII-1), (como tal) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em particular, tal composto está em uma forma substancialmente isolada e/ou em uma forma substancialmente purificada (por exemplo, uma pureza de HPLC maior que 90%, por exemplo, maior que 95%).

[00122] O composto de fórmula (XVII) pode ser preparado pela reação de um composto de fórmula (XVII-A),

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com L1-C(O)-CH2CH2L ou um sal do mesmo, em que L1 é um grupo de saída, tal como halogênio ou trifluorometanossulfonato, em que o processo também pode ser denominado como o “processo de acilação”.

[00123] Em algumas modalidades, L e L1 são os mesmos. Em algumas modalidades, L e L1 são diferentes, desde que o grupo L1-C(O) seja mais reativo que CH2L.

[00124] Em outra modalidade, o composto de fórmula (XVII-1) pode ser preparado pela reação de um composto de fórmula (XVII-A),

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com L1-C(O)-CH2CH2Cl ou um sal do mesmo, em que L1 é um grupo de saída, tal como halogênio ou trifluorometanossulfonato. Em algumas modalidades, o composto L1-C(O)-CH2CH2Cl é cloreto de 3-cloropropionila (isto é, Cl-C(O)-CH2CH2Cl).

[00125] Em uma modalidade adicional, é fornecido um produto obtenível pelo processo de acilação.

[00126] O “processo de eliminação” é uma reação de eliminação, a qual é preferencialmente realizada na presença de base. Qualquer base adequada pode ser empregada, por exemplo, uma base orgânica ou inorgânica. A mesma é preferencialmente uma base não nucleofílica que é adequada para a reação de eliminação (isto é, uma base forte o suficiente para promover a eliminação; a reação resulta na produção de íons de H+ e Cl-, os quais podem formar uma ligação iônica para produzir HCl). Em uma modalidade, uma base orgânica é empregada. Tais bases que podem ser empregadas incluem bases de alcóxido (por exemplo, terc-butóxidos, tais como terc-butóxido de potássio), bases de amina (por exemplo, trialquilamina, tal como trietilamina, dimetilaminopiridina (DMAP), N-metilmorfolina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabicicloundec-7-eno (DBU) ou semelhantes), bases de amida (por exemplo, LDA ou LiHMDS, isto é, diisopropilamida de lítio ou bis(trimetilsilil)amida de lítio) ou outras bases adequadas (ou misturas de bases). Em uma modalidade, a base empregada é uma base de amina, tal como DBU.

[00127] A fim do processo de eliminação progredir eficientemente, pelo menos um equivalente (em comparação com o composto de fórmula XVII) de base é necessário. Entretanto, em modalidades preferenciais, existe um excesso de equivalentes de base empregados (a base pode ser uma base ou uma mistura de mais de uma, por exemplo, duas, bases diferentes). Em uma modalidade, existe pelo menos cerca de 1,5, tal como cerca de 2, de equivalentes de base (por exemplo, entre cerca de 2 e cerca de 5 equivalentes). Em uma modalidade, existem 2, 4 ou 5 equivalentes de base (por exemplo, DBU) empregados (em comparação com o composto de fórmula XVII). Em uma modalidade preferencial, entre cerca de 1,5 e 2,5 (por exemplo, cerca de 2) equivalentes de base de DBU são empregados. Pode ser observado que bases diferentes podem resultar em uma eficiência de reação diferente e/ou rendimentos e/ou pureza diferentes do produto desejado.

[00128] Também se pode permitir que processo de eliminação reaja por um período de tempo adequado. Por exemplo, o progresso da reação pode ser monitorado (por exemplo, por cromatografia de camada delgada) e a duração pode ser por um período de entre cerca de 1 hora e cerca de 24 horas. Na modalidade em que cerca de 2 equivalentes de DBU são empregados, o tempo de reação pode ser entre cerca de 4 horas e cerca de 24 horas (preferencialmente, entre cerca de 4 e 10 horas, tal como entre 6 e 8 horas, por exemplo, cerca de 7 horas).

[00129] O processo de eliminação é, em uma modalidade, realizado na presença de um solvente adequado, tal como um solvente aprótico polar. Portanto, solventes adequados incluem solventes tais como THF (tetraidrofurano) e EtOAc (acetato de etila). As condições de reação são, portanto, preferencialmente conduzidas em condições anidras ou inertes, por exemplo, com o uso de solvente anidro, e realizadas sob uma atmosfera inerte (por exemplo, N2).

[00130] A temperatura de reação do processo de eliminação é preferencialmente entre cerca de 0 oC e cerca de 80 oC, mas é dependente da base que se pretende empregar (por exemplo, para uma base de amida de lítio, temperaturas baixas, tais como cerca de 0 oC, são exigidas para evitar que a base desprotone o solvente). Quando um tipo de base diferente de uma amida de lítio (ou base de organolítio) é empregado, então, a faixa de temperatura preferencial é entre cerca de temperatura ambiente (por exemplo, cerca de 20 oC a cerca de 25 oC) e cerca de 65 oC. Quando acetato de etila é empregado como um solvente, então, a temperatura preferencial pode ser entre cerca de temperatura ambiente e cerca de 65 oC. Quando THF é empregado, a temperatura da reação é preferencialmente cerca de temperatura ambiente (por exemplo, entre cerca de 20 e 25 oC).

[00131] O processo de eliminação também pode incluir o uso de um aditivo, por exemplo, qualquer aditivo adequado que possa promover a reação do processo. Aditivos adequados podem incluir trifluoroacetato de sódio (isto é, CF3COONa; o qual pode ser ligado a três moléculas de água, formando, assim, por exemplo, CF3COONa.3H2O), lactato de sódio, CH3SO3Na, CF3SO3Na ou CF3SO3Li (ou semelhantes, por exemplo, qualquer outro íon de metal adequado em vez de Na/Li pode ser empregado e a porção química de “ácido” pode ser outro ácido adequado). Em uma modalidade, o aditivo é trifluoroacetato de sódio (isto é, CF3COONa).

[00132] A ordem preferencial de adição em uma modalidade do processo de eliminação é adição do composto de fórmula XVII (em conjunto com o solvente opcional), em que pode se permitir que o composto e o solvente se misturem em conjunto (por exemplo, ao longo do curso e 10 a 15 minutos). Em uma modalidade, é, então, preferencial que a base (por exemplo, cerca de 2 equivalentes de DBU) seja adicionada, preferencialmente ao longo do curso de um período de tempo (por exemplo, entre 10 minutos e 4 horas, por exemplo, cerca de 1 ou 2 horas). Permite-se, então, que a reação seja agitada por um período, conforme especificado no presente documento.

