NL8400910A - 17-esters van clobetasol en werkwijze voor het bereiden daarvan. - Google Patents
17-esters van clobetasol en werkwijze voor het bereiden daarvan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8400910A NL8400910A NL8400910A NL8400910A NL8400910A NL 8400910 A NL8400910 A NL 8400910A NL 8400910 A NL8400910 A NL 8400910A NL 8400910 A NL8400910 A NL 8400910A NL 8400910 A NL8400910 A NL 8400910A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- epoxy
- dione
- diene
- methylpregna
- chloro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
17-Esters van dobetasol en werkwijze voor het bereiden, daarvan.
* _ < ,— ______ VO 6164
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van 17-esters van Clobetasol. Verder betreft de uitvinding Clobetasol 17-esters verkregen met de werkwijze volgens de uitvinding.
5 Het is uit het Amerikaanse octrooischrift 3.721.687 bekend dat Clobetasol 17-esters kunnen worden bereid uit 17-esters van beta-methason via de overeenkomstige 21-alkylsulfonaten. De reactie is echter langzaam, vereist reactietijden van 1-3 dagen en het produkt wordt in lage opbrengst en in een onzuivere toestand verkregen,.
10 waardoor chromatografie en herhaalde kristallisatie nodig zijn om de zuivere voed te verkrijgen.
Doel van de onderhavige uitvinding is om een eenvoudige en efficiënte werkwijze te verschaffen voor de bereiding van Clobetasol 17-esters, welke geen lange reactietijden met zich meebrengt en het 15 produkt verschaft in een gemakkelijk gezuiverde vorm en die geschikt is voor grootschalige technische toepassing.
Deze doeleinden worden gerealiseerd met een werkwijze, waarin gemakkelijk verkrijgbare esters van 9beta,1lbeta-epoxy-17,21-di-hydroxy-16beta-methylpregna-l,4-dieen-3,20-dion met formule 1 van het 20 formuleblad waarin R een alkylgroep of arylgroep met ten hoogste 6 koolstofatomen en R' hydroxy voorstellen, worden behandeld met methaan- -sulfonylchloride onder vorming van de overeenkomstige 21-mesylaat-derivaten met formule 1, waarin R zoals bovenstaand gedefinieerd is en R' mesyloxy is, gevolgd door behandeling met lithiumchloride onder 25 vorming van de overeenkomstige 21-chloroderivaten met formule 1, waarin R zoals bovenstaand gedefinieerd is en R' chloor is, die bij behandeling met waterstoffluoride de overeenkomstige 17-esters van Clobetasol met formule 2 geven, waarin R zoals bovenstaand gedefinieerd is.
30 Het succes van de reactievolgorde volgens de uitvinding is verrassend omdat de nucleofiele substitutie van een 21-mesyloxygroep door chloor in een substraat dat een 9beta,llbeta-epoxygroep bevat, zonder verbreking van de 9beta,1Ibeta-epoxygroep, door een deskundige niet kon worden voorzien. De opening van 9beta,1ibeta-steroidale 8400310_ _____ ¢- ΐ -2- epoxyden tot de overeenkomstige chlorohydrinen door reactie met lithiumchloride in azijnzuur is bekend uit het Amerikaanse octrooischrift 3.652.604, Onder de reactie-omstandigheden volgens de uitvinding worden er echter geen waarneembare hoeveelheden chlorohydrinen 5 gevormd. De opbrengsten -van de 21-chloro 9beta,1lbeta-epoxyverbin-dingen zijn inderdaad vrijwel kwantatief, dat opmerkelijk is gezien de lage opbrengsten die verkregen worden bij gebruik van de 9alfa-fluoro-1lbeta-hydroxyverbindingen volgens, het Amerikaanse octrooi-schrift ,3.721.687.
10 Een verder verrassend kenmerk-van de nucleofiele substitutie op de 9beta-, llbeta-epoxyden is het gemak waarmee de reactie verloopt.
In het Amerikaanse octrooischrift 3.721.687 wordt een soortgelijke substitutie uitgevoerd bij 9alfa-fluoro-1lbeta-hydroxyverbindingen onder omstandigheden die 3 dagen onder terugvloeikoeling koken ver-15 eisen en waarbij een 2000%-ige overmaat lithiumchloride wordt gebruikt .
