JPS6228160B2

JPS6228160B2 -

Info

Publication number: JPS6228160B2
Application number: JP59015957A
Authority: JP
Inventors: Makudonarudo Peeteru
Original assignee: SHIKOORU SOC ITARIAANA KORUCHIKOSUTEROIJI SpA
Current assignee: SHIKOORU SOC ITARIAANA KORUCHIKOSUTEROIJI SpA
Priority date: 1983-03-29
Filing date: 1984-01-31
Publication date: 1987-06-18
Also published as: IT1194178B; JPS59205399A; JPS59205397A; FI840344A0; DK42884D0; CH661930A5; DK42884A; IT8320334A0; SE8400145L; SE8400145D0; YU54684A; CA1220468A; NO840065L; NL8400910A; FI840344A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規な21−クロロ−９β，11β−エポ
キシ−17−ヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−
１，４−ジエン−３，20−ジオンの17−エステル
およびその製造法に関する。

ベタメサゾンの17−エステルから相当する21−
アルキルスルホネートを経てクロベタゾールの17
−エステルが製造されることは米国特許3721687
号明細書に開示されている。しかしながら、かか
る方法は反応速度が遅く、１〜３日の反応時間を
要し、また収量も低く、純度も低いため、純粋な
形で目的物質をうるにはクロマトグラフイーまた
はくり返し再結晶を行なうことが必要である。

本発明の目的は簡便にかつ効率よくクロベタゾ
ールの17−エステルを製造する際に有用な中間体
である21−クロロ−９β，11β−エポキシ−17−
ヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジ
エン−３，20−ジオンの17−エステルを提供する
ことである。

本発明の式（）：（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基または
アリール基である）で示される21−クロロ−９
β，11β−エポキシ−17−ヒドロキシ−16β−メ
チルプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
の17−エステルは式（）：（式中、Ｒは前記と同じ、R¹はヒドロキシル
基である）で示される容易に入手可能な９β，11
β−エポキシ−17，21−ジヒドロキシ−16β−メ
チルプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
の17−エステルを塩化メタンスルホニルで処理し
て式（）の化合物に相当する21−メシレート誘
導体とし、ついで塩化リチウムで処理することに
よりえられる。

９β，11β−エポキシ基を含む基質において、
９β，11β−エポキシ基を開裂することなくCl
で21−メシロキシ基を求核置換する反応は当核技
術分野の熟練者にとつても予期しえなかつたこと
であり、それゆえ本発明の方法の反応順序を用い
たことによる成功は驚くべきことである。９β，
11β−ステロイド性エポキシドを酢酸中で塩化リ
チウムを用いて開環して相当するクロロヒドリン
とする反応は米国特許第3652604号明細書に開示
されている。しかしながら、かかる明細書に開示
された反応条件下では、検出可能な量のクロロヒ
ドリンは形成されない。確かに21−クロロ−９
β，11β−エポキシ化合物はほぼ当量的にえら
れ、これは米国特許3721687号明細書に記載の９
α−フルオロ−11β−ヒドロキシ化合物を用いた
ばあいの低収率を考慮すると注目すべきものであ
る。

本発明における９β，11β−エポキシドでの求
核置換反応のさらに驚くべき特徴は反応工程が容
易であることである。米国特許3721687号明細書
に記載の９α−フルオロ−11β−ヒドロキシ化合
物での置換反応は2000％過剰の塩化リチウムを用
いて沸点で３日間を要する反応条件で行なわれる
ものである。それに対し、本発明の反応条件下で
は少量過剰の塩化リチウムを用いただけで60〜90
℃、１〜３時間で反応が完了する。

本発明の有利な点は目的物質が単純な水性沈澱
（aqueous precipitation）（または全抽出）によ
り充分に精製された形でえられるため、特別な精
製操作が不要なことである。したがつて、本発明
の方法は大規模な工業生産により適した方法であ
る。