[00133] Em uma modalidade, a mistura obtida como um resultado do processo de eliminação é purificada. Tal purificação pode ser realizada no estágio de testes adicionais. Por exemplo, para a mistura do processo de eliminação, uma base adequada pode ser adicionada (por exemplo, carbonato de sódio, por exemplo, Na2CO3 - 2 equivalentes de Na2CO3 a 5%), por exemplo, após, a mistura da reação é transferida para outro recipiente e permitida a ser agitada por um período de tempo (por exemplo, entre cerca de 5 minutos e 4 horas, tal como entre cerca de 30 minutos e 2 horas). A mistura da reação pode ser, então, testada. Por exemplo, a fase orgânica pode ser lavada com água e/ou ácido cítrico (particularmente, a última lavagem pode ser vantajosa para remover impurezas). As fases aquosas (combinadas) podem ser, então, extraídas com um solvente orgânico (por exemplo, acetato de etila) e as fases orgânicas combinadas. As fases orgânicas combinadas podem ser, então, ajustadas por pH conforme desejado, por exemplo, adicionando-se uma base adequada (por exemplo, Na2CO3), por exemplo, de forma que o pH seja ajustado para cerca de 6 a 7,5.

[00134] No processo de acilação, o cloreto de 3-cloropropionila está em uma pureza de >50% (por exemplo, por HPLC). Logo, isso se distingue da situação em que o cloreto de 3-cloropropionila pode ser incidentalmente apresentado como uma impureza. O reagente de cloreto de 3-cloropropionila é, portanto, empregado em uma forma/pureza em que o mesmo possa ser comercialmente comprado (por exemplo, junto à Sigma-Aldrich).

[00135] Em uma modalidade, o processo de acilação, o composto L1-C(O)-CH2CH2L, tal como cloreto de 3-cloropropionila, é adicionado em um grande excesso. Por exemplo, o composto de fórmula (XVII-A) pode ser, primeiro, dissolvido em um solvente apropriado (por exemplo, um solvente aprótico polar, tal como THF, meti-THF, acetato de etila ou semelhantes), o qual é anidro. Tal reação pode ser realizada sob uma atmosfera inerte, por exemplo, sob N2 (ou outro gás inerte). À mistura de composto de fórmula (XVII-A) e solvente, uma base adequada pode ser, então, adicionada primeiro. L1-C(O)- CH2CH2L, tal como cloreto de 3-cloropropionila, (por exemplo um equivalente ou menos, por exemplo, entre 0,5 e 1 equivalente em comparação com o composto de fórmula I) pode ser, então, adicionado (por exemplo gota a gota, a fim de manter uma determinada temperatura de reação). O L1-C(O)-CH2CH2L restante, tal como cloreto de 3-cloropropionila, (dado que, em uma modalidade, o mesmo pode ser empregado em excesso) pode ser diluído com o solvente apropriado que é empregado nessa etapa do processo (por exemplo, o solvente aprótico polar mencionado acima) e que o mesmo também pode ser lentamente adicionado ao longo do curso de um período de tempo (por exemplo, 10 minutos a 2 horas), dependente da manutenção da temperatura de reação. O isolamento do material desejado pode ser realizado conforme apresentado abaixo.

[00136] Em uma modalidade do processo de acilação, um aditivo pode ser empregado além dos reagentes exigidos, por exemplo, tolueno de hidroxila butilado (BHT). Tal aditivo (por exemplo, BHT) é preferencialmente adicionado à mistura da reação no início (por exemplo, em conjunto com o composto de fórmula (XVII-A) e solvente).

[00137] Em uma modalidade do processo de acilação, a reação pode ser realizada em uma temperatura de temperatura ambiente ou abaixo, por exemplo, a cerca de 20 a 25 oC ou abaixo das mesmas. Em uma modalidade, é preferencial que a mesma seja realizada abaixo da temperatura ambiente (por exemplo, a cerca de 10 oC) ou em um banho de gelo. Em uma modalidade, é preferencial que a adição do cloreto de 3-cloropropionila seja realizada em uma taxa a fim de manter a temperatura de reação o mais constante possível, por exemplo, as durações de tempo especificadas no presente documento (por exemplo, para manter a temperatura a cerca de 10 oC).

[00138] Bases adequadas que podem ser empregadas no processo de acilação incluem bases orgânicas e inorgânicas. Quando bases inorgânicas são empregadas, então, condições de Schotten-Baumann podem ser empregadas (por exemplo, uma mistura de fases orgânicas e aquosas). Bases inorgânicas adequadas incluem bases de carbonato e bicarbonato/hidrogenocarbonato (por exemplo, Na2CO3 ou NaHCO3).

[00139] O composto de fórmula XVII que é preparado pelo processo de acilação pode ser isolado e/ou purificado. A mistura do processo de acilação pode ser testada, por exemplo, a fase aquosa pode ser separada e a fase orgânica pode ser lavada (por exemplo, com uma lavagem de hidrogenocarbonato de sódio). Doravante, dois métodos podem ser empregados para isolar e/ou purificar (se realmente essa for a intenção, isto é, em uma modalidade, o composto de fórmula XVII não precisa ser isolado/separado) para fornecer o composto de fórmula XVII em uma forma sólida. A cristalização pode ser realizada, por exemplo, com o uso de uma mistura de solventes, conforme pode ser descrito doravante (por exemplo, nos exemplos), por exemplo, com o uso de uma mistura de um solvente aprótico polar (por exemplo, um solvente que pode ser empregado no segundo processo da invenção) e um solvente de alcano. Os solventes apróticos polares que podem ser mencionados incluem Me- THF e EtOAc (metil-tetraidrofurano e acetato de etila). Os solventes de alcano que podem ser mencionados incluem heptano (por exemplo, n-heptano).

