JPS5858359B2 - ステロイドの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はステロイド類、特に薬理学的に活性な化合物を
製造するために有用なステロイド中間体の工業的製造方
法に関する。

一般式Ａ−ＣＨ２−８−ＣＯＲ（舷にＲは炭素数１〜９
のアルキル、ハロゲン化されてもよいフェニル又はベン
ジルを示し、Ａは次式で表わされる一価ステロイド基を
示す：〕 で表わされるステロイドの製造方法として、化学量論的
に過剰のアミンの存在下に溶解又は懸濁媒体中で一般式
Ａ−ＣＨ２０Ｈで表わされるアルコールを一般式（Ｒ８
ＳＯ２）ｎ−Ｙ（式中Ｒ８は一価の飽和炭素水素基であ
り、Ｙはｎが２の場合には酸素であり、ｎが１の場合に
はハロゲンである）で表わされるスルホン化剤を用いて
スルホン化させて一般式： で表わされるスルホン酸エステルを作り、こレヲ単離し
た後一般式Ｍ−８−Ｃｏ−Ｒ（式中Ｍはアルキル金属又
は各アルキル部分の炭素数が２〜６のトリアルキルアミ
ン基）で表わされるチオカルボキシレートを用いてアセ
トンのような溶媒中で反応させてチオカルボキシル化さ
せる方法は公知である。

この反応収率は通常中程度であり、反応時間とスルホン
酸エステル中間体並びに生成したチオエステルの単離に
要する時間を合計した合成時間は少なくとも３０時間で
ある。

本発明はかかる従来法の欠点を克服するものであり、全
合成時間が５時間程度、時には僅か３〜４時間で８０％
を越える収率を可能にし、更に収率が９０％にも容易に
到達する方法を提供するものである。

本発明は、基本的にはスルホン化反応とチオカルボキシ
ル化反応とを同−媒体又は溶媒中で行うことによりスル
ホン酸エステル中間体の単離工程を省略しようとの発想
に基づくものである。

しかしながら、かかる思想を具体化しようとした場合、
溶媒の選択及び反応条件のいずれにおいても予期しない
困難が生じた。

事実、満足できる収率及び製品純度が得られるのは溶媒
としてアセトン又はジメチルホルムアミドを使用した場
合に限られるようである。

かかる溶媒と性質が極めて類似した溶媒、例えば、メチ
ルエチルケトンを用いても好適な結果は得られない。

更に、意外にも、該結果はスルホン化剤及び酸結合剤に
関する条件に左右されることが見出された。

すなわち、スルホン化剤は脂肪族でなげればならず、酸
結合剤は低級アルキルアミンでなげればならない。

その理由は不明であるが、従来法で慣用されているピリ
ジンのような複素環式化合物又は同じく慣用されている
トシレートのような芳香族化合物をアセトン又はジメチ
ルホルムアミドのような媒体中で用いると合成の円滑な
進行を防げるのみならずスルホン化反応を抑制すること
すらある。

従って、本発明の目的は、化学量論的に過剰のアミンの
存在下に溶解又は懸濁媒体中で、一般式Ａ−ＣＨ２０Ｈ
（絃に、Ａは次式で表わされる一価ステロイド基を示す
： （式中Ｒ１は水素又は水酸基であり、Ｒ２は水素又はα
−メチル又はβ−メチル基であり、Ｒ３は水酸基又はオ
キソ基であり、Ｒ４は水素又はフッ素であり、Ｒ６及び
Ｒ６は各々水素であるか又は共に結合して炭素原子間に
二重結合を形成し、Ｒ７は水素又はフッ素である）〕で
表わされるアルコールを一般式（Ｒ８ＳＯ２）ｎ−Ｙ（
式中Ｒ８は一価の飽和炭化水素基であり、Ｙはｎが２の
場合には酸素であり、ｎが１の場合には）叩ゲンである
）で表わされるスルホン化剤を用いてスルホン化して一
般式： （式中、Ａ、Ｒ８は上記と同意）で表わされるスルホン
酸エステルとした後、これを一般式Ｍ−８−Ｃｏ−Ｒ（
式中Ｍはアルキル金属又は各アルキル部分の炭素数が２
〜６のトリアルキルアミン基）で表わされるチオカルボ
キシレートのアセトン又はジメチルホルムアミド溶液と
反応させてチオカルボキシル化することにより一般式Ａ
−ＣＨ２−８−ＣＯＲ（式中、Ａは上記と同意、Ｒは炭
素数１〜９のアルキル基、ハロゲン化されてもよいフェ
ニル又はベンジル基）で表わされるステロイドを製造す
る方法において、チオカルボキシル化に用いられる媒体
と同一媒体中で前記一般式中Ｒ８カ炭素数１〜１２のア
ルキル基のスルホン化剤を用い、且低級トリアルキルア
ミンを酸結合剤として存在させてスルホン化を行い、及
びスルホン酸塩を中間体として単離せずにスルホン酸塩
中間体の溶液又は懸濁液を直接チオカルボキシレート液
と接触させてチオカルボキシル化を行うことを特徴とす
る方法を提供することにある。