Onder de omstandigheden volgens de onderhavige uitvinding is de reactie na 1-3 uur bij temperaturen variërend van 60-90eC voltooid terwijl slechts een kleine overmaat lithiumchloride wordt gebruikt.
20 Een uitgesproken voordeel van de onderhavige uitvinding is dat de tussenprodukten in een voldoend zuivere vorm worden verkregen door eenvoudige waterige precipitatie (of totale extractie) waardoor een zuivering van het tussenprodiikt onnodig wordt gemaakt. Verder worden de eindprodukten in een dermate zuivere toestand verkregen dat 25 ze door een eenvoudige kristallisatie op farmacopiestandaards kunnen worden gebracht. Bij gebruik van de werkwijze volgens het Amerikaanse octrooischrift 3.721.687 vereisen de tussenprodukten zuivering en ' · * t moet het eindprodukt chromatografisch worden behandeld -en herhaald worden gekristalliseerd. De werkwijze volgens de onderhavige uitvin-30 ding is derhalve geschikter voor grootschalige technische toepassing.
De eerste trap van de onderhavige uitvinding bestaat uit de vorming van een 21-mesylaatderivaat uit de overeenkomstige 21-hydroxy-verbinding onder toepassing van methaansulfonylchloride in pyridine, een bekende reactie. De opbrengsten in deze trap zijn nagenoeg kwan-35 titatief.
8400910 __ *' -i -3-
De tweede trap volgens de uitvinding bestaat uit vervanging van de 21-mesyloxygroep door chloor-. Deze werkwijze wordt uitgevoerd in een geschikt dipolair aprotisch oplosmiddel zoals aceton, dimethvl-formamide, hexamethylfosforzuurtrianu.de, of mengsels daarvan- Dime-5 thylfonnaad.de wordt bij -voorkeur gebruikt omdat de substraten dn dit oplosmiddel goed oplossen, waardoor de reactie bij hoge concentraties (16-20% w/v) kan worden uitgevoerd, een belangrijke factor in industriële produktie.
In tegenstelling daarmee wordt de werkwijze volgens het 10 Amerikaanse octrooischrift 3.727.687 uitgevoerd bij een concentratie van minder dan 1,5% w/v.
De geprefereerde bron voor chlorideïonen is watervrij lithium-chloride, hoewel elke verbinding die chlorideïonen kan leveren kan worden gebruikt. Een voordeel van de werkwijze volgens de uitvinding 15 is dat slechts een lichte overmaat lithiumchloride wordt gebruikt.
De reactie kan worden uitgevoerd bij temperaturen die bij voorkeur liggen tussen 30 en 120eC.
De opbrengsten die in deze trap worden verkregen zijn verrassend hoog (92-96% van de theorie).
20 De laatste trap van de uitvinding bestaat uit de omzetting van de 9beta,1Ibeta-epoxygroep in het overeenkomstige fluorohydrine onder toepassing van waterstoffluoride, een bekende reactie.
De fluor er ing kan worden uitgevoerd volgens conventionele methoden, bijvoorbeeld met waterig waterstoffluoride of mengsels van watervrij 25 waterstoffluoride met tetrahydrofuran, dimethylformamide, ureum, of pyridine. Het gebruik van 70%-ig waterig waterstoffluoride is geschikt gebleken en geeft hoge opbrengsten.
De uitgangsmaterialen voor de onderhavige -uitvinding,, n3_.
/ 9beta,llbeta-epoxy-17,21-dihydroxy-16beta-methylpregna-l,4-dieen-30 3,20-dion 17-esters zijn bekend of kunnen gemakkelijk worden bereid uit het in de handel verkrijgbare betamethasontussenprodukt 9betar-1lbeta-epoxy-17,21-dihydroxy-16beta-methylpregna-1,4-dieen-3,20-dion onder toepassing van de procedure volgens het Amerikaanse octrooi— schrift 3.755.302.