[00140] Em uma modalidade, o composto de fórmula XVII não precisa ser separado ou isolado do processo de acilação, mas pode ser (por exemplo, em uma modalidade preferencial) usado diretamente no processo de eliminação. Isso pode ter a vantagem de que é, em geral, um processo que é mais eficiente ou mais conveniente. Em tal modalidade, o solvente que pode ser empregado no processo de acilação pode permanecer o mesmo que aquele solvente empregado diretamente no processo de eliminação. Alternativamente, o solvente usado no processo de acilação pode ser mudado para um solvente diferente antes de ser diretamente usado no processo de eliminação. Nesse contexto, “diretamente” se refere ao composto de fórmula XVII que é usado no processo de acilação sem ser separado, isolado e/ou purificado antes de ser usado na etapa subsequente, isto é, o processo de eliminação.

[00141] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), é delineado no Esquema 14: Esquema 14

[00142] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), compreende: a eliminação de um composto com a estrutura de Fórmula (XVIII),

Fórmula (XVIII), em que L é um grupo de saída, para produzir um composto com a estrutura de Fórmula (I),

[00143] Em algumas modalidades do processo do Esquema 14, o grupo de saída é halogênio, hidróxi, alcóxi, metanossulfonato ou trifluorometanossulfonato. Em algumas modalidades do processo do Esquema 14, o grupo de saída é halogênio. Em algumas modalidades do processo do Esquema 14, o grupo de saída é hidróxi. Em algumas modalidades do processo do Esquema 14, o grupo de saída é alcóxi. Em algumas modalidades do processo do Esquema 14, o grupo de saída é trifluorometanossulfonato.

[00144] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), é delineado no Esquema 15: Esquema 15

[00145] Em algumas modalidades, documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), compreende: o acoplamento de um composto com a estrutura de Fórmula (XIX),

Fórmula (XIX), em que X é um halogênio, na presença de trifenilfosfina e formaldeído para produzir um composto com a estrutura de Fórmula (I),

[00146] Em algumas modalidades do processo do Esquema 15, X é Cl. Em algumas modalidades do processo do Esquema 15, X é Br.

[00147] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), é delineado no Esquema 16: Esquema 16

[00148] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), compreende: o acoplamento de um composto com a estrutura de Fórmula (XX),

Fórmula (XX), em que X é halogênio, com um composto com a estrutura de Fórmula (XXI),

[00149]

Fórmula (XXI), em que Y é um alquil estanho, ácido boônico ou éster borônico, para produzir um composto com a estrutura de Fórmula (I),

[00150] Em algumas modalidades do processo do Esquema 16, X é Cl. Em algumas modalidades do processo do Esquema 16, Y é um alquil estanho. Em algumas modalidades do processo do Esquema 16, Y é um ácido borônico. Em algumas modalidades do processo do Esquema 16, Y é um éster borônico, tal como -B(OR’R”), em que R’ e R” são, cada um, independentemente, alquila ou R’ e R” em conjunto formam um alquileno ou um alquileno substituído.

[00151] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), é delineado no Esquema 17: Esquema 17

[00152] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), compreende: a redução de um composto com uma estrutura de Fórmula (XXII),

Fórmula (XXII), para produzir um composto com a estrutura de Fórmula (I),

[00153] representa um composto de fórmula (XXIIa)-(XXIIg):

[00154]

ou uma combinação dos mesmos.

[00155] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), é delineado no Esquema 18: Esquema 18

[00156] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), compreende: a condensação do composto com a estrutura de Fórmula (XXIII),

[00157]

Fórmula (XXIII), com formamida, formato de amônio, ortoformato de trimetila com amônia ou formamidina ou um sal do mesmo, tal como sal de cloreto ou acetato, para produzir um composto com a estrutura de Fórmula (I), O Fórmula (I).

[00158] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), é delineado no Esquema 19: Esquema 19

[00159] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), compreende: o acoplamento de um composto com a estrutura de Fórmula (XXIV),

Fórmula (XXIV), em que X é um grupo de saída, tal como halogênio, com o composto com a estrutura de Fórmula (XXV),

Fórmula (XXV), para produzir um composto com a estrutura de Fórmula (I)

[00160] Em algumas modalidades de Fórmula (XXIV), X é halogênio, sulfonato, fosfato, hidróxi ou alcóxi. Em algumas modalidades, X é halogênio. Em algumas modalidades, X é -P(=O)R6 (em que R6 é independentemente OH, OR7 (R7 é alquila) ou halo (por exemplo, Cl)). Em algumas modalidades, X é diclorofosfato.

[00161] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), é delineado no Esquema 20: Esquema 20

[00162] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), compreende: A) o acoplamento do composto com a estrutura de Fórmula (XV),

Fórmula (XV), com um composto com a estrutura

em que X é halogênio ou sulfonato, para produzir um composto com a estrutura de Fórmula (XXVI),

B) seguido pela reação do composto com a estrutura de Fórmula (XXVI),

com acrilamida para produzir um composto com a estrutura de Fórmula (I),

[00163] Em algumas modalidades do processo do Esquema 20, X é Cl. Em algumas modalidades do processo do Esquema 20, X é Br. Em algumas modalidades do processo do Esquema 20, X é trifluorometanossulfonato. Em algumas modalidades do processo do Esquema 20, X é metanossulfonato.

[00164] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), é delineado no Esquema 21: Esquema 21

[00165] Em algumas modalidades, é descrito no presente documento o processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), compreende: o acoplamento de um composto com a estrutura de Fórmula (XXVII),

Fórmula (XXVII), com um composto com a estrutura de Fórmula (XXVIII),

Fórmula (XXVIII), em que X é um grupo de saída, tal como hidróxi, alcóxi, Br, sulfonato ou dialcóxi-fosforila (P(=O)(OR4)2 (cada R4 é, independentemente, alquila, por exemplo, Me ou Et)), para produzir um composto com a estrutura de Fórmula (I),

[00166] Em algumas modalidades do processo do Esquema 21, X é hidróxi. Em algumas modalidades do processo do Esquema 21, X é alcóxi. Em algumas modalidades do processo do Esquema 21, X é Br. Em algumas modalidades do processo do Esquema 21, X é trifluorometanossulfonato. Em algumas modalidades do processo do Esquema 21, X é metanossulfonato. Em algumas modalidades do processo do Esquema 21, X é P(=O)(OR4)2, tal como P(=O)(OMe)2 ou P(=O)(OEt)2.

[00167] Em geral, os processos descritos no presente documento podem ter a vantagem de que os compostos preparados podem ser produzidos de uma forma que utiliza menos reagentes e/ou solventes e/ou exige menos etapas de reação (por exemplo, etapas de reação distintas/separadas) em comparação com os processos revelados na técnica anterior.

