JP3734090B2 - 新規シリル化合物およびその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、新規シリル化合物および製薬工業で医薬品を製造するために使用される作用物質を合成する際のその使用に関する。
技術の水準
米国特許第3513163号明細書から、炎症抑制および糖新生特性を有する21−トリアルキルシロキシ−プレグナン誘導体が公知である。ドイツ特許出願公開第4129535号明細書から、環状アセタール環にブチル基、イソプロピル基、s−ブチル基、シクロヘキシル基またはフェニル基を有し、C21−ヒドロキシル基がアセチル基またはイソブチル基によりアシル化されているプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン−16,17−アセタール−21−エステルが公知である。
発明の説明
キラル作用物質において一方のエナンチオマーまたは一方のエピマーは、しばしば他方のものより有効であるかまたは少ない副作用と結びついている。従って、所望のエナンチオマーまたはエピマーの可能な限りの選択的および純粋の取得はキラル作用物質において重要である。
本発明により、特定のプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン誘導体のエピマーを特に良好に分離できる新しい方法が提供される。
本発明の対象は、式I:
(式中、R1はC1〜C7−アルキル基またはC3〜C8−シクロアルキル基を表す)の化合物のR/Sエピマー混合物中のRエピマーを富化する方法であり、この方法は式Iの化合物のR/Sエピマー混合物を
X−Si(R2)(R3)R4
(R2,R3およびR4は同じかまたは異なり、それぞれC1〜C7−アルキル基またはフェニル基を表し、Xは適当な脱離基を表す)の化合物でシリル化し、得られた式II:
(R1,R2,R3およびR4は前記のものを表す)のシリル誘導体のR/S混合物を分別結晶し、最初に得られた結晶質のフラクションからRエピマーが富化した式Iの化合物のR/Sエピマー混合物を酸性加水分解により遊離することを特徴とする。
C1〜C7−アルキル基は1〜7個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表す。例としてヘプチル基、ヘキシル基、ネオペンチル基。イソペンチル基、ペンチル基、ブチル基、イソブチル基、s−ブチル基、t−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基およびメチル基が挙げられる。
有利なC1〜C7−アルキル基R1はプロピル基である。
有利なC1〜C7−アルキル基R2はメチル基である。
有利なC1〜C7−アルキル基R3はメチル基である。
有利なC1〜C7−アルキル基R4は1,1,2−トリメチルプロピル基(テキシル基)である。
C3〜C8−シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基およびシクロオクチル基である。有利なC3〜C8−シクロアルキル基はシクロヘキシル基である。
式Iの化合物とシリル化合物X−Si(R2)(R3)R4との反応は、当業者に周知の方法により不活性溶剤、たとえばジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはピリジン中で、20〜80℃、特に40〜60℃の温度で実施する。適当な脱離基Xとして有利にはハロゲン原子、特に塩素原子が挙げられる。
反応は、有利には補助塩基、たとえば無機炭酸塩、たとえば炭酸カリウムの存在下で、または適当な有機アミン、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはイミダゾールの存在下で実施する。
分別結晶は、当業者に周知の方法により、たとえばRエピマーがSエピマーより溶けにくい溶剤からなる溶液を徐々に濃縮し、析出した結晶を分離することにより、またはRエピマーがSエピマーより溶けにくい溶剤を溶液に徐々に添加し、析出した結晶を分離することにより実施する。式IIの化合物のRエピマーがSエピマーより溶けにくい模範的な溶剤として以下のものが挙げられる。エステル、たとえば酢酸エチルまたは酢酸エチル/石油エーテル混合物、アルコール、たとえばエタノールまたはエタノール/水混合物。