35 Zonder verdere uitwerking wordt gemeend dat deskundigen met behulp van de voorgaande beschrijving in staat zijn om de onderhavige uitvinding in zijn volle omvang in praktijk te brengen.
-84-0-4-9 1 0 -:- -4-
De volgende specifieke voorkeursuitvoeringsvormen .zijn dan ook slechts ter toelichting en beperken niet de rest van de beschrijving op wat voor wijze dan ook.
De temperaturen in de voorbeelden zijn uitgedrukt .in graden 5 Celsius.
Bereiding 1
Aan een suspensie van 1 kg 9B ,ll 6-epoxy-l7,21-dihydroxy-16B-methylpregna-1,4-dieen-3,20-dion in 7 liter •-’’droge tetrahydrofuran en 1 liter triethylorthopropionaat wordt een oplossing toegevoegd van 10 10 g para-tolueensulfonzuur in 1. liter droog tetrahydrofuran. Het mengsel wordt snel een oplossing en wordt na 1 uur geneutraliseerd met 100 g natriumacetaat en uitgegoten in 50 liter water. De neergeslagen 17,21-ortho-ester wordt verzameld, gewassen met water -en gesuspendeerd in 10 liter methanol. Een oplossing van 20 ml azijnzuur 15 en 3,2 g natriumacetaat in 4 liter .'.water wordt toegevoegd en het mengsel wordt gedurende 3 uur onder terugvloeikoeling gekookt, geconcentreerd tot een volume van 4 liter en verdund met 10 liter water.
Het neergeslagen 9B,llB-epoxy-17,21—dihydroxy-16B-methyIpregna-1,4-dieen-3,20-dion 17-propionaat wordt verzameld, goed gewassen met 20 water en onder verminderde druk gedroogd. De opbrengst -is 1,1 kg.
Een uit diëhylether gekristalliseerd monster had de volgende eigenschappen.:
Smeltpunt: 150°C met ontleding [α]β +47,5® (C = 1, chloroform) 25 RBr I.R. v 3470, 1730, 1665, 1630, 1610 cm”1.
j max [ t · 2 Verdere 17-esters van 98 ,11 B-epoxy-17 ,21-dihydrosy-l 6 B-methyl- j- pregna-1,4-dieen-3,20-dion werden volgens de bovenstaande algemene 30 methode bereid. Door bijvoorbeeld triethylorthopropionaat te vervangen door triethylorthobenzoaat werd het overeenkomstige 17-benzoaat verkregen met de volgende eigenschappen.
KBr I.R. v 3500, 1725, 1715, 1670, 1630, 1610, 1590, 1280, 35 max ; 720 cm 1, smeltpunt 144-146°C.
§400910_i .1* -5-
Door triëthylorthapropionaat te vervangen door trimethylortho-valeraat werd het overeenkomstige 17-valeraat met de volgende eigenschappen verkregen:
Smeltpunt 125-127°C (uit diëthylether) 5 'KBr ΙΛ. V 3510 , 3460, 1740., 1675, 1640, 1613 cm"1, max
Voorbeeld I
Aan een' oplossing van 1 kg 96,11δ-epoxy-17,21-dihydroxy-16 S -10 metfcylpregna-1,4-dieen-3,20-dion 17-propionaat, zoals verkregen onder bereiding 1, in. 5 liter droge pyridine werd bij 0°C gedurende 10 min 500 ml methaansulfonylchloride toegevoegd. Na 30 min bij 0-5 eC werd de overmaat reagens met 100 ijs vernietigd en werd het reactiemengsel in een goed geroerd mengsel van 5,2 liter geconcentreerd zoutzuur en 15 50 liter water bij 0°C gegoten. Het neerslag van 9β,11e-epoxy-17,21- öihydroxy-i6S-methylpregna-1,4-dieen-3,20-dion l7-propionaat-21-mesy-laat werd verzameld, grondig met water gewassen en onder verminderde druk gedroogd. De opbrengst was 11,8 kg.