[00168] O processo da invenção também pode ter a vantagem de que o composto (ou compostos) preparado é/são produzidos em rendimento maior, em pureza maior, em seletividade maior (por exemplo, regiosseletividade maior), em menos tempo, de uma forma mais conveniente (isto é, fácil de manusear), a partir de precursores mais convenientes (isto é, fáceis de manusear), em um custo menor e/ou com menos uso e/ou desperdício de materiais (incluindo reagentes e solventes) em comparação com os procedimentos revelados na técnica anterior. Além disso, podem existir diversos benefícios ambientais do processo da invenção.

[00169] Uso de Grupos de Proteção

[00170] Nas reações descritas, pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi, quando esses são desejados no produto final, para evitar sua participação não desejada nas reações. Os grupos de proteção são usados para bloquear algumas ou todas as porções químicas reativas e impedir que tais grupos participem em reações químicas até que o grupo protetor seja removido. Em uma modalidade, cada grupo protetor pode ser removível por um meio diferente. Os grupos protetores que são clivados sob condições totalmente diferentes de reação satisfazem a exigência de remoção diferente. Os grupos protetores podem ser removidos por ácido, base e hidrogenólise. Grupos tais como tritila, dimetoxitritila, acetal e t-butildimetilsilila são ácido-lábeis e podem ser usados para proteger porções químicas reativas de carbóxi e hidróxi na presença de grupos amino protegidos com grupos Cbz, os quais são removíveis por hidrogenólise, e grupos Fmoc, os quais são are base-lábeis. As porções químicas reativas de ácido carboxílico e hidróxi podem ser bloqueadas com grupos de base-lábeis, tais como, mas sem limitação, metila, etila e acetila na presença de aminas bloqueadas com grupos ácido-lábeis, tais como t-butil carbamato ou com carbamatos que são estáveis tanto em ácido quanto em base, mas hidroliticamente removíveis.

[00171] As porções químicas reativas de ácido carboxílico e hidróxi também podem ser bloqueadas com grupos protetores hidroliticamente removíveis, tais como o grupo benzila, enquanto grupos amina que têm capacidade para ligação de hidrogênio com ácidos podem ser bloqueados com grupos de base-lábeis, tais como Fmoc. As porções químicas reativas de ácido carboxílico podem ser protegidas por conversão em compostos de éster simples, conforme exemplificado no presente documento, ou as mesmas podem ser bloqueadas com grupos protetores oxidativamente removíveis, tais como 2,4- dimetoxibenzila, enquanto grupos amino de coexistência podem ser bloqueados com silil carbamatos de fluoreto lábeis.

[00172] Os grupos alila de bloqueio são úteis na presença de grupos de proteção de ácido e base, uma vez que os primeiros são estáveis e podem ser subsequentemente removidos por catalisadores de metal ou pi-ácido. Por exemplo, um ácido carboxílico bloqueado por alila pode ser desprotegido com uma reação catalisada por Pd0 na presença de grupos de proteção de t-butil carbamato de ácido-lábil ou acetato de amina de base-látil. Ainda outra forma de grupo de proteção é uma resina ao qual um composto ou intermediário pode ser fixado. Desde que o resíduo seja fixado à resina, aquele grupo funcional é bloqueado e não pode reagir. Uma vez liberado da resina, o grupo funcional está disponível para reação.

[00173] Os grupos de proteção/bloqueio podem ser tipicamente selecionados a partir de:

[00174] Os grupos amino de proteção incluem, mas sem limitação, mesitilenossulfonila (Mts), benziloxicarbonila (Cbz ou Z), 2- clorobenziloxicarbonila, t-butiloxicarbonila (Boc), t-butildimetilsilila (TBS ou TBDMS), 9-florenilmetiloxicarbonila (Fmoc), tosila, benzenossulfonila, 2-piridil sulfonila, succinimida, ftalimida, p-meoxibenzila (PMB) ou grupos de proteção fotolábeis adequados, tais como 6-nitroveratriloxi carbonila (Nvoc), 5-bromo-7- nitroindolinila, nitrobenzila, α-,α-dimetildimetoxibenziloxicarbonila (DDZ), nitropiperonila, pirenilmetoxicarbonila e semelhantes. Grupos amino de proteção suscetíveis à remoção mediada por ácido incluem, mas sem limitação, Boc e TBDMS. Grupos amino de proteção resistentes à remoção mediada por ácido e suscetíveis à remoção mediada por hidrogênio incluem, mas sem limitação, aliloxicarbonila, Cbz, nitro e 2-clorobenziloxicarbonila. Grupos amino de proteção resistentes à remoção mediada por ácido e suscetíveis à remoção mediada por base incluem, mas sem limitação, Fmoc, (1,1-dioxobenzo[b]tiofen-2- il)metiloxicarbonila (Bsmoc), 2,7-di-terc-butil-Fmoc, 2-fluoro-Fmoc (Fmoc(2F)), 2- (4-nitrofenilsulfonil)etoxicarbonila (Nsc), (1,1-dioxonafto[1,2-b]tiofeno-2- il)metiloxicarbonila (a-Nsmoc), 1-(4,4-dimetil-2,6-dioxocicloex-1-ilideno)-3- metilbutila (ivDde), etanossulfoniletoxicarbonila (Esc) e tetrafluoroborato de 2- [fenil(metil)sulfonio]etiloxicarbonila (Pms), tetracloroftaloíla (TCP), etc. Grupos hidroxila de proteção incluem, mas sem limitação, Fmoc, TBS, grupos fotolábeis de proteção (tais como éter nitroveratril oximetílico (Nvom)), Mem (éter metoxietoxi metílico), Mom (éter metóxi metílico), NPEOC (4- nitrofenetiloxicarbonila) e NPEOM (4-nitrofenetiloximetiloxicarbonila).

[00175] Outros grupos de proteção, além de uma descrição detalhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteção e sua remoção, são descritos em Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons, Nova Iorque, NY, 1999, e Kocienski, Protecting Groups, Thieme Verlag, Nova Iorque, NY, 1994, os quais são incorporados no presente documento a título de referência em sua totalidade.