本発明において「炭素数１〜９のアルキル基」とは、直
鎖状であっても分枝状であってもよく、例工ばメチル、
エチル、プロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、オクチル及ヒヘンチル基等が挙げられる。

本発明の方法において、式Ａ−ＣＨ２０Ｈで表わされる
アルコールを先ずスルホン化剤 （Ｒ８ＳＯ２）ｎ−Ｙでスルホン化させる。

Ｒ８は直鎖又は分岐状低級アルキル（Ｃ１〜Ｃｌ２）が
よく、代表例としてはメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ペンチル等が挙げられる。

Ｙがハロゲンの場合には、塩素又は臭素であることが好
ましい。

スルホン化剤の代表例としてはメタンスルホニルクロラ
イドが挙げられる。

スルホン化を行うに際して、アルコールに対して化学量
論的に過剰のスルホン化剤が用いられる。

例えば、懸濁又は溶解媒体中で用いられるアルコール１
モル当り１．１〜３モル、好ましくは１．２５〜１．７
５モルのスルホン化剤が用いられる。

媒体としては、アセトン又はジメチルホルムアミドが過
剰量用いられ、例えば用いられるアルコール１モル当り
３〜１５リツトルの量で使用される。

反応媒体に懸濁状態でアルコールの１モル当り１〜５モ
ル、好ましくは２．５〜３．５モルの酸結合剤の機能を
有するトリアルキルアミンが添加される。

このアルキルアミンのアルキル部分は１〜９、好ましく
は２−６の炭素数を有する。

特に、トリエチルアミン又はトリブチルアミンがよく、
トリメチルアミンは余り好ましくない。

又、シクロアルキル、ｎ−アルキル及びピリジンのよう
な複素環式アミンは、反応が起こっても最終収率に限度
があり、必要とされる程度の値に到達することができな
いので実用上不適当である。

第一工程のスルホン化は、アルコール、酸結合剤及びア
セトン又はジメチルホルムアミドを含有する懸濁液にス
ルホン化剤を添加し、スルホン化剤添加時間も含めた全
反応時間攪拌を続けながら一５〜＋１０℃で５分〜Ｌ％
時間行わせるのが好ましい。

必要に応じて不溶生成物を戸別後、ステロイドのアルキ
ルスルホン酸エステルのアセトン又はジメチルホルムア
ルデヒド溶液が得られる。

チオカルボキシル化工程を行うに際して、前工程で得ら
れた溶液は得られたスルホン酸エステルの中間単離を行
うことなく直ちに使用される。

このためには、前工程で用いられたと同一のケトン又は
ジメチルホルムアミド媒体中でチオカルボン酸又は無水
物をアルカリ金属又はトリアルキルアミン（このアミン
のアルキル部分の炭素数は１〜６、好ましくは１〜４）
のアルコラードと反応させてアルカリ金属又はトリアル
キルアミンのチオカルボキシレートを形成することがで
きる。

得られたチオカルボキシレートは一般式 Ｍ−８−Ｃｏ−Ｒに合致するものであり、式中Ｍはアル
カリ金属、特にナトリウム及びカリウム、又はトリアル
キルアミンより誘導される基である。

チオカルボキシレート製造に用いられるチオ酸は炭素数
２〜１０の直鎖又は分岐状脂肪酸又は芳香族の酸である
。

例えば、チオ酢酸、チオプロピオン酸、チオ酪酸、チオ
イソ酪酸、チオピバリン酸、ジメチル−３・３−ブタン
チオ酸、ヘプタンチオ酸、デカンチオ酸、ペンタンチオ
酸、メチル２−ブタンチオ酸、メチル−３−ブタンチオ
酸、ヘキサンチオ酸、メチル−４−ペンタンチオ酸、エ
チル−２−ブタンチオ酸、オクタンチオ酸、エチル−２
−ヘキサンチオ酸及びノナンチオ酸等が挙げられる。