Een uit diëthylether gekristalliseerd monster had de volgende * 20 eigenschappen:
Smeltpunt 139,5°C
Γα]^ +60° (C * 1, chloroform) KBr I.R. V 1750, 1730, 1670, 1635, ±615 cm"1* 25 max
Qp een soortgelijke wijze werden, gebruik makend van het 17-acetaat, 17-butyraat, 17-valeraat, of 17-benzoaat van 9β,11δ-•epoxy-17,21-diiydroxy-16B-methylpregna-l ,4-d.ieen-3 ,20-dion de overeen- * komstige 21-mesylaatderivaten verkregen.
30 De chemisch-fysische eigenschappen van 9S,llS-epoxy-17,21- dihydroxy-16β-methylpregna-1,4-dieen-3,20-dion-17-benzoaat 21-mesylaat waren: smeltpunt 194eC.
KBr I.R. v 1740, 1710, 1665, 1630, 1605, 1585,’320.cm"1.
35 max 84 0 0 910_______ 4· -6-
Voorbeeld II
Aan een oplossing van 1,012 kg (2 .moD^B^lB-epoxy-^^l-dihydroxy-löB-methylprecjna-.l ,4-dieen-3,20-dion 17-propionaat 21-mesy-laat (voorbeeld I) i.n 6,72 liter droge dimethylformamide werden 106 g '5 (2,5 mol) -watervrij lithiumchloride 'toegevoegd -en bet mengsel werd onder 'stikstof gedurende 1,5 op 85-90°C verwarmd, .gekoeld en langhaam in 67 liter water van 2°C gegoten terwijl sterk geroerd werd.
Het neerslag van 2l-chloro-9β,11β-epoxy-l7-hydroxy-l6 0-methylpregna- 1,4-dieen-3,20-dion 17-propionaat werd verzameld, goed gewassen met 10 water, en onder verminderde druk gedroogd. De opbrengst was 860 g (96% van de theorie).
Een uit dichloromethaan-diïsopropylether gekristalliseerd monster had de volgende eigenschappen:
Smeltpunt 110°C
15 +79,5° (C'» 1, chloroform) KBr I .ü. v 3450, 1740, 1665, 1630, 1610, 1590 af1, max
Op soortgelijke wijze werd, gebruik makend van 17-acetaat, 20 17-butyraat, 17-valeraat of 17-benzoaat van 9B,11B-epoxy-17>21- dihydroxy-16B-methylpregna-l,4-dieen-3,20-dion 21-mesylaat, verkregen in voorbeeld I, de overeenkomstige 17-ester van 21-chloro-9B,llB-epoxy- 17-hydraxy-l 6 β-methylpregna-l ,4-dieen-3,20-dion verkregen.
De chemisch-fysische eigenschappen van 17-benzoaat van 21-chlo-25 TO-9B, 11B- epoxy-l7-hydroxy-16B-methylpregna-l ,4-dieen-3,20-dion waren: smeltpunt 202°C.
' · KBr .
j- -V{ 1740., 1710, 1-665., 1530., 1605, 1585^715 rmT1-" . j max
30 Voorbeeld UI
Aan 10 liter van 70%-ig waterig-waterstoffluoride bij -30°C werd 1 kg toegevoegd van 21-chloro-9B,llB-epoxy-17-hydroxy-16B-methyl-pregna-l,4-dieen-3,20-dion 17-propionaat (voorbeeld II). Het mengsel werd op -20°C gebracht en bij deze temperatuur gedurende 2,5 uur ge-35 roerd, waarna langzaam uitgegoten werd in 100 liter gedeloniseerd water terwijl geroerd werd. .Het neerslag van Clobetasol 17-propionaat 84 0 Q91Q___ -7- werd verzameld, grondig met water tot neutraal gewassen, en onder verminderde druk gedroogd. De opbrengst was 1020 g.
Het ruwe produkt met een analyse bij ongeveer 80% wordt gemakkelijk gezuiverd tot meer dan 98% door kristallisatie uit dichloro-S -methaan-dilsopropylether en/of ethanol/water. Het nidus verkregen gezuiverde produkt is identiek aan een authentiek monster.