COMPOSTO DE FÓRMULA (I) E SAIS OU COMPOSIÇÕES FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DO MESMO

[00176] O composto de inibidor de Btk descrito no presente documento (isto é, composto de Fórmula (I)) é seletivo para Btk e quinases que têm um resíduo de cisteína em uma posição de sequência de aminoácidos da tirosina quinase que é homológa à posição de sequência de aminoácidos de cisteína 481 em Btk. O composto de inibidor de Btk pode formar uma ligação covalente com Cis 481 de Btk (por exemplo, por meio de uma reação de Michael).

[00177] Uma ampla variedade de sais farmaceuticamente aceitáveis é formada a partir do composto de Fórmula (I) e inclui: - sais de adição de ácido formados reagindo-se o composto de Fórmula (I) com um ácido orgânico, o qual inclui ácidos mono e dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos substituídos por fenila, ácidos hidroxil alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos, aminoácidos, etc. e incluem, por exemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e semelhantes; - sais de adição de ácido formados reagindo-se o composto de Fórmula (I) com um ácido inorgânico, o qual inclui ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido iodídrico, ácido fluorídrico, ácido fosforoso e semelhantes.

[00178] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis”, em referência ao composto de Fórmula (I), se refere a um sal do composto de Fórmula (I), o qual não causa irritação significativa a um mamífero ao qual o mesmo é administrado e não revoga substancialmente a atividade biológica e as propriedades do composto.

[00179] Deve ser entendido que uma referência a um sal farmaceuticamente aceitável inclui as formas de adição de solvente (solvatos). Os solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de um solvente e são formados durante o processo de formação de produto ou isolamento com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol, metanol, éter metil terc-butílico (MTBE), éter diisopropilíco (DIPE), acetato de etila, acetato de isopropila, álcool isopropílico, metil isobutil cetona (MIBK), metil etil cetona (MEK), acetona, nitrometano, tetraidrofurano (THF), diclorometano (DCM), dioxano, heptanos, tolueno, anisol, acetonitrila e semelhantes. Em um aspecto, solvatos são formados com o uso de, mas sem limitação, solvente (ou solventes) de Classe 3. As categorias de solventes são definidas, por exemplo, na Conferência Internacional em Harmonização de Exigências Técnicas para Registro de Produtos Farmacêuticos para Uso Humano (ICH), “Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (novembro de 2005). Os hidratos são formados quando o solvente é água ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Em algumas modalidades, os solvatos do composto de Fórmula (I), ou de sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, são convenientemente preparados ou formados durante os processos descritos no presente documento. Em algumas modalidades, os solvatos do composto de Fórmula (I) são anidros. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, existe em uma forma não solvatada. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, existe em uma forma não solvatada e é anidro.

[00180] Em ainda outras modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é preparada de diversas formas, incluindo, mas sem limitação, fase amorfa, formas cristalinas, formas trituradas e formas de nanoparticulados. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é amorfo. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é amorfo e anidro. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é amorfo. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é amorfo e anidro.

[00181] Fornece-se, então, adicionalmente um processo para uma preparação de uma composição farmacêutica que compreende ibrutinibe, em que o processo compreende colocar em associação o ibrutinibe (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), o qual é preparado de acordo com os processos descritos no presente documento, com (um) excipiente (ou excipientes), adjuvante (ou adjuvantes), diluente (ou diluentes) e/ou carreador (ou carreadores) farmaceuticamente aceitável.

[00182] SOLVENTES ADEQUADOS

[00183] Os agentes terapêuticos que são administráveis a mamíferos, tais como seres humanos, precisam ser preparados seguindo-se orientações regulatórias. Tais orientações reguladas por governo são denominadas como Boa Prática de Produção (GMP). As orientações de GMP destacam níveis de contaminação aceitáveis de agentes terapêuticos ativos, tais como, por exemplo, a quantidade de solvente residual no produto final. Os solventes preferenciais são aqueles que são adequados para uso em instalações de GMP e são consistentes com preocupações de segurança industriais. As categorias de solventes são definidas, por exemplo, na Conferência Internacional em Harmonização de Exigências Técnicas para Registro de Produtos Farmacêuticos para Uso Humano (ICH), “Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (novembro de 2005).

[00184] Os solventes são categorizados em três classes. Os solventes de Classe 1 são tóxicos e devem ser evitados. Os solventes de Classe 2 são solventes a serem limitados em uso durante a produção do agente terapêutico. Os solventes de Classe 3 são solventes com potencial tóxico baixo e de menos risco à saúde humana. Os dados para os solventes de Classe 3 indicam que os mesmos são menos tóxicos em estudos agudos ou de curto prazo e negativos em estudos de genotoxicidade.

[00185] Os solventes de Classe 1, os quais devem ser evitados, incluem: benzeno; tetracloreto de carbono; 1,2-dicloroetano; 1,1-dicloroeteno; e 1,1,1-tricloroetano.

[00186] Exemplos de solventes de Classe 2 são: acetonitrila, clorobenzeno, clorofórmio, cicloexano, 1,2-dicloroeteno, diclorometano, 1,2- dimetoxietano, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, 2- etoxietanol, etileno glicol, formamida, hexano, metanol, 2-metoxietanol, metil butil cetona, metilcicloexano, N-metilpirrolidina, nitrometano, piridina, sulfolano, tetralina, tolueno, 1,1,2-tricloroeteno, tetraidrofurano e xileno.

[00187] Os solventes de Classe 3, os quais têm baixa toxicidade, incluem: ácido acético, acetona, anisol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de butila, terc-butil metil éter (MTBE), cumeno, sulfóxido de dimetila, etanol, acetato de etila, éter etílico, formato de etila, ácido fórmico, heptano, acetato de isobutila, acetato de isopropila, acetato de metila, 3-metil-1-butanol, metil etil cetona, metil isobutil cetona, 2-metil-1-propanol, pentano, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol e acetato de propila.

[00188] Os solventes residuais em ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) se originam da produção de API. Em alguns casos, os solventes não são completamente removidos por técnicas de produção práticas. A seleção apropriada do solvente para a síntese de APIs pode aprimorar o rendimento ou determinar as características, tais como forma de cristal, pureza e solubilidade. Portanto, o solvente é um parâmetro crítico no processo sintético.