本発明により、所望の場合は繰り返すことができるこの分別結晶により、Rエピマーを97%より高く、特に99%より高く富化することができる。
式IIの化合物の酸性加水分解(Si(R2)(R3)R4基の分離)は自体公知方法で、水性または水を含有する溶剤、たとえばテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中で酸、たとえばトリフルオロ酢酸、酢酸または塩化水素の存在下で実施し、その際酸/化合物IIのモル比は有利には1:1〜10:1であり、水/化合物IIのモル比は5:1〜20:1である。驚異的にもシリル基の酸性加水分解の際はアセタール環が攻撃されない。
本発明の方法を実施するために、有利にはRエピマーがすでに富化されている式Iの化合物から出発する。その際式Iの化合物は自体公知方法で16−ヒドロキシプレドニソロンを相当するアルデヒドR1−CHOと反応させることにより得られ、この場合に反応条件を適当に変更することによりRエピマーが圧倒的に多く生じるように反応を制御することができる。式IのRエピマーを圧倒的に多く製造するために、たとえば以下の条件が有利である。ハロゲン化炭化水素またはニトロメタンをメタンスルホン酸と室温から40℃で、または35〜70%過塩素酸と0℃から室温で。Rエピマーを圧倒的に多く製造するほかの可能性は、適当な溶剤、たとえば塩化メチレン中で0℃でエピマー混合物(式I)を70%過塩素酸で処理する(エピマー化)ことである。
本発明のもう1つの対象は式II:
(R1,R2,R3およびR4は前記のものを表す)の化合物である。
本発明を以下の例により詳細に説明する。
例
A.化合物IIの製造
1.化合物IIa(R1=シクロヘキシル、R2=R3=R4=メチル)
R1がシクロヘキシルである式Iの化合物3.0g(6.37ミリモル)をジメチルホルムアミド15mlに溶かし、イミダゾール510mg(7.5ミリモル)およびトリメチルクロロシラン980mg(9.0ミリモル)を加え、室温で30分撹拌した。炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、固形物を吸引濾過し、水で後洗浄した。粗収量:定量,Rf=0.66(シリカゲル、酢酸エチル/石油エーテル=2:3)。
2.化合物IIb(R1=シクロヘキシル、R3=R4=メチル、R2=テキシル)
R1がシクロヘキシルである式Iの化合物10.0g(21.1ミリモル)をジメチルホルムアミド60mlに溶かし、イミダゾール2.0g(29.4ミリモル)およびテキシルジメチルシリルクロリド5.0ml(25.4ミリモル)を加えた。30〜40℃で2時間撹拌した後で0.5N塩酸400mlに注ぎ、沈殿物を吸引濾過し、水で後洗浄した。粗収量:定量,Rf(22R)=0.6、Rf(22S)=0.56(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=2:1)。
3.化合物IIb(R1=シクロヘキシル、R3=R4=メチル、R2=テキシル)
R1がシクロヘキシルである式Iの化合物0.77g(1.64ミリモル)をピリジン10.0mlに溶かし、テキシルジメチルクロロシラン0.45g(2.5ミリモル)およびジメチルアミノピリジン10.0mgを加えた。6時間で80℃に加熱し、その後水に注ぎ、酢酸エチルで水相を抽出した。有機相を1N塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過し、ヘキサンを加えて、真空中で緩慢に濃縮した。沈殿物を吸引濾過し、乾燥した。収量:0.22g(22%),Rf値は例2参照。
4.化合物IIb(R1=シクロヘキシル、R3=R4=メチル、R2=テキシル)
R1がシクロヘキシルである式Iの化合物5g(10.6ミリモル)をジメチルホルムアミド30mlに溶かし、テキシルジメチルクロロシラン9.6g(53.7ミリモル)を加えた。60℃で炭酸カリウム4.5g(32.6ミリモル)を少量ずつ添加した。6時間撹拌した後で水/酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後有機相を濃縮した。残留物をイソプロパノール20mlを加えて撹拌し、吸引濾過し、乾燥した。収量:4.8g(74%),Rf値は例2参照。