Op soortgelijke wijze werd, gebruik makend van het 17-acetaat, 17—butyraat, 17-valeraat, of 17-benzoaat van 2l-chloro-96,11B-epoxy-17-hydroxy-16B-methylpregna-l,4-dieen-3,20-dion, verkregen in voor-10 beeld II, de overeenkomstige 17-ester van Clobetasol verkregen, waarvan de chemisch-fysische eigenschappen als volgt zijn; KBr
Clobetasol 17-valeraat: smeltpunt 147°C. I.R. v : 3330, max 15 1745, 1730, 1660, 1610, 1600; KBr
Clobetasol 17-benzoaat: smeltpunt 183SC. I.R. v : 3390, c max 1740, 1710, 1660, 1620, 1600, 1590, 715.
_8 4 0 0 9 10 ____
Claims (15)
1. Werkwijze voor het bereiden van Clobetasol 17-esters, met het kenmerk, dat •a) 9β ,llB-epoxy-17,2l-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4-dieen-3,20-dion 17—esters worden omgezet in de overeenkomstige .21-mesylaten door 3 reactie met mesylchloride; b) het 21-mesylaat wordt omgezet in het overeenkomstige 21-chloro-derivaat door substitutie met chloride-ionen; c) de epoxydering met waterstoffluoride wordt geopend onder vorming van Clobetasol 17-esters.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het uit- gangsprodukt gekozen wordt uit 17-propionaat, 17-acetaat, 17-butyraat, 17-valeraat of 17-benzoaat -van 9β,llB-epoxy-17,21-dihydroxy-166-methylpregna-1,4-dieen-3,20-dion.
3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het uit-15 gangsprodukt het 17-propionaat van 9β,llg-epoxy-17,21-dihydroxy-166- methylpregna-1,4-dieen-3,20-dion is.
4. Werkwijze voor het bereiden van 21-chloro-9g,llB-epoxy-17-hydroxy-16B-methylpregna-l ,4-.dieen-3,20-dion 17-esters, met het kenmerk, dat de overeenkomstige 17-esters van 9β,llB-epoxy-17,21-dihydroxy-168- 20 methylpregna-1,4-dieen-3,20-dion 21-mesylaat aan een selectieve nucleofiele verdringing van de 21-mesylgroep door middel van chloridelonen worden onderworpen.
5. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat de selectieve nucleofiele verdringing van de 21-mesyloxygroep door middel van ·' 25 chloridelonen wordt uitgevoerd in aprotischedipolaire oplosmiddelen 2oals aceton, dimethylformamide, -.hexamethylfosforamide of mengsels i daarvan.
6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de selectieve nucleofiele verdringing wordt uitgevoerd bij temperaturen die 30 variëren van +30 tot +120°C, bij voorkeur van +60 tot +90eC, gedurende een tijd die varieert van 1 tot 3 uur en met concentraties die variëren van 15 tot 20% w/v.
7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de bron voor chloridelonen watervrij lithiumchloride .is en .dat het oplosmiddel "35 dimethylf ormamide is. 8 4 0 0 9 1 0__ • ✓ -9-
8. Werkwijze volgens conclusies 4-7, met het kenmerk, dat 9S,11S-epoxy-17,21-dihydroxy-16s-methylpregna-l,4-dieen-3,20-dion 17-propionaat 21-mesylaat wordt getransformeerd in 21-chloro-9B,116-epoxy-17-hydroxy-16β-methyipregna-1,4-dieen-3,20-dion 17—propionaat.
9. Werkwijze voor de bereiding van Clobetasol 17-esters, net het kenmerk, dat de overeenkomstige 17-esters van 21-chloro-9B,ΙΙβ-epoxy-17-hydroxy-16B-methylpregna-i,4-dieen-3,20-dion worden behandeld met waterstoffluoride.
10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat waterig 10 waterstoffluoride wordt gebruikt met concentraties die variëren van 50-80% en bij temperaturen die variëren van -40 tot 0°C.
11. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat het waterige waterstoffluoride een concentratie heeft van ongeveer 70% en de reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur die varieert van 15 -30 tot -10°C.