[00189] Em algumas modalidades, as composições que compreendem o composto de Fórmula (I) compreendem um solvente (ou solventes) orgânico. Em algumas modalidades, as composições que compreendem o composto de Fórmula (I) compreendem uma quantidade residual de um solvente (ou solventes) orgânico. Em algumas modalidades, as composições que compreendem o composto de Fórmula (I) compreendem uma quantidade residual de um solvente de Classe 3. Em algumas modalidades, o solvente orgânico é um solvente de Classe 3. Em algumas modalidades, o solvente de Classe 3 é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido acético, acetona, anisol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de butila, terc-butil metil éter, cumeno, sulfóxido de dimetila, etanol, acetato de etila, éter etílico, formato de etila, ácido fórmico, heptano, acetato de isobutila, acetato de isopropila, acetato de metila, 3-metil-1-butanol, metil etil cetona, metil isobutil cetona, 2- metil-1-propanol, pentano, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol e acetato de propila. Em algumas modalidades, o solvente de Classe 3 é selecionado a partir de acetato de etila, acetato de isopropila, terc-butil metil éter, heptano, isopropanol e etanol. EXEMPLOS Os seguintes exemplos são destinados a ilustrar a presente invenção e não devem ser considerados como uma limitação do escopo da presente invenção. TABELA DE REAGENTES (VCERPENT-04-89) EXEMPLO 1. COMPOSTO XVII-A A COMPOSTO XVII-1 E ISOLAMENTO DE COMPOSTO XVII-1

PREPARAÇÃO DE COMPOSTO PCI-45228

[00190] Composto XVII-A (80 g, 0,207 mol), 0,16 g de BHT (=hidróxi tolueno butilado) e Me-THF (656,0 g) foram adicionados em um reator de camisa de 2 l equipado com agitação de suspensão. Após a agitação por 20 min a 10oC, NaHCO3 aq. a 7% (752 g, 0,627 mol) foi adicionado e, então, cloreto de 3- cloropropionila (25,2 g, 0,198 mol) foi lentamente adicionado por meio de um funil de gotejamento ao longo de 1 h sob atmosfera/proteção de nitrogênio a 10oC. Após agitar a mistura da reação a 10 oC por 1 h, a outra parte de cloreto de 3-cloropropionila (2,61 g, 20,5 mmol) foi diluída com Me-THF (32 g, 0,4 X) e, então, lentamente adicionada no reator ao longo de 30 min a 10 oC. Após agitar por 30 min a 10oC, a fase aquosa foi separada e a solução de Me-THF que contém o Composto XVII-1 foi lavada com NaHCO3 a 7% (200 g, 0,167 mol). Finalmente, 676,7 g de solução de 2-Me-THF do Composto XVII-1 (isso é denominado abaixo como Solução A) foi obtido com uma pureza de 97,68%.

[00191] Houve dois métodos para isolar o Composto XVII-1 como um sólido: cristalização de Me-THF/n-heptano e cristalização de EtOAc/n-heptano. As descrições detalhadas de cristalização do Composto XVII-1 a partir de Me- THF/n-heptano e EtOAc/n-heptano são resumidas abaixo.

[00192] Cristalização de Me-THF/n-heptano: A solução de Me- THF do Composto XVII-1 (obtido a partir de 20 g do Composto XVII-A, pureza de HPLC: 97,68%; isto é, um quarto da Solução A mencionada acima) foi adicionado em um frasco de camisa de 500 ml com agitação mecânica para destilação azeotrópica. Primeiro, a solução de Me-THF foi concentrada a 4 a 5V sob vácuo (temperatura de camisa: 28 oC) e, então, Me-THF fresco e seco (200 ml) foi adicionado. Esse ciclo de destilação foi repetido duas vezes e, então, o ponto final de destilação foi 4 a 5V. O n-heptano antissolvente (80 ml) foi, então, lentamente adicionado no reator ao longo de 2 h a 15 oC. Após ser agitada por mais 1 a 2 h a 15 oC, a mistura foi filtrada e o bolo foi lavado com Me-THF/n- heptano a 1V (20 ml, v/v=1/1). Após secar o bolo molhado a 35 oC por 16 h sob vácuo, 23,25 g do Composto XVII-1 foi isolado como um sólido branco com a pureza de HPLC de 98,36% em rendimento isolado de 88,7%.

[00193] Cristalização de EtOAc/n-heptano: A solução de Me-THF do Composto XVII-1 (obtido a partir de 20 g do Composto XVII-A, pureza de HPLC: 97,68%; isto é, um quarto da Solução A mencionada acima) foi adicionada em um frasco de camisa de 500 ml com agitação mecânica e, então, a mesma foi concentrada a 4 a 5V sob vácuo (temperatura de camisa: 28 oC). EtOAc (200 ml) foi adicionado no resíduo e, então, a mistura foi concentrada a 4 a 5V novamente. Esse ciclo de destilação foi repetido três vezes e, então, muito sólido branco se precipitou O n-heptano antissolvente (80 ml) foi, então, lentamente adicionado no reator ao longo de 2 h a 15 oC. Após ser agitada por mais 1 a 2 h a 15 oC, a mistura foi filtrada e o bolo foi lavado com EA/n-heptano a 1V (20 ml, v/v=4/4). Após secar o bolo molhado a 35 oC por 16 h sob vácuo, 21,7 g do Composto XVII-1 foi isolado como um sólido branco com a pureza de HPLC de 98,57% em rendimento isolado de 87,9%.

DADOS DE DISTINÇÃO PARA O COMPOSTO XVII-1

[00194] Os dados podem ser obtidos para distinguir o Composto XVII-1, por exemplo, dados de espectrometria de massa, dados ponto de fusão e/ou RMN (ressonância magnética nuclear) (por exemplo, próton e/ou carbono). Nesse caso, o caso foi obtido para distinguir o Composto XVII-1 por, dentre outras coisas, RMN, em que os dados de distinção são mencionados nas Figuras conforme segue:

[00195] Figura 1 - RMN de 1H de Composto XVII-1

[00196] Figura 2 - RMN de 13C de Composto XVII-1

[00197] Figuras 3, 4 e 5 - o NOE (Efeito de Overhouser Nuclear) de RMN do Composto XVII-1,

[00198] Figuras 6, 7, 8 e 9 - HMBC (Espectroscopia de Correlação de Múltiplas Ligações Heteronuclear) de RMN do Composto XVII-1.