本発明の方法の第１段階では、相当する21−ヒ
ドロキシ化合物をピリジン中で塩化メタンスルホ
ニルを用いた公知の反応に供して21−メシレート
誘導体を製造する。

本発明の方法の第２段階では、前記21−メシレ
ート誘導体の21−メシロキシ基を塩素原子で置換
する。かかる反応は適当な二極性非プロトン溶
媒、たとえばアセトン、ジメチルホルムアミド、
ヘキサメチルホスホリツクトリアミド、またはそ
れらの混合物中で行なう。なかでもジメチルホル
ムアミドは、基質の溶解度が高いため高濃度（16
〜20W／Ｖ％）での反応が可能であり、このこと
は工業生産にとつて重要な要因であるから、ジメ
チルホルムアミドを用いるのが好ましい。

それに対し、米国特許3721687号の方法は基質
濃度が1.5W／Ｖ％より低い濃度で行なうもので
ある。

塩素イオンの好ましい原料としては、塩素イオ
ンを供給しうるものであればいかなる化合物を用
いてもよいが、無水塩化リチウムが好ましい。少
量過剰の塩化リチウムを用いるだけでかかる置換
反応を行ないうるのは本発明の方法の利点のひと
つである。かかる反応は30〜120℃で行なうのが
好ましく、また収率は驚くべき程高く92〜96％で
ある。

本発明に用いる出発物質の９β，11β−エポキ
シ−17，21−ヒドロキシ−16β−メチルプレグナ
−１，４−ジエン−３，20−ジオンの17−エステ
ルは公知化合物であり、市販のベタメサゾン中間
体である９β，11β−エポキシ−17，21−ジヒド
ロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオンから米国特許3755302号明細書
の方法を用いて容易に製造しうる。

当核技術分野の熟練者であれば、さらに労作す
ることなく前記の方法を用いて本発明を最大限活
用しうる。

本発明の化合物（）の９β，11β−エポキシ
基を公知の方法を用いてフルオロヒドリンに変更
することにより式：（式中、Ｒは前記と同じ）で示されるクロベタ
ゾールの17−エステルがえられる。かかるフルオ
ロ化は通常の方法、たとえばフツ化水素酸または
フツ化水素とテトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミド、ウレアまたはピリジンとの混合物を用
いて行なう。なかでも70％フツ化水素酸を用いる
と便利でありかつ収率も高い。

つぎに参考例および実施例をあげて本発明をさ
らに詳しく説明するが、本発明はかかる参考例お
よび実施例のみに限定されるものではない。

参考例１乾燥テトラヒドロフラン７およびトリエチル
オルソプロピオネート１に９β，11β−エポキ
シ−17，21−ジヒドロキシ−16β−メチルプレグ
ナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン１Kgを懸濁
させ、これにｐ−トルエンスルホン酸10ｇを含む
乾燥テトラヒドロフラン１の溶液を加えた。反
応混合物を急いで溶液とし、１時間後に酢酸ナト
リウム100ｇで中和し、水50に注ぎこんだ。沈
澱した17，21−オルソエステルを集め、水で洗浄
したのちメタノール10に懸濁させた。酢酸20ml
および酢酸ナトリウム3.2ｇを水４に溶かした
水溶液を加え、反応混合物を３時間加熱還流し、
容積４まで濃縮し、ついで水10で希釈した。
沈澱した９β，11β−エポキシ−17，21−ジヒド
ロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオンの17−プロピオネートを集め、
水でよく洗浄し、真空下で乾燥した（収量：1.1
Kg）。