12. Werkwijze volgens conclusies 9-11, met het kenmerk, dat 21-chloro-9B,11β-epoxy-17-hydroxy-16 β-methylpregna-l,4-dieen-3,20-dion 17-propionaat wordt getransformeerd in Clobetasol-propionaat. 13. 21-Chloro-9s,11β-epoxy-17-hydroxy-16β -methy lpregna-1,4-dieen- 20 3,20-dion 17-esters verkregen volgens één of meer van de conclusies 1-12. 14. 21-Chloro-9B,llB-epoxy-17-hydroxy-16β-methylpregna-l,4-dieen- 3.20- dion 17-propionaat verkregen volgens één of meer van de conclusies 1-12- 25 15. 21-Chloro-9B,11B-epoxy-17-hydroxy-16B-methylpregna-1,4-dieen- 3.20- dion 17-acetaat verkregen volgens één of meer van de conclusies 1-12. ‘ 16- · 21-Chloro-96,11B-epoxy-17-hydroxy-l6β-methylpregna-l,4-dieen- 3.20- dion 17-butyraat verkregen volgens één of meer van de conclusies 30 1-12. 17. 21-Chloro-9e,lle-epoxy-17-hydroxy-16e-methylpregna-l,4-dieen- 3.20- dion 17-valeraat verkregen volgens één of meer van de conclusies 1-12. 18. 21-Chloro-9e,ilB-epoxy-17-hydroxy-16B-methylpregna-l,4-dieen- 35 3,20-dion 17-benzoaat verkregen volgens één of meer van de conclusies 1-12. __ β4 0 0 9 t 0_________ if -to- I _____________ " ... . - .. A -10-
19. Clobetaso.1 17-valeraat verkregen volgens één. of meer van de conclusies 1-12.
20. Clobetasol 17-benzoaat verkregen volgens één of meer van de conclusies 1-12,. . ê 84 0 0 9 1 0 V- r—R ' =0 .^OCOR
0 CH3 2 —ci =Ό HO ^.OCOR l~CH3 8400910 SICOR Societa Italiana Corticosteroidi S.p.A.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20334/83A IT1194178B (it) | 1983-03-29 | 1983-03-29 | Processo per la preparazione di 17-esteri di clobetasolo e composti ottenuti |
| IT2033483 | 1983-03-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8400910A true NL8400910A (nl) | 1984-10-16 |
Family
ID=11165811
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8400910A NL8400910A (nl) | 1983-03-29 | 1984-03-22 | 17-esters van clobetasol en werkwijze voor het bereiden daarvan. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS59205399A (nl) |
| CA (1) | CA1220468A (nl) |
| CH (1) | CH661930A5 (nl) |
| DK (1) | DK42884A (nl) |
| FI (1) | FI840344A (nl) |
| IT (1) | IT1194178B (nl) |
| NL (1) | NL8400910A (nl) |
| NO (1) | NO840065L (nl) |
| SE (1) | SE8400145L (nl) |
| YU (1) | YU54684A (nl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108727458A (zh) * | 2018-05-10 | 2018-11-02 | 浙江仙居仙乐药业有限公司 | 一种17-丙酸酯的合成方法 |
| CN111944002A (zh) * | 2020-07-29 | 2020-11-17 | 河南利华制药有限公司 | 一种倍氯米松二丙酸酯中间体及制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1253831A (en) * | 1968-01-19 | 1971-11-17 | Glaxo Lab Ltd | 9alpha,21-DIHALOPREGNANE COMPOUNDS |
| JPS51125372A (en) * | 1975-03-31 | 1976-11-01 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | Aprocess for preparing pregnane steroid-17-ester-21-halides |
-
1983
- 1983-03-29 IT IT20334/83A patent/IT1194178B/it active
-
1984
- 1984-01-09 NO NO840065A patent/NO840065L/no unknown
- 1984-01-10 CH CH113/84A patent/CH661930A5/it not_active IP Right Cessation
- 1984-01-12 SE SE8400145A patent/SE8400145L/ not_active Application Discontinuation
- 1984-01-19 CA CA000445603A patent/CA1220468A/en not_active Expired
- 1984-01-27 FI FI840344A patent/FI840344A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-01-31 DK DK42884A patent/DK42884A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-01-31 JP JP59015957A patent/JPS59205399A/ja active Granted