[00199] Quando um RMN de NOE é mencionado, esse é um método espectroscópico conhecido pelas pessoas versadas na técnica. O mesmo é um método de espectroscopia de RMN bidimensional. O NOE ocorre através do espaço (logo, esses átomos em grande proximidade exibirão um NOE) em vez dos efeitos de acoplamento de giro-giro comuns vistos por RMN de próton e carbono. Quando um HMBC de RMN é mencionado, esse é um método espectroscópico específico também conhecido pelas pessoas versadas na técnica. O mesmo também é um método de espectroscopia de RMN bidimensional. O mesmo é usado para detectar correlações heteronucleares ao longo de faixas maiores de cerca de 2 a 4 ligações. Triagem por outras condições de acilação

[00200] Um exercício de triagem foi feito com o teste de uma variedade de bases nessa reação do processo e quando os produtos finais como um resultado da reação foram medidos, isto é, porcentagem de matéria-prima restante (Composto XVII-A), produto desejado (Composto XVII-1) e Composto I (isto é, ibrutinibe) como um subproduto.

[00201] Uso de bases orgânicas (3-CPC se refere a cloreto de 3- cloropropionila):

[00202] Uso de bases inorgânicas: Condições de Schotten- Baumann

[00203] Reação de sólido J-Int com 2,5eq DBU em EA a 12V a 20 oC EXEMPLO 2: COMPOSTO XVII-1 PARA COMPOSTO I (IBRUTINIBE) E UM MÉTODO DE “UMA ETAPA” DE COMPOSTO XVII-A PARA COMPOSTO I

[00204] Uma batelada de 24,7 g de Composto XVII-1 foi empregada para a preparação de Composto I (ibrutinibe) bruto. Primeiramente, o Composto XVII-1 (em forma sólida) foi adicionado em EA (acetato de etila) anidro a 12V e, então 2,5eq DBU foi adicionado ao longo de 1 h a 20 oC. Após agitação a 20 oC por 24 h, a solução rendeu 89% do produto desejado.

[00205] Composto XVII-1 Isolado para Composto I, com o uso de CF3COONa

PROCEDIMENTO:

[00206] Carregar 10 g de Composto XVII-1 em R1 (recipiente de reação 1) Carregar 115 ml de EA (acetato de etila) em R1 Carregar 1,0eq CF3COONa em R1 e, então, adicionar 2,5eq DBU gota a gota em R1 a 15 oC ao longo de 1 h. Enxaguar o funil de gotejamento com 5 ml de EA Agitar R1 por 5 h a 15 oC e fazer uma leitura de HPLC Adicionar gota a gota 11X (2,0eq) Na2CO3 a 5% em R1 dentro de 0,5 h e, então, agitar R1 por 1 h e, então, separar as fases Lavar a fase orgânica com 4,5X H2O, manter R1 a 20 oC por 14 h. Separar as fases Lavar a fase orgânica com 3,0X ácido cítrico a 22% três vezes Combinar as fases aquosas e, então, extrair as mesmas com EA a 7V Combinar as camadas orgânicas Lavar a fase orgânica com 4,0 X Na2CO3 a 10% (pH=6,10) e, então, lavar a fase orgânica com 4,5X H2O duas vezes Obter 143,36 g de fase orgânica

[00207] Após o teste final e a cristalização, 9,21 g de Composto I bruto foi isolado em rendimento de 80,8%. A PARTIR DO COMPOSTO XVII-A PARA O COMPOSTO I, SEM ISOLAMENTO DE COMPOSTO XVII-1, COM ELIMINAÇÃO EM ME-THF

PROCEDIMENTO: 1. Carregar a solução do Composto XVII-1 de Me-THF em R1 (tamanho de 20 g com base no Composto I; um quarto de Solução A conforme mencionado acima) sem isolar o Composto XVII-1 2. Concentrar a solução a 5,5V e, então, carregar 2-Me-THF a 4,5V em R1 3. Concentrar a solução a 5,5V e, então, carregar 2-Me-THF a 4,5V em R1 4. Concentrar a solução a 5,5V e, então, carregar 2-Me-THF a 4,5V em R1 5. Concentrar a solução a 5,5V e, então, carregar 2-Me-THF a 4,5V em R1 6. Concentrar a solução a 5,5V e, então, carregar 2-Me-THF a 6,5V em R1 7. Adicionar 2,5eq DBU gota a gota em R1 a 22 oC por 1 h 8. Agitar R1 por 22 h a 22 oC, transferir a mistura em R1 para R2 9. Lavar o R1 com 2-Me-THF a 1V e, então, transferir para R2 10. Lavar a fase (ou fases) orgânica com 3,0X ácido cítrico a 22% e, então, separar as fases. Lavar a fase orgânica com 3,0X ácido cítrico a 22% e, então, separar as fases 11. Lavar a fase orgânica com 3,0X ácido cítrico a 22% e, então, separar as fases. Combinar as fases aquosas e, então, extrair as mesmas com 2-Me- THF a 7V. A pureza de HPLC da fase (ou fases) orgânica é medida 12. Combinar as fases aquosas e obter 161,24 g de fases aquosas 13. Combinar as camadas orgânicas 14. Lavar a fase orgânica com 8,4X Na2CO3 a 10% (pH=6 a 7,5) 15. Lavar a fase orgânica com 4,5X H2O duas vezes 16. Obter 343,23 g de fase orgânica 17. Após o teste final e a cristalização, 17,44 g de Composto I bruto foi isolado em rendimento de 76,5%. A PARTIR DO COMPOSTO XVII-A PARA O COMPOSTO I, SEM ISOLAMENTO DE COMPOSTO XVII-1, EM EA, SEM ADIÇÃO DE CF3COONA

PROCEDIMENTO:

[00208] Carregar a solução do Composto XVII-1 de Me-THF em R1 (tamanho de 20 g com base no Composto I; um quarto de Solução A conforme mencionado acima) sem isolar o Composto XVII-1 Concentrar a solução a 5,5V e, então, carregar EA a 4,5V em R1 Concentrar a solução a 5,5V e, então, carregar EA a 4,5V em R1 Concentrar a solução a 5,5V e, então, carregar EA a 4,5V em R1 Concentrar a solução a 5,5V e, então, carregar EA a 4,5V em R1 Concentrar a solução a 5,5V e, então, carregar EA a 6,5V em R1 Adicionar 2,5eq DBU gota a gota em R1 a 22 oC ao longo de 1 h Agitar R1 por 22 h a 22 oC, transferir a mistura em R1 para R2 Lavar o R1 com EA a 1V e, então, transferir para R2 Lavar a fase orgânica com 3,0X ácido cítrico a 22% e, então, separar as fases. Lavar a fase orgânica com 3,0X ácido cítrico a 22% e, então, separar as fases Lavar a fase orgânica com 3,0X ácido cítrico a 22% e, então, separar as fases. Combinar as fases aquosas e, então, extrair as mesmas com EA a 7V Combinar as fases aquosas e obter 190,59 g de fases aquosas Combinar as camadas orgânicas Lavar a fase orgânica com 3,8X Na2CO3 a 10% (pH=6 a 7,5) Lavar a fase orgânica com 4,5X H2O duas vezes Obter 360,48 g de fase orgânica