又、芳香族の酸としてはチオ安息香酸及びｐ−フルオロ
又はｐ−クロロチオ安息香酸等が挙げられる。

アセトン又はジメチルホルムアルデヒドの量は通常チオ
酸１モル当り１．３〜１０リツトル、好ましくは１．５
〜５リツトル、理想的には１．５〜２リツトルである。

通常、チオ酸を溶媒中に溶かし、得られた溶液を５℃よ
り低温、例えば約Ｏ℃に冷却し、その後アルコラードを
数分間、例えば５〜３０分間に亘って化学当量の割合で
添加する。

溶液はこの温度で半時間〜２時間放置される。

別々に行われるこのチオカルボキシレートの製造はスル
ホン化と同時に行ってもよいので、全合成時間を延長す
ることにはならない。

次いで、それぞれスルホン化工程及びチオカルボキシレ
ート製造工程より得られたこれらのアセトン又はジメチ
ルホルムアミド溶液又は溶液と懸濁液を、例えば、チオ
カルボキシレート溶液を５〜３０分間に亘ってスルホン
酸エステル溶液又は懸濁液に注入することにより合体さ
せる。

合体された溶液を１〜３時間１５℃より高温、特に約２
０〜２５℃に昇温し、この時点で水を添加して析出を行
い、得られたチオエステルを常法により単離する。

単離生成物は通常満足できる純度を有し、多くの場合適
当な溶媒中で一回結晶化を行うことにより治療用途に適
した生成物純度が得られる。

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。

実施例 １ 工程１ ５００Ｐ（１，３８５モ／ｌ、）のｌ １β−１７−２
１−トリヒドロキシ−プレダン−４−エン−３・２０−
ジオンを３．７５リツトルのアセトン中に懸濁させ、次
いで４２１Ｐ（４，１５０モル）のトリエチルアミンを
添加した。

混合物を０℃に冷却し、０〜５℃の温度で１時間に亘り
攪拌しなから２３８ｆ（２，０７５モル）のメタンスル
ホニルクロライドを１．２５リツトルのアセトンに溶解
した溶液を添加した。

攪拌を更に４５分間継続後、反応懸濁液を戸別した。

不溶物を０．５リツトルのアセトンで洗滌して除去した
。

１１β・１７−シヒドロキシープレグンー４−エン−３
・２０−ジオンの２１−メタンスルホン酸エステルを含
有する淡黄色のアセトン溶液を次の工程でそのまま使用
した。

工程２ 工程１とは別に、工程１と並行して、２．５リツトルの
アセトン、次いで１９６Ｐ（１，６６モル）のチオピバ
リン酸を適当な反応器に入れた。

この溶液を０℃に冷却した後、８９．５？（１，６６モ
ル）のナトリウムメチラートを温度を５℃より低温に保
ちながら約１５分間で添加した。

反応媒体を次いで３０分間で２０℃に昇温させ、この温
度に１時間放置した。

１リツトルの脱塩水をこの懸濁液に添加し、不溶生成物
を手早く溶解させ、更に４．４リツトルの脱塩水を３０
分間に亘って添加し粗生成物を沈殿させた。

攪拌を３０分間続げた後、１１β・１７−シヒドロキシ
ープレグンー４−エン−３・２０−ジオンの２１−チオ
ピバリン酸エステルを沢取し、水洗した。

５０℃で真空乾燥後、５２５Ｐ（収率−８２，３％）の
生成物が得られた。

これを沸とう無水エタノール中で結晶化させ、乾燥後４
９０Ｐ（最終収率−７７％）の融点−２２５℃の製品が
得られた。

このものの分析結果は治療用途の基準に合格するもので
あった。

合成時間は５〜６時間であった。実施例 ２ 工程１ １００Ｐ（０，２５４モル）の９α−フルオロ１６α−
メチル−１１β・１７・２１−トリヒドロキシ−フレグ
ナート４−ジエン−３・２０ジオン及び７７．１ｆ（０
，７６２モル）のトリエチルアミンを０．７５リツトル
のアセトン中に懸濁させた。

懸濁液を０℃に冷却し、約１０分間に亘って０〜＋５℃
の温度で６６．２ｔ（０，３８０モル）の無水メタンス
ルホン酸を０．２５リツトルのアセトンに溶解した溶液
を添加した。