5.化合物IIc(R1=シクロヘキシル、R2=R3=R4=イソブチル)
R1がシクロヘキシルである式Iの化合物5.0g(10.6ミリモル)をジメチルホルムアミド25mlに溶かし、イミダゾール1.0g(14.7ミリモル)およびトリイソブチルクロロシラン3.08g(13.1ミリモル)を加えた。5時間撹拌した後で溶液を水に滴加し、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗収量:93%,Rf=0.71(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=3:2)。
6.化合物IId(R1=シクロヘキシル、R3=R4=メチル、R2=t−ブチル)
R1がシクロヘキシルである式Iの化合物10.0g(21.3ミリモル)をジメチルホルムアミド60mlに溶かし、イミダゾール1.7g(25.0ミリモル)およびt−ブチルジメチルクロロシラン3.77g(25.0ミリモル)を加えた。室温で3時間撹拌した後で水に注ぎ、沈殿物を吸引濾過し、水で後洗浄した。粗収量:95%,Rf=0.76(シリカゲル、酢酸エチル/石油エーテル=2:3)。
7.化合物IIe(R1=シクロヘキシル、R2=t−ブチル、R3=R4=フェニル)
R1がシクロヘキシルである式Iの化合物4.7g(10.0ミリモル)をジメチルホルムアミド25mlに溶かし、イミダゾール885mg(13.0ミリモル)およびt−ブチルジフェニルクロロシラン3.3g(12.0ミリモル)を加えた。室温で4時間撹拌した後で溶液を水に滴加し、沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥した。粗収量:6.4g(91%)Rf=0.55(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=3:2)。
8.化合物IIf(R1=プロピル、R2=テキシル、R3=R4=メチル)
R1がプロピルである式Iの化合物9.0g(20.9ミリモル)およびイミダゾール1.77g(26.0ミリモル)をジメチルホルムアミド50mlに溶かし、テキシルジメチルクロロシラン4.47ml(25.0ミリモル)を加えた。40℃で20分撹拌した後で溶液を水1lに滴加し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥した。粗収量:定量、Rf=0.74(シリカゲル、酢酸エチル/石油エーテル=1:1)。
B.化合物IIにおけるエピマー富化
9.IIaの化合物(R1=シクロヘキシル、R2=R3=R4=メチル、22Rエピマー92%)1.5g(2.76ミリモル)を熱時に酢酸エチル5mlに溶かし、濁るまで石油エーテルを加えた。結晶を吸引濾過し、乾燥した。収量:0.56g(37%)、融点176〜179℃、22Rエピマー96%。Rf値は例1参照。
10.IIdの化合物(R1=シクロヘキシル、R2=t−ブチル、R3=R4=メチル、22Rエピマー91%)11.8g(20.2ミリモル)を酢酸エチルに溶かし、真空中で緩慢に濃縮した。沈殿物を吸引濾過し、乾燥した。収量:4.42g(37.5%)、22Rエピマー98.6%。融点238〜241℃。Rf値は例6参照。
11.IIbの化合物(R1=シクロヘキシル、R2=テキシル、R3=R4=メチル、22Rエピマー92.5%)396g(646ミリモル)を加熱しながら酢酸エチル5.0lに溶かし、真空中で緩慢に濃縮した。生じる懸濁液を吸引濾過し、乾燥した。収量:317g(80%)。22Rエピマー98%、融点237〜243℃。Rf値は例2参照。
12.IIbの化合物(R1=シクロヘキシル、R2=テキシル、R3=R4=メチル、22Rエピマー91%)13.0g(21.2ミリモル)を無水エタノール200ml中で再結晶した。収量:8.4g(64.6%)。22Rエピマー97%、融点232〜238℃。Rf値は例2参照。
13.IIbの化合物(R1=シクロヘキシル、R2=テキシル、R3=R4=メチル、22Rエピマー93%)3.0g(4.9ミリモル)を酢酸エチル20mlで熱時抽出(hotextract)した。収量:2.02g(3.29ミリモル、67.3%)。22Rエピマー99.3%。融点240〜243℃。Rf値は例2参照。