えられた化合物をジエチルエーテルから結晶化
したものはつぎに示す特性値を有した。

mp：150℃（分解）［α］＝＋47.5゜（Ｃ＝１、クロロホルム） IRスペクトル（ν^ＫＢｒ _ｎａｘ）：（cm^-1） 3470，1730，1665，1630，1610 さらに９β，11β−エポキシ−17，21−ジヒド
ロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオンの17−エステルを前記一般方法
にしたがつて製造した。たとえば、前記トリエチ
ルオルソプロピオネートに代えてトリエチルオル
ソベンゾエートを用いることにより相当する17−
ベンゾエートをえた。つぎにその特性値を示す。

mp：144〜146℃ IRスペクトル（ν^ＫＢｒ _ｎａｘ）：（cm^-1） 3500，1725，1715，1670，1630，1610， 1590，1280，720 トリエチルオルソプロピオネートに代えてトリ
エチルオルソバレレートを用いることにより相当
する17−バレレートをえた。つぎにその特性値を
示す。

mp：125〜127℃（ジエチルエーテルから） IRスペクトル（ν^ＫＢｒ _ｎａｘ）：（cm^-1） 3510，3460，1740，1675，1640，1615 実施例１参考例１でえた９β，11β−エポキシ−17，21
−ジヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４
−ジエン−３，20−ジオンの17−プロピオネート
１Kgを含む乾燥ピリジン５の溶液に塩化メタン
スルホニル500mlを10分間かけて０℃で加えた。
30分後、０〜５℃で氷100ｇで過剰の試薬を破壊
し、反応混合物をよく撹拌した濃塩酸5.2およ
び水50の混合溶媒に０℃で加えた。９β，11β
−エポキシ−17，21−ジヒドロキシ−16β−メチ
ルプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン17
−プロピオネート−21−メシレートの沈澱を集
め、水で充分に洗浄し、真空下に乾燥した（収量
11.8Kg）。

えられた化合物をジエチルエーテルから結晶化
したものはつぎに示す特性値を有していた。

mp：139.5℃ ［α］＝＋60゜（Ｃ＝１、クロロホルム） IRスペクトル（ν^ＫＢｒ _ｎａｘ）：（cm^-1） 1750，1730，1670，1635，1615 ９β，11β−エポキシ−17，21−ジヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
20−ジオンの17−プロピオネートに代えて17−ア
セテート、17−ブチレート、17−バレレートおよ
び17−ヘンゾエートを用いたほかは前記と同様に
してそれぞれ相当する21−メシレート誘導体をえ
た。

９β，11β−エポキシ−17，21−ジヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
20−ジオンの17−ベンゾエート21−メシレートの
特性値をつぎに示す。

mp：194℃ IRスペクトル（ν^ＫＢｒ _ｎａｘ）：（cm^-1） 1740，1710，1665，1630，1606，1585，720 実施例２実施例１でえた９β，11β−エポキシ−17，21
−ジヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４
−ジエン−３，20−ジオンの17−プロピオネート
21−メシレートの1.012Kg（２モル）を乾燥ジメ
チルホルムアミド6.72に溶解し、これに無水塩
化リチウム106ｇ（2.5モル）を加えた。えられた
混合物を1.5時間、85〜90℃でチツ素雰囲気下で
加熱し、冷却したのち２℃で激しく撹拌しながら
水67に徐々に注ぎこんだ。21−クロロ−９β，
11β−エポキシ−17−ヒドロキシ−16β−メチル
プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオンの17
−プロピオネートの沈澱を集め、水で充分に洗浄
し、真空下に乾燥した。収量：860ｇ（96％）えられた化合物をジクロロメタン−ジイソプロ
ピルエーテルから結晶化したものはつぎに示す特
性値を有した。

mp：110℃ ［α］＝＋79.5゜（Ｃ＝１、クロロホルム） IRスペクトル（ν^ＫＢｒ _ｎａｘ）：（cm^-1） 3450，1740，1665，1630，1610，1590 ９β，11β−エポキシ−17，21−ジヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，
20−ジオン21−メシレートの17−プロピオネート
に代えて実施例１でえた17−アセテート、17−ブ
チレート、17−バレレートおよび17−ベンゾエー
トを用いたほかは前記と同様にしてそれぞれ相当
する21−クロロ−９β，11β−エポキシ−17−ヒ
ドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエ
ン−３，20−ジオンの17−エステルをえた。