得られた溶液を約Ｏ℃で４５分間攪拌した。

この１１β・１７−シヒドロキシー９α−フルオロ−１
６α−メチル−プレグナート４−ジエン−３・２０−ジ
オンの２１−メタンスルホン酸エステルを含有する淡黄
色の溶液をそのまま次の工程で用いた。

工程２ 前工程と並行させて、０．５リツトルのアセトン及び４
３．７！ｌ（０，２８０モル）のｐ−フルオロチオ安息
香酸な適当な反応器内に導入した。

０℃に冷却後、約１５分間に亘って温度を５°Ｃより低
温に保ちながら１５．１５Ｐ（０，２８０モル）のナト
リウムメチラートを溶液に添加した。

反応液を５℃で約３０分間攪拌し、前工程で得られたア
セトン溶液を約１５分間に亘って添加した。

溶液を約３０分間で２０℃に昇温し、この温度で４５分
間放置した。

次いで０．２１Ｊツトルの脱塩水を速かに添加して沈殿
を溶解し、更に０．９１Ｊツトルの脱塩水を約３０分間
に亘って添加して粗生成物を沈殿させた。

沈殿後、攪拌を３０分間続は不溶生成物を沢取して水洗
を行った。

５０℃で真空乾燥後、１２４グ（収率−９２％）の粗製
１１β・１７−シヒドロキシー９α−フルオロ−１６α
−メチル−プレグナート４−ジエン−３・２０−ジオン
の２１ｐ−フルオロチオ安息香酸エステルが得られた。

合成時間は約４３Ａ時間であった。

この生成物を沸とう無水エタノール中で結晶化させたと
ころ１０５．４グ（最終収率＝７８．２％）の融点＝２
０８℃の治療用途に適した製品が得られた。

実施例 ３〜４２ 実施例１又は２と同様の方法により他の２１ヒドロキシ
ステロイド及びチオ酸を用いて下記表１に列挙されるよ
うなチオエステルが得られた。

実施例 ４４−８６ アセトンの代りに等容のジメチルホルムアミドを用いる
他は同様にして実施例１〜４３を繰す返し行った。

得られた結果は実施例１〜４３と同様のものであった。

比較例 １ 酸結合剤として用いられているトリエチルアミンの代り
に下記表２に記載する他のアミンを用いる他は実施例１
と同一の方法で合成を行ったところ、同じ（表２に記載
する通りの収率が得られた。

ピリジン中では全く反応が起こらなかった。

シクロヘキシルアミン中では収率は極めて低い。

ｎブチルアミンの場合には本発明で用いられるトリアル
キルアミンの場合に比べて収率が４倍も低下している。

この例から明らかなように、酸結合剤の選択が本発明の
方法において決定的であることが判るが、アセトン又は
ジメチルホルムアミドを媒体として行われなかった従来
技術においてはこの選択の重装柱は全く気が付かれてい
なかった。

比較例 ２ アセトンの代りに表３に記載される等容の媒体を用いる
他は実施例１と同様の方法で合成を行った。

得られた収率及び不純物を同じく表３に記載する。

メチルイソブチルアセトンはアセトンに極めて類＊木像
しているにも拘らずその収率は僅か３９％である。

メチルエチルケトンの場合は収率は７０％である。

この収率における７％（相対値では１０％）という顕著
な差に加えて、得られたチオエステルの純度がはるかに
低く、このために必要な精製工程を経た後の収率は更に
低下し、合成時間も延長される。

比較例 ３ メタンスルホニルクロライドの代りに等モルのｐ−）ル
エンスルホニルクロライドを用いる他は実施例１と同一
の方法で反応を行わせたところ、スルホン化反応は起こ
らなかった。

実施例 ８７ 工程１ １００ｆ（０，２７７モル）の１１β・１７α・２１−
） ＩＪヒドロキシープレグン−４−エン−３・２０−
ジオンを０．７５リツトルのジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）中に溶解させた後、８４．２ｆ（０，８３０モル
）のトリエチルアミンを添加した。

０℃近辺の温度において、４７．６？ （０，４１５モ
ル）のメタンスルホニルクロライドを０．２５リツトル
のＤＭＦ溶液として３０分間に亘って添加した。

添加後、混合物を０℃で１時間攪拌した。不溶生成物を
沢取し、少量のＤＭＦで洗滌した。

得られた橙色の溶液をそのまま次の工程に使用した。

工程２ 反応溶媒としてＤＭＦを用いる他は実施例１と同様にし
て３９．２Ｐのチオピバリン酸と１７．９Ｓ’のナトリ
ウムメチラート（０，５リットルＤＭＦ溶液）からチオ
ピバリン酸ナトリウムを調製した。