14.IIbの化合物(R1=シクロヘキシル、R2=テキシル、R3=R4=メチル、22Rエピマー93%)3.0g(4.9ミリモル)をエタノール20mlで熱時抽出した。収量:2.43g(3.96ミリモル、81.0%)、22Rエピマー97.5%。融点241〜243℃。Rf値は例2参照。
15.IIfの化合物(R1=プロピル、R2=テキシル、R3=R4=メチル、22Rエピマー82%)10.0g(17.46ミリモル)をエタノール22ml中で再結晶した。収量:5.81g(10.1ミリモル、58.1%)、22Rエピマー約92%。融点220〜223℃。Rf値は例7参照。
C.化合物IIの酸性加水分解
16.IIbの化合物(R1=シクロヘキシル、R2=テキシル、R3=R4=メチル、22Rエピマー99%以上)16.6g(27.1ミリモル)をテトラヒドロフラン65mlに溶かし、トリフルオロ酢酸4.6g(40.5ミリモル)および水3mlを加え、60℃で12時間撹拌した。固体の炭酸水素ナトリウム3.5gを加え、吸引濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、真空中で緩慢に濃縮し、沈殿物を吸引濾過し、乾燥した。R1がシクロヘキシルである式Iの化合物の収量11.0g(86.2%)、融点256〜261℃(酢酸エチルで熱時抽出)。22Rエピマー99.4%。Rf=0.21(シリカゲル、酢酸エチル/石油エーテル=1:1)。
17.IIbの化合物(R1=シクロヘキシル、R2=テキシル、R3=R4=メチル、22Rエピマー98%以上)5.0g(8.2ミリモル)をジメチルホルムアミド15ml中で懸濁させ、トリフルオロ酢酸1.14g(13ミリモル)および水2mlを加え、50℃で6.5時間撹拌後炭酸水素ナトリウム1.1g(13ミリモル)を加えた。溶液を水に滴加し、沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥した。R1がシクロヘキシルである式Iの化合物の収量3.75g(97%)。22Rエピマー98%以上。Rf値は例16参照。
18.IIbの化合物(R1=シクロヘキシル、R2=テキシル、R3=R4=メチル、22Rエピマー98%以上)20mgをテトラヒドロフラン500μlに溶かし、酢酸500μlおよび水200μlを加え、40℃で4時間および室温で12時間撹拌した。DC転化は完全であり、Rf値は例16参照。22Rエピマー98.5%。
19.IIbの化合物(R1=シクロヘキシル、R2=テキシル、R3=R4=メチル、22Rエピマー98%以上)20mgをテトラヒドロフラン1.0mlに溶かし、14%塩化水素/ジオキサン溶液50μlを加えた。室温で3時間撹拌し、引き続き炭酸水素ナトリウムで中和した。DC転化は完全であり、Rf値は例16参照。22Rエピマー98.7%。
20.IIdの化合物(R1=シクロヘキシル、R2=t−ブチル、R3=R4=メチル、22Rエピマー97.5%以上)0.5g(0.85ミリモル)をテトラヒドロフラン2mlに溶かし、トリフルオロ酢酸200μl(2.6ミリモル)および水100μlを加えた。70℃で1時間撹拌後溶液を濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテル中で懸濁させ、吸引濾過し、乾燥した。R1がシクロヘキシルである式Iの化合物の収量0.32g(80%)。22Rエピマー97%。Rf値は例16参照。
21.IIfの化合物(R1=プロピル、R2=テキシル、R3=R4=メチル、22Rエピマー97%以上)3.2g(5.59ミリモル)をテトラヒドロフラン20mlに溶かし、トリフルオロ酢酸1.0g(9.0ミリモル)および水600μlを加えた。65℃で10時間および室温で10時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム840mg(10ミリモル)を添加し、例16に記載されたと同様に操作した。R1がプロピルである式Iの化合物の収量1.6g(66.5%)。融点264〜267℃(エタノールで熱時抽出)。22Rエピマー97.8%。Rf=0.19(シリカゲル、酢酸エチル/石油エーテル=1:1)。