[00209] Após o teste final e a cristalização, 16,70 g de Composto I bruto foi isolado em rendimento de 73,2% (perda de rendimento em licor mãe foi 6,3%) A PARTIR DO COMPOSTO XVII-A PARA O COMPOSTO I, SEM ISOLAMENTO DE COMPOSTO XVII-1, COM ADIÇÃO DE CF3COONA PROCEDIMENTO:

[00210] Solução do Composto XVII-1 de Me-THF em R1 (tamanho de 20 g com base no Composto I; um quarto de Solução A conforme mencionado acima) sem isolar o Composto XVII-1 Concentrar a solução a 5,5V e, então, carregar EA a 4,5V em R1 Concentrar a solução a 5,5V e, então, carregar EA a 4,5V em R1 Concentrar a solução a 5,5V e, então, carregar EA a 4,5V em R1 Concentrar a solução a 5,5V e, então, carregar EA a 4,5V em R1 Concentrar a solução a 5,5V e, então, carregar EA a 6,5,5V em R1 Carregar 1,0eq CF3COONa (7,2 g) em R1 Adicionar 2,5eq DBU (19,6 g) gota a gota em R1 a 15 oC ao longo de 1 h Agitar R1 por 3 h a 15 oC e transferir a mistura em R1 para R2 Agitar a mistura em R2 por 3 h Adicionar 2eq Na2CO3 a 5% gota a gota em R1 ao longo de 0,5 h Agitar R1 por 1 h Separar a solução da mistura em R1 Lavar a fase orgânica com 4,5X H2O Lavar a fase orgânica com 3,0X ácido cítrico a 22% três vezes, W=197 g, ensaio é 0,32%, perda de rendimento é 2,76%. Combinar a fase (ou fases) aquosa e extrair a mesma com EA a 7V Combinar a fase (ou fases) orgânica e ajustar o pH para 6 a 7,5 com Na2CO3 a 10% (3,9X) Lavara a fase (ou fases) orgânica com 4,5X H2O duas vezes. Rendimento de solução foi 91,64% TRIAGEM DE ADITIVOS NA ETAPA DE ELIMINAÇÃO Composto XVII-1 (12V; acetato de etila) ^ 1,0 eq. Agitação de aditivo ^ de 10 a 15 min ^ adição gota a gota de 2,5 eq. DBU ao longo de 1 h ^ de agitação a 22 oC (tempo de reação) ^ Composto I

TRIAGEM DE BASES E CONDIÇÕES PARA EFETUAR A ELIMINAÇÃO Composto XVII-1 ^ base, solvente, temperatura, tempo de reação ^ Composto I

EXEMPLO - FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA

[00211] O ibrutinibe pode ser formulado em uma formulação farmaceuticamente aceitável com o uso de procedimentos padrões.

[00212] Por exemplo, fornece-se um processo para preparar uma formulação farmacêutica que compreende ibrutinibe, ou um derivado do mesmo, em que o processo é distinguido pelo fato de que o mesmo inclui, como uma etapa de processo, um processo conforme definido anteriormente. A pessoa versada na técnica saberá que tais formulações farmacêuticas compreenderão/consistirão em (por exemplo, uma mistura de ingrediente ativo (isto é, ibrutinibe ou derivado do mesmo) e um excipiente, adjuvante, diluente e/ou carreador farmaceuticamente aceitável).

[00213] É adicionalmente fornecido um processo para uma preparação de uma formulação farmacêutica que compreende ibrutinibe (ou um derivado do mesmo), em que o processo compreende colocar em associação ibrutinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (o qual pode ser formado por um processo conforme descrito anteriormente), com (um) excipiente (ou excipientes), adjuvante (ou adjuvantes), diluente (ou diluentes) e/ou carreador (ou carreadores) farmaceuticamente aceitável.

[00214] Os exemplos e as modalidades descritos no presente documento são ilustrativos e diversas modificações ou alterações sugeridas para pessoas versadas na técnica devem ser incluídas dentro desta revelação.

Claims (10)

1. Composto caracterizado por ser de Fórmula (XVII):

em que L é um grupo de saída, em que L é selecionado a partir do grupo que consiste em hidróxi, alcóxi, metanossulfonato e trifluormetanossulfonato.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de L ser selecionado a partir de hidróxi, alcóxi e trifluormetanossulfonato.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de uma pureza de HPLC ser maior que 80%, maior que 90%, maior que 95% ou maior que 98%.

4. Processo para a preparação de 1-((R)-3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (ibrutinibe), em que ibrutinibe é o composto de Fórmula (I), caracterizado por compreender uma eliminação beta de um composto com a estrutura da Fórmula (XVII), em que L é um grupo de saída selecionado a partir do grupo que consiste em hidróxi, alcóxi, metanossulfonato e trifluormetanossulfonato:

em que a eliminação beta é realizada a uma temperatura de reação entre 0 oC e 80 oC e na presença de pelo menos um equivalente de base, por um período de entre 1 hora e 24 horas.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de a base estar presente em uma razão de pelo menos 1,5 equivalentes de base.

6. Processo, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de a base estar presente em uma razão entre 2 equivalentes e 5 equivalentes.

7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizado pelo fato de a base ser uma base orgânica e uma base inorgânica.

8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de a base orgânica ser selecionada a partir do grupo que consiste em uma base de alcóxido, uma base de amina, uma base de amida, ou uma mistura das mesmas.

9. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de a base de amina ser 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).

10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 9, caracterizado pelo fato de o composto com a estrutura de Fórmula (XVII) tem uma pureza de HPLC ser maior que 50%, maior que 80%, ou maior que 90%.

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