前工程で得られた橙色溶液をこのナトリウム塩溶液中に
導入した。

混合物を２０℃で４５分間攪拌し、次いで１．４リツト
ルの脱塩水を３０分間に亘り添加して生成物を沈殿させ
た。

攪拌を３０分間続け、生成物を沢取して水洗した。

５０℃で真空乾燥後１１５１の１１β・１７αジヒドロ
キシープレグン−４−エン−３・２０ジオンの２１−チ
オピバリン酸エステルが得られた（収率−９０，１％）
。

この生成物を実施例１と同様にしてエタノール中で結晶
化させた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 化学量論的に過剰のアミン存在下に溶解又は懸濁媒
   体中で、一般式Ａ−ＣＨ２０ＨＣ絃に、Ａは次式で表わ
   される一価ステロイド基を示す：（式中Ｒ１は水素又は
   水酸基であり、Ｒ２は水素又はα−メチル又はβ−メチ
   ル基であり、Ｒ３は水酸基又はオキソ基であり、Ｒ４は
   水素又はフッ素であり、Ｒ５及びＲ６は各々水素である
   か又は共に結合して炭素原子間に二重結合を形成し、Ｒ
   ７は水素又はフッ素である）〕で表わされるアルコール
   を一般式（Ｒ８ＳＯ２）ｎ−Ｙ（式中Ｒ８は一価の飽和
   炭化水素基であり、Ｙはｎが２の場合には酸素であり、
   ｎが１の場合にはハロゲンである）で表わされるスルホ
   ン化剤を用いてスルホン化して一般式： （式中Ａ、Ｒ８は上記と同意）で表わされるスルホン酸
   エステルとした後、これを一般式 Ｍ−８−Ｃｏ−Ｒ（式中Ｍはアルキル金属又は各アルキ
   ル部分の炭素数が２〜６のトリアルキルアミン基）で表
   わされるチオカルボキシレートのアセトン又はジメチル
   ホルムアミド溶液と反応させてチオカルボキシル化する
   ことにより一般式Ａ−ＣＨ２−８−ＣＯＲ（式中、Ａは
   上記と同意、Ｒは炭素数１〜９のアルキル基、ハロゲン
   化されてもよいフェニル又はベンジル基）で表わされる
   ステロイドを製造する方法において、チオカルボキシル
   化に用いられる媒体と同−媒体中で前記一般式中Ｒ８が
   炭素数１〜１２のアルキル基のスルホン化剤を用い、且
   低級トリアルキルアミンを酸結合剤として存在させてス
   ルホン化を行い、及びスルホン酸塩を中間体として単離
   せずにスルホン酸塩中間体の溶液又は懸濁液を直接チオ
   カルボキシレート液と接触させてチオカルボキシル化を
   行うことを特徴とする特許 ２ スルホン化工程において用いられるアルコール１モ
   ル当り３〜１５リツトルの懸濁又は溶解媒体を用いる特
   許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ Ｙが酸素、塩素又は臭素である特許請求の範囲第１
   項又は第２項記載の方法。 ４ アルコール１モル当り１．１〜３．３モル、好マし
   くは１．２５〜１．７５モルのスルホン化剤を用いる特
   許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか一項に記載の方
   法。 ５ 酸結合剤が炭素数２〜６のトリアルキルアミンであ
   る特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか一項に記載
   の方法。 ６ スルホン化をアルコール１モル当り１へ５モルの酸
   結合剤の存在下に行う特許請求の範囲第１項〜第５項の
   いずれか一項に記載の方法。 Ｔ スルホン化を一５〜＋１０°Ｃにて、反応媒体を常
   に攪拌しながら５分〜１％時間行う特許請求の範囲第１
   項〜第６項のいずれか一項に記載の方法。 ８ チオカルボキシレート溶液調製に際し、チオ酸１モ
   ル当り１．３〜１０リツトル、好ましくは１．５〜５リ
   ツトル、理想的には１．５〜２リツトルの溶媒を用いる
   特許請求の範囲第１項〜第７項のいずれか一項に記載の
   方法。 ９ チオカルボキシル化を行うに際し、反応媒体との接
   触を２０〜２５℃の温度で約１〜３時間行う特許請求の
   範囲第１項〜第８項のいずれか一項に記載の方法。