D.出発化合物Iの製造
22.16α−ヒドロキシプレドニソロン9.4g(25ミリモル)をニトロメタン70ml中で懸濁させ、氷浴中で冷却して70%過塩素酸6.87ml(80ミリモル)を加え、ブチルアルデヒド2.16g(30ミリモル)を滴加した。室温で16時間撹拌後炭酸水素ナトリウム溶液に導入し、沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、真空中で60℃で乾燥した。収量10.0g(92%)、エピマー比R/S=82/18。
23.16α−ヒドロキシプレドニソロン2.0g(5.3ミリモル)をニトロメタン10ml中で懸濁させ、50%過塩素酸1.5ml(17.4ミリモル)および引き続きシクロヘキサンアルデヒド0.8ml(6.6ml)を滴加した。室温で2時間撹拌後反応混合物に炭酸水素ナトリウム溶液を加え、沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、高真空中で50℃で乾燥した。収量2.2g(88%)、エピマー比R/S=92/8。
化合物IおよびIIのエピマー比の測定
エピマー比の測定をHPLCを用いて行った。その際化合物IIa〜eを分析量で例16〜20に記載された方法の1つにより相当する化合物Iに転化し、その後エピマー比を測定した。その際異なる分離条件で同じ結果を生じた。
クロマトグラフィー条件:
相:ODS−ハイパーシル(Hypersil),5μm,d=4.6mm,l=12.5cm
流量:1ml/分
室温
R1がシクロヘキシルである化合物I:溶離剤水/エタノール=53/47
R1がプロピルである化合物I:溶離剤水/エタノール=65/35
化合物IIf:溶離剤水/エタノール=36/64
Claims (10)
- 式I:
(式中、R1はC1〜C7−アルキル基またはC3〜C8−シクロアルキル基を表す)の化合物のR/Sエピマー混合物中のRエピマーを富化する方法において、式Iの化合物のR/Sエピマー混合物を
X−Si(R2)(R3)R4
(R2,R3およびR4は同じかまたは異なり、それぞれC1〜C7−アルキル基またはフェニル基を表し、Xは適当な脱離基を表す)の化合物でシリル化し、得られた式II:
(R1,R2,R3およびR4は前記のものを表す)のシリル誘導体のR/S混合物を分別結晶し、最初に得られた結晶質のフラクションからRエピマーが富化した式Iの化合物のR/Sエピマー混合物を酸性加水分解により遊離することを特徴とするR/Sエピマー混合物中のRエピマーを富化する方法。 - R1がプロピル基またはシクロヘキシル基を表し、
R2がメチル基、イソブチル基、t−ブチル基またはテキシル基を表し、
R3がメチル基、イソブチル基またはフェニル基を表し、
R4がメチル基、イソブチル基またはフェニル基を表し、
Xがハロゲン原子を表す請求の範囲1記載の方法。 - R1がシクロヘキシル基を表し、
R2がテキシル基を表し、
R3がメチル基を表し、
R4がメチル基を表し、
Xが塩素原子を表す請求の範囲1記載の方法。 - 分別結晶を、酢酸エチル、酢酸エチル/石油エーテル混合物、エタノールまたはエタノール/水混合物中で実施する請求の範囲1記載の方法。
- 酸性加水分解を、水性または水を含んだ溶剤中で、トリフルオロ酢酸、酢酸または塩化水素の存在下で実施する請求の範囲1記載の方法。
- 22R−エピマーの形の請求の範囲6記載の式IIの化合物。
- R1がプロピル基またはシクロヘキシル基を表し、
R2がメチル基、イソブチル基、t−ブチル基またはテキシル基を表し、
R3がメチル基、イソブチル基またはフェニル基を表し、
R4がメチル基、イソブチル基またはフェニル基を表す、請求の範囲6記載の式IIの化合物。 - R1がシクロヘキシル基を表し、
R2がテキシル基を表し、
R3がメチル基を表し、
R4がメチル基を表す、請求の範囲6記載の式IIの化合物。 - R1がシクロヘキシル基を表し、
R2がテキシル基を表し、
R3がメチル基を表し、
R4がメチル基を表す、22R−エピマーの形の請求の範囲6記載の式IIの化合物。
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