前記のうち、21−クロロ−９β，11β−エポキ
シ−17−ヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−
１，４−ジエン−３，20−ジオンの17−ベンゾエ
ートの特性値をつぎに示す。

mp：202℃ IRスペクトル（ν^ＫＢｒ _ｎａｘ）：（cm^-1） 1740，1710，1665，1630，1605，1585，715 参考例２実施例２でえた21−クロロ−９β，11β−エポ
キシ−17−ヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−
１，４−ジエン−３，20−ジオンの17プロピオネ
ート１Kgを70％フツ化水素酸10に加えた。

反応混合物を−20℃まで冷却し、−20℃で2.5時
間撹拌し、ついで撹拌下に脱イオン水100に
徐々に注ぎこんだ。クロベタゾールの17−プロピ
オネートの沈澱を集め、中性になるまで充分に水
で洗浄し、真空下に乾燥した。収量：1020ｇえられた粗生成物（純度約80％）をジクロロメ
タン−ジイソプロピルエーテルおよび（または）
エタノール／水から結晶化して98％まで精製し
た。かくしてえられた精製品は標準品と同一であ
つた。

21−クロロ−９β，11β−エポキシ−17−ヒド
ロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオンの17−プロピオネートに代えて
実施例２でえた17−アセテート、17−ブキレー
ト、17−バレレートおよび17−ベンゾエートを用
いたほかは前記と同様にしてそれぞれ相当するク
ロベタゾールの17−エステルをえた。そのうち17
−バレレートおよび17−ベンゾエートの特性値を
つぎに示す。

クロベタゾールの17バレレート： mp：147℃ IRスペクトル（ν^ＫＢｒ _ｎａｘ）：（cm^-1） 3330，1745，1730，1660，1610，1600 クロベタゾールの17−ベンゾエート： mp：183℃ IRスペクトル（ν^ＫＢｒ _ｎａｘ）：（cm^-1） 3390，1740，1710，1660，1620，1600， 1590，715。

Claims

【特許請求の範囲】１式（）：（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基または
アリール基である）で示される21−クロロ−９
β，11β−エポキシ−17−ヒドロキシ−16β−メ
チルプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン
の17−エステル。２出発物質が９β，11β−エポキシ−17，21−
ジヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４−
ジエン−３，20−ジオンの17−プロピオネート、
17−アセテート、17−ブチレート、17−バレレー
トまたは17−ベンゾエートである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。３式（）：（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基または
アリール基、R¹はヒドロキシル基である）で示
される９β，11β−エポキシ−17，21−ジヒドロ
キシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオンの17−エステルをメシルクロライ
ドと反応させて対応するメシレートとし、ついで
かかるメシレートの21−メシロキシ基をクロライ
ドイオンで選択的に求核置換反応することを特徴
とする式（）：（式中、Ｒは前記と同じ）で示される21−クロ
ロ−９β，11β−エポキシ−17−ヒドロキシ−16
β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，20−
ジオンの17−エステルの製造法。４前記21−メシロキシ基のクロライドイオンに
よる選択的求核置換反応を非プロトン性二極性溶
媒中で行なう特許請求の範囲第３項記載の方法。５前記非プロトン性二極性溶媒がアセトン、ジ
メチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミ
ドまたはそれらの混合物である特許請求の範囲第
４項記載の方法。６前記選択的求核置換反応を30〜120℃の温度
で１〜３時間、15〜20W／Ｖ％の濃度で行なう特
許請求の範囲第４項または第５項記載の方法。７前記温度が60〜90℃の範囲である特許請求の
範囲第６項記載の方法。８塩素イオンの原料が無水塩化リチウムであ
り、溶媒がジメチルホルムアミドである特許請求
の範囲第６項または第７項記載の方法。９９β，11β−エポキシ−17，21−ジヒドロキ
シ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオンの17−プロピオネート21−メシレ
ートを21−クロロ−９β，11β−エポキシ−17−
ヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジ
エン−３，20−ジオンの17−プロピオネートに変
換する特許請求の範囲第３項、第４項、第５項、
第６項、第７項または第８項記載の方法。