- 1984-01-31 JP JP59015956A patent/JPS59205397A/ja active Pending
- 1984-03-22 NL NL8400910A patent/NL8400910A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-03-28 YU YU00546/84A patent/YU54684A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO840065L (no) | 1984-10-01 |
| JPS59205399A (ja) | 1984-11-20 |
| DK42884A (da) | 1984-09-30 |
| JPS59205397A (ja) | 1984-11-20 |
| DK42884D0 (da) | 1984-01-31 |
| YU54684A (en) | 1986-10-31 |
| SE8400145D0 (sv) | 1984-01-12 |
| JPS6228160B2 (nl) | 1987-06-18 |
| IT8320334A0 (it) | 1983-03-29 |
| FI840344A0 (fi) | 1984-01-27 |
| FI840344A (fi) | 1984-09-30 |
| SE8400145L (sv) | 1984-09-30 |
| CA1220468A (en) | 1987-04-14 |
| IT1194178B (it) | 1988-09-14 |
| CH661930A5 (en) | 1987-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK154145B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af corticoid-17-alkylcarbonater | |
| DK162770B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,20-dioxo-1,4-pregnadien-17alfa-ol-17-heteroaromatiske carboxylater | |
| JPS6252759B2 (nl) | ||
| CA2191324C (en) | Process for preparing .delta.9,11 and 21-chloro corticosteroids | |
| US20060247434A1 (en) | Method for the preparation of 6-alpha fluoro corticosteroids | |
| JPS6393795A (ja) | プレグナン誘導体の１６，１７−アセタール製造におけるエピマー分配の調整法 | |
| RU2208616C2 (ru) | Способ получения фуроата мометазона | |
| US4255331A (en) | 3-Acetoxy-9β-11β-epoxy-dienes and the preparation of the corresponding 6α-halogen-4-ene-3-ones | |
| NL8400910A (nl) | 17-esters van clobetasol en werkwijze voor het bereiden daarvan. | |
| CA2450661C (en) | Preparation of flumethasone and its 17-carboxyl androsten analogue | |
| KR20030081329A (ko) | 트랜스케탈화 반응에 의한 16,17-[(시클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11,21-디히드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온또는 이의 21-이소부티라트의 제조방법 | |
| AU2002310616A1 (en) | Preparation of flumethasone and its 17-carboxyl androsten analogue | |
| JP2004534795A5 (nl) | ||
| NO327138B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av flutikasonpropionat som krystallinsk polymorf form 1 | |
| EP0027192B1 (en) | A process for the preparation of 4,6-dien-3-one steroids | |
| KR880001238B1 (ko) | 9α-플루오로-또는 클로로-코티코스테로이드 에스테르의 제조방법 | |
| GB2079754A (en) | Production of 16-methyl-17 -acyloxy corticoids by selective solvolysis of 11-trihaloacetoxy and 21-acyloxy groups | |
| US4207235A (en) | Selective epoxidation of steroidal bromohydrins | |
| US4440690A (en) | Process for the synthesis of 6-bromo-17,21-dihydroxy 3,11,20-trioxo-1,4-pregnadienes 17,21-diesters | |
| US5670676A (en) | Process for preparation of 9α -chloro-11β formyloxypregna-3.20-diones | |
| KR830000084B1 (ko) | 코르티코이드-17-(알킬 카보네이트)의 제조방법 | |
| KR800000556B1 (ko) | 17 α-에스테르-21 할로 프레그난류의 제법 | |
| US5602248A (en) | Process for preparation of 9α-chloro-11β-formyloxypregna-3,20-diones | |
| WO2001055171A1 (en) | Mometasone and its preparation | |
| EA000731B1 (ru) | ПОЛУЧЕНИЕ (11β, 16β)-21-(3-КАРБОКСИ-3-ОКСОПРОПОКСИ)-11-ГИДРОКСИ-2'-МЕТИЛ-5'Н-ПРЕГНА-1,4-ДИЕНО[17,16-D]-ОКСАЗОЛ-3,20-ДИОНА |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BV | The patent application has lapsed |